Прошлое, настоящее, ближайшее будущее и новые тренды в

реклама
Прошлое, настоящее, ближайшее
будущее и новые тренды в
производстве радиопрепаратов и
строительстве PET-центров
Ing. et Ing. Jan Adam, Ph.D.
Институт ядерных исследований
Husinec-Řež 130, 250 68
Česká republika
18.5.2012
1
Что такое радиопрепараты
‰ Радиопрепарат – это радиоактивный лекарственный
препарат, используемый в ядерной медицине в целях
диагностики и лечения болезней человека. (Принципом
диагностических методов является детекция ионизирующего излучения, возникающего
при радиоактивном превращении радионуклидов, с помощью специального
оборудования. Детекция характеризуется пространством, временем и радиоактивностью
источника излучения. Принципом терапевтических методов ядерной медицины является
целевое местное облучение патологической ткани в определенном объеме.
‰ История
–
–
–
–
–
–
18.5.2012
1923 – Георг де Хевеши – принцип трейсеров
1934 – искусственная радиоактивность (Ф.Жолио & И.Жолио-Кюри)
1946 – терапевтическое использование 131I (рак щитовидной железы)
50-е гг. – появление эмиссионной томографии
60-е гг. – генераторы m99Tc
70-е гг. – наст.время – совершенствование визуализационных методов
2
Классификация радиопрепаратов
‰ Радиопрепарат
- радионуклид + неактивный носитель, который, как правило,
определяет фармакокинетическое поведение – транспорт к мишени,
кумуляцию, расщепление и элиминацию.
‰ По мечению и способу производства
– Меченные «долгими» нуклидами – производство в реакторах
– Меченные «средне-короткими» нуклидами – производство в
генераторах
– Меченные «короткими» нуклидами – производство в циклотронах
‰ По использованию
– Терапевтические цели – целевое местное облучение
патологической ткани – около 5%.
– Дигностические цели – радиоактивное мечение с целью
визуализации распределения лекарства. Использование в
позитронной эмиссионной томографии (РЕТ) или однофотонной
эмиссионной компьютерной томографии (SPECT). Около 95%.
18.5.2012
3
Радиопрепараты по способу производства
‰
‰
„Реакторные“ РП:
- «долгие» нуклиды, облучение нейтронами в доступном реакторе или выделение из
подобных продуктов. Подготовка лекарственной формы проходит в основном прямо на
производстве. Часто бета+гамма излучатели для терапевтического или палиативного
использования. Пример: 153Sm, 131I, 89Sr
Генераторные РП:
- материнский радионуклид (как правило реакторный) с длительным t1/2, размещенный
в генераторе, постепенно превращается в дочерний с более коротким периодом
полураспада, который элюируется в месте использования генератора. Примущество:
можно работать с нуклидами с короткими полупериодами не только на месте
размещения генератора. Часто используются для диагностики – визуализации.
Примеры: 99Mo ⇒99mTc (SPECT), 82Sr ⇒ 82Rb a 68Ge ⇒ 68Ga (PET)
С этими РП часто связано производство „наборов“ – лиофилизированных порошковых
препаратов, содержащих неактивный компонент РП + вспомогательные вещества. При
добавлении раствора активного радионуклида возникает сам радиопрепарат. Наборы
продаются заказчикам, лекарственная форма приготовляется на месте.
‰ Циклотронные РП
- радиопрепараты, меченные короткими нуклидами – необходима подготовка на
ускорителе-циклотроне, последующий автоматизированный синтез и приготовление
лекарственной формы. Производство возможно лишь в специализированных центрах,
как правило сотрудничающих с больницами, оснащенными визуализационным
оборудованием. Использование в позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ).
Примеры нуклидов: 18F, 11C, 13N, 15O
18.5.2012
4
Радиопрепараты
‰ Терапевтические радиопрепараты
– Носитель обеспечивает доставку к мишени, а радионуклид
облучает нежелательную ткань. Используются для
онкологического лечения (применение 131I при раке щитовидной
железы в 1946), или для палиативного лечения (притупление
болей – в частности 89Sr и 153Sm у пациентов с костными
метастазами)
‰ Диагностические радиопрепараты
– In vivo неинвазивный мониторинг биологических процессов и
функций при помощи радиомеченных препаратов с
соответствующими свойствами. Использование для
сцинтиграфических и томографических методов.
ƒ Сцинтиграфия – 2D (планарное) изображение
ƒ Однофотонная эмиссионная томография (SPECT) – 3D гаммаспектроскопия, основанная на прямой детекции фотонов, излучаемых
радионуклидом. Использует в основном генераторные РП (99mTc-MDP)
ƒ Позитронная эмиссионная томография (PET) – 3D спектроскопия,
использующая бета-минус излучатели и принцип детекции синхронно
излученных фотонов при аннигиляции позитрона с электроном.
18.5.2012
5
Позитронная эмиссионная томография
‰ Использование: онкология, кардиология, нейрология
‰ Инструменты - разработка
– Важные элементы: скорость, реконструкция изображений, точность,
интерпретация
– Начало в 50-х гг.
