Разработка нового оригинального препарата
реклама
ПОТЕНЦИАЛЬНОЕ МЕСТО ПРОЛОНГИРОВАННЫХ ФОРМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В ОФТАЛЬМОЛОГИИ НА ПРИМЕРЕ ПРОСПИДИНА Бычковский П.М. – НИИ Физикохимических проблем БГУ, Минск Кладиев А.А. – Биотехнологическая компания ТНК, Москва ЛАБОРАТОРИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ОСНОВЕ МОДИФИЦИРОВАННЫХ ПОЛИСАХАРИДОВ Юркштович Т.Л. – заведующая лабораторией, кандидат химических наук ПРИМЕНЕНИЕ В ПРОМЫШЛЕННОСТИ УНП РУП Унитехпром БГУ Цисплацел Нитаргал Лакэмокс Процелан Мазь Процелан Оксицеланим Феранцел Мазь Этоний-ПК Боминакс Линкомицина пленка Окисленный крахмал Мазь Линкоцел Окисленная целлюлоза Нитрамил РУП Белмедпрепараты Поликапран РУП Борисовский Завод медпрепаратов ЛОКАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ПОЛИКАПРАН Цел-СООН + NH3 (CH2)5COO- "Цел-СООNH3(CH2)5COOH окисленная целлюлоза e-аминокапроновая кислота поликапран Фармакологические свойства Поликапран - местное кровоостанавливающее средство, является гемостатиком полифункционального действия, способствует формированию тромбоцитарного и фибринового сгустка, ингибирует эуглобиновый и хатеманзависимый фибринолиз. Поликапран является эффективным средством для гемостаза при местном применении в условиях снижения свертывающей системы крови. При имплантации в организм поликапран подвергается полной биодеградации в течение 23-28 суток. Показания к применению • -операции на кровеносных сосудах, органах брюшной полости и забрюшинного пространства • -хирургические вмешательства у больных с нарушениями свертывающей системы крови • -диффузные кровотечения различной локализации и этиологии, в том числе и при угнетении свертывающей системы крови • -грыжеиссечение • -ампутация конечностей • -нейрохирургические операции • -гинекологические операции ЛИНКОМИЦИНА ПЛЕНКА Цел-СООН + LkН+(ОH-) ® Цел-СОО(LkH) окисленная линкомицин целлюлоза основание линкомицина пленка Фармакологическое действие Препарат обладает кровоостанавливающим и пролонгированным антимикробным действием за счет входящего в его состав антибиотика линкомицина и выражен в отношении грамположительных микробов (стафилококков, стрептококков, пневмококков, палочки дифтерии), некоторых анаэробов, в том числе возбудителей газовой гангрены и столбняка. Антимикробные свойства сохраняются в анаэробных условиях. Пленка с линкомицином не оказывает местного раздражающего и кумулятивного действия, и при имплантации в организм полностью рассасывается в течение 22-28 суток, усиливает регенерационные процессы в месте применения препарата. Показания к применению •-оперативные вмешательства на гепато-биллиарной системе •-ортопедо-травматологические операции •-гинекология •-стоматология •-гнойная хирургия ФЕРАНЦЕЛ COOH Cell COOH COOLcH + Lc base + HT COOH ОЦ Линкоми- Химоцин трипсин Cell COO COO Феранцел HT Фармакологические свойства Фармакологические эффекты препарата обусловлены действием иммобилизованных на окисленной целлюлозе антибиотика - линкомицина (группа линкозамидов) и протеолитического фермента - химотрипсина, входящих в состав препарата. Эффективен в отношении грамположительных микроорганизмов (стафилококки, стрептококки, пневмококки) и некоторых анаэробов, в том числе возбудителей газовой гангрены и столбняка. Расщепляет некротизированные ткани и фибринозные образования, разжижает вязкие секреты и экссудаты. Полностью рассасывается при имплантации в организм. Ускоряет процессы эпителизации и грануляции раневых поверхностей. Показания к применению •-гнойно-воспалительные заболевания кожи, мягких тканей и слизистых оболочек •-в качестве имплантационного средства для профилактики гнойносептических осложнений и спаечных процессов после хирургических операций. •-раны с некрозом и нагноением •-трофические язвы, пролежни •-фурункулы, карбункулы, паропроктиты •-термические ожоги •-абсцессы, флегмоны A Б Динамика процесса эпитализации (А) и грануляци (Б) у больных, для лечения которых применялся «Феранцел», в сравнении с контролем