ЭТИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

ЭТИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
Н.В. Мухина, В.А. Петров
Кафедра детских инфекционных болезней ВолГМУ
Вирусные гепатиты (ВГ) - это большая группа различных по этиологической, эпидемиологической и клинической картине заболеваний с
преимущественным поражением печени. В настоящее время известны следующие самостоятельные формы ВГ, которые принято обозначать
буквами латинского алфавита: А, В, С, D, E, G,
TTV. Наибольшую значимость для практического здравоохранения представляют гепатиты с
парентеральным (или гемоконтактным) путем заражения и, прежде всего, гепатиты, вызванные
вирусами В, С, D. Это связано с тем, что при инфицировании этими вирусами течение заболевания, как правило, более тяжелое, чем при гепатитах А и Е, возможны молниеносные (злокачественные) варианты течения с летальным исходом.
Частота хронизации острого гепатита С достигает 80%, острого гепатита В - в 10-15% случаев, а
при инфекции B+D - до 90%. Прогрессирование
хронического гепатита в цирроз печени происходит с различной частотой и колеблется при ГС и
ГВ у 40-60% больных, при ГО - у 90% больных
острыми гепатитами (Шерлок Ш., 2001).
Больные хроническими гепатитами имеют
высокий риск развития гепатоцеллюлярной карциномы, от которой ежегодно в мире погибает
более миллиона человек.
Хронический гепатит - пролонгированный
(более 6 месяцев) патологический процесс в печени, обусловленный персистенцией вирусов гепатита В, С, D, при генетически детерминированном дефиците клеточного и макрофагального
звеньев иммунитета. Следует сказать, что клини-
ческие симптомы не всегда могут служить надежным критерием для оценки тяжести
хронических вирусных гепатитов (ХВГ), во многих случаях они выражены слабо и малоспецифичны. Нередко явные клинические признаки
(недомогание, слабость, повышенная утомляемость, снижение аппетита, тошнота, тяжесть в
правом подреберье, боли в животе, мышцах или
суставах, увеличение печени) обнаруживаются
лишь на далеко зашедшей стадии заболевания и
даже при циррозе.
В 70-80-е годы XX века был начат поиск этиотропной терапии вирусных гепатитов, направленной на подавление репликации вирусов-возбудителей и их элиминацию. В первую очередь, к
таким препаратам относятся препараты интерферона, которые уже в течение последних 20 лет являются базовыми для лечения острых и хронических вирусных гепатитов. Механизм действия
ИФН при вирусных гепатитах связан, прежде
всего, с его антивирусным и иммуномодулирующим эффектами.
Благодаря такому системному воздействию
достигается подавление репликации вируса (снижение адсорбции, ингибиция депротеинизации,
индукция клеточных нуклеаз и протеаз, стимуляция интерфероногенеза) с одновременной стимуляцией HLA гепатоцитов, амплификацией киллерных клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов
и продукцией нейтрализующих антител.
Противовирусные препараты, используемые
для лечения ВГ, а также оказываемые ими эффекты приведены в таблице 1.
Таблица 1
Противовирусные препараты, применяемые в лечении вирусных гепатитов
Тип препарата
Группа препарата
Препараты
Действие препарата
Химиопрепараты
Аналоги
нуклеозидов
Рибавирин
Ламивудин
Ганцикловир
Ацикловир
Антивирусное
ИФН
Природные
и рекомбинантные
а-ИФН
Р-ИФН
Антивирусное
Иммуномодулирующее
Индукторы ИФН
Флуореноны
Акриданоны
Амиксин
Циклоферон
Неовир
Иммуностимулирующее
Тоже
Иммуномодуляторы
Цитокины
Интерлейкин-1
Интерлейкин-2
Интерлейкин-12
Фактор некроза
опухоли
Иммуномодулирующее
Лекарственный вестник, 5/2006
11
Среди рекомбинантных интерферонов выделяют ИФН α-2а (роферон-А, Швейцария), интерферон-α>2в (интрон-А, США), человеческий
лейкоцитарный ИФН-а (реаферон, Россия), виферон.
