Пути преодоления резистентности к эрлотинибу у больных

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ
treated with platinum-based regimens. Br J Cancer 2007; 97 (12):
1618–24.
10. Del Campo JM, Roszak A, Bidzinski M et al. Phase II randomized study
of trabectedin given as two different every 3 weeks dose schedules (1,5
mg/m2 24h or 1,3 mg/m2 3h) to patients with relapsed, platinum-sensitive, advanced ovarian cancer. Ann Oncol 2009; 20: 1794–802.
11. Del Campo JM, Sessa C, Krasner CN et al. Trabectedin as single agent
in relapsed advanced ovarian cancer: results from a retrospective pooled
analysis of three phase II trials. Med Oncol 2013; 30: 435.
12. Ferradina G, Salutari V, Vincenzi B et al. Trabectedin as single agent in
the salvage treatment of heavily treated ovarian cancer patients: A retrospective, multicenter study. Gynecol Oncol 2013; 130 (3): 505–10.
13. Petru E, Kolovetsiou V, Idris T. Prolonged response to trabectedin in a
patient with ovarian carcinosarcoma refractory to adjuvant platinumtaxane. J Solid Tumors 2013; 3 (3).
14. Monk BJ, Herzog T, Kaye S et al. A randomized phase III study of trabectedin with pegylated liposomal doxorubicin versus PLD in relapsed,
recurrent ovarian cancer. Proceedings of the 33rd Annual Meeting of the
European Society of Medical Oncology. Stockholm 2008. Abstr. LBA3.
15. Monk BJ, Dalton H, Benjamin I, Tanovi A. Trabectedin as a new chemotherapy option in the treatment of relapsed platinum sensitive ovarian
cancer. Curr Pharm Des 2012; 18 (25): 3754–69.
16. Sehouli J, Alfaro V, González-Martín A. Trabectedin plus pegylated liposomal doxorubicin in the treatment of patients with partially platinumsensitive ovarian cancer: current evidence and future perspectives. Ann
Oncol 2012; 23 (3): 556–62.
17. Poveda A, Vergote I, Tjulandin S et al. Trabectedin plus pegylated liposomal doxorubicin in relapsed ovarian cancer: outcomes in the partially
platinum-sensitive (platinum-free interval 6–12 months) subpopulation
of OVA-301 phase III randomized trial. Ann Oncol 2010.
18. Mabuchi S, Hisamatsu T, Kawase C et al. The activity of Trabectedin as
a single agent or in combination with Everolimus for clear cell carcinoma
of the ovary. Clin Cancer Res 2011; 17: 4462–73.
19. Takano M, Ikeda Y, Kudoh K et al. Complete remission of recurrent
ovarian clear cell carcinoma by chemotherapy with bevacizumab, trabectedin and oxaliplatin. J Obstet Gynaecol Res 2013; 39 (4): 872–5.
20. Bevacizumab and Trabectedin ± Carboplatin in Advanced Ovarian
Cancer Clinical Trials. Identifier: NCT01735071. Mario Negri Institute for
Pharmacol Research 2013. Mario Negri Institute for Pharmacological Research. Collaborators: Pharma Mar, Hoffmann-La Roche.
21. Monk BJ, Sill M, Walker JL et al. Activity of docetaxel plus trabectedin in
reccurent or persistent ovarian and primary peritoneal cancer: A phase II
study of the Gynecologic Oncology Group (GOG). J Clin Oncol 2010; 28
(Suppl. 15): 5046.
22. Sessa C, Cresta S, Noberasco C et al. Phase I clinical and pharmacokinetic study of trabectedin and cisplatin in solid tumors. Eur J Cancer
2009; 45: 2116–22.
23. Sessa C, Gallerani E, Del Conte G et al. Phase I dose-finding study of
trabectedin (T) in combination with cisplatin (C) in patients (pts) with
advanced solid tumors. J Clin Oncol 2011; 29. Abstr. 2517.
