На правах рукописи Тишина Екатерина Владимировна ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНИРОВАННОЙ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ, ОСНОВАННОЙ НА МОКСОНИДИНЕ, У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ 14.01.05 - Кардиология 14.01.13 - Лучевая диагностика, лучевая терапия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва, 2012г. 1 Работа выполнена в Отделе системных гипертензий и лаборатории ультразвуковых методов исследования Отдела новых методов исследования НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздравсоцразвития Научные руководители: Доктор медицинских наук Мычка Виктория Борисовна Доктор медицинских наук Саидова Марина Абдулатиповна Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии №2 ФГБУ ВПО «РНИМУ им.Н.И. Пирогова» МЗ и СР РФ Гендлин Геннадий Ефимович Доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической функциональной диагностики ФГБУ ВПО МГМСУ МЗ и СР РФ Хадзегова Алла Блаловна Ведущая организация: ФГБУ ГНИЦ профилактической медицины МЗ и СР РФ Защита диссертации состоится « 5 » июля 2012г. в 13 часов 30 минут на заседании диссертационного совета Д 208.073.04 по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук в ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ и СР РФ (121552 Москва, 3-я Черепковская ул., 15а) С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РКНПК» Минздравсоцразвития РФ. Автореферат разослан_______________2012 года. Ученый секретарь диссертационного совета, к.м.н. Полевая Т.Ю. 2 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ - артериальная гипертония АД - артериальное давление АПФ - ангиотензинпревращающий фермент БКК - блокаторы кальциевых каналов ВО - висцеральное ожирение ГИ - гиперинсулинемия ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка ГХТ - гидрохлортиазид ДАД - диастолическое артериальное давление ДД - диастолическая дисфункция ИАПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента ИВ - индекс времени ИММЛЖ индексированная масса миокарда левого желудочка ИМТ - индекс массы тела ИР - инсулинорезистентность ЛПВП — липопротеиды высокой плотности ЛПНП - липопротеиды низкой плотности МАУ – микроальбуминурия ММЛЖ – масса миокарда левого желудочка МС - метаболический синдром НТГ - нарушенная толерантность к глюкозе ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление ОТ - окружность талии ПАД - пульсовое АД ПОМ - поражение органов-мишеней РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система САД - систолическое артериальное давление СД - сахарный диабет СЖК - свободные жирные кислоты СКФ скорость клубочковой фильтрации СМАД - суточное мониторирование АД СНС - симпатическая нервная система ССО - сердечнососудистые осложнения ТГ - триглицериды ТД - тиазидные диуретики ТМД - тканевая миокардиальная допплерография ХС - холестерин ЧСС - частота сердечных сокращений 3 АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Интерес к проблеме метаболического синдрома (МС) обусловлен его высокой распространенностью, а также тем, что он является предиктором сахарного диабета (СД) 2 типа и значительно повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Последние, наряду с СД 2 типа, являются основными причинами смертности среди населения [Чазова И.Е., 2008] В рекомендациях Европейского Общества Кардиологов, Европейского Общества по Артериальной Гипертензии от 2007 г., Всероссийского Научного Общества Кардиологов от 2010 г. МС включен в стратификацию риска сердечно-сосудистых заболеваний. Наличие у больного с МС сопутствующей артериальной гипертонии (АГ) позволяет оценить риск как высокий и очень высокий даже при высоком нормальном артериальном давлении. Также согласно вышеперечисленным рекомендациям больным с АГ высокого и очень высокого риска на старте лечения уже необходима терапия комбинацией препаратов [Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации ВНОК. 2010]. Одним из механизмов формирования АГ при МС является повышение активности симпатической нервной системы (СНС), приводящее к повышенной выработке в почках ренина и активацией всей ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Увеличение продукции циклического аденозинмонофосфата под влиянием катехоламинов, стимулирует экспрессию ангиотензиногена в адипоцитах человека. На выходе развивается задержка натрия и воды, рост ОПСС и повышение в конечном итоге АД. Ангиотензин II (ATII), в свою очередь, усиливает выброс норадреналина (НА) в окончаниях симпатических нервов и реактивность адренорецепторов, вызывая повышение активности СНС наряду с другими гормональными факторами [Окороков А.Н., 2007]. Дезадаптивное ремоделирование органов и тканей при АГ и МС обусловлено функционированием локальной, или тканевой, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая представлена в органах-мишенях, прежде всего в сердце, почках, мозге, сосудах, периферической мускулатуре. Воздействие основного эффектора РААС, а именно АТП, на ангиотензиновые рецепторы первого типа (AT1), стимулирует пролиферацию клеток и процессы ремоделирования. Рядом исследователей была подтверждена высокая распространенность поражения органов-мишеней (ПОМ) и корреляция различных проявлений ПОМ между собой у пациентов с МС [Шарипова Г.Х., 2009; Navarro J, 2007]. Одним из характерных изменений при АГ на фоне МС является структурнофункциональное ремоделирование сердца. Нарушение диастолической функции (ДФ) ЛЖ у больных АГ – наиболее раннее проявление миокардиального фиброза и предвестник ГЛЖ, обусловливающих повышение ригидности стенки ЛЖ. Для пациентов с МС характерно, что ДД зачастую представлена у них даже в отсутствие ГЛЖ и систолической дисфункции. Методика тканевой миокардиальной допплерографии (ТМД), основанная на оценке скорости движения самого миокарда в области фиброзных колец митрального и трикуспидального клапанов, а также в отдельных сегментах миокарда желудочков не зависит от преднагрузки ЛЖ и, следовательно, характеризует истинное состояние активного расслабления ЛЖ. Агонисты имидазолиновых рецепторов нашли свое применение в лечении больных с МС и сахарным диабетом в связи с тем, что механизм действия этих препаратов заключается в снижении активации СНС, что в свою очередь приводит к уменьшению секреции НА, вазодилятации, а также в блокаде неблагоприятных эффектов ряда нейрогуморальных систем. Больным с МС эта группа препаратов показана также в связи с их способностью 4 повышать чувствительность тканей к инсулину и улучшать показатели углеводного обмена. В литературе имеется достаточное количество данных о влиянии моксонидина, назначаемого в качестве монотерапии, на все проявления МС, в том числе на выраженность ВО, ГИ, гиперлептинемии, адипонектинемии, показатели липидного и углеводного обмена, а также ПОМ [Masuo К, 2002]. Однако, в доступной литературе мы не нашли работ, посвященных изучению эффективности комбинированной терапии, основанной на моксонидине, у пациентов с МС и АГ 1-2ст. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Оценка эффективности терапии комбинациями агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина с БКК, ТД и иАПФ в отношении показателей лабораторно-клинического статуса, структурно-функционального состояния левых отделов сердца, ригидности аорты и функции почек у больных АГ с МС. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ: 1. Определение и сравнительная оценка показателей суточного мониторирования артериального давления (СМАД) у больных с МС и АГ 1-2ст. исходно и на фоне 24недельной терапии комбинациями препаратов: моксонидин + амлодипин, моксонидин + гидрохлортиазид (ГХТ), моксонидин + эналаприл. 2. Исследование и сравнительная оценка параметров ремоделирования левых отделов сердца, а также диастолической функции левого желудочка с использованием технологии тканевой миокардиальной допплерографии у больных АГ 1-2ст. и МС исходно и на фоне 24недельной комбинированной антигипертензивной терапии. 3. Исследование и сравнительная оценка показателей ригидности аорты у больных АГ 1-2ст. и МС исходно и на фоне 24-недельной комбинированной терапии. 4. Определение и сравнительная оценка содержания альбумина в моче и СКФ у больных с МС и АГ 1-2 ст. исходно и на фоне 24-недельной комбинированной антигипертензивной терапии. 5. Определение и сравнительная оценка показателей липидного, углеводного, пуринового обмена у пациентов с МС и АГ 1-2ст. исходно и на фоне 24-недельной комбинированной антигипертензивной терапии. 6. Определение и сравнительная оценка динамики массы тела, индекса массы тела, окружности талии у больных с МС и АГ1-2ст. исходно и на фоне 24-недельной комбинированной антигипертензивной терапии. НАУЧНАЯ НОВИЗНА: В данной работе впервые проведена сравнительная оценка эффективности комбинаций агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина с ингибитором с БКК амлодипином, с ТД ГХТ и иАПФ эналаприлом, в лечении больных с МС и АГ 1-2ст., а также влияние вышеперечисленных комбинаций препаратов на состояние органов-мишеней у данной категории пациентов. Кроме того, впервые оценивалось влияние указанных комбинаций антигипертензивных препаратов на показатели углеводного, липидного и пуринового обмена, висцеральное ожирение, показатели ремоделирования миокарда, ригидность аорты и функциональное состояние почек у пациентов с МС и АГ 1-2ст. Впервые было установлено, что у пациентов с МС и АГ 1-2ст. комбинация моксонидина с амлодипином более эффективна в отношении снижения АД, чем комбинация моксонидина с эналаприлом и ГХТ, причем последняя показала наименьшую антигипертензивную 5 активность. Впервые продемонстрировано снижение ЧСС на фоне применения моксонидина в комбинации с амлодипином, ГXT и эналаприлом у пациентов с МС и AT. Впервые продемонстрировано улучшение показателей структурно-функционального ремоделирования сердца на терапии комбинацией моксонидина с амлодипином, ГХТ и эналаприлом у пациентов с МС и AГ 1-2ст. Причем наибольшую эффективность в плане уменьшения массы миокарда левого желудочка показала комбинация моксонидина с эналаприлом, в то время как диастолическая функция наиболее значимо улучшалась на фоне применения моксонидина и амлодипина. В нашей работе впервые было показано улучшение показателей, отражающих жесткость аорты, на фоне терапии комбинацией моксонидина с амлодипином, ГХТ и эналаприлом у пациентов с МС и АГ, наиболее выраженное в группе пациентов, получавших моксонидин в комбинации с амлодипином. Впервые продемонстрировано уменьшение выраженности МАУ на фоне применения всех трех комбинаций, основанных на моксонидине, у пациентов с МС и АГ 1-2ст. При этом показано негативное влияние комбинации моксонидина с ГХТ на экскреторную функцию почек. Впервые показана метаболическая нейтральность антигипертензивной терапии, представленной комбинациями моксонидина с амлодипином, ГХТ и эналаприлом у пациентов с МС и АГ 1-2ст., причем применение моксонидина в сочетании с ГХТ привело к достоверному снижению уровня ЛПНП. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ: Результаты работы позволили оптимизировать подходы к антигипертензивной терапии у больных с МС с учетом ее влияния на состояние таких органов-мишеней, как сердце, аорта, почки. АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ состоялась 3 апреля 2012г. на межотделенческой конференции НИИ клинической кардиологии им. АЛ. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ и СР РФ. Диссертация рекомендована к защите. ПУБЛИКАЦИИ: По теме диссертации опубликовано 7 работ. ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 187 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, раздела собственных результатов, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который содержит 436 источников. Работа содержит 25 таблиц и 19 рисунков. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ После предварительного скрининга в исследование были включены 60 пациентов с МС и АГ 1-2ст. [Профилактика, диагностика и лечение метаболического синдрома. Рекомендации ВНОК. 2009]. 92% пациентов ранее получали антигипертензивную терапию. Предшествующее лечение представляло собой в 62% случаев монотерапию, 30% больных получали комбинированную антигипертензивную терапию и 8% пациентов были без лечения. Методом конвертов пациенты были рандомизированы на 3 группы по 20 человек. Пациентам первой группы назначался моксонидин (Физиотенз) (0,2-0,4мг/с) в комбинации с 6 амлодипином (5-10мг/с), пациентам второй группы - моксонидин (0,2-0,4мг/с) в комбинации с ГХТ (12,5мг), пациентам третьей группы - моксонидин (0,2-0,4мг/с) в комбинации с эналаприлом (10-20мг/с). Ранее не леченым пациентам назначалась какая-либо из комбинаций моксонидина, а пациентам, ранее получавшим антигипертензивную терапию, но не достигшим целевого уровня АД, без предшествующего периода отмывки производилась ее замена на одну из комбинаций. Допускалась предшествующая терапия статинами и фибратами, если ее продолжительность составляла не менее 6 месяцев до момента включения пациента в исследование. В течение 24 недель наблюдения она оставалась неизменной. Всем пациентам исходно и на фоне 24-недельной комбинированной антигипертензивной терапии проводилось измерение массы тела с последующим расчетом индекса массы тела (ИМТ) по формуле Кеттле, окружности талии (ОТ), определение показателей липидного и пуринового обмена, тест толерантности к глюкозе, определение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Кокрофта-Голта и MDRD, содержания альбумина в моче. Из инструментальных методов исследования исходно и на фоне 24-недельной терапии проводилось суточное мониторирование артериального давления (СМАД), ЭХОкардиографическое исследование с определением ММЛЖ, индексированной к идеальной площади поверхности тела, относительной толщины стенок, размеров левого предсердия, параметров диастолической функции ЛЖ, в том числе с использованием метода тканевой миокардиальной допплерографии (ТМД), определение показателей ригидности аорты с расчетом СПВ на сегменте от нисходящей аорты до бифуркации и индекса жесткости β восходящей аорты. Доля мужчин составила 33% (n=20), женщин - 67% (n=40). Средний возраст пациентов составил 54,36±8,37 года. Три группы пациентов были сопоставимы друг с другом по таким показателям как ИМТ, ОТ, возраст, пол, уровни ОХ, ЛПНП, ЛПВП, глюкозы натощак и постпрандиальной (таблица 1). Также группы были сопоставимы по терапии, проводимой до включения пациентов в исследование. показатель возраст (гг.) пол (м/ж, %) ОТ (см) ИМТ (кг/м2) САД (мм рт. ст.) ДАД (мм рт. ст.) ХС ЛПНП (ммоль/л) ХС ЛПВП (ммоль/л) ТГц (ммоль/л) глюкоза натощак (ммоль/л) глюкоза постпранд. (ммоль/л) I гр. II гр. III гр. мокс.+амл. 54,1±7,2 (n=20) 35/65 104,2±14,2 34,7±7,1 149,4±14,2 88,2±8,1 3,9±0,6 1,4±0,4 1,9±1,1 5,9_0,8 мокс.+ГХТ 52,7±8,2 (n=20) 40/60 105,4±12,8 33,8±7,4 151,7±12,8 92,6±9,9 4,1±0,9 1,2±0,3 1,9±1,2 6,1±0,8 мокс.