Список препаратов ИФН, предлагаемых для
лечения ВГ, постоянно расширяется. Появились
новые препараты - альфаферон (альфа-вассерман, Италия), рекомбинантный α-2 ИФН - хеберон-α-Р.
Весьма перспективным представляется внедрение в клиническую практику пролонгированных (пегелированных) препаратов рекомбинантного α-ИФН - пегасис (Швейцария) и пегИнтрон
(США), что позволяет удобно вводить (1 раз в неделю) и индивидуально подбирать дозу с учетом
веса больного.
Показаниями к назначению этиотропной терапии при вирусных гепатитах являются:
• лабораторно и морфологически доказанный гепатит В или С
• наличие маркеров репликации вируса гепатита В (определение ДНК HBV и HBeAg в сыворотке крови) или вируса гепатита С (определение
РНК вируса и его генотипов); по возможности,
количественное определение вирусов в крови
• стойко повышенный уровень АлАТ
• отсутствие декомпенсированной портальной гипертензии.
Противопоказаниями к назначению α-ИФН
являются:
• гиперчувствительность к какому-либо из
компонентов
• цирроз или декомпенсация болезни печени
• тяжелое заболевание сердечно-сосудистой
системы
• тяжелая почечная недостаточность
• эпилепсия
• ранее длительно проводимая иммуносупрессивная терапия
• аутоиммунное заболевание в анамнезе (гепатит, тиреоидит);
• сахарный диабет, наркомания.
Но назначение препарата ИФН связано с
определенными трудностями, а именно, побочное токсическое действие препарата: гриппоподобный синдром, лейко- и тромбоцитопения, гипо- или гипертиреоидизм, образование нейтрализующих антител к ИФН, ухудшение показателей
функции печени. В зависимости от дозы и индивидуальной чувствительности могут наблюдаться слабость, сонливость, утомляемость, замедленная реакция.
Выраженность и устойчивость этих явлений
могут потребовать снижение дозы, а иногда изменение ритма введения препарата. Как правило, эти явления поддаются коррекции или исчезают самостоятельно. Недостаточная эффективность ИФН при лечении ВГ может наблюдаться
при холестазе (результаты улучшаются при одновременном назначении препаратов урсодезок12
сихолевой кислоты), избыточном отложении
железа в ткани печени (удаление железа при помощи повторных кровопусканий повышает эффективность лечения), образование антител к
ИФН. Наличие выраженного стеатоза, алкоголизм, наркомания, микст-гепатит, инфицированность вирусом ГС 1в генотипа, высокая виремия,
наличие генетической вариабельности, низкая
АлАТ ухудшают прогноз лечения. При хроническом гепатите В инфицированность мутантным
штаммом (НВе-негативным), микст-инфекции с
дельта-вирусом или ГС также ухудшают эффективность терапии интерферонами.
По данным литературы перспективен не
только поиск путей преодоления резистентности
к интерферону в фазу реактивации, сколько возможно раннее его назначение в острую фазу.
При ХГС положительные результаты лечения достигаются на первом году клинически манифестной стадии. В латентную фазу HCV-инфекции, хотя она и предшествует фазе реактивации, больные рефрактерны к интерферону.
Наибольшего эффекта лечения интерфероном ГС
можно достичь при его назначении в возможно
ранние сроки после заражения.
Для повышения эффективности интерферонотерапии у больных с хроническими гепатитами (ХГ) с низкой степенью активности рекомендуется короткий предварительный курс лечения
кортикостероидами (0,5-1 мг/кг) в течение 2 недель с их быстрой отменой, что ведет к так называемому иммунному "рикошету", т.е. восстановлению иммунной компетентности, необходимой
для элиминации вируса.
В таблицах 2 и 3 представлены схемы применения и дозы наиболее часто используемых для
лечения ВГ препаратов.
