Прошлое, настоящее, ближайшее будущее и новые тренды в производстве радиопрепаратов и строительстве PET-центров Ing. et Ing. Jan Adam, Ph.D. Институт ядерных исследований Husinec-Řež 130, 250 68 Česká republika 18.5.2012 1 Что такое радиопрепараты Радиопрепарат – это радиоактивный лекарственный препарат, используемый в ядерной медицине в целях диагностики и лечения болезней человека. (Принципом диагностических методов является детекция ионизирующего излучения, возникающего при радиоактивном превращении радионуклидов, с помощью специального оборудования. Детекция характеризуется пространством, временем и радиоактивностью источника излучения. Принципом терапевтических методов ядерной медицины является целевое местное облучение патологической ткани в определенном объеме. История – – – – – – 18.5.2012 1923 – Георг де Хевеши – принцип трейсеров 1934 – искусственная радиоактивность (Ф.Жолио & И.Жолио-Кюри) 1946 – терапевтическое использование 131I (рак щитовидной железы) 50-е гг. – появление эмиссионной томографии 60-е гг. – генераторы m99Tc 70-е гг. – наст.время – совершенствование визуализационных методов 2 Классификация радиопрепаратов Радиопрепарат - радионуклид + неактивный носитель, который, как правило, определяет фармакокинетическое поведение – транспорт к мишени, кумуляцию, расщепление и элиминацию. По мечению и способу производства – Меченные «долгими» нуклидами – производство в реакторах – Меченные «средне-короткими» нуклидами – производство в генераторах – Меченные «короткими» нуклидами – производство в циклотронах По использованию – Терапевтические цели – целевое местное облучение патологической ткани – около 5%. – Дигностические цели – радиоактивное мечение с целью визуализации распределения лекарства. Использование в позитронной эмиссионной томографии (РЕТ) или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT). Около 95%. 18.5.2012 3 Радиопрепараты по способу производства „Реакторные“ РП: - «долгие» нуклиды, облучение нейтронами в доступном реакторе или выделение из подобных продуктов. Подготовка лекарственной формы проходит в основном прямо на производстве. Часто бета+гамма излучатели для терапевтического или палиативного использования. Пример: 153Sm, 131I, 89Sr Генераторные РП: - материнский радионуклид (как правило реакторный) с длительным t1/2, размещенный в генераторе, постепенно превращается в дочерний с более коротким периодом полураспада, который элюируется в месте использования генератора. Примущество: можно работать с нуклидами с короткими полупериодами не только на месте размещения генератора. Часто используются для диагностики – визуализации. Примеры: 99Mo ⇒99mTc (SPECT), 82Sr ⇒ 82Rb a 68Ge ⇒ 68Ga (PET) С этими РП часто связано производство „наборов“ – лиофилизированных порошковых препаратов, содержащих неактивный компонент РП + вспомогательные вещества. При добавлении раствора активного радионуклида возникает сам радиопрепарат. Наборы продаются заказчикам, лекарственная форма приготовляется на месте. Циклотронные РП - радиопрепараты, меченные короткими нуклидами – необходима подготовка на ускорителе-циклотроне, последующий автоматизированный синтез и приготовление лекарственной формы. Производство возможно лишь в специализированных центрах, как правило сотрудничающих с больницами, оснащенными визуализационным оборудованием. Использование в позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ). Примеры нуклидов: 18F, 11C, 13N, 15O 18.5.2012 4 Радиопрепараты Терапевтические радиопрепараты – Носитель обеспечивает доставку к мишени, а радионуклид облучает нежелательную ткань. Используются для онкологического лечения (применение 131I при раке щитовидной железы в 1946), или для палиативного лечения (притупление болей – в частности 89Sr и 153Sm у пациентов с костными метастазами) Диагностические радиопрепараты – In vivo неинвазивный мониторинг биологических процессов и функций при помощи радиомеченных препаратов с соответствующими свойствами. Использование для сцинтиграфических и томографических методов. Сцинтиграфия – 2D (планарное) изображение Однофотонная эмиссионная томография (SPECT) – 3D гаммаспектроскопия, основанная на прямой детекции фотонов, излучаемых радионуклидом. Использует в основном генераторные РП (99mTc-MDP) Позитронная эмиссионная томография (PET) – 3D спектроскопия, использующая бета-минус излучатели и принцип детекции синхронно излученных фотонов при аннигиляции позитрона с электроном. 