+энал. 56,2±7,6 (n=20) 35/65 106,35±19,4 32,8±7,1 154,2±12,5 90,1±8,5 3,7±0,8 1,3±0,3 1,9±1,4 5,8±0,7 7,9±2,7 7,9±2,6 7,9±2,2 Таб. 1. Исходная клиническая характеристика групп пациентов с МС и АГ 1-2ст., включенных в исследование 7 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ У всех больных было выявлено висцеральное ожирение - ОТ у мужчин в среднем составила 106,9±14,4см, у женщин - 103,5±15,0 см. Средняя масса тела и ИМТ были 100,0±12,1кг и 34,6±6,7 соответственно. Избыточная масса тела была выявлена у 18 пациентов (30%), ожирение 1ст. - у 21 человека (35%), ожирение 2ст. - у 12 человек (20%)%, ожирение 3ст. - у 9 пациентов (15%). При оценке параметров структурного ремоделирования сердца ГЛЖ была выявлена у 75%пациентов. При этом у 35% пациентов (n=21) была выявлена концентрическая ГЛЖ, а у 40% (n=24) - эксцентрическая ГЛЖ. У 7% (n=4) больных имелись признаки концентрического ремоделирования ЛЖ. Увеличение индексированного объема левого предсердия было выявлено у 30% больных (n=18). Диастолическая дисфункция была выявлена у значительной доли пациентов с МС и АГ. Так патологические значения соотношения Е/А были зафиксированы у 40% пациентов (n=24), повышенные значения IVRT - у 62% (n=37), DT - у 40% (n=24). Более чувствительны в плане выявления ДД оказались показатели, определяемые с помощью методики ТМД: по данным ТМД ДД была выявлена у 92% больных (n=55), включенных в исследование. В таблице 2 отражены значения основных параметров структурно-функционального состояния сердца у пациентов с МС и АГ 1-2ст. на момент начала исследования. показатель M±Std ИММЛЖ (ASE) (г/м ) ИММЛЖ ("площадь/длина") (г/м2) V ЛП/ППТ(мл/м2) Е/А IVRT (мс) DT (мс) Em sept, (см/сек) E/Em sept. Em lat. (см/сек) E/Em lat. Em av. (см/сек) E/Em av. 2 141,8±41,4 110,2±24,3 36,7±13,17 1,0±0,3 104,5±11,4 220,9±21,3 7,8±2,1 9,9±2,7 8,4±2,5 8,9+2,7 8,1±2,1 9,4±2,3 Таб. 2. Характеристика структурно-функционального состояния сердца у пациентов с МС и АГ 1-2ст., включенных в исследование, до начала терапии. Учитывая большое несоответствие между выявлением ДД при использовании традиционного метода оценки параметров трансмитрального потока - и ТМД, мы провели анализ выявленных случаев ДД с учетом ее градации по степеням тяжести согласно рекомендациям EAE/ASE 2009г. Оказалось, что в 70% случаев имеет место ДД 1 степени, в 30% - ДД 2 степени. ДД 3 степени не была выявлена ни у одного пациента. При этом у 35% пациентов, у которых ДД была выявлена методом ТМД, показатели трансмитрального потока были в пределах нормальных значений при условии, что соотношение E/Em av.<8, что исключает возможность псевдонормализации у этой данной категории пациентов. Нами был выявлен ряд взаимосвязей структурно-функциональных параметров сердца с некоторыми параметрами СМАД, показателями липидного обмена, показателями, отражающими функцию почек и ригидность аорты. Корреляция была выявлена между ИММЛЖ, Е/А, IVRT, Em av., E/Em av и ОТ (r=0,21; 8 p<0,001, r=0,24, r=0,21, r=0,28 и r=0,28; р<0,05 соответственно) Аналогично выглядели взаимосвязи с ИМТ: r=0,19; р<0,001, r=0,2, r=0,24, r=0,25 и r=0,24; р<0,05 соответственно. Причем корреляция ИММЛЖ с антропометрическими данными носила высокодостоверный характер. Более тесные корреляционные связи ИММЛЖ, Е/А, IVRT, Em av., E/Em av. были выявлены с рядом показателей, характеризующих тяжесть АГ: среднесуточным САД (r=0,55, r=0,51, г=0,51, r=0,64, r=0,6; р<0,05), среднесуточным ИВ САД (r=0,55, r=0,5, r=0,53, r=0,61, r=0,58; р<0,05), дневным САД (r=0,57, r=0,54, r=0,59, r=0,49, r=0,44; р<0,05) и дневным ИВ САД (r=0,54, r=0,56, r=0,58,r=0,41, r=0,44; р<0,05) Взаимосвязь слабой силы была выявлена у ИММЛЖ, Е/А и Еm av.c нарушениями липидного обмена. Так с указанными ЭХО-кардиографическими показателями коррелировал уровень ОХ (r=0,32, r=0,34, r=0,3; р<0,05) и ЛПНП (r=0,32, r=0,36, r=0,31; р<0,05) Тесные взаимосвязи были выявлены между показателями структурно-функционального ремоделирования сердца и показателями, отражающими поражение других органовмишеней. Так были выявлены корреляции ИММЛЖ, Е/А, IVRT, Em av. с СКФ (r=0,41, r=0,44, r=0,46, r= -0,61; р<0,05) и ИММЛЖ, Е/А, Em av., E/Em av. с СПВ (r=0,54, r=-0,42, r=0,58, r=0,63; р<0,05) Полученные данные отражены в таблице 3. 9 показатель ОТ ИМТ САДс/сут. ИВ САД с/сут. САД дн. ИВ САД дн ОХ ЛПНП СКФ СПВ ИММЛЖ 0,21** 0,19** 0,55* 0,55* 0,57* 0,54* 0,32* 0,32* 0,41* 0,54* Е/А 0,24* 0,2* 0,51* 0,5* 0,54* 0,56* 0,34* 0,36* 0,44* -0,42* IVRT 0,21* 0,24* 0,51* 0,53* 0,59* 0,58* - - 0,46* - Em av. 0,28* 0,25* 0,64* 0,61* 0,49* 0,41* 0,3* 0,32* -0,61* -0,58 E/Em av. 0,28* 0,24* 0,6* 0,58* 0,44* 0,46* - _ - 0,63* *-р<0,05;**-р<0,001 Табл. 3. Корреляционные взаимосвязи параметров структурно-функционального ремоделирования сердца и основных клинико-функциональных показателей. 10 Характерной для пациентов с МС и АГ 1-2ст. по данным первичного обследования оказалась повышенная ригидность аорты. Так повышение СПВ на сегменте от нисходящей аорты до бифуркации отмечалось у 100% пациентов. Корреляционный анализ СПВ, помимо взаимосвязи с рядом параметров СМАД, с длительностью АГ, выраженностью ВО, коэффициентом жесткости β, рассчитанным для восходящего отдела аорты, СКФ и некоторыми показателями, отражающими состояние ДФ. При этом наиболее тесные взаимосвязи СПВ выявлены с длительностью АГ (r=0,68; р<0,001) и дневным уровнем ДАД и ИВ ДАД (r= - 0,71; р=0,002 и r= - 0,74; р=0,003 соответственно) (таблица 4) показатель возраст длительность АГ ОТ ИМТ ЧСС с/сут. ЧСС дн. ДАД с/сут. ИВ ДАД с/сут. ДАД дн. ИВ ДАД дн. СИ САД СИ ДАД СКФ В восх. аорты ОТС Em/Am inf. Em/Am ant. коэффициент корреляции 0,56 0,68 -0,59 -0,55 0,55 0,56 -0,56 -0,54 -0,71 -0,74 -0,41 -0,48 -0,6 0,36 0,41 -0,43 -0,48 р 0,01 <0,001 0,001 0,001 <0,001 <0,001 0,001 0,002 0,002 0,003 0,023 0,007 <0,001 0,041 0,025 0,024 0,01 Табл. 4. Взаимосвязи СПВ с основными клинико-функциональными показателями у пациентов с МС и АГ 1-2ст. Микроальбуминурия (МАУ) была выявлена у 16 больных (27%). Было выявлено, что значительная доля - 47% (n=28) - приходится на пациентов с гиперфильтрацией, у которых СКФ превышает 110 мл/мин/1,73м2. 27% (n=16) и 25% (n=15) составили больные с нормофильтрацией (СКФ 90-110 мл/мин/1,73 м2) и гипофильтрацией (СКФ менее 90мл/мин/1,73 м2) соответственно. При оценке взаимосвязей показателей, характеризующих функцию почек, а именно СКФ и МАУ, также был выявлен ряд прямых корреляций. Были определены наиболее тесные высоко достоверные и достоверные корреляционные взаимосвязи СКФ с выраженностью ВО, возрастом, длительностью АГ, СПВ, взаимосвязи меньшей силы - с показателями липидного обмена, рядом параметров СМАД (в том числе ЧСС), СПВ и некоторыми показателями, отражающими наличие ДД (таблица 5). Для МАУ были выявлены достоверные корреляции слабой силы со среднесуточным и ночным уровнем ДАД (r=0,23 и r=0,26 соответственно; р<0,05) 11 показатель возраст длительность АГ ОТ ИМТ ОХ ТГ ЧСС САД с/сут. ИВ САД с/сут. САД дн. ИВ САД дн. ПАД с/сут. СПВ Em/Am inf. Em/Am ant. коэффициент корреляции r -0,66 -0,6 -0,81 -0,79 0,29 0,31 -0,27 -0,27 -0,34 -0,29 -0,37 -0,4 -0,54 0,27 0,3 р <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 0,03 0,03 0,049 0,04 0,01 0,032 0,005 0,03 0,005 0,049 0,03 Табл.5. Взаимосвязи СКФ с основными клинико-функциональными показателями у пациентов с МС и АГ 1-2ст. Данные, отражающие исходное состояние функции почек и ригидность