Результаты эффективности интерферонотерапии оцениваются по биохимическим и вирусологическим тестам, а именно, результат лечения
считается положительным, если происходит:
• нормализация АлАТ
• исчезновение HBeAg и появление антител
к НВе (сероконверсия), исчезновение HBV-ДНК
при ГВ и HCV-PHK при ГС
• уменьшение явлений лимфогистиоцитарной инфильтрации по ходу портальных трактов
при морфологическом исследовании.
В оценке эффективности интерферонотерапии большое значение принадлежит временному
фактору, так как важно не только получение ответа на лечение, но и его стабильное сохранение.
Поэтому биохимический и вирусологический ответ на лечение оценивают дважды: сразу после
окончания лечения и через определенное время
после его завершения (не менее 6 месяцев).
Необходимо помнить, что ИФН часто индуцирует образование антител (в 20-60% случаев).
При лечении острого ГС положительный эффект
при лечении интроном А достигается в 95-97%
случаев, тогда как только у 30-40% больных с
ХГВ и ХГС отмечается устойчивый ответ (отсут-
Таблица 2
Схемы введения препаратов интерферона при хронических заболеваниях печени у взрослых
Препарат
Состав
Дозировка
Курс, мес.
Реаферон
α-2а-ИФН
по 1 млн. ME 2 раза
в сутки в течение
10 дней, затем по
1 млн. ME 2 раза
в неделю
3-4 и более
Реальдирон
α-2в-ИФН
по 3 млн. ME 3 раза в
неделю
2-6 и более
Интрон А
α-2в-ИФН
по 10 млн. ME 3 раза в
неделю
4-6 и более
Таблица 3
Препараты интерферона, применяемые для лечения детей, больных вирусным гепатитом С
Препарат
Состав
Суточная доза
Курс, мес.
Веллферон
α-ИФН
9-12-18
Интрон А
α-2в-ИФН
3 млн. МЕ/м2 площади
поверхности тела,
3 раза в неделю
Интераль
α-2а-ИФН
Реальдирон
α-2в-ИФН
Реаферон
α-2а-ИФН
Роферон-А
α-2а-ИФН
Роферон-Пен
α-2а-ИФН
3 млн. МЕ/м площади
поверхности тела
9-12-18
Пегасис
α-2а-ИФН
Взрослая доза - 180 мкг
12
ПегИнтрон
α-2в-ИФН
Взрослая доза - 80-120 мкг
12
Виферон
α-2в-ИФН, вит. Е, С
Детям до 3 лет - 1 млн. ME,
старше 3 лет - 2 млн. ME,
3 раза в неделю
9-12
ствие репликации вируса и нормальный уровень
АлАТ через 6 и более месяцев после окончания
противовирусной терапии). Устойчивый ответ на
лечение интроном А у больных с XГD составляет
около 10%.
Учитывая недостаточную эффективность монотерапии ИФН, интенсивный поиск привел специалистов к использованию при ВГ ряда химиопрепаратов, в частности аналогов нуклеозидов.
Механизм их действия заключается в блокировании синтеза вирусных ДНК и РНК путем замены
собой натуральных нуклеозидов и, тем самым,
в торможении репликации вируса. К ним относятся ламивудин и рибавирин (виразол, ребетол,
рибамидил, видарабин и др.). Наиболее изученным из перечисленных препаратов является ламивудин (зеффикс, Великобритания), применяемый для лечения ВГВ. В основе механизма
Лекарственный вестник, 5/2006
действия ламивудина лежит его способность подавлять синтез РНК-зависимой ДНК-полимеразы HBV. Ламивудин может применяться в
качестве монотерапии, однако после его отмены
частота рецидивов слишком велика. Эффективность противовирусной терапии увеличивается
при назначении комбинированного лечения - ламивудин (100-300 мг/сут. в течение 12 недель) +
интерферон.
В лечении гепатита С используется чаще всего комбинированная терапия - ИФН (интрон А) с
рибавирином (виразолом). Рибавирин назначается в дозе 1000-1200 мг/сут. в 2 приема в течение
12-24-48 недель. Переносимость препарата хорошая.