ОКСИЦЕЛАНИМ COOH Cell COOH COO + GTbase + Tm COOH ОЦ Cell COO GT COOTm Гента- Тимоген мицин Оксицеланим Фармакологическое действие Фармакологические эффекты препарата обусловлены действием антибиотика - гентамицина (группа аминогликозидов) и иммуностимулятора - тимогена, входящих в его состав. Эффективен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (стафилококки, стрептококки, пневмококки, энтерококки, протей, кишечная палочка и др.). Обладает кровоостанавливающим и пролонгированным антимикробным действиями, стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет. Полностью рассасывается при имплантации в организм. Показания к применению •-гнойно-воспалительные заболевания кожи, мягких тканей и слизистых оболочек, раны с нагноением •-трофические язвы, фурункулы, абсцессы, карбункулы, парапроктиты, флегмоны, гидродениты, лимфадениты, термические ожоги •-в качестве имплантационного средства для профилактики гнойно-септических осложнений после хирургических и гинекологических операций и др. ЛАКЭМОКС Фармакологическое действие Ускоряет репаративные процессы, ингибирует свободнорадикальное окисление липидов биомембран, повышает активность антиоксидантных ферментов, уменьшает глубину и площадь поражения, сокращает длительность заболевания при повреждениях эпителия роговицы. Увеличивает вязкость слезы. Препарат не оказывает аллергического действия, побочных нейротропных, нейротоксичных эффектов, не вызывает отека роговицы, не повреждает структуру глазного яблока, не токсичен при введении в переднюю камеру глаза. Показания к применению •-при состояниях, сопровождающихся развитием эпителопатий роговицы и конъюнктивы: блефариты, конънктивиты, синдром сухого глаза, фистрофии роговицы, климактерический синдром, аутоиммунные заболевания и коллагенозы, «глазной мониторий» синдром, применение контактных линз, кератоконус, птеригиум, симблефарон, лагофтальм, экзофтальм, IV период ожоговой болезни глаза, пемфигус, нитчатый кератит, рецидивируюзая эрозия роговицы, состояния после кераторефракционных, в том числе эксимерлазерных, операциях и др. Новая медицинская технология Современное положение • • • • Хирургия Лучевая (лазерная) терапия Традиционная химиотерапия Таргетная терапия • Использование пролонгированных форм известных препаратов Проблемы создания пролонгированных форм лекарственных препаратов • Матрица – низкая токсичность, биодеградация, связывание • Диффузия неизмененного вещества ПРОЛОНГИРОВАННЫЕ ФОРМЫ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ • ЦИСПЛАТИН • ТЕМОЗОЛОМИД • ПРОСПИДИН Имплантация салфеток Цисплацела после удаления опухоли головного мозга Медиана выживаемости больных с глиобластомой после локальной химиотерапии препаратом Цисплацел Сравнительная оценка эффективности локальной химиотерапии супратенториальных глиобластом Электронные микрофотографии исходного фосфата декстрана Электронные микрофотографии модифицированного фосфата декстрана Электронные микрофотографии модифицированного фосфата декстрана с иммобилизованным проспидином Токсичность гидрогелей фосфатов полисахаридов in vivo Полисахарид Этерифицирующая система СЗР СЗN LD50 Декстран (МW = 60 000) Bu3PO4 : H3PO4 : P2O5 0,85 - > 5000 мг/кг 0,90 1,00 > 5000 мг/кг 0,82 0,93 > 5000 мг/кг 0,85 0,84 > 5000 мг/кг Декстран (МW = 60 000) Декстран (МW = 500 000) Крахмал Н3РО4 – СО(NH2)2 900 900 800 800 700 700 600 500 Контроль 400 ФД-Na ФД-H 300 Число клеток, млн Число клеток, млн Влияние фосфата декстрана полученного в системах ортофосфорная кислота-мочевина (А) и трибутилфосфатортофосфорная кислота-оксид фосфора (V) (Б) на рост опухолевых клеток HeLa 600 500 Контроль 400 ФД-H 300 200 200 100 100 0 ФД-Na 0 0.6 1.2 С, мг/мл 2.4 0.6 1.2 С, мг/мл 2.4 ПОЧЕМУ ПРОСПИДИН? • • • • Отечественный препарат не имеющий аналогов Уникальный препарат с не цитотоксическим действием Минимальные побочные действия Хорошо изучен • Доказанное местное действие способы введения: внутривенно, внутримышечно, внутриполостно (внутрибрюшинно, внутриплеврально, внутрисуставно