18.5.2012 5 Позитронная эмиссионная томография Использование: онкология, кардиология, нейрология Инструменты - разработка – Важные элементы: скорость, реконструкция изображений, точность, интерпретация – Начало в 50-х гг. – В 70-х гг. появились кольцевые детекторы – В 90-х гг. началась интеграция с компьютерной томографией – 1998-2000 – появление PET/CT (изобретение 2000 г.) – соединение функциональной и анатомической информации PET радиопрепараты – Меченные радионуклиды с полупериодом в несколько часов. Производство в основном при помощи цилотрона – ускорителя частиц. – 70-е гг. – основной PET-препарат 18F-фтордеоксиглюкоза /FDG/ – За последние 35 лет разработаны другие, более специфичные радиопрепараты Главный вопрос: иметь только визуализационное оборудование или собственное комплексное производственное оборудование (PET-центр)? 18.5.2012 6 PET Требования, которым должны удовлетворять радиопрепараты для PET: Хорошо доступный предшественник Синтез должен давать вещество – С достаточным выходом – Достаточной чистоты для клинического использования При использовании изотопа должно учитываться – – – – Время синтеза Время транспортировки к пациенту Фармакокинетика Цель взаимодействия РП Вопрос: широкоспектральность или специфичность? 18.5.2012 8 PET радиоизотопы Фтор [18F] – период полураспада 109 мин. – Препарат, который может транспортироваться на значительные расстояния – Фтор в большинстве случаев в меченной молекуле не встречается Углерод [11C] – время полураспада 20 мин. - углерод является природной частью молекул – не нарушается химизм - возможно только в оборудовании, оснащенном сканнером и циклотроном Азот [13N] (10 мин.), кислород [15O] (2 мин.) - Ультракороткие, используемые для измерения перфузии, снабжение ткани кислородом - Только простейшие молекулы (аммиак, вода) Изотопы переходных металлов и тяжелых элементов – Период полураспада – от нескольких часов до нескольких дней – Мечение пептидов и протеинов – В основном для специфических рецепторно-лигандных взаимодействий 18.5.2012 9 Производство PET-радиопрепаратов Циклотрон для приготовления радионуклидов – В зависимости от желаемого радионуклида выбираются операции, мишени Оборудование для синтеза радиопрепара тов – Роботические, управляемые компьютером синтетические модули в затемненных камерах 18.5.2012 10 Производство PET-радиопрепаратов Контроль качества радиопрепаратов - хроматография, микробиология, стерильность, стабильность и т.д. Специализированные производственные центры, соответствующие GMP, удовлетворяющие требованиям к радиационной защите, с обученным персоналом ⇒ PET центры 18.5.2012 11 18F-фтордеоксиглюкоза Основной РЕТ-препарат – 1968, Карлов Университет г.Праги (Пацак, Черник), изначально задумывалась как супрессор пролиферации раковых клеток – 1976-78, La Jolla – успешное мечение 18F, революция в PET – Почему? Легко и быстро проникает в клетки Прежде всего поглощается клетками с высокой потребностью в энергии (опухоль) Фтор предотвращает метаболизацию – Высокая ретенция – Скопление в клетках Основной используемый в онкологии PET - радиопрепарат • Широкоспектральность (метаболизм глюкозы) • „дешевое“ производство •однако: •Неприемлемость для некоторых типов опухолей и органов •Более низкая специфичность (глюкоза востребована везде, более высокое потребление способствуют, например, воспалительные или репаративные процессы, а вовсе не опухолевая активность) OH H H OH H OH HO OH H 18 F Визуализация других процессов/параметров/состояний более узко направления, но и более специфичный радиопрепарат 18.5.2012 12 Что можно визуализировать с помощью PET? Метаболизм – Потребление энергии Потребление строительных веществ (обновление костей) Пролиферация (деление клеток) – Через синтез нуклеиновых кислот – Через синтез протеинов Повышенный прием определенных AMK Повышенный прием строительных элементов (мембран) Гипоксия (недостаточное снабжение кислородов) Метаболические и сигнальные пути – Нейромедиаторы, жирные кислоты Рецепторно-лигандные взаимодействия неиммунологического характера – Мечение простых лигандов – Мечение пептидов Другое – 18.5.2012 Визуализация амилоидных отложений 13 PET - радиопрепараты обозначение название цель применение [18F]-FLT fluoro-L-thymidin Пролиферация (синтез ДНК) Онкология (широкоспектральная)оценка эффективности терапии [18F]-FCH fluorocholin Пролиферация (включния в мембраны) Онкология (простата, молочные железы, мозг) [18F]-FES fluoroestradiol Плотность эстрогеновых рецепторов Онкология (рак женской репродуктивной сферы) [18F]-FET fluoroethylthyrosin Пролиферация (протеосинтез) Онкология (гл.