24. Vidal L, Garcia-Martin M, Tan S et al. Phase I combination study of trabectedin and carboplatin in patients with advanced solid tumors. Ann
Oncol 2010; 15 (Suppl. 3): 102–1.
25. Черкасова М.В., Хохлова С.В., Лимарева С.В. и др. Токсичность трабектединсодержащих комбинаций в терапии различных злокачественных новообразований. Соврем. онкология. 2013; 2 (15): 46–50.
Пути преодоления резистентности к эрлотинибу
у больных немелкоклеточным раком легкого
с мутацией EGFR (обзор литературы)
С.В.Орлов
Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова
Резюме
В статье рассматриваются вопросы комбинированного применения химиотерапии и эрлотиниба для лечения больных немелкоклеточным раком легкого. Обсуждаются механизмы развивающейся резистентности к ингибиторам тирозинкиназы EGFR и
возможные пути их преодоления. Представлены данные клинического исследования FASTACT-II, в котором использован
последовательный прерывистый режим комбинированного применения ХТ и эрлотиниба в 1-й линии терапии НМРЛ. Этот новый подход доказал свою эффективность в азиатской популяции больных НМРЛ с мутацией EGFR.
Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, мутации рецептора эпидермального фактора роста, эрлотиниб.
The ways of erlotinib resistance overcoming in treatment of patients with EGFR mutated NSCLC (review of literature)
S.V.Orlov
Summary
The aspects of chemotherapy and erlotinib combination to treatment of non-small-cell lung cancer (NSCLC) are examined in the article.
Mechanisms of ITK resistance acquiring and potential ways to its overcoming are discussed. In the randomized clinical trial FASTACT-II
the intercalated combination of chemotherapy and erlotinib was used in the 1st line treatment of NSCLC. The efficacy of new approach
was proved to Asian patients with EGFR mutated NSCLC.
Key words: non-small-cell lung cancer, mutations of Epidermal Grouth Factor Receptor (EGFR), erlotinib.
Сведения об авторе
Орлов Сергей Владимирович – д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр. отд. онкологии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова
С
тех пор как в 2004 г. были открыты активирующие
мутации гена EGFR, в лечении больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) отмечен выраженный прогресс. Выживаемость больных НМРЛ с мутацией EGFR увеличилась с 10 до 24 мес. Несколько рандомизированных клинических исследований показали, что
эрлотиниб в качестве 1-й линии терапии для НМРЛ EGFR+
позволяет увеличить выживаемость без прогрессирова-
18
ния (ВБП) заболевания по сравнению со стандартной химиотерапией (ХТ) [1, 2]. Вместе с тем большинство пациентов, изначально чувствительных к ингибиторам тирозинкиназы (ИТК), в течение 10–12 мес становятся устойчивы к ним. Причиной развивающейся резистентности
становятся, как правило, вторичные мутации (T790M) в
экзоне 20 EGFR (50% случаев) или усиление активности
MET-гена (20%) [3, 4].
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №4 | ТОМ 15 | 2013
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ
Таблица 1. Ответ на терапию и показатели выживаемости в общей популяции в исследовании FASTACT-II
ХТ + эрлотиниб (n=226)
ХТ + плацебо (n=225)
p
абс.
%
абс.
%
Объективный ответ
97
42,9
41
18,2
Полный ответ
3
1,3
1
0,4
0,4309
Частичный ответ
94
41,6
40
17,8
<0,0001
Объективный ответ*
99
44
35
16
<0,0001
Стабилизация заболевания
85
37,6
138
61,3
<0,0001
Контроль заболевания
182
80,5
179
79,6
<0,0001
0,7781
Медиана ВБП, мес*
10,0
7,4
HR 0,58, p<0,0001
Медиана ОВ, мес*
18,3
15,2
HR 0,79 p=0,0420
*По оценке независимых исследователей.