аорты у пациентов с МС и АГ 1-2ст., включенных в исследование, представлены в таблице 6. показатель СПВ (м/сек) β СКФ/1,73м2 (мл/мин/1,73м2) МАУ (г/л) M±Std 9,9±3,2 8,6±4,0 96,9±21,1 10,2±7,2 Таб. 6. Характеристика показателей, отражающих ригидность аорты и функцию почек, у пациентов с МС и АГ 1-2ст. до начала терапии Влияние комбинированной терапии, основанной на моксонидине, на показатели СМАД. На фоне 24-дельной комбинированной терапии, основанной на моксонидине, во всех трех группах нами была зарегистрирована достоверная динамика снижения среднесуточного САД. Так в первой группе среднесуточное САД снизилось с 143,9±14,6 до 124,6±10,6 мм рт. ст. (на 19,3±11,4 мм рт. ст.; р<0,001), во второй группе - с 142,5±12,5 до 135,8±11,2 (на 6,86±10,8; р<0,05), в третьей группе- с 143,2±11,8 до 128,2±10,9 (на 11,3±2,18; р<0,001). Среднесуточное ДАД достоверно снижалось только у пациентов третьей группы: с 83,1±7,6 до 79,6±4,4 мм рт. ст. (на 3,5±4,6 мм рт. ст.) В первой и второй группах исходный уровень ДАД составил 86,8±6,2 и 84,7±9,3 соответственно, снизившись в дальнейшем до 84,2±6,1 и 79,5±8,2 соответственно (р>0,05) (рисунок 1). Динамика дневного и ночного САД и ДАД отражена на рисунках 2 и 3. Целевого уровня АД по данным СМАД в первой группе достигли 70% пациентов, во второй 40%, в третьей - 60%. 12 Δ, мм рт. ст. 0 САД ДАД ПАД -3,6 -5 -4,1 -4,77 Р=0,06 -6,5 Р=0,07 -8,26 -10 -15 -13,5* -14,68* -20 -21,05* мокс./амл. -24,32** -25 мокс./ГХТ мокс/энал. Рисунок 1. Динамика среднесуточного САД, ДАД и ПАД на фоне комбинированной терапии, основанной на моксонидине, у пациентов с МЧС и АГ 1-2ст.(* - р<0,05; ** -р<0,001) 0 САД -2 ДАД -4 -5,5* -6 -8 -4,9** -8,6* -10 -12 -11,5** -13,3** -14 -16 -18 -20 -18,8** мокс./амл. Δ, мм рт. ст. мокс./ГХТ мокс./энал. Рис.2. Динамика дневного САД и ДАД на фоне комбинированной терапии, основанной на моксонидине, у пациентов с МС и АГ 1-2ст. (* - p< 0,05; **-р<0,001) 0 САД -2 ДАД -1,6 -2,2 -4 -6 -6,5* -8 -9,6** -10 -10* -12 -14 -16 -18 -20 Δ, мм рт. ст. -19,1** мокс./амл. мокс./ГХТ мокс./энал. Рис. 3. Динамика ночного САД и ДАД на фоне комбинированной терапии, основанной на моксонидине, у пациентов с МС и АГ 1-2ст. (* -р<0,05; ** -р<0,001) 13 Во всех трех группах терапии было отмечено достоверное снижение среднесуточной ЧСС, причем эта динамика формировалась за счет снижения ЧСС в дневные часы, в то время как в ночное время значимой динамики ЧСС выявлено не было. Так у пациентов первой группы среднесуточная и дневная ЧСС снизились с 75,5±9,6 до 70,0 уд/мин (на 5,6 уд/мин; р<0,05) и с 78,7±9,6 до 72,3±6,5 уд/мин (на 6,37 уд/мин; р<0,05) соответственно, у пациентов второй группы -с 75,2±9 уд/мин до 73,1±7,6 уд/мин (на 4,1±7,2 уд/мин; р<0,05) и с 80,7±10 до 76,9±8,9 (на 6,84±9,9 уд/мин; р<0,05) соответственно, у пациентов третьей группы - с 81,7±12,1 до 77,5±9,7 (на 5,2±14 уд/мин; р<0,05) и с 85,1±12 до 82,6±9,2 уд/мин (на 5,6±14,8 уд/мин; р<0,05) соответственно (рисунок 4) Δ, уд/мин 0 ЧСС с/сут. ЧСС дн. ЧСС н. -1 -0,68 -2 -2,1 -3 -2,89 -4 -4,05* -5 -5,2* -6 -5,55* -5,63* -6,37* -7 -6,84* мокс./амл. мокс./ГХТ мокс./энал. Рисунок 4. Динамика среднесуточной, дневной и ночной ЧСС на фоне комбинированной терапии, основанной на моксонидине, у пациентов с МС и АГ 1-2ст. (* -р<0,05) Влияние комбинированной терапии, основанной на моксонидине, на структурно-функциональное состояние сердца. На фоне 24 недель терапии в третьей группе была отмечена достоверная динамика уменьшения ИММЛЖ. Она снизилась с 121,5±30,8 г/м2 до 116,4±29,8 (на 5,1г/м2; р<0,05). В первой группе отмечалась тенденция к снижению ИММЛЖ: с 123,8±38 г/м2 до 119,4±36,4 г/м2 (на 4,4г/м2; р=0,09) У пациентов второй группы значимой динамики ИММЛЖ выявлено не было: до лечения ИММЛЖ составила 123,68±22,66 г/м2, на фоне 24 недель терапии - 120,91±21,45 г/м2 (рисунок 5) • по формуле ASE Δ, г/м² • по формуле «площадь/длина» Δ, г/м² 0 0 -0,5 -1 -1 -1,5 -2 -2 -2,78 -3 -2,5 -2,71 -3 -4 -5 -3,5 -4,38 Р=0,08 -4 -5,11* -4,5 -5 -6 мокс./амл. мокс./энал. -3,98 Р=0,07 -4,99* мокс./ГХТ Рис. 5. Динамика массы миокарда левого желудочка на фоне комбинированной терапии, основанной на моксонидине, у пациентов с МС и АГ /-2cm. (* -р<0,05) 14 Наибольшее улучшение показателей, отражающих состояние диастолической функции, было выявлено в группе пациентов, получавших моксонидин в комбинации с амлодипином. Достоверно улучшались параметры трансмитрального потока: соотношение пиков Е/А повышалось с 1,0±0,4 до 1,4±0,5 (р<0,05), время замедления раннего трансмитрального кровотока DT снижалось с 219,5±21,5 мс до 208,9±16,2 мс (р<0,05). Время изоволюмического расслабления ЛЖ IVRT менялось несущественно: с 104,8±14,9 до 97,9±14,0 мс (р>0,05). По данным ТМД было отмечено увеличение амплитуды пика Em sept. от кольца митрального клапана в области межжелудочковой перегородки с 8,1±2,2 до 9,1±3,3 м/с (р<0,05), пика Em lat. от кольца митрального клапана в области боковой стенки ЛЖ с 8,7±3,0 до 10,4±2,4 м/с (р<0,05), уменьшение соотношения пиков E/Em sept. с 10,2±1,8 до 8,9±2,8 (р<0,05), Е/Ем lat. с 9,0±2,8 до 8,4±1,5. Усредненные показатели Em average (Em av.) и E/Em average (E/Em av.) менялись аналогичным образом: Em av. повышался с 8,4±2,4 до 9,7±2,5 м/с (p<0,05), E/Em av. снижался с 9,3±1,8 до 8,5±1,5 (p<0,05) (рисунки 6 и 7) В группе пациентов, получавших моксонидин в комбинации с ГХТ, из всех параметров диастолической функции достоверная динамика была зарегистрирована только для DT: величина данного показателя уменьшалась с 225,4±16,1 до 106,8±1 мс (на 9,4±12,8 мс) (р<0,05) Е/А и IVRT менялись недостоверно: с 1±0,3 до 1,11±0,35 и с 105,21±8,17 до 99,47±8,6 мс соответственно (р>0,05). Существенной динамики не было выявлено также и по данным ТМД: Em sept., Em lat. от кольца митрального клапана, Em av., E/Em sept., E/Em lat., E/Em av. исходно составили 8,0±2,0 см/сек, 8,7±2,1 см/сек, 8,1±1,8 см/сек, 9,7±2,4, 9,0±2,7, 9,2±2,2, а по истечении 24 недель терапии 7,6±1,6 см/сек, 8,8±2,0 см/сек, 8,2±1,4 см/сек, 9,9±2,6, 8,8±2,3, 9,1±2,2 соответственно (p>0,05) (рисунки 6 и 7) третьей группе достоверно улучшались такие параметры трансмитрального потока как DT и IVRT: соответственно с 221,3±23,6 до 212,1±20,6 мс (р<0,05) и с 103,7±11,2 до 97,7±11,3 (р<0,05), отмечалась тенденция к повышению Е/А - с 1,0±0,2 до 1,1±0,2 (р=0,09). По данным ТМД была выявлена положительная динамика практически всех показателей. Так Em sept. от кольца митрального клапана повысился с 7,2±1,8 до 7,4±1,5 м/с (р<0,05), Em lat. с 8,0±2,38 до 8,3±1,9 м/с (р<0,05), соотношение E/Em sept. уменьшилось с 10,9±2,2 до 10,7±2,4, Е/Ем lat. с 9,9±2,5 до 9,7±2,4 (р<0,05). Усредненные показатели Em av. и E/Em av. составили на момент начала исследования 7,6±2,0 м/с и 10,22±2,05 соответственно, а по прошествии 24 недель терапии -7,9±1,4 (р<0,05) и 10,0 соответственно (рисунки 6 и 7) Δ, см/сек 2 1,74* 1,35* 1,5 0,95* 1 0,5 0,24* 0,32* 0,28* 0,13 0,06 0 Em sept. -0,5 Em lat. Em av. -0,41 мокс./амл. мокс./ГХТ мокс./энал. Рис. 6. Динамика пика Ет на фоне комбинированной терапии, основанной на моксонидине, у пациентов с МС и АГ 1-2ст. (* - р<0,05) 15 Δ E/Em sept. 0,4 E/Em lat. E/Em av. 0,2 0 0,22 -0,11 -0,15 -0,2 -0,2 -0,19 -0,21 -0,4 -0,52 -0,6 -0,8 -0,81* -1 -1,2 -1,28* -1,4 мокс./амл. мокс./ГХТ мокс./энал. Рис. 7. Динамика соотношения пиков Е/Ет на фоне комбинированной терапии, основанной на моксонидине, у пациентов с МС и АГ 1-2ст. (* -р<0,05) Влияние