и др.), внутриартериально, подконъюнктивально, пара - и ретробульбарно, эндолимфатически, ингаляционно и местно показания к применению онкология • • • • • • • • • • • рак с локализацией голова-шея саркома Капоши рак с локализацией на коже ретинобластома меланома лимфосаркома лимфогрануломатоз мелкоклеточный рак легкого рак яичников рак тела и шейки матки рак молочной железы • ЛОР часто рецидивирующий папилломатоз верхних дыхательных путей • ревматология базисное средство при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, болезни Бехтерева, псориатическом артрите и других аутоиммунных заболеваниях гинекология • дисплазия (эрозия) шейки матки офтальмология • птеригиум, • сенильная макулярная дегенерация, • пролиферативные процессы различного генеза ПРОСПИДИН – УНИВЕРСАЛЬНОЕ АНТИПРОЛИФЕРАТИВНОЕ СРЕДСТВО Вид клеточной культуры Вид митогена Клетки асцитного рака Эрлиха bFGF Лимфоциты мышей Фитогемагглютинин Тимоциты мышей КонА Спленоциты мышей IL-1 β Клетки K-562 LPS E.coli Клетки CHO-2 K1 IL-2 α Эндотелиальные клетки мыши SVEC-4 IL-8 Опухолевые клетки HeLa Клетки CTLL-2 Лимфоциты человека ПРОСПИДИН – СИСТЕМНО ПОДАВЛЯЕТ НЕОАНГИОГЕНЕЗ ПРОЛИФЕРАЦИЯ ПРОСПИДИН – СИСТЕМНО ПОДАВЛЯЕТ НЕОАНГИОГЕНЕЗ МИГРАЦИЯ ПРОСПИДИН – СИСТЕМНО ПОДАВЛЯЕТ НЕОАНГИОГЕНЕЗ ТРУБОЧКО-ОБРАЗОВАНИЕ ПРОСПИДИН – СИСТЕМНО ПОДАВЛЯЕТ НЕОАНГИОГЕНЕЗ Пролиферация •Активация •Деградация межклеточного вещества •Пролиферация Миграция Образование капиллярподобных структур •Образование анастомозов •Запуск кровотока ХИМИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА ПРОСПИДИНА ПРОСПИДИН ОДИН ИЗ ОСНОВНЫХ МОЛЕКУЛЯРНЫХ МЕХАНИЗМОВ ДЕЙСТВИЯ: ПОДАВЛЕНИЕ РЕПЛИКАЦИИ МОЛЕКУЛЫ ДНК АКТИВНО ПРОЛИФЕРИРУЮЩЕЙ КЛЕТКИ ПРОСПИДИН Основные клинические эффекты: • Удлинение продолжительности жизни • Возможность комбинирования (с другими препаратами, лучевой терапией) без увеличения общей токсичности • Отсутствие развития множественной лекарственной устойчивости Влияние проспидина и ДТИК на продолжительность жизни 9 контроль дакарбазин проспидин 8 проспидин + дакарбазин количество животных 7 6 5 4 3 2 1 0 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 дни Влияние проспидина и его пролонгированной формы на рост клеток в культуре количество клеток, тыс 800 700 600 проспидин 500 400 проспидин ПФ 300 200 100 0 0 0.1 0.2 0.4 концентрация проспидина, мг/мл 5 4 контроль проспидин проспидин ПФ 3 2 1 Дни 29 19 24 10 15 5 0 1 Объем опухоли, см. куб. Влияние проспидина и его пролонгированной формы на рост опухоли 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Контроль Проспидин Дни 65 55 45 35 25 Проспидин ПФ 15 5 Количество живых животных Влияние проспидина и его пролонгированной формы на продолжительность жизни Влияние проспидина и его пролонгированной формы на рост опухоли 4 3,5 Контроль П - 1000 ФДП-1000 Объё опухоли, см. кв. 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 6 8 11 13 15 18 21 23 Дни 26 28 30 33 35 37 Влияние проспидина и его пролонгированной формы на продолжительность жизни 12 10 Количество животных Контроль П - 1000 ФДП-1000 8 6 4 2 0 6 8 11 13 15 18 21 23 26 28 Дни 30 33 35 37 39 41 43 46 ВЫВОДЫ 1. Пролонгированные формы лекарственных препаратов обладают более высокой эффективностью 2. Пролонгированные формы лекарственных препаратов не вызывают увеличение токсичности Потенциальное место пролонгированной формы ПРОСПИДИНА в терапии различных заболеваний ОНКОЛОГИЯ: • интраоперационное применение • внутриполостные использование (рак мочевого пузыря, метастазы в брюшную и плевральную полости) • РЕВМАТОЛОГИЯ: внутрисуставное введение (ревматоидный и псориатический артрит) Потенциальное место пролонгированной формы ПРОСПИДИНА в офтальмологической клинике: • Онкоофтальмология – ретинобластома, меланома, гемангиома и т.д. • Пролиферативные процессы различного генеза • Неоангиогенез VEGF НЕ ЕДИНСТВЕННЫЙ АНИГИОГЕННЫЙ ФАКТОТР VEGF VEGF bFGF VEGF bFGF Ангиогенин ФРМ АГИОГЕНЕЗ – ВСЕГДА БАЛАНС VEGF РЕАЛИЗУЕТ СВОИ ЭФФЕКТЫ ЧЕРЕЗ РЕЦЕПТОР VEGF VEGF-R R