Таким образом, перед клиницистами встала задача преодоления развития резистентности к ИТК и разработки
новой стратегии лечения НМРЛ с мутациями EGFR. Перспективным направлением являются альтернативные методы лечения, такие как применение ИТК следующего поколения, новых антител к EGFR, различных ингибиторов
МЕТ, белков теплового шока 90 (HSP90), новых иммунотерапевтических агентов (анти-PD1, анти-PD-L1 и анти-CTLA-4 антитела) [5]. Тем не менее эффективность этих методов лечения должна быть установлена в проходящих в
настоящее время клинических исследованиях, после чего
в ближайшие 3–5 лет они появятся в нашем арсенале.
Одним из направлений, доступным уже сейчас, является
комбинированное применение ИТК и ХТ. Следует вспомнить, что исторически, еще до открытия EGFR-мутации,
именно одновременное применение эрлотиниба и гефитиниба исследовалось в рандомизированных исследованиях TRIBUTE, TALENT и INTACT-1 и INTACT-2 [6–9]. В результате одновременной комбинированной терапии не
удалось улучшить ответ опухоли или выживаемость. Было
высказано предположение, что причиной этого является
не синергичное, а антагоничное действие этих двух противоопухолевых агентов. ИТК, вызывая арест в фазе G1
клеточного цикла, уменьшают пролиферативную активность опухолевых клеток и снижают эффективность ХТ.
В связи с этим была предложена методика, которая была
Рис. 1. ВБП в подгруппе пациентов с наличием мутации EGFR.
1,0
–
(n=49)
–
(n=48)
HR 0,25 (0,16–0,39)
p<0,0001
0,8
подтверждена доклиническими исследованиями, основанная на последовательном или прерывистом применении ХТ и ИТК.
При проведении исследования FASTACT-II (Y.Wu и соавт.) при лечении больных НМРЛ применена именно такая
схема сочетания ХТ и ИТК – режим последовательного назначения ХТ (цисплатин 75 мг/м2 или карбоплатин AUC x
5 в 1-й день и гемцитабин 1250 мг/м2 в 1 и 8-й дни каждые
4 недели, эрлотиниб 150 мг внутрь в 15–28-й день, всего
6 курсов) [10]. Всем пациентам из группы плацебо после
прогрессии, во 2-й линии лечения назначался эрлотиниб.
Исследование проводилось в странах Азии (Китай, Индонезия, Южная Корея, Филиппины, Тайвань). Результаты
лечения 154 больных в рамках исследования II фазы были
опубликованы в 2009 г. Применение последовательного
режима ХТ и эрлотиниба привело к достоверному увеличению частоты ответа опухоли с 24,4 до 35,5% и ВБП – с
5,5 до 7,2 мес. Достоверной разницы в общей выживаемости (ОВ) отмечено не было. Положительные результаты
II фазы исследования вдохновили авторов на проведение
III фазы, в которую был включен 451 нелеченный пациент
НМРЛ IIIb/IV стадии. Исследование проводилось в 2009–
2010 гг. У большинства (76%) больных была аденокарцинома, 49% не курили. Мутация EGFR была обнаружена у
97 (40%) больных, при этом молекулярно-генетический
анализ был выполнен только у половины больных.
Рис. 2. ОВ в подгруппе пациентов с наличием мутации EGFR.
1,0
0,8
0,6
0,6
0,4
0,4
0,2
0
–
(n=49)
–
(n=48)
HR 0,48 (0,27–0,84)
p=0,0092
0,2
16,8
6,9
0
4
8
12
16
20
24
28
32
,
0
20,6
0
4
8
12
16
20
31,4
24
28
32
36
,
Таблица 2. Показатели ответа на терапию и выживаемости в популяции с наличием мутаций EGFR в исследовании FASTACT-II
ХТ + эрлотиниб (n=49)
ХТ + плацебо (n=48)
p
абс.