обр.опухоли мозга) [18F]-FMISO fluoromisonidazol Гипоксия (неспефицическое взаимодействие) Онкология (гипоксия, голова, шея) [18F]-FDOPA fluoroDOPA Плотность допаминовых рецепторов Неврология (болезнь Паркинсона) [11C]-PIB “Pittsburgh compound B” Визуализация бета-амилоидных очагов в мозге Неврология (болезнь Альцгеймера) acetát Окислительный метаболизм, пролиферация Кардиология, онкология (простата,поджелудочная железа, почки) [11C]-Ac 18.5.2012 И другие… 14 PET -центры Есть интерес в PET/CT ? Две возможности: 1) Приобретение визуализационного оборудования (PET/CT сканнер), поставки радиопрепаратов через внешнего поставщика. Ограничение – использование только тех РП, нуклид которых делает возможным транспортировку на отдаленные расстояния. 2) Производственно-диагностический центр, оснащенный циклотроном, оборудованием для синтеза, контроля качества и PET/CT сканнером «под одной крышей» Выгодно при сотрудничестве с больницой размещать PET центр в ареале, или размещать врачебные ординации в PET-центре - Возможность работать и с радионуклидами с коротким периодом полураспала (11C и др.) = более широкий спектр предложений пациентам - Почему PET-центры? - Доступность передовой диагностики пациентам - 18.5.2012 Своевременная диагностика и лечение Социоэкономические результаты 15 Тренды и будущее I. Инструменты – Интеграция изобразительных модальностей в один сканнер PET/CT, PET/SPECT/CT, наиновейший PET/MRI – Постоянное уточнение и улучшение качества информации, полученной на одном визуализационном оборудовании Радиопрепараты вообще – – – Терапевтическое использование пептидных и антительных реакций для более точного направления терапии – мечение тяжелыми и переходными металлами + палиативные радиопрепараты для онкологических пациентов SPECT: 99mTc-меченные препараты (Mo-Tc генератор) – подобное положение, что и FDG у PET PET: самое динамичное развитие Производство PET - радиопрепаратов - 18.5.2012 Переход от стандартных модулей к картриджным синтетическим системам, подходящим для рутинного производства – более высокая воспроизводимость синтезов, надежность, меньшая радионагрузка, одновременно большая флексибильность производственного оборудования. «Конструкторное» производственное оборудование, Наборы для генераторных PET-радиопрепаратов. 16 Тренды и будущее II PET радиопрепараты в общем – Рутинное производство FDG Все еще непревзойденная в соотношении цена-результат – Постоянно расширяющийся ассортимент специфических радиопрепаратов Онкология, неврология, кардиология – Прямая взаимосвязь с болезнями цивилизации, повышение вероятности своевременной диагностики, профилактики и успешности лечения – Во многих случаях (диагностика болезни Альцгеймера) очень выгодная область Часто в комбинации с FDG для получения более полной информации – Мощный тренд – PET –мечение пептидов и антител 18.5.2012 Использование высокоспецифичных белковых взаимодействий для серхточной диагностики Часто мечение терапевтически используемых, уже доступных антител с известной и проверенной эффективностью При сотрудничестве со специализированными клиниками И также генераторные PET -препараты (+наборы) Огромные, доказанные возможности 17 Тренды и будущее III. Строительство PET-центров – Прошлое возникновение PET-центров и институтов, занимающихся ядерными исседованиями возникновение PET-центров как части центров ядерной медицины в больницах, иногда университетах – Эксплуатируются учредителем – Настоящее и будущее Коммерческие PET-центры поблизости больниц (или прямо в ареале), – Эксплуатируются коммерческими организациями Строительство PET –центров «под ключ» – Возможность заказа комплектного строительства PET-центра 9 Проект 9 Поставка технологии 9 Монтаж технологии 9 Обучение персонала 9 Помощь при запуске рутинного производства 9 Техническая, персональная, документационная поддержка (в соответствии с законодательством, надлежащей производственной практикой и т.д..) 18.5.2012 18 Заключение Ядерная медицина и радиопрепараты – Важная, незаменимая роль Терапия (особенно в онкологии) Диагностика Палиативное лечение PET – Передовая диагностика Своевременное выявление → своевременное лечение Улучшение медобслуживания – Потенциально высокое количество обследований – Динамично развивающаяся область – широкие возможности Возможность воспользоваться экспертной помощью при строительстве PET-центров 18.5.2012 19 Благодарю за внимание! www.ujv.cz adm@ujv.cz 18.5.2012 20