Кардиопротективный эффект комбинированной блокады ренин

Зарипова Инна Вячеславовна
Кардиопротективный эффект комбинированной блокады ренин-ангиотензинальдостероновой системы у больных терминальной почечной недостаточностью,
получающих лечение программным гемодиализом
На правах рукописи
14.01.29 - нефрология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург 2012
Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего
профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский
университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения и социального
развития Российской Федерации
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Есаян Ашот Мовсесович
Официальные оппоненты:
заведующий кафедрой факультетской терапии ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский
государственный университет» Правительства Российской Федерации, доктор медицинских
наук, профессор Шишкин Александр Николаевич
Начальник Научно-исследовательского центра ГБОУ ВПО «Военно-медицинская академия
им. С.М.Кирова» МО РФ, доктор медицинских наук, доцент Нагибович Олег Александрович,
Ведущая организация: государственное бюджетное образовательное учреждение высшего
профессионального образования "Северо-Западный государственный медицинский
университет им. И.И. Мечникова" Министерства здравоохранения и социального развития
Российской Федерации.
Защита состоялась 14 мая 2012 г. в 13 час. 15 мин на заседании диссертационного совета
Д 208.090.01 при ГБОУ ВПО СПбГМУ им. И.П. Павлова Минздравсоцразвития РФ
(197022, Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, д.6/8)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета.
Актуальность проблемы. Патология сердечно-сосудистой системы — ведущая причина
летальности среди пациентов с хронической болезнью почек, составляющая в структуре
общей смертности у данной категории пациентов от 30 до 52% (Томилина Н.А., Бибков Б.Т.
2009; USRDS annual report, 2009). Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний
пациентов с хронической болезнью почек 5Д стадии, получающих лечение программным
гемодиализом в возрасте 45-55 лет в 65 раз выше, чем в общей популяции (Zocalli С., 2002).
Сердечно-сосудистая летальность молодых людей в возрасте 20-30 лет на программном
гемодиализе сопоставима с таковой в общей популяции людей 70-80 лет (Волгина Г.В. 2000;
Folley R.N. et al. 1998; Goldsmith D. et al. 2002).
Высокая частота патологии кардиоваскулярной системы обусловлена структурнофункциональными изменениями сердечно-сосудистой системы (ремоделирование сердца и
сосудов), которые прогрессивно нарастают по мере ухудшения функции почек и достигают
максимальной выраженности в стадии терминальной почечной недостаточности, требующей
лечения программным гемодиализом. Гипертрофия левого желудочка практически всегда
имеет место у пациентов на программном гемодиализе (Есаян A.M. и соавт., 2008; Foley R.N.
et al. 1995) и является независимым предиктором высокой кардиальной смертности.
Причины развития гипертрофии левого желудочка при хронической болезни почек
многофакторны: артериальная гипертензия, перегрузка объемом, нарушение
функционирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (Silberberg J.S. et al., 1989;
Bauwens F.R. et al. 1991; Brewster U.C. et al. 2003; Struthers A.D. et al., 2004).
Показано, что ренин-ангиотензин-альдостероновая система напрямую участвует в
формировании гипертрофии миокарда, независимо от ее гипертензивных эффектов (Vlahakos
D.V. et al., 1997; Wang A. Y. et al., 2004).
Ингибиторы ангиотензин I-превращающего фермента и блокаторы рецепторов
ангиотензина II способны уменьшить выраженность гипертрофии левого желудочка (Dahlof
В. et al., 2002; Ruggenenti P. et al. 2008;). Очевидно, что у пациентов, находящихся на
постоянной диализной терапии, также можно было бы ожидать успеха от применения
препаратов указанных классов. Это подтверждается рядом клинических исследований
(Shibasaki Y. et al., 2002; Kanno Y. et al., 2004; Takahashi A. et al., 2006; Suzuki H. et al., 2008)
H. Suzuki et al. (2004) у гемодиалзных пациентов выявили более значимое уменьшение
выраженности гипертрофии левого желудочка (на 28%) при назначении комбинированной
терапии по сравнению с группами, получавшими только ингибиторов ангиотензин Iпревращающего фермента или только блокаторы рецепторов ангиотензина II. Тем не менее,
по результатам мета-анализов, несмотря на существенное уменьшение гипетрофии левого
желудочка, применение ингибиторов ангиотензин I-превращающего фермента или
блокаторов рецепторов ангиотензина II у больных на программном гемодиализе не
ассоциировалось со статистически значимым снижением риска фатальных и нефатальных
кардиальных событий (Tai D.J. et al., 2010).
Полагается, что ингибиторы ангиотензин I-превращающего фермента и блокаторы
рецепторов ангиотензина II не полностью подавляют провоспалительные и
профибротические эффекты альдостерона, по-видимому, вследствие т.н. феномена
«ускользания» (Bomback A.S., Klemmer P.J., 2007).