– В 70-х гг. появились кольцевые детекторы
– В 90-х гг. началась интеграция с компьютерной томографией
– 1998-2000 – появление PET/CT (изобретение 2000 г.) – соединение
функциональной и анатомической информации
‰ PET радиопрепараты
– Меченные радионуклиды с полупериодом в несколько часов.
Производство в основном при помощи цилотрона – ускорителя частиц.
– 70-е гг. – основной PET-препарат 18F-фтордеоксиглюкоза /FDG/
– За последние 35 лет разработаны другие, более специфичные
радиопрепараты
‰ Главный вопрос: иметь только визуализационное оборудование или
собственное комплексное производственное оборудование (PET-центр)?
18.5.2012
6
PET
Требования, которым должны удовлетворять
радиопрепараты для PET:
‰ Хорошо доступный предшественник
‰ Синтез должен давать вещество
– С достаточным выходом
– Достаточной чистоты для клинического
использования
‰ При использовании изотопа должно
учитываться
–
–
–
–
Время синтеза
Время транспортировки к пациенту
Фармакокинетика
Цель взаимодействия РП
‰ Вопрос: широкоспектральность или специфичность?
18.5.2012
8
PET радиоизотопы
‰ Фтор [18F] – период полураспада 109 мин.
– Препарат, который может транспортироваться на значительные
расстояния
– Фтор в большинстве случаев в меченной молекуле не встречается
‰ Углерод [11C] – время полураспада 20 мин.
- углерод является природной частью молекул – не нарушается химизм
- возможно только в оборудовании, оснащенном сканнером и циклотроном
‰ Азот [13N] (10 мин.), кислород [15O] (2 мин.)
- Ультракороткие, используемые для измерения перфузии, снабжение ткани
кислородом
- Только простейшие молекулы (аммиак, вода)
‰ Изотопы переходных металлов и тяжелых элементов
– Период полураспада – от нескольких часов до нескольких дней
– Мечение пептидов и протеинов
– В основном для специфических рецепторно-лигандных взаимодействий
18.5.2012
9
Производство PET-радиопрепаратов
‰ Циклотрон для приготовления
радионуклидов
– В зависимости от желаемого радионуклида
выбираются операции, мишени
‰ Оборудование для синтеза радиопрепара тов
– Роботические, управляемые компьютером синтетические
модули в затемненных камерах
18.5.2012
10
Производство PET-радиопрепаратов
‰ Контроль качества радиопрепаратов
- хроматография, микробиология, стерильность, стабильность и
т.д.
‰ Специализированные производственные центры,
соответствующие GMP, удовлетворяющие требованиям к
радиационной защите, с обученным персоналом ⇒ PET
центры
18.5.2012
11
18F-фтордеоксиглюкоза
‰ Основной РЕТ-препарат
– 1968, Карлов Университет г.Праги (Пацак, Черник), изначально
задумывалась как супрессор пролиферации раковых клеток
– 1976-78, La Jolla – успешное мечение 18F, революция в PET
–
Почему?
ƒ Легко и быстро проникает в клетки
ƒ Прежде всего поглощается клетками с высокой потребностью в энергии (опухоль)
ƒ Фтор предотвращает метаболизацию
– Высокая ретенция
– Скопление в клетках
‰ Основной используемый в онкологии PET - радиопрепарат
• Широкоспектральность (метаболизм глюкозы)
• „дешевое“ производство
•однако:
•Неприемлемость для некоторых типов опухолей и органов
•Более низкая специфичность (глюкоза востребована везде,
более высокое потребление способствуют, например,
воспалительные или репаративные процессы, а вовсе не
опухолевая активность)
OH
H
H
OH H
OH
HO
OH
H
18
F
‰ Визуализация других процессов/параметров/состояний более узко
направления, но и более специфичный радиопрепарат
18.5.2012
12
Что можно визуализировать с помощью PET?
‰ Метаболизм
– Потребление энергии
Потребление строительных веществ
(обновление костей)
‰ Пролиферация (деление клеток)
– Через синтез нуклеиновых кислот
– Через синтез протеинов
ƒ Повышенный прием определенных AMK
ƒ Повышенный прием строительных элементов (мембран)
‰ Гипоксия (недостаточное снабжение кислородов)
‰ Метаболические и сигнальные пути
– Нейромедиаторы, жирные кислоты
‰ Рецепторно-лигандные взаимодействия
неиммунологического характера
– Мечение простых лигандов
– Мечение пептидов
‰ Другое
–
18.5.2012
Визуализация амилоидных отложений
13
PET - радиопрепараты
обозначение
название
цель
применение
[18F]-FLT
fluoro-L-thymidin
Пролиферация (синтез ДНК)
Онкология
(широкоспектральная)оценка
эффективности терапии
[18F]-FCH
fluorocholin
Пролиферация (включния в
мембраны)
Онкология (простата,
молочные железы, мозг)
[18F]-FES
fluoroestradiol
Плотность эстрогеновых
рецепторов
Онкология (рак женской
репродуктивной сферы)
[18F]-FET
fluoroethylthyrosin
Пролиферация (протеосинтез)
Онкология (гл.обр.опухоли
мозга)
[18F]-FMISO
fluoromisonidazol
Гипоксия (неспефицическое
взаимодействие)
Онкология (гипоксия,
голова, шея)
[18F]-FDOPA
fluoroDOPA
Плотность допаминовых
рецепторов
Неврология (болезнь
Паркинсона)
[11C]-PIB
“Pittsburgh
compound B”
Визуализация бета-амилоидных
очагов в мозге
Неврология (болезнь
Альцгеймера)
acetát
Окислительный метаболизм,
пролиферация
Кардиология, онкология
(простата,поджелудочная
железа, почки)
[11C]-Ac
18.5.2012
И другие…
14
PET -центры
‰ Есть интерес в PET/CT ? Две возможности:
1) Приобретение визуализационного оборудования (PET/CT сканнер),
поставки радиопрепаратов через внешнего поставщика. Ограничение –
использование только тех РП, нуклид которых делает возможным
транспортировку на отдаленные расстояния.
