САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ СКОРОЙ ПОМОЩИ ИМЕНИ И.И.ДЖАНЕЛИДЗЕ На правах рукописи
реклама
1 САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ СКОРОЙ ПОМОЩИ ИМЕНИ И.И.ДЖАНЕЛИДЗЕ На правах рукописи Насер Надежда Рамезовна ПРИНЦИПЫ ОПТИМИЗАЦИИ ЭМПИРИЧЕСКОЙ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С НЕОТЛОЖНОЙ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИЕЙ В МНОГОПРОФИЛЬНОМ СТАЦИОНАРЕ 14.01.17 – Хирургия Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: доктор медицинских наук профессор Шляпников Сергей Алексеевич Санкт-Петербург – 2015 2 ОГЛАВЛЕНИЕ………………………..……….…………………....………………....…2 ВВЕДЕНИЕ…………………………………..……………….……………………....….4 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ …………………………...………….…………....15 1.1 Нерациональное применение антибиотиков и антибиотикорезистетность……………………………..…………….....…...15 1.2 Современное состояние антибиотикорезистентности основных проблемных возбудителей…………………………………………..…....…19 1.3 Выбор адекватной антибактериальной терапии при острых хирургических инфекциях в условиях растущей антибиотикорезистетности………………………………………………..…24 1.4 Факторы риска выявления антибиотикорезистентности у возбудителей внебольничных инфекций…………..………………….......….33 1.5 Возможности оптимизации применения антибактериальных средств стационарах…………………………….…..……..……………...….....36 1.6 Применение метода локального отрицательного давления (NPWT) в комплексном лечении больных с осложненными формами хирургической интраабдоминальной инфекции………………….…..……47 1.7 Экономические аспекты антимикробной терапии…….……………….….52 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ………………………………..…..............…63 2.1 Общая характеристика обследованных больных и клинические наблюдения.………………………………………….……………..….….…63 2.2 Методы исследования…………………………..…………………….…..86 2.3 Статистическая обработка данных…………………………..……….…….90 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ …...………..……92 3.1 Использование антибактериальных средств в стационаре…………….…92 3.2 Факторы риска инфицирования антибиотикорезистетными штаммами возбудителей хирургических инфекций.…………………..………… …..101 3.3 Антибиотикочувствительность возбудителей хирургических инфекций у пациентов с различными факторами риска инфицирования антибиотикорезистентными штаммами. Разработка протокола эмпирической 3 антибактериальной терапии………………………………..……………...116 3.4 Клинические результаты внедрения протокола эмпирической антибактериальной терапии.…………………………...………………..…131 3.5 Исследование эффективности применения методики временного закрытия брюшной полости с использованием систем отрицательного давления и ее влияние на характер антибактериальной терапии у больных разлитым перитонитом……… ……………………………….……....…..143 3.6 Влияние внедрения протоколов антибактериальной терапии на состояние антибиотикорезистентности в стационаре…………….…….…...………155 3.7 Результаты фармакоэкономического анализа применения протоколов эмпирической антибактериальной терапии при интраабдоминальных инфекциях ………………………………………….……….……...…..…..162 ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ……………………………….............…………………165 ВЫВОДЫ………………………………………………….………………..……….. .174 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ………………...…….…………….….….....176 ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ……………….….……177 СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ……………………………..…..…178 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………….………...………….…….……………......186 4 ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования Вопросы оптимизации антибактериальной терапии при различных видах хирургических инфекций не теряют своей актуальности, несмотря на существенный прогресс в этой области медицинской науки (Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., Яковлев С.В., 2012; Руднов В.А., 2011). Вклад антибактериальной терапии в снижение летальности больных с перитонитом почти за 100 лет (с 1900 по 1980г.) не превышает 20% и, в основном, за счет открытия и использования на практике антибиотиков(Wittmann D., 1991). Следует отметить, что атрибутивная значимость интенсивной терапии в улучшении результатов лечения абдоминального сепсиса составляет около 15% (Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., Яковлев С.В., 2012) Остальные 70% – функция оптимизации хирургической тактики и диагностики. Однако неадекватная антибактериальная терапия играет весьма значимую отрицательную роль. Так, неправильный выбор антибиотиков почти в 2 раза ухудшает результаты лечения абдоминального сепсиса (Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., 2012) В настоящее время под оптимизацией эмпирической антибактериальной терапии понимается максимальное приближении к этиотропной, то есть соответствующей конкретному возбудителю (Страчунский Л.С., 2006), чаще всего на основании клинических параметров (локализация инфекционного процесса, наиболее частые возбудители и тд) Причиной, приводящей к применению не адекватного антибиотика, не активного в отношении возбудителя, все чаще становится выявление устойчивости микробов к антимикробным средствам – антибиотикорезистентности (Козлов Р.С., 2011; Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., Яковлев С.В., 2012). Следствием неадекватной антибактериальной терапии является ухудшение результатов лечения, более высокие показатели летальности (Kollef M.H., 1999, 2000, 2003, 2006; Harbarth S., 2003; Kumar A., Ellis P., Arabi Y. 2009; Teixeira P.J., 2007; Piskin N., 2012). С нерациональным применением антибактериальных 5 средств связано усугубление проблемы роста антибиотикорезистентности госпитальных возбудителей (Всемирная организация здравоохранения, 2011; Козлов Р.С., 2011). штаммов в свою Рост уровня антибиотикорезистентности госпитальных очередь повышает риск неадекватности традиционно применяемых схем эмпирической антибактериальной терапии, замыкая порочный круг (Решедько Г.К., 2007; Ушкалова Е.А., 2003; ВОЗ, 2011). При лечении внутрибольничных инфекций, генерализованных инфекций назначение неадекватной антибактериальной терапии часто имеет фатальные последствия (Ibrahim E. H., 2000; McArthur R.D., 2004; Kollef M.H., 2003, 2005; Kumar A.et al., 2009; Горбич Ю.Л., Карпов И.А., 2012). Сам факт того, что инфекционно-воспалительный процесс вызван мультирезистентными госпитальными возбудителями, является независимым прогностическим фактором неблагоприятного исхода лечения (Шляпников С.А., 2013, Piper G.L., 2012; Giske C.G., 2008). Являясь проблемой не отдельных стационаров, а мирового сообщества в целом, нарастание стимулировало антибиотикорезистентности поиски решения путей госпитальных оптимизации штаммов использования уже имеющихся в арсенале врача антибактериальных препаратов, так как в ближайшее время не приходится ожидать появления инновационных антимикробных средств, которые бы решили проблему лечения высокорезистетной госпитальной флоры (Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., Яковлев С.В., 2012; Allerberger F., 2008; Boucher H.W., Talbot G.H., Bradley J.S., 2009; Curcio D., 2010). Следует отметить, что оптимизация использования антибактериальных препаратов в стационаре – это лишь часть общей системы борьбы с нозокомиальными инфекциями, наряду с системой инфекционного контроля (Carling P., Fung T., Killion A., 2003). Неадекватная антибактериальная терапия – это и нерациональное использование материальных ресурсов стационара (Алексеев В.А., 2011). Неадекватная стартовая эмпирическая антибактериальная терапия в последующем оборачивается большими затратами на лечение (Edelsberg J. еt al., 2010). Назначение антимикробных средств при отсутствии к этому показаний составляет до 75% по данным Всемирной организации здравоохранения, 2011 год. 6 Показанием для назначения антибактериальной терапии служит осложненное течение интраабдоминальной инфекции, которое характеризуются тем, что инфекционный процесс распространяется за пределы зоны его возникновения, вызывая развитие перитонита или формирование абсцесса в брюшной полости или забрюшинном пространстве, манифестируя в том числе нарастающими признаками синдрома и системной воспалительной реакции, диагностически значимыми цифрами прокальцитонинового теста (как правило, более 2 нг/мл) (Страчунский Л.