Альдостерону, как независимому фактору развития и прогрессирования кардиоваскулярных
и почечных повреждений, стали уделять внимание после открытия неэпителиальных
минералокортикоидных рецепторов, локализованных в кардиомиоцитах, гладкомышечных
клетках сосудов, почек и центральной нервной системы (Weber К.Т., 2001; Epstein М. 2001,
2003; Fuller P.J., Young M.J., 2005). Эффективность антагонистов альдостерона в дополнение
к стандартной терапии с применением ингибиторов ангиотензин I-превращающего фермента
и блокаторов рецепторов ангиотензина II была доказана в клинических испытаниях у
пациентов с сердечной недостаточностью (Pitt В. et al. 1999; Zannad F. et al. 2000). Однако
применение антагонистов альдостерона у больных с хронической болезнью почек
ограниченно из-за опасности развития гиперкалиемии на фоне почечной дисфункции. Тем не
менее, у гемодиализных больных с анурией этот риск практически нивелируется вследствие
отсутствия канальцевого транспорта калия. Это позволило использовать препарат у данного
контингента пациентов и показать, что терапия малыми дозами спиронолактона в течение
полугода ассоциируется с уменьшением ремоделирования миокарда без риска нарастания
гиперкалиемии (Есаян A.M. и соавт., 2008).
Все указанное выше определяет актуальность настоящей работы.
Цель работы: оценить кардиопротективный эффект блокады различных звеньев ренинангиотензин-альдостероновой системы с использованием ингибиторов ангиотензин Iпревращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина II и антагонистов
альдостерона у больных, находящихся на программном гемодиализе.
Задачи исследования
1. Проанализировать клинико-лабораторные параметры, ассоциированные с
ремоделированием сердца у пациентов, получающих лечение программным
гемодиализом.
2. Сравнить влияние на характеристики ремоделирования сердца двух комбинаций: (1)
ингибитор ангиотензин I-превращающего фермента, блокатор рецепторов
ангиотензина II, антагонист альдостерона и (2) ингибитор ангиотензин Iпревращающего фермента, блокатор рецепторов ангиотензина II,.
3. Оценить безопасность длительного комбинированного применения спиронолактона в
сочетании с ингибитором ангиотензин-1 превращающего фермента и блокатором
рецепторов ангиотензина II.
4. Выявить прогностические критерии выбора оптимальной схемы блокады ренинангиотензин-альдостероновой системы у пациентов, получающих лечение
программным гемодиализом.
Научная новизна
У пациентов, получающих лечение программным гемодиализом, длительная терапия
малыми дозами антагониста альдостерона -спиронолактоном ассоциируется со
стабилизацией ремоделирования сердца.
Впервые показано, что терапия, основанная на сочетанном применении ингибиторов
ангиотензин I-превращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II, может
дать положительный кардиопротективный эффект не более чем в половине случаев, а у
остальных наблюдается нарастание выраженности гипертрофии левого желудочка.
Основные положения, выносимые на защиту
Гипертрофия левого желудочка сердца у больных, получающих лечение постоянным
гемодиализом, обусловлена возрастом пациента, выраженностью анемии, адекватностью
гемодиализа и, возможно, преднагрузочными механизмами, тогда, как посленагрузочные
факторы (уровень системного артериального давления) имеют меньшее значение.
У больных на программном гемодиализе фармакологическая блокада ренин-ангиотензинальдостероновой системы, включающая ингибитор ангиотензин-1 превращающего фермента,
блокатор рецепторов ангиотензина II и антагонист альдостерона, превосходит по своей
кардиопротективной эффективности схему: ингибитор ангиотензин-1 превращающего
фермента и блокатор рецепторов ангиотензина II. При этом дополнительный
кардиопротективный эффект спиронолактона не опосредован гемодинамическими
факторами.
Длительное применение схемы фармакологической блокады ренин-ангиотензинальдостероновой системы, включающей спиронолактон, у пациентов на программном
гемодиализе безопасно и не ассоциировано с риском усугубления гиперкалиемии.
Практическая значимость работы
Доказана кардиопротективная эффективность и безопасность длительного применения
антагониста альдостерона спиронолактона у больных, находящихся на программном
гемодиализе.
На основе линейного дискриминантного анализа разработаны прогностические критерии
выбора схемы блокады ренин-ангиотензин-апьдостероновой системы, позволяющей
дифференцированно назначать антигипертензивную и кардиопротективную терапию
больным, получающим лечение программным гемодиализом.
Апробация и внедрение результатов исследования
Материалы диссертации были представлены на съезде научного общества нефрологов
России (Москва, 2010), 3-ем Международном конгрессе Армении (Ереван, 2011),
Международной научно-практической конференции «Достижения в нефрологии, диализе и
трансплантации почки» (Одесса, 2011).
По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, в том числе 2 статьи в журналах,
рекомендованных ВАК.