2) Производственно-диагностический центр, оснащенный циклотроном,
оборудованием для синтеза, контроля качества и PET/CT сканнером «под
одной крышей»
Выгодно при сотрудничестве с больницой размещать PET центр в ареале, или
размещать врачебные ординации в PET-центре
- Возможность работать и с радионуклидами
с коротким периодом полураспала (11C и др.) = более широкий спектр
предложений пациентам
-
‰ Почему PET-центры?
-
Доступность передовой
диагностики пациентам
-
18.5.2012
Своевременная диагностика и лечение
Социоэкономические результаты
15
Тренды и будущее I.
‰ Инструменты
– Интеграция изобразительных модальностей в один сканнер
ƒ
PET/CT, PET/SPECT/CT, наиновейший PET/MRI
– Постоянное уточнение и улучшение качества информации, полученной на
одном визуализационном оборудовании
‰ Радиопрепараты вообще
–
–
–
Терапевтическое использование пептидных и антительных реакций для
более точного направления терапии – мечение тяжелыми и переходными
металлами + палиативные радиопрепараты для онкологических
пациентов
SPECT: 99mTc-меченные препараты (Mo-Tc генератор) – подобное
положение, что и FDG у PET
PET: самое динамичное развитие
‰ Производство PET - радиопрепаратов
-
18.5.2012
Переход от стандартных модулей к картриджным синтетическим
системам, подходящим для рутинного производства – более высокая
воспроизводимость синтезов, надежность, меньшая радионагрузка,
одновременно большая флексибильность производственного
оборудования. «Конструкторное» производственное оборудование,
Наборы для генераторных PET-радиопрепаратов.
16
Тренды и будущее II
‰ PET радиопрепараты в общем
– Рутинное производство FDG
ƒ
Все еще непревзойденная в соотношении цена-результат
– Постоянно расширяющийся ассортимент специфических
радиопрепаратов
ƒ
Онкология, неврология, кардиология
– Прямая взаимосвязь с болезнями цивилизации, повышение вероятности
своевременной диагностики, профилактики и успешности лечения
– Во многих случаях (диагностика болезни Альцгеймера) очень выгодная
область
ƒ
Часто в комбинации с FDG для получения более полной информации
– Мощный тренд – PET –мечение пептидов и антител
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
18.5.2012
Использование высокоспецифичных белковых взаимодействий для
серхточной диагностики
Часто мечение терапевтически используемых, уже доступных
антител с известной и проверенной эффективностью
При сотрудничестве со специализированными клиниками
И также генераторные PET -препараты (+наборы)
Огромные, доказанные возможности
17
Тренды и будущее III.
‰ Строительство PET-центров
– Прошлое
ƒ
ƒ
возникновение PET-центров и институтов, занимающихся ядерными
исседованиями
возникновение PET-центров как части центров ядерной медицины в
больницах, иногда университетах
– Эксплуатируются учредителем
– Настоящее и будущее
ƒ
Коммерческие PET-центры поблизости больниц (или прямо в
ареале),
– Эксплуатируются коммерческими организациями
ƒ
Строительство PET –центров «под ключ»
– Возможность заказа комплектного строительства PET-центра
9 Проект
9 Поставка технологии
9 Монтаж технологии
9 Обучение персонала
9 Помощь при запуске рутинного производства
9 Техническая, персональная, документационная поддержка (в
соответствии с законодательством, надлежащей производственной
практикой и т.д..)
18.5.2012
18
Заключение
‰ Ядерная медицина и радиопрепараты
– Важная, незаменимая роль
ƒ
ƒ
ƒ
Терапия (особенно в онкологии)
Диагностика
Палиативное лечение
‰ PET
– Передовая диагностика
ƒ
ƒ
Своевременное выявление → своевременное лечение
Улучшение медобслуживания
– Потенциально высокое количество обследований
– Динамично развивающаяся область – широкие возможности
‰ Возможность воспользоваться экспертной помощью при
строительстве PET-центров
18.5.2012
19
Благодарю за внимание!
www.ujv.cz
adm@ujv.cz
18.5.2012
20
Скачать