В начальном периоде острого гепатита С обосновано назначение фосфоглива (отечественный
препарат), обладающего не только гепатопротек13
тивными свойствами, но и противовирусной активностью. Фосфоглив назначается по 1-2 капсулы 3 раза в сутки в течение 1 месяца.
Широкие системные испытания группы индукторов ИФН различной природы (циклоферон, амиксин, неовир, ридостин) показали, что
их антивирусная активность в целом совпадает
с ранее выявленной активностью эндогенных
ИФН.
Циклоферон вводится внутримышечно или
внутривенно 1 раз в сутки в дозе 2 мл (250 мг) на
1-2-4-6-8-10-12-й день курса лечения. Для закрепления эффекта возможно повторение курса
лечения. Внутривенно препарат назначается по
4 мл - 500 мг по той же схеме. Детям циклоферон
назначается из расчета 10 мг/кг массы тела 1 раз
в сутки с интервалом в 48-72 ч., курс от 15 до 30
инъекций. При ОГВ средняя продолжительность
курса лечения - 23 дня (1 курс - 10 инъекций),
при хронических гепатитах - 70 дней (3 курса по
10 инъекций по 4 мл -500 мг, в/в).
Амиксин - первый пероральный индуктор
эндогенных интерферонов а, Р, у. Являясь поликлональным стимулятором, амиксин вызывает
синтез ИФН 1-го, 2-го типов в Т-лимфоцитах,
проникает через гематоэнцефалический барьер и
индуцирует интерферон в клетках мозга.
Для лечения острых гепатитов В, С, В+С амиксин назначается одним курсом по схеме: в первый день - 2 таблетки по 0,125 мг, затем через
каждые 48 часов по 0,125 мг (10-12 таблеток на
курс). Для лечения хронических гепатитов В,С,
В+С назначается от 4 до 6 курсов по 10-12 таблеток
(общее количество - от 40-48 до 60-72 таблеток).
В педиатрической практике широко применяется только виферон, поскольку это единственный препарат из группы ИФН, который
разрешен для лечения детей (в том числе новорожденных) с различными инфекционно-воспалительными заболеваниями. Остальные препараты ИФН назначаются детям более старшего возраста с согласия родителей.
У детей перспективным считается применение комбинированных схем терапии - одновременное назначение ИФН и индуктора ИФН (например, виферон + циклоферон) с целью предупреждения «ускользания ремиссии», которая
часто достигается сразу после лечения.
Таким образом, лечение вирусных гепатитов
у детей - сложная и актуальная задача, но уже
сейчас многие исследователи утверждают, что
будущее за комбинированным использованием
лекарственных средств, в чем с ними нельзя не
согласиться.
ЛИТЕРАТУРА
1. Виноградова Е.Н. Вирусные гепатиты В и С (проблемы диагностики и терапии) // Автореф. дисс. докт. мед. наук. СПб, 1997.
2. Горячева Л.Г. Циклоферон: эффективное средство для педиатрии. - СПб, 2002.
3. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. - М.: Медицина, 1998.
4. Ершов Ф.И., Тазулахова Э.Б. Индукторы интерферона - новое поколение иммуномодуляторов // Журн. микробиол. 1996.-№3.-С. 122-125.
5. Крель П.Е. Противовирусная терапия хронических заболеваний печени // Росс. журн. гастроэнтер., гепатол. и колопроктол. - 1997. - Т.VII. - № 1.
6. Малиновская В.В. Возрастные особенности противовирусной защиты и их коррекция комплексным препаратом «Виферон» у детей с хроническими вирусными заболеваниями печени // Тезисы докладов II Российской научно-практической
конференции с международным участием, 14-16 октября, 1997.
7. Шерлок Ш. Антивирусная терапия хронического гепатита С // Русск. мед. журн. - 1996. - Т. 3. - № 12. - С. 758-762.
к