Результаты исследования внедрены в практическую работу отделений гемодиализа ГБУЗ
«Городская клиническая больница № 31» Санкт-Петербурга и Калининградской областной
клинической больницы.
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 122 страницах текста, набранного на компьютере, и состоит из введения,
обзора литературы, описания пациентов и методов, трех глав результатов собственных
исследований, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка
цитированной литературы. Диссертация иллюстрирована 28 таблицами и 45 рисунками.
Библиографический указатель включает 166 источников, из них 15 на русском и 151 на
иностранных языках.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
Обследованные контингенты и дизайн исследования. В исследование первоначально
вошло 80 пациентов, получающих лечение программным гемодиализом (ПГ) в течение не
менее 3-х месяцев до включения в разработку.
ПГ проводился на базе отделения гемодиализа Калининградской областной клинической
больнице на аппаратах Fresenius 4008 (Германия) три раза в неделю с длительностью сеанса
4 — 4,5 ч.
Участники исследования были рандомизированы с учетом пола в соотношении 1:1 на две
группы. Первая группа получала терапию из трех препаратов, блокирующих
ренинангиотензин-альдостероновую систему (РААС) ("трехкомпонентная" блокада РААС):
ингибитор ангиотензин превращающего фермента (иАПФ) лизиноприл (Диротон, Gedeon
Richter, Венгрия) в дозе 10 мг/сут, блокатор рецепторов ангиотензина II (БРА) валсартан
(Диован, Novartis Pharma, Швейцария) в дозе 40-160 мг/сут, антагонист альдостерона
спиронолактон (Верошпирон, Gedeon Richter, Венгрия) - 25 мг/сут. Пациентам из второй
группы назначались только лизиноприл и валсартан ("двухкомпонентная" блокада РААС) в
тех же дозах, что и в первой выборке.
Больные обеих групп получали также препараты эритропоэтина, железа, активных форм
витамина D3, фосфат-связывающие средства по показаниям. При необходимости
назначались бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов.
Все участники исследования давали собственноручно подписанное Информированное
согласие на участие в нем. Разрешение на проведение работы и дальнейший контроль над
ним осуществлялся Локальным Этическим Комитетом Калининградской областной
клинической больницы.
Больные находились под постоянным наблюдением врачей отделения гемодиализа. При
выполнении данной работы оценивали динамику клинико-лабораторных и клиникоинструментальных показателей вначале и через 12 мес. после вступления пациента в
исследование.
Длительность наблюдения в обеих группах составила 12 мес. В первой группе завершили
исследование 36 участников, во второй - 35. Причинами выхода из исследования были
летальные исходы (по 2 в каждой группе), перевод на трансплантацию почки (по 2 в каждой
группе), переезд на другое место жительство (1 пациент из второй группы). Ни в одном
случае исследование не было прекращено из-за развития нежелательных лекарственных
реакций.
К окончанию исследования первая группа включала 27 мужчин и 9 женщин, вторая - 24
мужчины и 11 женщин.
Эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследование сердца проводилось с помощью
ультразвуковой диагностической системы Vivid 7 Pro ("General Electric", США). Толщину
стенок и размеры полостей определяли из парастернальной позиции длинной оси левого
желудочка. При установлении и оценке параметров ЭхоКГ придерживались рекомендаций
Американского Общества Эхокардиографии - Европейской Ассоциации Эхокардиографии
(American Society of Echocardiography - European Association of Echocardiography; ASE-EAE)
(Lang R.M. et al„ 2006).
В работе были использованы стандартные для пациентов на ПГ клинико-лабораторные и
клинико-биохимические показатели, в том числе, в крови измерялись: содержание
эритроцитов (Ег), концентрация гемоглобина (Нb), гематокрит (Ht). В сыворотке крови концентрации креатинина (SCr), мочевины (SUr), натрия (SNa), калия (SK), неорганического
фосфора (SP), общего кальция (SCa), альбумина (Альб), общего белка, общего холестерина
(ОХ), железа (Fe), трансферрина (Трсф), ферритина (Фер), паратгормона (ПТГ). Все эти
показатели определялись унифицированными методами с помощью стандартных
лабораторных анализаторов и наборов реактивов по действующим наставлениям и
инструкциям.
Эффективность диализа оценивали по индексу Kt/V.
Измерение артериального давления (АД) проводили методом Короткова с установлением:
систолического АД (АДС, мм рт. ст.), диастолического АД (АДД, мм рт. ст.), пульсового АД
(ПАД, мм рт. ст.), среднего АД (СрАД, мм рт. ст.). Величины АД устанавливали: на момент
включения пациента в исследование (АДСв, АДДв, ПАДв, СрАДв, соответственно) и через
12 мес наблюдения. Кроме того, во внимание принимались максимально известные величины
АД в анамнезе (АДСмакс, АДДмакс, ПАДмакс, СрАДмакс, соответственно).