комбинированной терапии, основанной на моксонидине, на эластические свойства аорты. В первой группе пациентов СПВ уменьшилась с 11,3±4,6 м/с до 8,8±2,8 м/с (р<0,05), во второй - с 10,1±2,3 до 8,6±2,3 (р<0,05) в третьей - с 9,7±2,8 до 8,2±2,4 (р<0,05). Динамика индекса жесткости β восходящего отдела аорты не достигла статистической достоверности ни в одной из групп. Так исходное значение индекса жесткости β составило в первой группе 9,3±6,0, во второй группе - 8,9±1,3, в третьей группе - 10,0±6,3, а через 24 недели терапии 7,7±4,4, 8,2±1,1 и 9,7±5,0соответственно (р>0,05) (рисунок 8). Δ 0 СПВ индекс жесткости β -0,2 -0,4 -0,38 -0,51 -0,6 -0,8 -0,89 -1 -1,07* -1,2 -1,31* -1,4 -1,6 -1,62* -1,8 мокс./амл. мокс./ГХТ мокс./энал. Рис. 8. Динамика показателей отражающих ригидность аорты, - СПВ (м/с) и индекса жесткости β- на фоне комбинированной терапии, основанной на моксонидине, у пациентов с МС и АГ 1-2ст. (* -р<0,05) Влияние комбинированной терапии, основанной на моксонидине на функцию почек. У пациентов всех трех групп было отмечено достоверное уменьшение содержания альбумина в моче. Так в первой группе оно снизилось с 12,4±10,1 мг/л до 8±9,3 мг/л (р<0,05), во второй группе - 10,7±9,0 мг/л до 7,6±8,5 мг/л (р<0,05), в третьей - с 9,6±7,02 мг/л до 16 7,2±6,6 мг/л (р<0,05) (рисунок 9) Δ, г/л 0 -0,5 -1 -1,5 -2 -2,5 -2,42* -3 -3,5 -3,13* -3,62* -4 мокс./амл. мокс./ГХТ мокс./энал. Рис. 9. Динамика содержания альбумина в моче на фоне комбинированной терапии, основанной на моксонидине, у пациентов с МС и АГ 1-2ст. (* -р<0,05) СКФ (MDRD) достоверно снижалась только у пациентов, получавших моксонидин в комбинации с ГХТ: с 100,1±20,2 до 94,5±20,3 мл/мин/1,73м2 (р<0,05). Это нашло отражение в увеличении числа пациентов с гипофильтрацией за счет уменьшения числа пациентов с нормальными значениями СКФ: оно возросло с 20% до 30%. В двух других группах соотношение долей пациентов с различным состоянием экскреторной функции почек на фоне проводимой терапии также менялось. В первой группе при неизменном количестве пациентов со сниженными значениями СКФ доля пациентов с нормофильтрацией возросла с 30% до 45% за счет уменьшения доли пациентов с гиперфильтрацией, в третьей группе доля пациентов с гиперфильтрацией уменьшилась с 50% до 40%, при этом наблюдалось как увеличение доли пациентов с нормальными значениями СКФ (с 25% до 30%), так и увеличение доли пациентов со сниженными значениями СКФ (с 25% до 30%). Исходные значения СКФ (MDRD) в первой и третьей группах составили 99,7±15,83 и 95,73±22,4 соответственно, а через 24 недели терапии - 99,19±16,87 мл/мин/1,73м2 и 94,74±28,2 мл/мин/1,73 м2 (р>0,05) (рисунок 10) 17 СКФ (К-Г) Δ, мл/мин СКФ (MDRD) 0 -1 -0,98 -2 -3 -2,5 -2,75 -3,5 -4 -5 -5,57* -6 -6,16* -7 мокс./амл. мокс./ГХТ мокс./энал. Рис. 10. Динамика СКФ, рассчитанной по формуле Кокрофта-Голта и MDRD, на фоне комбинированной терапии, основанной на моксонидине, у пациентов с МС и АГ 1-2ст. (* р<0,05) Влияние комбинированной терапии, основанной на моксонидине, на показатели липидного, углеводного и пуринового обмена. При анализе динамики показателей липидного, пуринового и углеводного обмена было выявлено, что в группе пациентов, получавших моксонидин в комбинации с амлодипином, отмечалось достоверное снижение уровня глюкозы натощак. Так до начала терапии ее уровень составил 5,9±0,6 ммоль/л (р<0,05), а по прошествии 24 недель терапии - 5,7±0,6 ммоль/л. Остальные показатели углеводного и липидного обмена у пациентов данной группы не показали существенной динамики. Так уровень постпрандиальной глюкозы изменился с 7,49±1,88 до 7,15±2,15 ммоль/л (р>0,05), OXC - с 5,7±0,81 ммоль/л до 5,73±1,03 ммоль/л (р>0,05), ТГ – с 1,96±l,25 до 1,79±0,82 ммоль/л (р>0,05), ХС ЛПНП - с 3,57±0,76 до 3,58±0,94 ммоль/л (р>0,05), ХС ЛПВП - с 1,33±0,37 ммоль/л до 1,36±0,32 ммоль/л (р>0,05) соответственно (рисунок 11). При лечении моксонидином в комбинации с ГХТ достоверной динамики уровня глюкозы натощак и постпрандиальной глюкозы выявлено не было: исходный уровень показателей углеводного обмена составил 5,86±0,77 и 7,79±2,79 соответственно, а через 24 недели терапии - 5,76±0,63 ммоль/л (р>0,05) и 7,87±2,48 ммоль/л соответственно (р>0,05). В данной группе достоверно улучшились такие показатели, как ХС ЛПНП и ХС ЛПВП: отмечалось снижение ХС ЛПНП с 3,7±0,8 ммоль/л до 3,5±0,9 ммоль/л (р<0,05) и повышение ХС ЛПВП с 1,3±0,2 ммоль/л до 1,4±0,2 ммоль/л (р<0,05). Уровни ОХС и ТГ снижались недостоверно: с 5,89±0,87 ммоль/л до 5,75± 1,1 ммоль/л (р>0,05) и 1,73±0,56 ммоль/л до 1,63±0,55 ммоль/л (р>0,05) соответственно (рисунок 11) У пациентов третьей группы показатели липидного и углеводного обмена значимо не менялись: на момент начала наблюдения уровень глюкозы натощак и после углеводной нагрузки составил 5,87±1,03 и 8,64±2,71 ммоль/л соответственно, а по истечение 24 недель терапии -5,97±0,96 ммоль/л (р>0,05) и 8,44±2,65 ммоль/л (р>0,05) соответственно. На фоне терапии моксонидином в комбинации с эналаприлом статистически достоверной динамики отмечено не было. Так уровень ОХС изменился с 5,95±0,93 до 5,86±1,1 ммоль/л (р>0,05), ТГ с 2,1±l,61 до 2±1,26 ммоль/л (р>0,05), ХС ЛПНП с 4,06±0,8 до 3,91±0,7 ммоль/л (р>0,05), а ХС ЛПВП с 1,32±0,28до 1,38±0,26 ммоль/л (р>0,05) (рисунок 11). 18 0,1 Δ, ммоль/л 0,08 0,1 0,06* 0,06 0,05 0,02 0,02 0 -0,03 -0,05 -0,1 ОХ ЛПНП ЛПВП ТГ -0,09 -0,15 -0,11 -0,1 -0,12 -0,13 постпранд гл. -0,11 -0,17 -0,18* -0,2 гл. натощак -0,2 -0,25 -0,24* -0,3 -0,35 -0,34 мокс./амл. мокс./ГХТ мокс./энал. Рuс. 11. Динамика показателей липидного и углеводного обмена на фоне комбинированной терапии, основанной на моксонидине, у пациентов с МС и АГ 1-2ст. (* - р< 0,05) Уровень мочевой кислоты ни в одной из групп пациентов не показал значимой динамики: в первой группе исходный уровень мочевой кислоты составил 306,2±94,94 мкмоль/л, по прошествии 24 недель терапии - 286,0±75,6 мкмоль/л (р>0,05), во второй группе - 334,4±55,4 мкмоль/л 315,2±48,9 мкмоль/л (р>0,05), в третьей группе - 321,3±8б,5 313,9±69,1 мкмоль/л (р>0,05) соответственно. Влияние комбинированной терапии, основанной на моксонидине, на выраженность висцерального ожирения. Во всех трех группах была зарегистрирована достоверная динамика снижения массы тела и ИМТ. Так в первой группе масса тела и индекс массы тела (ИМТ) снизились в среднем с 90,3±21,3 кг до 88,6±21,4 кг (р<0,05) и с 38,5±6,4 кг/м2 до 37,8±6,3 кг/м2 (р<0,05) соответственно, во второй - с 104,5±17,6 до 102,3±17,9 (р<0,05) и с 38,5±6,2 до 37,8±6,3 соответственно (р<0,05), в третьей - с 90,4±17,5 до 88,9±16,5 (p<0,05) и с 33,2±5,9 до 32,7±5,9 (р<0,05) соответственно. ОТ достоверно уменьшалась только в группе пациентов, получавших моксонидин в комбинации с эналаприлом: с 105,8±15,5 до l03,6±14,3 (p<0,05) (рисунок 12) Δ 0 масса тела ИМТ -0,5 ОТ -0,49* -0,67* -0,77* -1 -1,5 -1,47* -1,78* -1,76* -1,93 -2 -2,13* -2,28 -2,5 мокс./амл. мокс./ГХТ мокс./энал. Рис. 12. Динамика массы тела, ИМТ и окружности талии на фоне комбинированной терапии, основанной на моксонидине, у пациентов с МС и АГ 1-2ст. (* - р< 0,05) 19 Переносимость терапии комбинациями моксонидина с амлодипином, ГХТ и эналаприлом. На фоне 24 недель терапии комбинациями моксонидина с амлодипином, ГХТ и эналаприлом возникновение такого побочного эффекта как сухость во рту было отмечено у 10% пациентов первой группы (n=2), у 15% (n=3) пациентов второй группы и у 10% (п=2) пациентов третьей группы. В первой группе был зарегистрирован один случай (5%) появления отеков лодыжек. Ни у одного пациента возникновение побочных эффектов не потребовало отмены терапии. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В нашем исследовании проводилось изучение эффективности комбинированной терапии, основанной на моксонидине, в отношении выраженности висцерального ожирения, показателей СМАД, липидного, углеводного и пуринового обмена и параметров ремоделирования таких органов-мишеней, как сердце, аорта, почки, а также корреляционный анализ основных клинико-функциональных параметров у пациентов с МС и АГ 1-2ст. Нами было выявлено, что большая выраженность ВО у пациентов с МС и АГ 1-2ст., включенных в исследование, ассоциируется с нарушениями липидного обмена, почечной гиперфильтрацией, структурно-функциональным ремоделированием левых отделов сердца. Анализируя выявленные корреляционные взаимосвязи, в том числе и опосредованные, можно констатировать, что выраженность ВО, оцененная по ОТ, в большей степени коррелирует с тяжестью поражения сердца - ГЛЖ, ремоделированием ЛП, ДД. При этом СПВ у пациентов с МС и АГ обратно коррелирует с ОТ. Это можно объяснить тем, что наиболее полные пациенты, включенные в наше исследование, оказались и наиболее молодыми. Отрицательная корреляционная взаимосвязь ОТ с СКФ находит объяснение в характерной для пациентов с ожирением гиперфильтрации, отражающей начальные нарушения экскреторной функции почек. Корреляционные взаимосвязи между показателями, отражающими состояние органов-мишеней, и основными клиникофункциональными параметрами (выраженностью ВО, тяжестью АГ, нарушениями липидного обмена) у пациентов с МС и AГ 1-2cт. объясняются, по-видимому, едиными патогенетическими механизмами формирования того или иного нарушения на фоне висцерального ожирения, как ключевого компонента МС. В нашем исследовании применение моксонидина в комбинациях с амлодипином, ГХТ, эналаприлом показало позитивное влияние на выраженность висцерального ожирения (ВО). Наибольшая эффективность комбинации с ГХТ в отношении динамики массы тела и ОТ, на наш взгляд, объясняется снижением гиперволемии на фоне применения мочегонного препарата. Эффективность самого моксонидина в отношении выраженности ВО объясняется его способностью повышать чувствительность периферических тканей к инсулину и, следовательно, приводить уменьшению выраженности ГИ. Комбинации моксонидина с амлодипином, ГХТ и эналаприлом в нашем исследовании показали хорошую антигипертензивную эффективность. Так целевого уровня достигли 70% пациентов, принимавших моксонидин в комбинации с амлодипином, 40% пациентов, принимавших моксонидин в комбинации с ГХТ, и 60% пациентов, принимавших моксонидин в комбинации с эналаприлом. Результаты нашего исследования согласуются с результатами проведенного ранее крупного международного исследования TOPIC (Treatment of Physiotens in Combination), которое было посвящено изучению эффективности моксонидина, применяемого в комбинациях с амлодипином, ГХТ и эналаприлом и в виде монотерапии, у пациентов с АГ. Это исследование показало наибольшую антигипертензивную 20 эффективность терапии моксонидином в комбинации с амлодипином, в то время как комбинация с ГХТ, оказала наименьшее антигипертензивное действие [Waters J, 1999]. Имеются данные, подтверждающие сопоставимость антигипертензивной эффективности моксонидина и препаратов других групп: БКК, диуретиков, иАПФ [Вигдорчик В.И., 2004; Sanjuiiani AF, 2004; Frei M, i994]. Механизмы, лежащие в основе антигипертензивного эффекта моксонидина описаны во многих работах. Значительная их часть посвящена изучению влияния моксонидина на выраженность гиперсимпатикотонии на фоне ИР [Sanjuiiani AF, 2004]. Причем описывается роль СНС как в центральных структурах, так и на периферии, в частности в почечной ткани [Rumantir MS, 1999]. Почечная гиперсимпатикотония усиливает задержку натрия, жидкости, изменяет почечную гемодинамику, увеличивает выделение ренина, приводя в результате к повышению АД. Агонисты имидазолиновых рецепторов, снижая центральную гиперсимпатикотонию, способны уменьшить, кроме того, активность почечной РААС (по данным оценки показателей ренина и AT II) и привести к снижению ИР. В пользу снижения гиперсимпатикотонии на фоне проводимого лечения различными комбинациями моксонидина говорят результаты нашего исследования, показавшие достоверное снижение ЧСС во всех трех группах терапии. Причем оказалось, что снижение ЧСС максимально выражено в дневные часы, когда имеет место наибольшая активность СНС. Это объясняется симпатолитическим эффектом моксонидина. Описанная в нашей работе метаболическая нейтральность комбинированной терапии, основанной на моксонидине, во многом, на наш взгляд, объясняется его способностью снижать выраженность ИР [Prichard BN, 1999; Lithell H, 1997; Rosen P, 1997]. В литературе также имеются данные, свидетельствующие о метаболической нейтральности амлодипина и эналаприла. Что касается ТД, в ряде исследований показана их способность оказывать негативное влияние на липидный и углеводный обмен [Чазова И.Е., 2008]. При этом необходимо отметить, что неблагоприятное действие мочегонных препаратов на углеводный, липидный и пуриновый обмен проявляется при назначении их в относительно больших дозировках, эквивалентных 25-50мг ГХТ. В нашей работе было показано, что терапия моксонидином в комбинации с ГХТ привела к достоверному улучшению таких показателей как ЛПНП и JIПВП, что, на наш взгляд, объясняется как позитивным влиянием самого моксонидина, так и применением ГХТ в низкой дозировке. Нами было продемонстрировано влияние проводимой нами комбинированной терапии, основанной на моксонидине, на параметры структурно-функционального ремоделирования сердца. Так было показано, что применение комбинации моксонидина с амлодипином в значительной мере отразилось на состоянии диастолической функции: динамика ее улучшения была максимальной в сравнении с другими группами терапии. При этом также отмечалась тенденция к снижению ИММЛЖ. На фоне терапии моксонидином в комбинации с эналаприлом наоборот, было зарегистрировано значимое снижение ИММЛЖ, в то время как диастолическая функция улучшалась хоть и достоверно, но не столь ощутимо, как в первой группе. У пациентов, получавших моксонидин в комбинации с ГХТ, значимой динамики не было выявлено ни в отношении регрессии ГЛЖ, ни в отношении уменьшении выраженности ДД Различия в динамике показателей структурно-функционального состояния сердца объясняются влиянием использованных комбинаций моксонидина на различные механизмы ремоделирования. Известно, что важную роль в становлении и прогрессировании ГЛЖ играют гемодинамические (перегрузка ЛЖ давлением и объемом - при ожирении, снижение 21 податливости крупных артерий) и нейрогуморальные механизмы (прямые и косвенные стимулирующие рост эффекты НА и ATII на кардиомиоциты, усиление процессов фиброзирования миокарда под влиянием ATII и альдостерона) [Hunter JJ, 1999]. Так более мощный сосудорасширяющий эффект амлодипина сказывается на снижении постнагрузки на миокард ЛЖ. Этому влиянию амлодипина на состояние сосудистого русла находится отражение и в более выраженном улучшении эластических свойств аорты, полученное в нашей работе. Причем необходимо отметить, что снижение ОПСС на фоне применения амлодипина развивается в короткие сроки. Тем быстрее в ответ на терапию улучшается функциональное состояние органов-мишеней, в данном случае