Объективный ответ
41
%
абс.
84
7
%
15
<0,0001
Медиана ВБП, мес
16,8
6,9
HR 0,25, p<0,0001
Медиана ОВ, мес
31,4
20,6
HR 0,48, p=0,0092
20
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №4 | ТОМ 15 | 2013
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ
Токсичность терапии в группе эрлотиниба была несколько больше за счет увеличения случаев кожной сыпи
и диареи, в остальном показатели нежелательных явлений были стандартны и сопоставимы.
Результаты лечения общей группы больных в терапии
1-й линии НМРЛ показали достоверное увеличение частоты объективного ответа (42,9% vs 18,2%) и ВБП (10,0 мес vs
7,4 мес) и тенденцию к увеличению ОВ (18,3 vs 15,2); табл. 1.
Наиболее выдающиеся результаты были получены в
подгруппе пациентов с EGFR-мутациями: сочетание ХТ с
последовательным назначением эрлотиниба значительно
увеличивало выживаемость без прогрессирования заболевания – 16,8 мес vs 6,9 мес (рис. 1) и медиану общей выживаемости – 31,4 мес vs 20,6 мес (рис. 2).
Частота объективного эффекта в подгруппе пациентов
с наличием мутаций EGFR составила 84%. Эти впечатляющие цифры являются максимальными для 1-й линии терапии НМРЛ на сегодняшний день (табл. 2).
Идея комбинированной терапии ИТК с химиотерапией
основана на понимании того, что неизбежная прогрессия
первоначально высокочувствительной к лечению опухоли развивается разными путями вследствие ее поликлональности. Так, в исследовании Z.Chen при биопсии различных очагов у одного больного было выявлено расхождение по статусу EGFR в 13,9% случаев [5].
Наиболее часто (24,4%) гетерогенны были множественные легочные образования, в 14,3% случаев отличались
первичная опухоль и отдаленные метастазы, в 10,2% –
первичная опухоль и региональные лимфатические узлы.
Воздействие на эти различные клоны должно быть мультимодальным, включая в себя различные виды лекарственной терапии, а также хирургию и лучевую терапию. В
связи с этим в настоящее время проводятся несколько
многоцентровых исследований, изучающих различные
режимы комбинированного применения ИТК, химиотерапии и лучевой терапии. Большинство исследований
II фазы подтвердили эффективность комбинированной
терапии. Так, в американском исследовании S.Goldberg,
включавшем 78 больных НМРЛ EGFR+, была показана эффективность продолжения приема эрлотиниба после
прогрессии заболевания [11]. В этой группе объективный
ответ составил 41% по сравнению с 18% в группе химиотерапии.
Продолжаются несколько исследований III фазы по сопоставлению различных режимов лекарственной терапии после прогрессии у больных НМРЛ. Так, в японском
исследовании UNIM000010935 изучается комбинированная терапия пеметрекседом и эрлотинибом у пожилых
пациентов, которые показали выживаемость без прогрессирования на эрлотинибе в течение 8 мес. Сравнение режимов гефитиниб/плацебо в сочетании с карбоплатином/пеметрекседом при НМРЛ EGFR+ продолжается в
Японии (UMIN000006340, NEJ009) и в Европе, включая
Россию (NCTO 1544179 IMPRESS). Следует отметить, что в
большинстве этих исследований в качестве цитостатика
применяется пеметрексед как наиболее эффективный химиотерапевтический агент. Как показали работы Giovannetti и соавт., Y.Wu и соавт., его эффективность связана с
более низким уровнем экспрессии тимидилатсинтетазы в
EGFR+ опухоли по сравнению с «диким» типом аденокарциномы [12, 13]. Это делает оправданным назначение пеметрекседа как препарата выбора при прогрессии опухоли на фоне приема эрлотиниба.