Статистическая обработка результатов исследования проводили с использованием
современных прикладных пакетов компьютерных программ Microsoft Excel и Statistica 6.0 for
Windows XP. Данные, кроме специально оговоренных случаев, представлялись, как среднее
арифметическое (X) ± ошибка средней. При статистической обработке применялись tкритерий Стьюдента для сопряженных и независимых совокупностей, критерий Вилкоксона
для сопряженных совокупностей коэффициент линейной корреляции Пирсона,
непараметрический коэффициент корреляции Спирмена и множественный пошаговый
линейный регрессионный анализ ("вперед пошагово") и пошаговый линейный
дискриминантный анализ ("вперед пошагово").
Клинико-лабораторная характеристика обследованных больных. В первой и второй
группах средний возраст (Вз) составил 45,4±2,0 г и 44,9±1,8 г, Р=0,859; соответственно.
Длительность пребывания на ПГ в исследуемых группах (2,4±0,2 г и 2,6±0,16 г,
соответственно) достоверно не различались (Р=0,549). Средний уровень АДС в первой
группе был равен 151,3±2,42 мм рт. ст., во второй - 134,7±1,96 мм рт. ст. (Р<0,0001), а АДДв 89,2±0,47 и 83,8±1,18 мм рт. ст., соответственно, (Р<0,0001).
SCr до (890,7±30,6 и 951,8±26,1 мкмоль/л; Р=0,134) и после (409,1±13,8 и 422,9±21,2
мкмоль/л; Р=0,585) диализной сессии в группах также достоверно не различались.
Последиализный уровень SK у пациентов первой группы был достоверно выше, чем во
второй (3,4±0,05 ммоль/л и 3,1±0,09 ммоль/л, соответственно; Р=0,002), хотя значимых
межгрупповых различий в отношении предиализной SК выявлено не было (Р>0,05). Уровень
ферритина при "трехкомпонентной" блокаде РААС составил 393,6±28,6 мкг/л и был выше,
чем при "двухкомпонетной" - 309,1±28,4 мкг/л (Р=0,040).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Анализ типа ремоделирования (геометрии) левого желудочка выявил концентрический
вариант гипертрофии у всех, включенных в исследование пациентов.
Критерии АSЕ-ЕАЕ также дают возможность стратифицировать степень выраженности
ряда показателей, характеризующих ремоделирование сердца, в том числе, ремоделирование
левого желудочка. Обращает внимание, что на основе индекса массы левого желудочка
(ИММЛЖ) у 19 женщин из 21 (98,5%) имела место выраженная ГЛЖ, тогда как из 50 мужчин
аналогичная степень ГЛЖ наблюдалась только у 14 (28%) (χ2=7,46; Р=0,0063). По другим
параметрам оценки ГЛЖ, таким как толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП),
толщина задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ), такого четкого преобладания
выраженной стадии ГЛЖ у женщин по сравнению с мужчинами не наблюдалось.
Сопоставление параметров ЭхоКГ в обеих группах до вхождения в исследования показало,
что у пациентов из первой группы ИММЛЖ был достоверно ниже, чем во второй группе
(134,9±2,16 и 144,9±2,61 г/м2, соответственно; Р=0,004), тогда, как диаметр левого
предсердия - достоверно выше (4,23±0,08 и 3,88±0,11 см, соответственно; Р=0,013).
Результаты линейного корреляционного анализа во всей группе показали, что возраст
прямо связан с ТЗСЛЖ (r=0,459), диаметром аорты (ДА) - r=0,395, массой миокарда левого
желудочка (ММЛЖ) - r=0,275, ТМЖП (г=0,435), диаметром левого предсердия (ДЛП) r=0,257 (Р<0,05 во всех случаях). Длительность ПГ обратно коррелировала только с ИММЛЖ
(r =-0,242; Р<0,05).
SСг (до диализа) был обратно связан только с ТЗСЛЖ (r = -0,308; Р<0,05). Концентрация
альбумина в сыворотке также обратно коррелировала с ТЗСЛЖ (r = -0,389; Р<0,05) и ТМЖП
(r =-0,370; Р<0,05). SNа была прямо связана с диаметром аорты (ДА; r=0,323; Р<0,05) и
ТМЖП (r=0,241; Р<0,05). Кt/V был обратно связан с ТЗСЛЖ (r= -0,355; Р<0,05), ТМЖП (0,400; Р<0,05), ДА (r= -0,326; Р<0,05), ИММЛЖ (r= -0,270; Р<0,05).
Выявлялось довольно значительное число значимых взаимосвязей между показателями,
характеризующими эритропоэз и обмен железа, и параметрами ЭхоКГ. Так уровни Нb, Еr и
Ht обратно коррелировали с ТЗСЛЖ, ТМЖП. Кроме того, ДА обратно коррелировал с
гематокритом и прямо с содержанием эритроцитов в периферической крови. Найдены, также,
негативные связи между концентрацией железа в сыворотке крови и ТЗСЛЖ или ТМЖП.