сердца. И уже на более поздних сроках наблюдения применение амлодипина способно привести к регрессу ГЛЖ за счет длительного и стабильного антигипертензивного эффекта. Результаты ряда исследований показывают, что амлодипин сравним с иАПФ по своему влиянию на регресс ГЛЖ наряду с иАПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина. В исследовании TOMHS, в котором принимали участие пациенты с АГ, наибольшее снижение ИММЛЖ было отмечено в группе больных, лечившихся амлодипином. Но нельзя не заметить, что наблюдение за больными продолжалось в течение 4 лет [Liebson PR, 1995]. Возможно, не столь выраженная динамика снижения ИММЛЖ у пациентов, находившихся на терапии моксонидином и амлодипином, полученная в нашем исследовании, находит объяснение именно в недостаточной продолжительности наблюдения. Учитывая большое несоответствие между выявлением ДД при использовании традиционного метода оценки параметров трансмитрального потока - и ТМД, мы провели анализ выявленных случаев ДД с учетом ее градации по степеням тяжести согласно рекомендациям EAE/ASE 2009г. Оказалось, что в 70% случаев имеет место ДД 1 степени, в 30% - ДД 2 степени. ДД 3 степени не была выявлена ни у одного пациента. При этом у 35% пациентов, у которых ДД была выявлена методом ТМД, показатели трансмитрального потока были в пределах нормальных значений при условии, что соотношение E/Em av.<8, что исключает возможность псевдонормализации у пациентов этой подгруппы. Таким образом, методика ТМД оказывается более чувствительной в выявлении ДД, в то время как оценка параметров трансмитрального потока лишь отчасти помогает в выявлении ДД. Это одна из возможных причин выявленного несоответствия. Другой причиной может являться увеличение преднагрузки, отражающее увеличение ОЦК, характерное для пациентов с ожирением. Подтверждением этому служит увеличение объема ЛП, индексированного к ППТ, выявленное у значительной части пациентов, включенных в исследование. На фоне терапии моксонидином в комбинации с эналаприлом происходит блокада эффектов РААС, как циркулирующей, что сказывается на краткосрочном снижении ОПСС, так и тканевой. Именно влияние на активность тканевой РААС играет роль в органопротекции, характерной для иАПФ. Она реализуется благодаря снижению выработки и блокаде конечных эффектов АТII, альдостерона, ренина. Влияние иАПФ на регресс ГЛЖ хорошо изучено. В эксперименте на лабораторных животных показано, что механизмы регрессии ГЛЖ на фоне применения иАПФ включают в себя снижение массы кардиомиоцитов, уменьшение выраженности гиперплазии фибробластов и содержания коллагена [Der Sarkissian S, 2003]. При этом необходимо отметить, что блокада РААС, помимо иАПФ, характерна и для антигипертензивных препаратов центрального действия, а именно для агонистов имидазолиновых рецепторов. Она обусловлена нивелированием эффектов СНС. В случае 22 комбинирования препаратов, блокирующих РААС, с препаратами, блокирующими СНС, можно говорить о взаимном потенцировании их эффектов, в частности, в отношении тканевой РААС. Результаты исследования, проведенного Paquette P.-А. и соавторами на лабораторных моделях, продемонстрировали механизм реализации кардиопротективных эффектов моксонидина: они проявляются в снижении содержания ДНК в миокарде, с одной стороны за счет уменьшения интенсивности процессов ее синтеза, с другой - за счет усиления ее фрагментации [Paquette P.-A., 2008] В нашей работе, к сожалению, не было отмечено существенной динамики ЭХОкардиографической картины в группе пациентов, получавших моксонидин в комбинации с ГХТ. Объяснить данную картину можно недостаточной эффективностью ГХТ, как второго компонента терапии, с точки зрения отсутствия у него способности влиять на основные патогенетические механизмы формирования ГЛЖ и диастолической дисфункции, а также наименее выраженной антигипертензивной эффективностью данной комбинации препаратов. Нами было продемонстрировано уменьшение жесткости аорты по данным определения СПВ на сегменте от нисходящей аорты до бифуркации во всех трех группах терапии. В то же время, достоверной динамики индекса жесткости β, рассчитанного для восходящей аорты, получено не было. Снижение СПВ мы объясняем антигипертензивным эффектом проводимой терапии, так как СПВ во многом определяется уровнем АД, а отсутствие значимой динамики индекса жесткости β - недостаточной выраженностью регресса процессов ремоделирования стенки аорты, заключающихся в избыточном накоплении коллагена, недостатке эластина и - в ряде случаев - кальцинозе. Возможную причину этого мы видим в недостаточном сроке наблюдения за пациентами. Продемонстрированная в нашей работе динамика улучшения эластических свойств аорты также может быть обусловлена действием основного препарата - моксонидина. С одной стороны его позитивное влияние на состояние сосудистой стенки обусловлено возможным уменьшением выраженности ИР и ГИ, которые ассоциируются с повышением жесткости артерий на фоне ожирения, в том числе у молодых и относительно здоровых лиц [Urbina EM, 2012]. Вторым механизмом улучшения показателей жесткости аорты на фоне терапии моксонидином является его собственно антигипертензивный эффект, а также блокада эффектов РААС, опосредованная снижением активности СНС. В ряде клинических исследований представлены свидетельства снижения артериальной жесткости на фоне терапии отдельных препаратов других групп: иАПФ, БКК, блокаторами рецепторов ангиотензина, диуретиков [Жаринов О.И., 1995]. В нашем исследовании на фоне проводимой комбинированной антигипертензивной терапии отмечалось достоверное снижение содержания альбумина в моче, наблюдавшееся в том числе в группе пациентов, получавших моксонидин в комбинации с ГХТ, для которого описано неблагоприятное влияние на состояние фильтрационной функции почек. С одной стороны, это объясняется собственно антигипертензивным действием применяемых комбинаций препаратов и снижением системного АД, другой стороны, может быть объяснено снижением массы тела пациентов. Второй механизм видится нам особенно вероятным в свете литературных данных, свидетельствующих об уменьшении выраженности МАУ на фоне снижения массы тела. Патогенетическое объяснение этого факта кроется в повышении чувствительности к инсулину, снижении ГИ, продукции таких адипокинов, как лептин, снижении активации РААС, повышении продукции адипонектина, обладающего антипротеинурическими и нефропротективными свойствами [Kacso I, 2011; Laville M, 2011]. 