С. с соавт., 2007; Solomkin J. S. et all, 2010). Оптимизация использования антимикробных средств в стационаре прежде всего включает в себя комплекс ограничительных мер (Dellit T.H., 2007; Curcio D., 2010). В этой связи формируются формулярные списки и система требований для отдельных антимикробных средств или группы препаратов. Несмотря на наличие противоречивых данных по влиянию политики ограничения использования антибиотиков на состояние антибиотикорезистентности, остается неоспоримым факт, что такая стратегия (упорядочение использования антимикробных средств) приводит к существенному снижению применения антибактериальных препаратов в целом, за счет значительного сокращения применения антимикробных средств не по показаниям (Ушкалова Е.А., 2001; Луговкина Т.К., 2008; Власова Н.В., 2003). Повышению адекватности проводимой эмпирической антибактериальной терапии при этой системе, способствуют наличие компетентных рекомендаций (протоколов), на основе которых производится выбор эмпирической схемы антибактериального лечения (Dellit T.H., 2007). Создание таких рекомендаций является приоритетной задачей на начальных этапах оптимизации применения антибактериальных средств в стационаре. С другой стороны совершенствование хирургической составляющей комплексного лечения больных с осложненными формами хирургической инфекции может также служить средством оптимизации применения антибактериальных средств – использование инновационной методики временного закрытия брюшной полости с применением системы локального отрицательного давления, одним из преимуществ которой является уменьшение контакта раны с инструментом и воздухом лечебного учреждения, руками медицинского персонала 7 и т.д., что снижает риск возможной контаминации раневой поверхности госпитальными штаммами микроорганизмов, что в свете растущей глобальной антибиотикорезистетности особенно нозокомиальной флоры, является все более и более актуальной проблемой (Оболенский В.Н., Никитин В.Г., 2012). Степень разработанности темы исследования Несмотря не очевидность проблемы, летальность при тяжелых формах интраабдоминальных хирургических инфекциях не уменьшается, единичные публикации в медицинской литературе рассматривают данную проблему в свете растущей антибиотикорезистетности возбудителей и нерационального применения антимикробных средств у данной категории хирургических больных. В связи с этим, проведение исследования, посвященного оптимизации эмпирической антибактериальной терапии пациентов с неотложной хирургической инфекционновоспалительной патологией, а также применению вакуум-ассистированных повязок для временного закрытия брюшной полости при тяжелых формах перитонита как методики, уменьшающей контаминацию раны госпитальной флорой имеет большое значение для медицинской науки и практики. Цель исследования Улучшить результаты лечения больных с неотложной хирургической патологией путем разработки показаний для эмпирического назначения антимикробной терапии и обоснования принципов оптимизации эмпирического применения антимикробных препаратов на основе определения факторов риска антибиотикорезистентности возбудителей заболеваний. Задачи научного исследования инфекционно-воспалительных 8 1. Оценить обоснованность и соответствие международным и национальным протоколам использования антибактериальных препаратов при лечении неотложных хирургических заболеваний 2. Оценить влияние методики временного закрытия лапаротомной раны устройствами для терапии отрицательным давлением у больных с разлитым перитонитом на характер проводимой антибактериальной терапии 3. Выделить отличающиеся возбудителей, по группы уровню определить пациентов с хирургическими антибиотикорезистетности наиболее важные факторы инфекциями, причинно-значимых риска носительства антибиотикорезистентных штаммов у пациентов с внебольничными инфекциями. Изучить структуру микрофлоры, полученной из основных источников инфекции у пациентов различных выделенных групп, определить её чувствительность к антибактериальным препаратам и предложить наиболее адекватные режимы эмпирической антибактериальной терапии (протоколы эмпирической антибактериальной терапии). 4. терапии Оценить клиническую эффективность назначения антибактериальной при использовании разработанных по рекомендуемой методике протоколов эмпирической антибактериальной терапии в комплексном лечении пациентов с хирургическими инфекциями. 5. Оценить эффект внедрения разработанных протоколов эмпирической антибактериальной терапии на состояние локальной антибиотикорезистентности основных проблемных возбудителей. 6. Провести клинико-экономический анализ эффективности внедрения разработанных протоколов эмпирической антибактериальной терапии при лечении пациентов с неотложной хирургической патологией. Научная новизна исследования Установлено, что в значительном числе случаев лечения неотложной хирургической патологии назначение антибактериальных препаратов является 9 нерациональным и не соответствует национальным и международным рекомендациям. Оценено влияние методики временного закрытия лапаротомной раны устройствами для терапии локальным отрицательным давлением при открытом ведении брюшной полости в случаях тяжелых форм перитонита на характер проводимой антибактериальной терапии. Показана необходимость в стратификации хирургических пациентов отдельном выделении группы пациентов с внебольничными хирургическими инфекциями возбудителей, и риском группы, носительства в которой антибиотикорезистетных высока вероятность штаммов неэффективности традиционных схем эмпирической антибактериальной терапии. Определены наиболее значимые для многопрофильного стационара, работающего в режиме скорой помощи, факторы риска выделения у пациентов антибиотикорезистентных возбудителей. Обоснованы рекомендации по применению прокальцитонинового теста не только как маркера бактериальной инфекции, но и как предиктора вида возбудителя при неотложной хирургической патологии, сопровождающейся бактериемией. Разработаны и внедрены стратифицированные протоколы эмпирической антибактериальной терапии, где конкретно прописаны какие антибактериальные средства и на каком этапе должны применяться у тех или иных категорий больных с неотложной хирургической патологией. Установлено повышение адекватности применяемых схем антибактериальной терапии при следовании принципам учета локального микробного мониторинга и риска инфицирования антибиотикорезистентными штаммами возбудителей у пациентов с хирургическими инфекциями. Установлена экономическая целесообразность внедрения в практику лечения больных с острой хирургической патологией (интраабдоминальными инфекциями), стратифицированных протоколов эмпирической антибактериальной терапии. 10 Теоретическая и практическая значимость работы 1. Применение методики временного закрытия брюшной полости с использованием вакуум-ассистированных повязок (NPWT) в комплексной терапии больных с тяжелыми формами перитонита позволяет снизить количество смен схем антибактериальных препаратов. 2. Разработанные принципы оптимизации эмпирической антибактериальной терапии позволяют повысить адекватность назначаемых схем антибактериальной терапии, применяемых в лечении пациентов с острой хирургической патологией. 3. Стратификация пациентов дает возможность своевременно выявить категорию пациентов с риском носительства антибиотикорезистентных штаммов возбудителей и выбрать наиболее эффективный антибиотик по результатам локального микробиологического мониторинга, что результатов лечения пациентов с приводит к улучшению хирургической патологией (снижение летальности, уменьшение числа местных и генерализованных осложнений) и, на примере внебольничных осложненных интраабдоминальных инфекций, к уменьшению финансовых затрат. 4. Ограничительная политика использования антибактериальных препаратов с использованием протоколов, разработанных по предлагаемой методике, приводит к улучшению микробного профиля стационара, что также опосредованно улучшает результаты лечения пациентов с инфекциями, в силу уменьшения числа соответственно, антибиотикрезистентных снижению вероятности штаммов назначения возбудителей неадекватной и, схемы антибиотикотерапии. Методология и методы исследования Методологической основой исследования явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в соответствии с принципами и правилами доказательной медицины. 