Таким образом, сочетание химиотерапии и ингибиторов тирозинкиназы в различных режимах и схемах представляется интересным и перспективным с точки зрения
увеличения эффективности лечения НМРЛ. Данные исследования FASTACT-II о последовательном комбинированном применении эрлотиниба и химиотерапии позволяют говорить о достоверной эффективности «прерывистого» подхода в отношении показателей ВБП и объективного ответа на терапию. Это одно из первых исследований, в котором, несмотря на перекрест схем лечения между подгруппами, показано значительное достоверное увеличение общей выживаемости в 1-й линии терапии НМРЛ с наличием мутаций EGFR. Хочется надеяться, что подобный нестандартный подход к терапии
ингибиторами тирозинкиназы позволит справиться с
возможной резистентностью к препаратам этой группы
и продлить период без прогрессии у пациентов с НМРЛ.
Литература
1. Zhou C, Wu YL, Chen G et al. Erlotinib vs chemotherapy as first-line
treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive nonsmall-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, Phase 3 study. Lancet Oncol 2010; 12 (8): 735–42.
2. Janne PA, Wang X, Socinski MA et al. Randomized Phase II trial of erlotinib alone or with carboplatin and paclitaxel in patients who were
never or light former smokers with advanced lung adenocarcinoma: CALGB 30406 trial. J Clin Oncol 2012; 30 (17): 2063–9.
3. Xu L, Kikuchi E, Xu C et al. Combined EGFR/MET or EGFR/HSP90 inhibition is effective in the treatment of lung cancers codriven by mutant
EGFR containing T790M and MET. Cancer Res 2012; 72 (13): 3302–11.
4. Chen G, Noor A, Kronenberger P et al. Synergistic effect of afatinib with
su11274 in non-small-cell lung cancer cells resistant to gefitinib or erlotinib. PLoS 2013; 8 (3): e59708.
5. Chen Z, Zhong W et al. EGFR mutation heterogeneity and the mixed response to EGFR tyrosine kinase inhibitors of lung adenocarcinomas. Oncologist 2012; 17: 7978–85.
6. Herbst RS, Prager D, Hermann R et al. TRIBUTE: a Phase III trial of erlotinib hydrochloride (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol
2005; 23 (25): 5892–9.
7. Giaccone G, Herbst RS, Manegold C et al. Gefitinib in combination with
gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №4 | ТОМ 15 | 2013
Phase III trial – INTACT 1. J Clin Oncol 2004; 22 (5): 777–84.
8. Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH et al. Gefitinib in combination with
paclitaxel and carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a
Phase III trial – INTACT 2. J Clin Oncol 2004; 22 (5): 785–94.
9. Gatzemeier U, Pluzanska A, Szczesna A et al. Phase III study of erlotinib
in combination with cisplatin and gemcitabine in advanced non-smallcell lung cancer: the Tarceva Lung Cancer Investigation Trial. J Clin Oncol
2007; 25 (12): 1545–52.
10. Wu YL, Lee JS, Thongprasert S et al. Intercalated combination of
chemotherapy and erlotinib for patients with advanced stage non-smallcell lung cancer (FASTACT-2): a randomised, double-blind trial. Lancet
Oncol 2013; 14 (8): 777–86.
11. Goldberg SB, Oxnard GR, Digumarthy S, Sequist LV. Chemotherapy
with erlotinib or chemotherapy alone in advanced NSCLC with acquired
resistance to EGFR TKI. ASCO Meeting 2012; Abstr. 30 (Suppl. 15):
s7530.
12. Giovanetti E, Lemos C, Tekle C et al. Molecular mechanisms underlying
the synergistic interaction of erlotinib, en EGFR TKI, with multitargeted
antifolate pemetrexed in NSCLC cells. Mol Pharmacol 2008; 73: 1290–
300.
13. Wu SG, Yang CH, Yu CJ et al. Good response to pemetrexed in patients
of lung adenocarcinoma with EGFR mutations. Lung Сancer 2011; 72:
333–43.
21