Результаты линейного корреляционного анализа послужили основой для построения
моделей множественной пошаговой линейной регрессии. Оказалось, что больших значений
ТМЖП можно ожидать у пациентов старшего возраста с меньшими значениями Fе, Еr и Кt/V:
ТМЖП = 1,609+0,006 х Вз – 0,006 х Fе - 0,061 х Еr- 0,114 х Kt/V;
R²=0,271; F=7,49; Р<0,00005.
Аналогичным образом, ТЗСЛЖ была позитивно ассоциирована с Вз и негативно с Еr и Fе:
ТЗСЛЖ = 1,481 + 0,007 х Вз - 0,091 х Fе – 0,006 х ЕR
R²=0,322; F=10,62; Р<0,00001.
По-видимому, постнагрузочные механизмы имеют меньшее значение в ремоделировании
ЛЖ у пациентов на ПГ. Основная роль в данном процессе принадлежит метаболическим и,
возможно, объемным факторам.
"Трехкомпонентная" блокада РААС у обследованных больных через 12 мес. наблюдения
приводила к достоверным изменениям всех принятых во внимание эхокардиографических
параметров (табл. 1). Так, имело место снижение таких существенных характеристик
ремоделирования левого желудочка как ТМЖП, ТЗСЛЖ, ИММЛЖ (табл. 1). Уменьшались
также диаметр аорты и диаметр левого предсердия (табл. 1).
Характер изменений эхокардиографических показателей при "двухкомпонентной" блокаде
РААС существенно отличался от найденных у пациентов первой группы. У представителей
второй группы ряд параметров ЭхКГ не изменялся. В то же время у них наблюдалось
достоверное нарастание ИММЛЖ, ТЗСЛЖ, диаметра ЛП (табл. 1).
Таблица 1
Динамика показателей ЭхоКГ после применения различных видов фармакологической
блокады РААС (t-критерий Стьюдента для парных сравнений)
"Трехкомпонентная"
Показатели Исходно
"Двухкомпонентная"
Через 12
мес
Исходно
Р
Х±m
Через 12
мес
Р
Х±m
Х±m
Х±m
ДА
3,47±0,056
3,41±0,053
0,003
3,62±0,054
3,63±0,006
0,17
ММЛЖ
257,8±2,49
256,3±2,56
<0,0001
259,2± 1,99 259,5±2,02
0,28
ИММЛЖ
134,9±2,17
132,2±2,23
<0,0001
144,9±2,62
145,5±2,56
0,042
ДЛП
4,23±0,083 4,06±0,084
<0,002
3,88±0,108
4,05±0,118
0,01
ТМЖП
1,48±0,039
1,44±0,039
0,01
1,43±0,031
1,48±0,029
0,09
ТЗСЛЖ
1,43±0,043
1,37±0,043 0,01
1,35±0,027
1,43±0,027
0
В первой группе к концу наблюдения отмечалось статистически значимое снижение
конечного диастолического объема левого желудочка (КДОЛЖ) с 117,0±1,64 до 116,8±1,63 мл
(Р<0,001) и конечного систолического объема левого желудочка (КСОЛЖ) с 60,85±0,38 до
60,52±0,39 мл (Р<0,001). Такие изменения, в целом, приводили нарастанию фракции выброса
(ФВ) с 47,56±0,92 до 47,74±0,93 % (Р<0,001).
Во второй группе через 12 мес значимо увеличивался КДОЛЖ (с 113,4±1,39 до 113,7±1,41
мл; Р=0,007); КСОЛЖ существенно не менялся (60,30±0,60 и 60,62±0,67 мл; Р=0,298) и такие
сдвиги не вызывали отчетливых изменений ФВ (46,56±0,80 и 46,45±0,81 %; Р=0,667).
Характеристики ремоделирования сердца в определенной мере зависят от пола. Кроме того,
у обследованных нами женщин выраженность ГЛЖ была относительно большей, чем у
мужчин. В связи с этим мы проследили динамику основных параметров ГЛЖ в зависимости
от схемы блокады РААС отдельно у мужчин и женщин.
У мужчин из первой группы (n=27) к моменту окончания наблюдения ИММЛЖ
достоверно снижался (с 134,5±2,37 до 131,7±2,49 г/м2; Р<0,0001), хотя ТМЖП (с 1,47±0,05 до
1,45±0,05 см; Р=0,056) и ТЗСЛЖ (с 1,42±0,06 до 1,37±0,05 см; Р=0,083) изменялись в сторону
уменьшения только на уровне тенденции. У женщин из этой же выборки (n=9) в такой же
ситуации отмечено достоверное снижение ИММЛЖ (с 136,0±5,16 до 133,4±5,18 г/м2;
Р<0,0001) и ТЗСЛЖ (с 1,46±0,04 до 1,37±0,06 см; Р=0,009). ТМЖП при этом значимо не
менялась (с 1,48±0,04 до 1,41±0,07 см; Р=0,111).