11 При решении поставленных в работе задач использовались: клинические, лабораторные, инструментальные, аналитические и статистические методы. Объект исследования - пациенты с острой хирургической инфекционно-воспалительной патологией (осложненные формы интраабдоминальных хирургических инфекций), а также пациенты с различными формами и видами инфекционно-воспалительных заболеваний и осложнений, актуальных для пациентов хирургического профиля. Положения, выносимые на защиту 1. Недостаточное антибактериальной соответствие терапии антибиотикопрофилактики чем (более (в 86 проводимой %) в эмпирической и 69%) национальным периоперационной и международным рекомендациям одна из основных причин неэффективности проводимого лечения пациентов с хирургической инфекцией и роста антибиотикорезистентности госпитальной флоры. 2. Применение метода терапии локальным отрицательным давлением (вакуум-ассистированных повязок) в качестве временного закрытия брюшной полости у больных с тяжелыми формами перитонита достоверно позволяет снизить количество смен схем антибактериальных препаратов. 3. Основными факторами риска носительства антибиотикорезистетных возбудителей достоверно являются следующие: предшествующие госпитализации в течение последних 3 месяцев; предшествующий в течение последних 3 месяцев прием антибиотиков; возраст старше 70 лет; тяжелое состояние пациента (явления полиорганной недостаточности, тяжелый сепсис, септический шок). 4. По уровню чувствительности возбудителей к антимикробным средствам целесообразно выделение отдельных групп пациентов: группы пациентов с внебольничными антибиотикорезистентных штаммов, инфекциями группы без риска пациентов с носительства внебольничными инфекциями и наличием факторов риска носительства антибиотикорезистентных штаммов, а также группы пациентов с внутрибольничными инфекциями. 5. Предлагаемые принципы выбора схем эмпирической антибактериальной терапии, основанные на учете факторов риска носительства 12 антибиотикорезистетных возбудителей – пожилой возраст, предшествующие госпитализации и прием антибактериальных препаратов, генерализованный характер инфекции (тяжелый сепсис, септический шок), позволяют повысить адекватность проводимой антибактериальной терапии и улучшить результаты лечения - снизить летальность, уменьшить число послеоперационных осложнений. Использование предложенных принципов оптимизации эмпирической антибактериальной терапии приводит к улучшению микробного профиля стационара – уменьшению уровня антибиотикорезистетности многих актуальных госпитальных возбудителей Использование 6. стратифицированного подхода в выборе схем антибактериальной терапии имеет экономические преимущества - сокращение сроков пребывания пациентов в стационаре, уменьшение затрат на медикаментозное лечение в случае осложненного течения послеоперационного периода, уменьшение летальности. Личное участие автора в проведенном исследовании Автором проведен аналитический обзор медицинской литературы по изучаемой проблеме, выполнен сбор и разработана формирование программа баз клинического данных, исследования, математический анализ, статистическая обработка, оценка результатов исследования. Автор лично участвовал в разработке и внедрении в практику протоколов эмпирической антибактериальной терапии, ведении и оперативном лечении части пациентов, включенных в исследование. Степень достоверности и апробация результатов Степень достоверности полученных результатов определяется достаточным и репрезентативным объемом выборки с использованием современных методов исследования, наличием группы сравнения и подтверждена с помощью адекватных методов статистической обработки данных. 13 Результаты исследования и основные положения диссертации обсуждены на заседании кафедры хирургических инфекций Северо-Западного Государственного Медицинского Университета им. И.И. Мечникова (2014г.), заседании проблемной комиссии Санкт - Петербургского Научно-исследовательского института скорой помощи (2015г.), доложены на региональных и международных конференциях: на V Конгрессе «Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология» (Санкт-Петербург, 2010г.); на 1-ой Северо-Западной научно-практической конференции гастроэнтерологов и хирургов «Избранные вопросы неотложной, хирургической и терапевтической гастроэнтерологии» (Санкт-Петербург, 2013г.); на научно-практической конференции «Рациональная антимикробная терапия: проблемы и перспективы. Совершенствование системы инфекционного контроля в стационарах РК» (Казахстан, Алматы, 2013г.); на 26-ом европейском конгрессе по хирургическим инфекциям (Прага, 2013г.); на XIV межрегиональной научнопрактической конференции «Искусственное питание и инфузионная терапия больных в медицине критических состояний» (Санкт-Петербург, 2014г.); на межрегиональной септический научно-практической форум» конференции (Санкт-Петербург, 2014г.); на «Санкт-Петербургский научно-практической конференции «Нерешенные вопросы этиотропной терапии актуальных инфекций» (Санкт-Петербург, 2014г.); на юбилейной межрегиональной научно-практической конференции «Современные аспекты хирургии перитонита и поджелудочной железы», посвященной 100-летию со дня рождения профессора Макоха Н.С. (Омск, 2015г.). Результаты диссертационного исследования и разработки внедрены в практическую деятельность хирургических отделений и отделений реанимации и интенсивной терапии ГБУ «Санкт - Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе»; в практическую деятельность хирургических отделений Великомученика Георгия». учебном и лечебном хирургических клиниках СПб ГБУЗ «Городская больница Святого Материалы диссертации активно используются в процессах на кафедре хирургических инфекций и ГБОУ ВПО Северо-Западного Государственного Медицинского Университета им. И.И. Мечникова Минздрава России. 14 По теме диссертации опубликовано 27 научных работ, из них 13 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для публикации результатов диссертационных исследований на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук, 1 статья в иностранном журнале. Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 212 страницах машинописного текста и состоит из введения, семи глав, обсуждения, выводов, заключения, практических рекомендаций и списка литературы. Текст иллюстрирован 75 таблицей, 8 рисунками. Список литературы содержит 96 отечественных и 206 зарубежных источника. 15 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Нерациональное применение антибиотиков и антибиотикорезистетность Многие тысячелетия человечество было подвержено инфекционным заболеваниям, которые уносили миллионы жизней и были основной причиной смерти. Такие диагнозы как перитонит или сепсис означали в подавляющем большинстве смертельный приговор. Многие полагали, что с открытием антибиотиков наступила эра победы человека над инфекционными заболеваниями. Вскоре после начала использования антибиотиков врачи столкнулись с новой проблемой - антибиотикорезистентностью - стали появляться бактерии, нечувствительные к их действию (Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлова С.Н.., 2007). Антимикробные средства стали дополнительным фактором естественного отбора среди бактерий, и, как и следовало ожидать, бактерии эволюционировали. Этот феномен и получил название антибиотикорезистентности микробов по отношению антибиотикам. Так, всего спустя четыре года как фармацевтические компании наладили промышленный выпуск пенициллина появился первый штамм золотистого стафилококка (Staphylococcus антибиотику (Лазикова Г.Ф. с соавт., антибиотикорезистентности является aureus), устойчивый к этому 2006). В настоящее время проблема основной проблемой клинического применения антибиотиков. Использование антибиотиков приводит к образованию видов бактерий нечувствительных по отношению к ним и потому более вирулентных, чем их предшественники (Hamilton-Miller, J.M.T., 1990). В начале 21-го века такие диагнозы как перитонит и сепсис вновь становятся синонимом нередко пессимистичного прогноза (Livermore DM., 2009). Помимо естественной причины появления антибиотикорезистетности у микробов, ответственность за неуклонный рост устойчивости возбудителей к 16 антибиотикам связана с человеческим фактором - ненадлежащим применением антимикробных средств: применением без показаний, особенно при вирусных инфекциях, применение в качестве профилактики в течении длительного срока, применение в недостаточных дозах, несоответствующем режиме, применение неоправданно коротких или чрезмерно длительных курсов и т.