23 Таким образом, полученное в нашем исследовании снижение содержания альбумина в моче, возможно, связано с уменьшением выраженности ГИ на фоне применения моксонидина. На фоне проводимой терапии моксонидином в комбинации с амлодипином и эналаприлом нами не было получено достоверной динамики СКФ, однако в обеих группах отмечалось уменьшение доли пациентов с признаками гиперфильтрации. Ранее уже была показана способность моксонидина, назначаемого в монотерапии, снижать СКФ, причем преимущественно у пациентов с гиперфильтрацией [Abellan J, 2005]. Причину этого мы видим в способности моксонидина блокировать эффекты внутрипочечной РААС. Для эналаприла снижение СКФ вполне объяснимо с той точки зрения, что местом приложения его действия является эфферентная артериола, и, следовательно, конечным эффектом становится снижение внутриклубочкового давления с последующим снижением фильтрации. Для амлодипина свойственно, наоборот, вазодилятирующее влияние на афферентную артериолу при сохранении интактным тонуса эфферентной артериолы. Это приводит к повышению внутриклубочкового давления и усугублению внутриклубочковой гипертензии [Hayashi К, 2003]. Тем не менее, в исследовании ALLHAT амлодипин в плане нефропротекции оказался эффективнее, чем иАПФ и диуретики. В нашем исследовании в группе пациентов, получавших моксонидин в комбинации с ГХТ, динамика снижения СКФ носила достоверный характер. Причем это отразилось на увеличении доли пациентов с гипофильтрацией за счет уменьшения доли пациентов с нормальными значениями СКФ. Этот неблагоприятный эффект ГХТ в отношении экскреторной функции почек описан в литературе и объясняется, по-видимому, выраженным снижением почечного кровотока. Таким образом, наше исследование показало, что для пациентов с МС и АГ 1-2ст. характерно поражение органов-мишеней, как структурно-функциональное ремоделирование сердца, повышение ригидности аорты, различные варианты нарушения функции почек - нарушение экскреторной функции почек с формированием на ранних стадиях поражения гиперфильтрации и микроальбуминурия. Проводимая терапия комбинациями моксонидина с амлодипином, ГХТ и эналаприлом показала метаболическую нейтральность и эффективность в плане снижения АД и улучшения показателей ригидности аорты. Лечение пациентов с МС и АГ 1-2ст. комбинациями моксонидина с амлодипином и эналаприлом сопровождалось улучшением параметров структурнофункционального ремоделирования левых отделов сердца. Применение комбинации моксонидина с амлодипином и эналаприлом благоприятно отразилось на показателях, отражающих функцию почек, в то время как совместное применение моксонидина с ГХТ привело к ухудшению экскреторной функции почек. ВЫВОДЫ: 1. У большинства больных с МС и АГ 1-2ст. была выявлена ГЛЖ (85%), ДД (92%), повышенная ригидность аорты (100%); значительную долю составили пациенты с признаками почечной гиперфильтрации (47%). Обнаружены тесные корреляционные взаимосвязи между показателями, отражающими состояние органов-мишеней: выраженностью ГЛЖ, тяжестью диастолической дисфункции, повышением ригидности аорты, нарушением экскреторной функции почек, а также достоверные корреляции между поражением органов-мишеней и выраженностью висцерального ожирения и тяжестью АГ. 2. По данным СМАД наиболее выраженный антигипертензивный эффект был отмечен у пациентов, получавших моксонидин в комбинации с амлодипином (целевого уровня АД достигло 70% пациентов). Применение комбинации моксонидина и эналаприла привело к достижению целевого уровня АД у 60% пациентов, комбинации моксонидина с ГХТ – у 40% пациентов. 24 3. На фоне комбинированной терапии у пациентов с МС и АГ 1-2ст. отмечалось улучшение показателей, отражающих структурно-функциональное ремоделирование сердца. На фоне применения моксонидина в комбинации с амлодипином было зарегистрировано наиболее значимое улучшение диастолической функции, в то время как комбинация моксонидина с эналаприлом привела к более значимому снижению ММЛЖ. На фоне применения моксонидина в комбинации с ГХТ не было отмечено значимой динамики показателей ремоделирования и диастолической функции левого желудочка. 4. Применение всех трех комбинаций моксонидина привело к уменьшению СПВ в сегменте от нисходящей аорты до бифуркации, наиболее выраженному в группе пациентов, получавших моксонидин в комбинации с амлодипином. Значимой динамики индекса жесткости β восходящей аорты не было зарегистрировано ни в одной из групп. 5. На фоне применения комбинаций моксонидина с амлодипином, ГХТ и эналаприлом у пациентов с МС и АГ 1-2ст. было отмечено значимое снижение содержания альбумина в моче. В группе пациентов, находившихся на терапии моксонидином в комбинации с ГХТ, было также зарегистрировано значимое снижение СКФ, которое неблагоприятно отразилось на экскреторной функции почек. 6. Комбинации моксонидина с амлодипином, ГХТ и эналаприлом в лечении пациентов с МС и АГ 1-2ст. показали себя как метаболически нейтральные в отношении показателей углеводного, липидного и пуринового обмена. Более того, в группе пациентов, получавших моксонидин в комбинации с ГХТ, было отмечено достоверное снижение уровня ХС ЛПНП и повышение уровня ХС ЛПВП. 7. На фоне применения комбинаций моксонидина с амлодипином, ГХТ и эналаприлом у пациентов с МС и АГ 1-2ст. было отмечено уменьшение выраженности висцерального ожирения, максимальное в группе пациентов, получавших моксонидин в комбинации с эналаприлом. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Больным с МС и АГ показано применение комбинаций моксонидина с амлодипином, ГХТ и эналаприлом, так как они являются безопасными в отношении углеводного и липидного обмена. 2. В связи с наибольшей антигипертензивной активностью комбинации моксонидина с амлодипином ее применение можно рекомендовать пациентам с более высоким исходным уровнем АД. 3. Применение комбинации моксонидина с эналаприлом показано пациентам с выраженной ГЛЖ, в то время как комбинации моксонидина с амлодипином - пациентам с преимущественным нарушением диастолической функции. 4. Применение комбинаций моксонидина с амлодипином и эналаприлом показано пациентам с нарушением барьерной и экскреторной функции почек, так как доказано их благоприятное влияние на содержание альбумина в моче и нейтральное либо позитивное (в зависимости от исходных значений) действие в отношении СКФ. 5. В связи с выявленным негативным влиянием на функцию почек комбинации моксонидина с ГХТ рекомендуется по возможности ограничить ее применение. В случае необходимости назначения моксонидина в комбинации с ГХТ рекомендуется проведение исходной оценки экскреторной функции почек и ее дальнейший мониторинг на фоне лечения. 25 СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Физиотенз в лечении артериальной гипертонии. Тишина Е.В., Мычка В.Б., Саидова М.А. Эффективная фармакотерапия. 2011. №4: 8-12. 2. Значение агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина в лечении больных артериальной гипертонией и метаболическим синдромом. Результаты исследования MERSY в России. Мычка В.Б., Тишина Е.В., Жернакова Ю.В., Хеймец Г.И., Чазова И.Е. Системные гипертензии. 2010; 21: 52-56. 3. Агонист имидазолиновых рецепторов моксонидин в лечении артериальной гипертонии у пациенток с менопаузальным метаболическим синдромом. Тишина Е.В. Мычка В.Б., Жернакова Ю.В., Иванов К.П., Тостов С.Н., Чазова И.Е. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2011.-N 3. -С. 40-46. 4. Перспективы лечения нарушения толерантности к глюкозе у пациентов с метаболическим синдромом. Масенко В.П., Иванов К П, Чазова И.Е., Жернакова Ю.В., Мычка В.Б., Толстов С.Н., Тишина Е.В. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2011.N 4.-С.77-82. 5. Возможности применения прямого ингибитора ренина — алискирена у пациенток с менопаузальным метаболическим синдромом и артериальной гипертонией. Иванов К.П., Чазова И.Е., Жернакова Ю.В., Мычка В.Б., Толстов С.Н., Тишина Е.В., Пономарев Ю.А. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011.-N 4.-С.33-38. 6. Комбинированная антигипертензивная терапия, основанная на моксонидине, у пациентов с метаболическим синдромом. Тишина Е.В., Мычка В.Б., Саидова М.А. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012; N : 7. Метаболические и органопротективные эффекты комбинации амлодипина и аторвастатина у больных с метаболическим синдромом. Блинова Н.В., Саидова М.А., Тишина Е.В., Чазова И.Е. Системные гипертензии. 2012.N 2: 26