Во второй группе у мужчин (n=23) после фармакологической блокады РААС в течение 12
мес статистически существенные изменения ИММЛЖ (144,1±3,40 и 144,4±3,32 г/м2,
соответственно; Р=0,455) и ТМЖП (1,45±0,04 и 1,51 ±0,03 см, соответственно; Р=0,202) не
наблюдались, в то же время ТЗСЛЖ у них значимо возрастала (с 1,35±0,03 до 1,43±0,03 см;
Р=0,013). Аналогично, у женщин (n=12): ИММЛЖ (с 146,5±4,15 до 147,4±4,0 г/м2; Р<0,02) и
ТЗСЛЖ (с 1,35±0,05 до 1,45±0,05 см; Р<0,02) достоверно увеличивались, тогда как ТМЖП
существенно не изменялась (с 1,39±0,06 до 1,43±0,05 см; Р=0,137).
Изменения многих показателей, представленных выше, были незначительны по
абсолютной величине, но статистически достоверны. При этом значения оценок
статистический достоверности были получены при использовании t-критерия Стьюдента для
сопряженных совокупностей (изучалась динамика соответствующих характеристик у одного
и того же индивидуума). Статистическая достоверность объясняется тем, что изменения
соответствующих параметров в одну сторону происходили у подавляющего большинства
пациентов, входящих в данную группу сравнения (либо у большей части больных какой-то из
показателей не изменялся, а у большинства остальных снижался). Это, например,
подтверждается результатами анализа индивидуальной динамики такого показателя, как
ТМЖП (рис. 1. Динамика толщины межжелудочковой перегородки до начала (1) и через 12
мес после назначения "трехкомпонентной" блокады РААС (2) ).
При "трехкомпонентной" блокаде РААС к моменту окончания исследования отмечалось
достоверное снижение АДС (с 151,3±2,42 до 146±1,91; мм рт. ст., Р=0,0006), АДД (с
89,2±0,47 до 87,22±1,02 мм рт. ст.; Р=0,033), ПАД (с 62,1±2,39 до 59,0±1,71 мм. рт. ст.;
Р=0,019) и СрАД (с 109,9±0,91 до 107,09±1,16 мм рт. ст.; Р=0,002).
У больных на "двухкомпонентной" блокаде РААС, как уже отмечалось выше, исходно
цифры АД были на уровне целевых, поэтому характеристики АД в данной выборке под
влиянием терапии не изменились, за исключением небольшого по абсолютной величине
снижения АДС (с 134,7±1,96 до 133,7±1,78 мм рт. ст.; Р=0,02).
Существенно, что по окончанию исследования, несмотря на отчетливый
антигипертензивный эффект схемы лечения, блокирующей три звена РААС, уровни АД у
таких пациентов остались более высокими, чем у больных с "двухкомпонентной" блокадой;
АДС: 14б±1,91 и 133,7±1,78 мм рт. ст. (Р<0,0001), АДД: (87,22±1,02 и 83,14±1,05 мм рт. ст.
(Р=0,005), ПАД: 59,0± 1,71 и 50,57±1,49 мм. рт. ст. (Р=0,004), СрАД: 107,09±1,16 и 100,0±1,14
мм рт. ст. (Р<0,0001).
У пациентов обеих групп к окончанию исследования отмечено достоверное (уровень
статистической значимости оценен по t-критерию Стьюдента для парных сравнений)
нарастание Кt/V (с 1,0±0,05 до 1,18±0,04; Р<0,0001 - в первой, и с 1,10±0,05 до 1,27±0,06;
Р=0,021 - во второй).
Из-за возможного усиления кишечной абсорбции калия нельзя было полностью исключить
риск развития гиперкалиемии на фоне проводимой терапии. Поэтому данный вопрос был
исследован более подробно. В обеих группах этот параметр измерялся через 3, 6 и 12 мес
после начала исследования. При этом во внимание принимались значения сывороточной
концентрации калия не только до сеанса гемодиализа, но и непосредственно после него.
Статистически достоверных различий додиапизных уровней SК в первой и второй группах
не было выявлено (5,39±0,107 и 5,16±0,137ммоль/л; Р=0,182). Проведение как
"трехкомпонентной", так и "двухкомпонентной" терапии не приводили к существенным
изменениям этого параметра. Однако через 3, 6 и 12 мес у пациентов первой группы SК
оказывались достоверно больше, чем у представителей второй группы (5,49±0,068 и
5,05±0,123, Р=0,02; 5,43±0,095 и 4,94±0,107, Р=0,001; 5,41±0,093 и 4,95±0,104 ммоль/л,
Р=0,001, соответственно). Заметим, что средние значения этого показателя при
"трехкомпонентной" блокаде все же находились вблизи от верхней границы нормы, лишь
незначительно превышая ее.