д. Ненадлежащему применению способствует практика свободного приобретения пациентом любого антибиотика. Страны, в которых существует эта возможность, как правило, характеризуются намного более высоким уровнем резистетности микрофлоры. Возможность свободного приобретения антибиотиков обуславливает более высокий уровень антибиотикорезистетности в этих странах: так в Швеции и Финляндии, странах, где нет безрецептурной продажи антибиотиков доля проблемного метициллин-резистетного золотистого стафилококка (Methycillin Resistant Staphylococcus Aureus) составляет менее 1% и 5% соответственно, а в Испании, где возможно свободное приобретение антибиотика, уровень достигает 25% (EARS, 2012). В Российской Федерации отпуск антибиотиков через аптечную сеть регламентируется нормативными приказом Минздравсоцразвития РФ от 14.12.2005 г. № 785 «О порядке отпуска лекарственных средств» и Перечнем лекарственных средств, отпускаемых без рецепта врача № 578 от 13.09.2005 г., в котором антибактериальные средства не значатся. Это значит, что продавать их должны только по рецептам врача, а их свободная продажа является грубым нарушением. Однако вследствие несовершенства регуляторно - правовой базы это требование в большинстве случаев не выполняется. На практике получается, что свободная продажа антибиотиков в России не разрешена и не запрещена. Что получается в результате – при сравнении с теми же странами Европы – уровень распространенности метицилинн-резистетного золотистого стафилококка MRSA в России превышает 50% (Дехнич А.В., 2008; Руднов В.А., 2011). Помимо возможности безрецептурного приобретения антибиотиков особенностью отечественного здравоохранения является традиционная склонность населения к самолечению, которому способствует возможность свободного приобретения антимикробных препаратов. По данным опроса, проведённого в 2014 17 году Всероссийским центром изучения общественного мнения (ВЦИОМ), 32% россиян в случае возникновения у них какого-либо заболевания занимаются самолечением, 46% россиян считают, что антибиотики убивают вирусы так же хорошо, как и бактерии. Такое использование антимикробных препаратов способствует появлению антибиотикорезистентных штаммов среди широких слоев населения, не имевших контакт с системой здраоохранения. Многие исследователи констатируют тот факт, что антибактериальные препараты являются одной из наиболее широко и нерационально используемых групп лекарственных средств (Ушкалова Е.А., 2003; Козлов Р.С., 2010). данным ВОЗ в мире в мире нерационально назначаются более По 75% противомикробных средств (Weerasuriya K., 2010; ВОЗ, 2011). Применение антимикробных средств, особенно чрезмерное и неправильное, приводит к адаптации микроорганизмов за счет мутаций, генетической рекомбинации и селекции, в результате чего лекарственно-устойчивые штаммы могут становиться доминирующими в лечебных учреждениях и окружающей среде (Шеховцова О.В. с соавт., 2012; Европейское бюро ВОЗ, 2011). Многочисленные клинические наблюдения подтверждают связь между характером использования антимикробных средств и уровнем антибиотикорезистентности основных проблемных возбудителей (Davey P., 2006; Wenzel R.R., 2000; Козлов Р.С., 2010). Перечень наиболее проблемных возбудителей известен под аббревиатурой «ESKAPE» (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumanii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter species), а проблемность таких микроорганизмов состоит в резистетности к антибактериальной антибиотикам терапии. Эти и трудностям микроорганизмы с подбором вызывают адекватной большинство госпитальных инфекций и составляют принципиальную проблему для терапии во всем мире, так как обладают различными видами и механизмами устойчивости к используемым антибактериальным препаратам (Rice L.B., 2006). Инфекционно-воспалительные многопрофильном вызываемые (не заболевания, специализированном мультирезистентными которые инфекционном) штаммами лечатся в стационаре, микроорганизмов 18 (полирезистентными – устойчивыми к большинству антимикробных средств и панрезистентными – устойчивыми ко всем антимикробным средствам), на настоящий момент становятся едва ли не ежедневной практикой врача клинициста (Patterson J.E. , 2006; Shi S.H., 2009; Chaberny I. F. et al., 2011). Резистентность микроорганизмов к антимикробным препаратам становится все более серьезной проблемой здравоохранения, значительно усложняющей лечение пациентов с бактериальными инфекциями (GiskeC.G., 2008). По данным Европейского регионального бюро Всемирной организации здравоохранения по статистике в 29 странах Европы ежегодно умирают 25000 человек в результате устойчивых к антибиотикам инфекций, при этом большая их часть возникает в условиях лечебных учреждений (ВОЗ, 2011). Исследователи из США представляют следующие цифры: 100 000 случаев в год летальных исходов, причиной которых явились инфекции, вызванные полирезистентной флорой и более 2 миллионов случаев инфицирования антибиотикорезистетными штамма в год (Spellberg B. D., 2013). Получается, что в настоящее время, несмотря на существование огромного числа антимикробных средств, существует высокий риск летального исхода от инфекции, вызванной полирезистентными штаммами микроорганизмов (Boucher H.W., 2009; ВОЗ, 2011). Общепризнанно, что развитие антибиотикорезистентности в определенной степени является результатом неадекватного назначения и использования антимикробных препаратов (Ушкалова Е.А., 2003; ВОЗ, 2011). По экспертным оценкам в стационарных условиях до 20 - 30% назначений антибиотиков могут быть необоснованными. Так, к факторам, способствующим развитию антибиотикорезистентности, относятся: назначение антимикробных средств без показаний, неправильный выбор антимикробного препарата, неправильное дозирование и режим введения (применение субоптимальных доз антибиотиков; назначение неоправданно длительных или коротких курсов антибиотиков; использование антибиотиков для лечения вирусных инфекций и инфекций, проходящих самостоятельно без лечения; применение антибиотиков широкого спектра в ситуациях, когда могут так же эффективно использоваться антибиотики с узким спектром действия) и т. д. (Hamilton-Miller, J.M.T. , 1990; Ушкалова Е.А., 19 2003; Lieberman J.M., 2003). На практике это приводит к неэффективности лечения, неблагоприятному исходу. Так, на примере септического шока неадекватная эмпирическая антибактериальная терапия имеет место приблизительно в 20% случаев назначения антибиотиков пациентам и приводит к 5-кратному снижению выживаемости (Kumar A.еt al., 2009; Teixeira P.J. et al., 2007). В этой связи создание системы контроля за использованием антимикробных препаратов в стационаре является необходимым мероприятием с точки зрения сдерживания роста антибиотикорезистентности госпитальной микрофлоры (Dellit T.H., 2007; Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., Яковлев С.В., 2012). С современных позиций критериями назначаения антибактериальной терапии являются осложненные формы интраабдоминальной радикального удаления прогрессирование хирургической очага хирургической инфекции, инфекции инфекции невозможность хирургическим и назначкния способом, антибиотика периоперационно с целью уменьшения риска развития инфекции области хирургического вмешательства (Solomkin J.S., 2010, Савельев В.С. c cоавт., 2006). Дополнительным критерием для решения вопроса о назначении антибактериальной терапии служит уровень прокальцитононового теста крови, более 0,5 нг/мл. (Assicot M.et al., 1993). 1.2 Современное состояние антибиотирезистентности основных проблемных возбудителей Микроорганизмы стали менее чувствительными к применяемым на практике антимикробным средствам, особенно нозокомиальные штаммы (Решедько Г.К., Козлов Р.С., 2007; Фокин А.А. с соавт., 2008). Изменился контингент пациентов – стало больше пациентов пожилого возраста с сопутствующими хроническими патологиями, требующими периодических госпитализаций, операций или приема антимикробных средств, проведения иммуносупрессивной терапии (Руднов В.А., 2011). У таких пациентов в случае инфекционно-воспалительных заболеваний, как правило, имеет место выделение возбудителей устойчивых к традиционным схемам антибактериальной терапии, используемым в данной клинической 20 ситуации (Cosgrove S.E., 2007; Cardoso T., 2013; Sheikhbahaei S. et al., 2014). Основное внимание уделяется таким традиционно курируемым проблемным микроорганизмам, как Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumanii, Pseudomonas aeruginosa (Boucher H.W., 2009). В отношении золотистого стафилококка (Staphylococcus аureus) актуален рост числа выделения устойчивых к оксациллину штаммов (MRSA) (Сидоренко С.В., 2005; Решедько Г.К., Козлов Р.С.,2007; Руднов В.А., 2011; Шляпников С.А., Сидоренко С.В., 2010). Так, Сидоренко С.В. в 1995-1996гг. представляет данные о частоте MRSA от 0 до 40% (в среднем 9,5%) (Сидоренко С.В. с соавт., 1998). Дехнич А.В. в 2000-2001гг. представляет цифры распространенности MRSA при нозокомиальных инфекциях в разных стационарах от 0 до 89,5% - в среднем 33,5% (Дехнич А.В. с соавт., 2002). В 2004 году исследовательская группа под руководством Сидоренко С.В. получает данные уже об 64,9% MRSA среди всех золотистых стафилококков, выделенных в отделениях реанимации и интенсивной терапии г. Москвы (Сидоренко С.В. с соавт., 2005). По данным национального многоцентрового исследования распространенности инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии, в котором приняли участие 62 центра из 29 городов Российской Федерации, доля метициллин-резистетного золотистого стафилококка (MRSA) как возбудителя инфекций в Российской Федерации среди всех инфекций, обусловленных золотистым стафилококком, составила 61,7% (Руднов В.А. и исследовательская группа РИОРИТ, 2011). В отношении ацинетобактера и синегнойной палочки (Acinetobacter baumanii, Pseudomonas aeruginosa) – принципиальным является выделение штаммов, устойчивых ко всем имеющимся в распоряжении клинициста антимикробным препаратам. Проведенное Мартинович A.A. (2010) изучение динамики антибиотикорезистентности и эпидемиологии инфекций, вызванных Acinetobacter spp., в России на основе анализа 333 штаммов Acinetobacter spp., полученных из 29 стационаров 20 городов России в 2006–2008 гг., позволило выявить 67 штаммов, 21 устойчивых к карбапенемам (Мартинович A.A., 2010). Шляпников С.А. с соавт., 2013г. – представляет цифру устойчивости A.baumanii к карбапенемам, равную 78,8% (по меропенему) и 66,8% (по имипенему) (Шляпников С.А., 2013). Традиционно проблемный, в плане ограниченных возможностей антимикробной терапии, возбудитель госпитальных инфекций аeruginosa: проведенное исследование по изучению Pseudomonas резистентности к антибиотикам грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии многопрофильных стационаров России (проект «РЕЗОРТ» - исследование РЕЗистетности к антимикробным препаратам бактериальных возбудителей нозокомиальных инфекций в Отделениях Реанимации и и интенсивной Терапии России) показало, что синегнойная палочка до сих пор является значимым и проблемным патогенном – штаммы Ps. aeruginosaе отличались высокой частотой резистентности ко всем классам антибиотиков, частота устойчивости к имипенему и меропенему составила 39 и 41,4% соответственно (Решедько Г.К. с соавт., 2008). Проблема представителей семейства энтеробактерий – кишечной палочки, клебсиеллы, энтеробактера (E. coli, Kl. pneumoniae, Enterobacter ssp.) заключается в приобретении способности к продукции ферментов – БЛРС (бета-лактамаз расширенного спектра действия), разрушающих все цефалоспорины 3-го поколения (Страчунский Л.С., 2005). Результаты исследования «РЕЗОРТ» показали, что количество штаммов, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра действия среди Kl.pneumoniae превышает 60%, варьируя от 64,2 до 100%, распространенность БЛРС-продуцентов среди E. coli в различных отделениях реанимации и интенсивной терапии варьирует от 10,5 до 92,3% (Решедько Г.К., 2008). Золотистый стафилококк считается одним из ведущих возбудителей инфекций кожи и мягких тканей, как внебольничного, так и нозокомиального генеза, а также инфекций кровотока, инфекций нижних дыхательных путей и т.д. В 1960г. впервые были выделены штаммы золотистого стафилококка, устойчивые к метициллину (Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)) и было установлено, что устойчивость к метициллину является маркером устойчивости ко 22 всем β-лактамным антибиотикам (Шляпников С.А., Сидоренко С.В., 2010). Значение инфекций, вызываемых MRSA, определяется их распространением и трудностью лечения. В целом, инфекции, вызываемые MRSA, в сравнении с таковыми, вызванными метициллин-чувствительными штаммами Staph. aureus , отличаются более длительной госпитализацией (на 3-4 дня), достоверно более высокой летальностью и существенно большими затратами на лечение (Engemann J.J. , 2003; Klevens R.M., 2007; Guggenheim M., 2009; Шляпников С.А., Сидоренко С.В., 2010). Частота выделения MRSA в отделениях разного профиля неуклонно растет, особенно - в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Так, в 2005г., в отделениях реанимации крупных московских многопрофильных стационаров на долю MRSA приходилось около 70% от всех выделенных стафилококков, 2010г.процент выделения метициллин-резистентных штаммов, по данным ряда авторов колеблется от 60% -до 90% (Решедько Г.К., Козлов Р.С., 2007; Шляпников С.А., Сидоренко С.В., 2010; Руднов В.А., 2011).Особенностью госпитальных штаммов MRSA является частая ассоциированная устойчивость к аминогликозидам, макролидам и фторхинолонам (Шляпников С.А., Сидоренко С.В., 2010; Ammerlaan H., 2009). Говоря о полиантибиотикорезистентных штаммах микроорганизмов, в том числе и о MRSA, традиционно обсуждаются проблемы лечения стационарных больных, более того - пациентов отделений реанимации интенсивной терапии (Кузин М. И., Костюченок Б. М., 1990). Но в последние годы возникла новая проблема - появление и неуклонный рост числа случаев амбулаторного возникновения инфекции мягких тканей вызванных внебольничными метициллинрезистентными штаммами золотистого стафилококка (King M.D. , 2006; Жилина С.В., 2009). Вначале эти штаммы MRSA расценивали как нозокомиальные, распространившиеся за пределы стационаров. У пациентов в анамнезе отмечали либо недавние госпитализации, либо контакт с лицами, пребывавшими в лечебных учреждениях и длительно получавших антибиотики, или имели другие факторы риска инфицирования MRSA в анамнезе (King M.D. , 2006) . 23 Дальнейшее изучение выделенных у амбулаторных больных штаммов MRSA показало, что эти штаммы отличались от нозокомиальных по целому ряду показателей, основным из которых является отсутствие резистентности к большинству других классов антибиотиков (Белобородов В.Б., 2004). Инфекции, вызванные такими «неполирезистентными» штаммами MRSA, регистрируются все чаще, в том числе и у госпитализированных больных (Naimi T.S. , 2003; Белобородов В. Б., 2005; Сидоренко С.В., 2010). Следующими отличительными особенностями внебольничного штамма MRSA от нозокомиального являются: у пациентов в анамнезе не выявляются факторы риска инфицирования нозокомиальными штамамми, генотипы внебольничных и нозокомиальных изолятов различаются, внебольничные штаммы содержат SCCmecIV типа (ген кодирующий метициллинрезистентность 4-го типа), не выявляемый у нозокомиальных штаммов, многие внебольничные MRSA продуцируют такой фактор вирулентности, как лейкоцидин Пантон-Валентина (PVL токсин), внебольничные MRSA чувствительны к большому числу антибиотиков, за исключением β-лактамов, тогда как нозокомиальным штаммам свойственна полирезистентность (устойчивость к аминогликозидам, макролидам, тетрациклиноам, хлорамфениколу и др.) Важно отметить, что золотистый стафилококк - это один из важнейших возбудителей инфекций человека, вызывающий широкий спектр заболеваний: от легких и средней степени тяжести поражений кожи и мягких тканей до угрожающих жизни пневмонии, сепсиса и синдрома токсического шока (Бубнова H.A., Шляпников С.А., 2003; Ammerlaan H. еt al., 2009; Липатов К.В., 2013). С определенным набором факторов вирулентности связана способность золотистого стафилококка вызывать множественные поражения – диссеминацию инфекционного процесса. Внебольничный метициллин-резистетный золотистый стафилококк обладает дополнительным фактором вирулентности - лейкоцидином Пантон-Валентина. Лейкоцидин Пантон-Валентина – это цитотоксин, который, наряду с другими лейкоцидинами, способен повреждать мембраны лейкоцитов и эритроцитов, а также вызывать тканевой некроз. Именно поэтому, его считают 24 ответственным за развитие тяжелой некротизирующей пневмонии и осложненных форм инфекций кожи и мягких тканей (Morgan M., 2005). Факторы риска инфицирования внебольничными MRSA четко не определены, но как правило, они диагностируются у практически здоровых лиц и при этом выявляются некоторые предрасполагающие к их развитию состояния (группы риска): несоблюдение правил личной гигиены, наличие травм кожных покровов, детский возраст, спортсмены (чаще – контактные заключенные и солдаты, изолированные виды спорта), этнические популяции, венные наркоманы, гомосексуалисты. На настоящий момент любой клиницист в своей практике может столкнуться с проблемными штаммами золотистого стафилококка не только в случае нозокомиальной инфекции, но и при амбулаторно развившемся инфекционно-воспалительномзаболевании, при этом инфекционный процесс может вызвать как госпитальные полирезистетные штаммы стафилококка, так и амбулаторные MRSA, устойчивые только к бета-лактамным антибиотикам. Актуальной задачей врача становится оценить вероятные риски возможной этиологической значимости того или иного вида MRSA и своевременно выбрать адекватный антибиотик для лечения (Gould F.K., 2009; Stewart E.E. 2012; Dellit T. еt al., 2004). 