Уровень SК после диализа на момент включения пациента в исследования в первой группе
был достоверно выше, чем во второй (3,39±0,051 и 3,07±0,086 ммоль/л; Р=0,02,
соответственно). В процессе наблюдения через 12 мес в этой выборке наблюдалась
отчетливая тенденция к росту данного показателя (исходно - 3,39±0,051, через 12 мес 3,62±0,070 ммоль/л; Р=0,001). Однако это не приводило к увеличению SК выше
общепринятой нормы.
Во второй группе через 6 (3,39±0,066 ммоль/л) и 12 мес (3,47±0,069 ммоль/л) SК
достоверно нарастала по сравнению с исходными значениями (3,35±0,051 ммоль/л; Р=0,015;
Р=0,001, соответственно). При этом межгрупповые различия в уровнях этого параметра,
наблюдавшиеся на момент начала исследования и через 3 мес, нивелировались к 6 - 12
месяцам.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что как "двухкомпонентная", так и
"трехкомпонентная" фармакологические блокады РААС не приводят к развитию клинически
значимой гиперкалиемии и в этом смысле не создают опасности для диализных пациентов.
Скорее всего SК в изученных условиях определяется состоянием гомеостаза данного катиона
у конкретного индивидуума во время начала исследования.
Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что у части больных на ПГ,
фармакологическая блокада РААС в том или ином варианте может оказать позитивное
воздействие на ремоделирование сердца. Очевидно также, что потенциальный
кардиопротективный эффект обеих изученных схем блокады РААС наблюдается не у всех
больных. В данной связи становится оправданной задача о выборе критериев, которые могут
дать основания для прогноза кардиопротекторного действия того или иного, изученного
способа блокады РААС у пациентов на ПГ.
Для решения данной задачи был использован пошаговый линейный дискриминантный
анализ. В качестве зависимой переменной (отклика) был выбран ИММЛЖ, как интегральный
показатель в наиболее общем виде характеризующий ремоделирование левого желудочка.
При этом уменьшение ИММЛЖ или отсутствие его изменений в конце исследования
расценивались как позитивный эффект. Напротив, нарастание значений данного параметра
считалось негативным эффектом. Однако оказалось, что из 36 пациентов, получавших
"трехкомпонентную" блокаду РААС, позитивный эффект (уменьшение или стабильность
величины ИММЛЖ) был отмечен у 34 испытуемых из 36, тогда как негативный только у 2-х.
Очевидно, что сравнения столь различающихся по числу наблюдений выборок с позиций
вариационной статистики не оправданны.
В то же время из 35 пациентов с "двухкомпонентной" блокадой РААС только у 17 был
отмечен позитивный эффект (снижение или стабилизация значений ИММЛЖ); у 18 негативный (нарастание величин ИММЛЖ к окончанию исследования). Поэтому результаты
исследований этой группы были использованы для проведения дискриминантного анализа с
целью выявления признаков, позволяющих отнести конкретного пациента к выборке с
вероятным "позитивным" или вероятным "негативным" эффектом "двухкомпонентной"
блокады РААС. Такой подход дает возможность дифференциации больных, которым можно
назначить "двухкомпонентную" схему блокады РААС и ожидать положительного эффекта в
отношении ремоделирования ЛЖ, от пациентов, у которых такой подход оказывается
неприемлемым. Логически, у последних сразу стоит применять "трехкомпонентную" схему
блокады РААС. В таком случае у части пациентов на ГД можно уменьшить число
принимаемых препаратов (что всегда целесообразно) без существенного снижения качества
кардиопротекции.
В итоге данного анализа были выведены следующие классификационные функции
("решающее правило"):
Gl = -28504+59,9 х АДДмакс + 391 х SК+3,7 x Scr +7,4 х Фер+22,5хИММЛЖ+295,3хSNa3246 х Кt/V+11,8хСрАДмакс-72,6 х Нt-138,5 х АДДв+25,9хНb+70,1 х АДСв-
3497,6 х ТМЖП+115,З х Sur+2603,З х ТЗСЛЖ+28,4 х ОБ+558,2хТрсф
G2 =-26599,5+58,7 х АДЦмакс + 384 х SК+3,5 x Scr+7,l x Фep+21,4хИММЛЖ+285,5xSNa3122,6 х Кt/V+10,4 х СрАДмакс-67,8 х Ht – 1ЗЗ,2 х АДДв+24,5 х Нb+67,З х АДСв3367,4хТМЖП+111,6 х SUr+2530,1 хТЗСЛЖ+27,5 х ОБ+538 хТрсф
Если G1>G2 - ожидаемый эффект позитивный (то есть можно ожидать, что
"двухкомпонентная" терапия приведет к стабилизации ремоделирования левого желудочка).