1.3 Выбор адекватной антибактериальной терапии при острых хирургических инфекциях в условиях растущей антибиотикорезистетности Актуальность проблемы оптимизации лечения больных с острой абдоминальной хирургической инфекцией определяется частотой патологии – так, развитие интраабдоминальной инфекции является данной основной причиной неотложной госпитализации в общехирургические стационары и сохраняющимся высоким уровнем летальности, несмотря на совершенствование хирургической тактики и прогресс в интенсивной терапии и фармакологии, антимикробной терапии летальность (Aydin H.N. et al., 2006; Корженевский А.А., 2008; Sartelli M., 2010). К примеру, при таких формах интраабдоминальных инфекций, как вторичный и третичный перитонит, уровень летальности составляет 25 20-40% при вторичном и до 70% при третичном перитоните (Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., Филимонов М.И., 2005; Ерюхин И.А., Шляпников С.А., 2003). В 35% случаев тяжелого сепсиса и септического шока источником являются интраабдоминальные хирургические инфекции (Ерюхин И.А., 2003; Багненко С.Ф., 2005; Mazzei T., Novelli A., 2009; Шляпников С.А., 2013). С современных хирургических позиций инфекций проблема –заключается лечения в острых изменении абдоминальных характера основных возбудителей, проявляющееся в повышении их устойчивости к антимикробным средствам, следствием чего является неэффективность традиционных схем антибактериальной терaпии (Castagnola, E. еt al., 2013). Следует отметить, что значимость антибактериальной терапии в комплексном лечении острой абдоминальной хирургической инфекции (в основном речь идет об осложненных её формах – перитоните и т.д.), по мнению многих авторов, не превышает 20% и большее значение имеет адекватность хирургической санации очага, обеспечивающая около 70% успеха лечения (Гельфанд Б.Р., Савельев В.С., 2006; McHugh S. M. еt al., 2011). На долю антибактериальной и интенсивной терапии приходятся остальные 30%. В то же время многие исследователи подчеркивают влияние адекватности стартовой эмпирической антибактериальной терапии на результаты лечения пациентов с хирургическими инфекциями при всех остальных равных условиях (Castagnola E., 2013; Cardoso T., 2013; Kumar A., 2006, 2009; Krobot K., 2004; Dellinger R.P., 2013). До недавнего времени антибактериальная терапия осложненной интраабдоминальной хирургической инфекции внебольничного происхождения с применением рекомендуемых многими авторами схем, включающих использование полусинтетических пенициллинов, цефалоспоринов 1-2 поколения, аминогликозидов и метронидазола была достаточно эффективна, основные возбудители, энтеробактерии, были высоко к ним чувствительны (Шляпников С.А., Ефимова И.С., 2001; Гринев М.В., Громов М.И., 2001; Еремин С.Р., Зуева Л.П., 2003). Проблемы антибактериальной терапии внутрибольничных инфекций успешно решали с помощью 3-4 поколения цефалоспоринов, карбапенемов 26 (Christou N.V. , 1996; Белобородов В.Б., 2002; Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., 2003; Богданов М.Б., 2004; Гучев И.А., Французов В.Н., 2006). C точки зрения выбора и назначения адекватной антибактериальной терапии, пациенты с вторичным перитонитом, обычно, не представляли проблемы (Nathens A.B., 1996; Solomkin J.S., 2003; Gausit R., 2009). Своевременное и адекватное хирургическое пособие наряду со стандартно используемыми схемами антибактериальной терапии, которые указаны в многочисленных рекомендациях, являлись достаточными при вторичном перитоните (Wittmann D.H. , 1991, 1998; Sartelli M. et al., 2011). В последующем все больше появляется данных о случаях неэффективности стандартных схем антибактериальной терапии как внебольничной, так и внутрибольничной хирургической интраабдоминальной патологии, и как правило, причиной являлось выделение антибиотикорезистетных штаммов возбудителей (Montravers P. еt al., 1996; Sturkenboom M.C. , 2005; Chen L.F. et al., 2009; Solomkin J.S., 2010; Голуб А.В., Дехнич А.В., Козлов Р.С., 2011; Шляпников С.А., 2012). Проблема представителей семейства энтеробактерий – кишечной палочки, клебсиеллы, энтеробактера и др. (E. coli, Kl. pneumoniae, Enterobacter ssp.) – это приобретение способности к продукции ферментов – БЛРС (бета-лактамаз расширенного спектра действия), разрушающих все цефалоспорины 3-го поколения (Grover S.S. , 2006; Paterson, D.L., 2005; Сидоренко С.В., 2002; Страчунский Л.С. 2005). Именно эта группа микроорганизмов наиболее актуальна для интраабдоминальных инфекций (Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., 2006, 2011). Кишечная палочка остается ведущим возбудителем, выделяемым при вторичном перитоните (Шляпников С.А., 2003). Реже выделяются другие представители группы энтеробактерий (клебсиелла, протей и др.), анаэробы, энтерококки (Шляпников С.А., 2003; Castagnola E., 2013). Появление при вторичных перитонитах среди энтеробактерий штаммовпродуцентов БЛРС это мировая неблагоприятная тенденция, частота выявления подобных штаммов различна в разных странах и городах. Так, некоторые авторы говорят о крайне высоких цифрах выделения продуцентов бета-лактамаз расширенного спектра действия (БЛРС) среди возбудителей внебольничных интраабдоминальных инфекций: Турция - 11% БЛРС, Россия – до 20%, 27 скандинавские страны представляют более низкие цифры выделения БЛРС - менее 1-5% (Hawser S.P., Bauchillon S.K., Yoban D.J., 2010, Козлов Р.С., 2011). В целом по Европе можно наглядно представить ситуацию, сравнив 2002 и 2008 годы: прирост БЛРС-продуцентов, выделенных от больных с внебольничными интраабдоминальными инфекциями: по E.coli с 4,3% до 11,8%, а Kl.pneumoniae с 16,4 до 17,9% (Hawser S. P. et al., 2010). По данным ряда российских авторов цифры выделения продуцентов БЛРС от пациентов с вторичными перитонитами достигает 20% (Козлов Р.С. и соавт., 2011). Причина этого амбулаторной феномена вероятно медицинской связана помощи, с особенностями неконтролируемым оказания приемом антибактериальных препаратов на догоспитальном этапе, появлении в популяции качественно новой категории пациентов, которые в силу особенностей своего основного заболевания вынуждены неоднократно контактировать с учреждениями системы здравоохранения. Как правило, это категория пожилых пациентов (возраст старше 60 лет), эта категория пациентов зачастую проходит неоднократные госпитализации, частые курсы той или иной агрессивной лекарственной терапии, в том числе антибактериальной терапии. Имеющийся на настоящий момент опыт изучения случаев выявления проблемных возбудителей при вторичных перитонитах показывает, что именно такая категория больных имеет риск развития инфекции, обусловленной антибиотикорезистентными штаммами (Lautenbach E., 2001; Gausit R. еt al., 2009). Именно такая категория пациентов требует выделения в отдельную группу с позиций разработки схем рекомендуемой антибактериальной терапии, так как стандартные схемы в данных случаях могут уже не сработать. Спектр антибиотирезистентности возбудителей вторичных перитонитов у пациентов без факторов риска носительства проблемных штаммов микроорганизмов ничем не отличается от такового, описанного десятки лет назад. Указанные клинико-микробиологические особенности заставляют дифференцировать подходы в стартовой эмпирической антибактериальной терапии вторичных перитонитов в зависимости от индивидуальных особенностей пациента. Следовательно антибиоткорезистетность влияет на алгоритм выбора схемы эмпирической антибактериальной терапии - на этапе госпитализации требуется 28 качественная оценка анамнестических данных пациента с целью своевременного выявления риска носительства проблемных штаммов микроорганизмов и, следовательно, своевременного назначения адекватной антибактериальной терапии соответствующей тому риску, который имеется у больного (Weigelt J.A., 2007). Иная ситуация при развитии третичного перитонита, что целиком отражает проблему лечения нозокомиальных инфекций. С эпидемиологических позиций речь идет об инфекционно-воспалительном заболевании, которое по определению своему связано с госпитальной микрофлорой (Doyle J.S. , 2011). Последнее подтверждается результатами проведенных микробиологических исследований материала, полученного от пациентов с клиникой третичного перитонита. Микробный спектр в этом случае разительно отличается от такового у пациентов с вторичными формами перитонита (Шляпников С.А., Ефимова И.С., 2001; Nicoletti G.et al., 2009). Более того, в мире уже остро встает проблема выделения штаммов энтеробактерий, являющихся продуцентами бета- лактамаз (карбапенемаз), способных разрушать все препараты класса карбапенемов: 2007 год – исследователи из США говорят о 8% устойчивых к карбапенемам Kl. pneumoniae среди всех штаммов; авторы из Греции указывают, что в 2001 году менее 1% штаммов Kl. pneumoniae являлись устойчивыми к карбапенемам, а к 2006 году таких штаммов стало 20% в отделениях общего профиля и 50% в отделениях реанимации и интенсивной терапии (Hopkins J.A. et al., 2010; Patel G., 2008; Magiorakos A.P. et al., 2012; Brink A. J. et al., 2012). Подобные тенденции наблюдаются по всему миру и Российская Федерация, к сожалению, не является исключением (Агеевец В.А. с соавт., 2013). Проблемные по антибиотикорезистентности представители семейства энтеробактерий являются актуальными не только для интраабдоминальных инфекций, третичного перитонита – сходная картина и в отношении остальных форм нозокомиальной инфекции – пневмоний и инфекций мочевыделительной системы и кожи и мягких тканей, где указанные микроорганизмы входят в перечень основных возбудителей, инфекций кровотока, где частота выделения энтеробактерий реже, но профиль резистентности также крайне неблагоприятный (Hyle P.E. et al., 2005; Шляпников 29 С.А. с соавт., 2012, 2013). И что вызывает максимальную тревогу - проблемные по антибиотикорезистентности микробы становятся возбудителями внебольничных инфекций (Zhanel G.G. et al., 2010; Козлов Р.С. с соавт, 2010; Sengstock D.M., 2010). Синегнойная палочка и (Ps.aeruginosa) ацинетобактер (Acinetobacter baumanii) являются наиболее проблемными микроорганизмами для лечения, в силу того, что помимо природной резистентности к большинству пенициллинов и цефалоспоринов, эти микроорганизмы способны быстро приобретать резистентность к антибиотикам различных классов (Lodise T.P. Jr. еt al., 2007; Белоцерковский Б.З., 2008). У госпитализированных пациентов инфекции все чаще вызываются поли-и панрезистентными штаммами данных микроорганизмов (Carmeli Y. Et al., 1999; Johnson L.E. et al., 2009). Кроме того, в процессе лечения у синегнойной палочки быстро формируется устойчивость (Яковлев С.В., 2002). В проведенных мультицентровых исследованиях, посвященных изучению структуры и антибиотикочувствительности возбудителей нозокомиальных инфекций (NPRS (1995-96 гг. и 1997-99 гг.) - Nosocomial Prevalence and Resistance Survey, "РЕЗОРТ" (многоцентровое проспективное микробиологическое исследование резистентности к антимикробным препаратам бактериальных возбудителей нозокомиальных инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии России 2002-04 гг.) и "РЕВАНШ" (Многоцентровое исследование резистентности к антибиотикам бактериальных возбудителей нозокомиальных инфекций в отделениях с интенсивным использованием антибиотиков в стационарах России 2006-07 гг.) было показано относительное возрастание роли неферментирующих бактерий (НФБ) - синегнойной палочки (Ps.aeruginosa) и ацинетобактера (Acinetobacter spp.) среди грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций. В 1995-99 гг. по результатам первого многоцентрового проспективномго исследовании (NPRS), выполненного в 10 отделениях реанимации и интенсивной терапии 9 городов России Ps.aeruginosa составляла 29-30%, а Acinetobacter spp. - 78% среди грамотрицательных аэробных возбудителей в отделениях реанимации и интенсивной терапии (Решедько Г.К., Рябкова Е.Л., Кречикова О.И. и др. (исследовательская группа РОСНЕТ, 2008). 30 Уровень устойчивости Ps.aeruginosa к имипенему составлял 7,3%; амикацину - 6,9%; ципрофлоксацину - 15,2%; цефтазидиму - 10,7%. Уже через 6 лет ситуация по некоторым антибиотикам заметно изменилась: число нечувствительных штаммов к имипенему достигло в среднем 22,9%; к ципрофлоксацину - 32.8% при сохранении прежней активности к амикацину и цефтазидиму. Наибольшей активностью обладал меропенем - 3% устойчивых штаммов (Страчунский Л.С. с соавт., 2003). В последние годы частота выделения штаммов синегнойной палочки достигает 35%, а ацинетобактер, который до недавнего времени вообще не рассматривался в качестве этиологически значимого возбудителя, вышел на 2-е место (около 16 %) в этиологии грамотрицательных нозокомиальных инфекций в российских отделениях реанимации и интенсивной терапии (Руднов В.А., 2011,Решедько Г.К. с соавт., 2008; Bassetti M., 2008). Особого внимания заслуживает отмечающийся неуклонный рост антибиотикорезистентности штаммов Ps.aeruginosa, выделенных в российских ОРИТ в 2002-04 гг.: из бета-лактамных антибиотиков наибольшей активностью обладали меропенем и имипенем, однако, уровень резистентности к ним составил 41,4% и 39% соответственно, при этом 79,1% имипенеморезистентных штаммов обладали перекрестной меропенеморезистентных резистентностью штаммов к меропенему, былиустойчивы к а 85,2% имипенему. Нечувствительные к имипенему и/или меропенему штаммы Ps. aeruginosa (513 изолятов) также были протестированы на наличие металло-бета лактамаз (МβЛ). У 48 (9,4%) из них была обнаружена экспрессия данных ферментов (Решедько Г.К. с соавт., «РЕЗОРТ», 2008). Нозокомиальные штаммы Ps.aeruginosa также отличались высокой частотой резистентности к аминогликозидам: к гентамицину были нечувствительны 74,7%, к амикацину - 41,4% изолятов. Фторхинолоны также обладали невысокой активностью: 65 % Ps.aeruginosa были нечувствительны к ципрофлоксацину (Решедько Г.К. с соавт., «РЕЗОРТ», 2008). Наибольшую активность в отношении нозокомиальных штаммов Ps.aeruginosa проявлял полимиксин Б, 31 нечувствительными к которому были всего 5,8% изолятов. За анализируемый период времени (1995-2004 гг.) у нозокомиальных изолятов Ps.aeruginosa в российских ОРИТ отмечено драматическое нарастание частоты резистентности к цефтазидиму (на 21,6%) и амикацину (на 28,9%) (Решедько Г.К. с соавт., «РЕЗОРТ», 2008). Штаммы Acinetobacter spp. в Российских отделениях реанимации и интенсивной терапии также характеризовались высокой антибиотикорезистентностью: более 90% нозокомиальных штаммов в 2002-04 гг., были нечувствительны к пиперациллину, пиперациллину/тазобактаму, цефтазидиму, гентамицину и амикацину, ципрофлоксацину и левофлоксацину; к цефоперазону были резистентны 100% изолятов. Активность цефепима также была невысокой - только 23% были чувствительны (Решедько Г.К. с соавт., «РЕЗОРТ», 2008). В то же время 10 лет назад практически все штаммы A.baumannii были чувствительны к цефоперазону/сульбактаму, имипенему, меропенему. Нечувствительными к ним были только 2,2, 2,2 и 3,5% штаммов соответственно. В итоге, как видно из представленных данных в настоящее время отмечается прогрессирующее снижение чувствительности A.baumannii и к цефоперазону/сульбактаму и карбапенемам. Резистентные к антибиотикам штаммы Acinetobacter spp. становятся серьёзной проблемой для стационаров (NNIS, 2004; Prashanth K. еt al., 2006; Karageorgopoulos D.E. et al., 2008). Имеющиеся на настоящий момент данные по антибиотикорезистентности Acinetobacter baumannii в Российской Федерации, в основном, являются результатов исследований, проведенных как минимум десятилетие назад. В этой связи интерес представляют результаты зарубежных исследователей. Так, актуальность данной проблемы заставила клиницистов из США провести исследование, в ходе которого оценивали эпидемиологические данные, состояние антибиотикорезистентности и исходы у госпитализированных в стационары пациентов старшего возраста с инфекционными заболеваниями, вызванными Acinetobacter baumannii. В результате проведенного исследования, были получены следующие данные: по сравнению с 2003г., в 2008г. увеличилась 32 резистентность Acinetobacter baumannii к имипенему и ампициллину/сульбактаму (с 1,8% до 33,1%, р<0,001), а панрезистентность (т.