Если G1<G2 - ожидаемый эффект негативный, то есть стабилизация ремоделирования при
"двухкомпонентной" схеме маловероятна, поэтому таким пациентам сразу целесообразно
рекомендовать сочетание иАПФ, БРА и спиронолактона.
Оценка полученной модели показала, что значение статистики лямбда Уилкса составляет
всего 0,0409 (прибл. F=15,16; Р <0,0001). Очевидно, что эта величина очень близка к нулю и
свидетельствует о высокой мощности дискриминации. Кроме того, расчет апостериорных
вероятностей показал, что "некорректная классификация" (ошибочное отнесение пациента не
в ту группу) наблюдалось только в одном случае. Это подтверждает высокую мощность
дискриминации, достигаемой с помощью полученного решающего правила.
Выводы
1. Толщина задней стенки левого желудочка и толщина межжелудочковой перегородки у
пациентов, получающих терапию программным гемодиализом, увеличиваются с
возрастом, но оказывается меньшим при более высоких значениях концентрации
железа в сыворотке крови и содержания эритроцитов в периферической крови, а
толщина межжелудочковой перегородки обратно ассоциирована с показателем
адекватности диализа -Kt/V.
2. У больных, находящихся на постоянном гемодиализе, фармакологическая блокада
ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, включающая ингибитор ангиотензин-1
превращающего фермента, блокатор рецепторов ангиотезина II и блокатор
минералкортикоидных рецепторов (спиронолактон) в течение 12 мес приводит к
статистически значимому уменьшению диаметра основания аорты, диаметра левого
предсердия, индекса массы миокарда левого желудочка, толщины задней стенки
левого желудочка и толщины межжелудочковой перегородки. Фракция выброса при
этом также достоверно нарастает.
3. У пациентов, получающих терапию в виде комбинации ингибитора ангиотензин Iпревращающего фермента и блокатора рецепторов ангиотезина II, через 12 мес
наблюдается статистически значимое нарастание индекса массы миокарда левого
желудочка, толщины его задней стенки и диаметра левого предсердия, что
свидетельствует о недостаточном кардиопротективном действии такой схемы терапии.
4. Длительное применение спиронолактона в сочетании с ингибитором ангиотензин Iпревращающего фермента и блокатором рецепторов ангиотезина II у больных на
гемодиализе не вызывает существенных побочных эффектов и не способствует
развитию неконтролируемой гиперкалиемии. Значение концентрации калия в
сыворотке крови у таких пациентов определяется состоянием гомеостаза данного
катиона у конкретного индивидуума.
5. У подавляющего большинства больных, получавших спиронолактон, отмечается
стабилизация или регресс характеристик ремоделирования сердца, несмотря на
большие уровни артериального давления по сравнению с пациентами, у которых
применялись только ингибитор ангиотензин I-превращающего фермента и блокатор
рецепторов ангиотезина II.
Практические рекомендации
1.
Пациентам на постоянном гемодилизе, получающим комбинированную терапию
ингибиторами ангиотензин 1-превращающего фермента и блокаторами рецепторов
ангиотензина, для усиления кардиопротекторного эффекта целесообразно
дополнительное назначение спиронолактона в дозе 25 мг/сут.
2. Спиронолактон с целью кардиопротекции показан диализным пациентам старших
возрастных групп с большей выраженностью артериальной гипертензии и анемии.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Есаян A.M., Зарипова И.В. Эффективность и безопасность блокаторов рецепторов
ангиотензина II у диализных пациентов//Нефрология.-2010. -Т.14, №3.- С. 13-16.
2. Зарипова И.В., Есаян A.M., Нимгирова А.Н., Каюков И.Г. Динамика концентрации
калия в сыворотке крови на фоне «трёхкомпонентной» и «двухкомпонентной»
фармакологической блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных
на постоянном гемодиализе// Нефрология. - 2011. - Т. 15, № 1. - С. 43-45.
3. Есаян A.M., Зарипова И.В., Нимгирова А.Н., Каюков И.Г.. Кардиопротективное
действие «двух- и трехкомпонентной» блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой
системы у пациентов на постоянном гемодиализе»/VII Съезд научного общества
нефрологов России. 19-22 октября 2010 г. Москва,- С. 195-196
4. Есаян A.M., Зарипова И.В., Каюков И.Г. О безопасности применения различных
способов блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных
терминальной почечной недостаточностью, получающих лечение гемодиализом. 3-й
международный медицинский конгресс Армении «Вместе во имя здоровья». Ереван,
7- 9 июля 2011г. - С. 182
5. Зарипова И.В., Есаян A.M., Каюков И.Г., Нимгирова А.Н. Фармакологическая блокада
ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и ремоделирование левого желудочка
сердца у пациентов на постоянном гемодиализе. Международная научно-практическая
конференция «Достижения в нефрологии, диализе и трансплантации почки» 29
сентября -1 октября 2011. Одесса, С. 97.