е. устойчивость ко всем тестируемым антибиотикам) возросла с 0% в 2003г. до 13,6% в 2008г. (Sengstock D.M., 2010; Michalopoulos A. еt al., 2010). Интересные данные представленные японским национальным институтом инфекционных заболеваний и комитетом по контролю за инфекционными заболеваниями, в котором были изучены штаммы Acinetobacter baumannii из 847 японских стационаров. В ходе исследования были получены следующие результаты: в 2008 году из 14 755 штаммов ацинетобактера - 35 (0,2%) были мультирезистентными, в 2009 году - получены такие же цифры и доля мультирезистетных штаммов ацинетобактера (0,2%), но в то же время исследователями сделано заключение, что если в ближайшее время не будут приняты жесткие меры по сдерживанию роста антибиотикорезистентности, то ожидаемая доля мультирезистетных штаммов в отделениях реанимации и интенсивной терапии составит не менее 10-20% (Japan National Institute of Infectious Diseases (NIID), Infectious Disease Surveillance Centrer (IDSC), 2010). Cхожие результаты были получены и представлены в 2011году исследователями S. Maraki с соавт., из университетского госпиталя г. Ираклион, Греция. Авторы проанализировали спектр чувствительности к антимикробным средствам изолятов грамотрицательных возбудителей, полученных от пациентов, находившихся на лечении в хирургических отделениях госпиталя с 2004 по 2009 года. В результате были выделены 1153 грамотрицательных патогена, 536 (46,5%) из которых обладали резистетностью к более чем 2 классам антибактериальных препаратов, т.е. характеризовались как мультирезистетные штаммы. Наиболее частым возбудителем была Escherichia coli - 312 штаммов (27,8%), из них мультирезистетные - 50,2%; Pseudomonas aeruginosa - 98 штаммов (25,8%), из которых мультирезистетными были 39.6%; 137 изолятов Acinetobacter baumannii(11,9%) – из которых мультирезистентные штаммы составили 83,9%; выделенные 112 штаммов Klebsiella pneumonia составили 9,7%, из них мультирезистетными оказались 44,6% выделенных изолятов. 33 Наиболее активным антибиотиком в отношении мультирезистетных штаммов invitro оказались - колистин (83% чувствительных штаммов), меропенем (57%) и имипенем/цилататин (56%). Мультирезистетная Ps. aeruginosa наиболее часто оказывалась чувствительной к колистину (94%) и аминогликозидам (56% чувствительны к тобрамицину и 55% к амикацину), мультирезистетные штаммы A. baumannii сохраняли чувствительность только к колистину (94%), а в отношении мультирезистетных изолятов Kl. pneumoniae был активен меропенем(92%) и аминогликозиды (в 76% амикацин и в 74% - гентамицин). В итоге можно сделать вывод, что в регионах, где отмечается высокий уровень антибиотикорезистетности и она является реальной проблемой в стационарах – доля мультрезистетных штаммов среди грамотрицательных возбудителей составляет почти половину и это должно учитываться клиницистами при выборе режима эмпирической антибактериальной терапии грамотрицательных инфекций (Bassetti M. et al., 2008; Maraki S. e t al., 2011). Даже на примере двух последних представленных исследованиях японских и греческих авторов видно, что уровень антибиотикорезистетности возбудителей разнится в отдельных подчеркивающий странах, острую регионах. необходимость Это существенный знания уровня момент, локальной антибиотикорезистетности для правильного формирования рекомендаций по применению антимикробных средств в конкретном регионе, стране, в каждом конкретном стационаре, а порой и отделении (Al-Dahir S. et al., 2015). Различия в уровне антибиотикорезистетности у ближайших стран-соседей может на порядки отличаться. На практике это означает, что рекомендации по эмпирической антибактериальной терапии, применяемые в одном государстве, примененимы резистентности. для использования в других странах с могут быть не иным уровнем 34 1.4 Факторы риска выявления антибиотикорезистентности у возбудителей внебольничных инфекций Все более остро становиться проблема антибиотикорезистентности при внебольничных инфекциях. Как было описано выше, это касается как грамположительной инфекции (внебольничные MRSA), так и грам-отрицательной, вызванной БЛРС-продуцирующими штаммами энтеробактерий. В тоже время отмечено, что в случае амбулаторных инфекций проблемные возбудители, как правило, выделяются у определенной категории пациентов - это, в основном, пожилые пациенты, в анамнезе у которых наличие хронической, тяжелой соматической патологии (чаще в стадии декомпенсации – сердечно-сосудистая либо дыхательная недостаточность, сахарный диабет, печеночная либо почечная недостаточность, хронический перитонеальный или гемодиализ), онкологические или онкогематологические заболевания, по поводу которых пациенты получали глюкокортикоидную или цитостатическую терапию, химиотерапия в анамнезе, отмечали эпизоды амбулаторного и/или стационарного лечения, пациенты в анамнезе у которых отмечался прием антибактериальных препаратов (Montravers P. еt al., 2009; Maier S. et al., 2011; Sheikhbahaei S., et al., 2014). В плане риска носительства антибиотикорезистетных штаммов отмечаются ситуации врожденного или приобретенного иммунодефицита, ВИЧ-инфекция. Также в категорию пациентов, у которых велика вероятность выявления проблемных по антибиотикорезистентности возбудителей амбулаторных инфекций, относятся пациенты домов престарелых (Moucha C.S. et al., 2011). По данным литературы в отношении хирургической патологии можно выделить две группы факторов риска осложненного течения инфекционного заболевания, рекомендовать развития неблагоприятного различные схемы исхода, заставляющих авторов эмпирическойантибактериальной терапии. Изложенные в руководстве американского общества специалистов по лечению хирургических инфекций и американского общества по лечению инфекционных заболеваний (Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America) схемы эмпирической антибактериальной терапии интраабдоминальных инфекций 35 ориентируются на тяжесть течения, где выделяется легкое и средней степени тяжести течение интраабдоминальной инфекции и отдельно тяжелое течение, и его факторы риска. При легкой и средней степени тяжести рекомендуются давно известные и широко рекомендуемые и применяемые традиционные схемы лечения (Solomkin J.S. et al., 2010). При тяжелом течении – даются рекомендации по применению иных антибактериальных препаратов, более широкого спектра действия (Solomkin J.S. et al., 2010, Sartelli M. et al., 2014). Авторами предлагаются следующие критерии тяжести или отнесения к группе риска прогнозируемого тяжелого или осложненного течения: задержка оперативного вмешательства более чем на 24 часа, тяжесть общего состояния – по шкале APACHE II ≥ 15 баллов, пожилой возраст, тяжелая сопутствующая патология с декомпенсацией функций органов и систем, низкий уровень альбумина, низкий нутритивный статус/ повышенная масса тела, степень распространенности и выраженности перитонита, невозможность проведения адекватной санации, наличие онкологической патологии (Solomkin J.S. et al., 2010). Представленные факторы риска по большей части взяты из работ по эпидемиологии послеоперационных осложнений или инфекций области хирургического вмешательства (ИОХВ) и по большей части являются факторами риска развития ИОХВ или дистантных осложнений (Horan T.C. с соавт., 1992; Зуева Л.П. с соавт., 2003; Swenson B.R. , 2009; Smith C. D., 2012; Schweizer M. L., 2012; Sikora A., 2010; Engelke K., 2010; AndersonD. J., 2011; Alexander J. W. et al., 2011; Maier S. et al., 2011; Zakrison T.L., 2012; Кукош М.В. , 2012; Di Benedetto C., 2013). С другой стороны, имеются работы, в которых указывается вторая группа причин, которая влечет за собой осложненное течение инфекционной патологии. Это – применение неадекватной стартовой эмпирической антибактериальной терапии, причиной которого является антибиотикорезистентность возбудителя (Hopkins J.A., 1993). В качестве факторов риска называются многие из перечисленных выше клинических состояний (пожилой возраст, тяжелая сопутствующая патология с декомпенсацией функций органов и систем, в частности отдельно значится сахарный диабет, наличие онкологической патологии; 36 длительный прием глюкокортикоидов или цитостатиков, химиотерапия), а также указываются такие ситуации как наличие в анамнезе госпитализаций и операций в предшествующие 3-6 месяцев, антибактериальных препаратов наличие в анамнезе указаний на прием предшествующие 3-6 месяцев, поступление больного из дома престарелых или больниц сестринского ухода (Kothe H. , 2008; Sengstock D.M., 2010; Sandora T.J., 2012; Ariza X. et al., 2012). Представленный авторами большой перечень факторов риска является существенным клиническим моментом, рекомендации в принципиально лечении других так внебольничных схем как служит основанием для интраабдоминальных эмпирической инфекций антибактериальной терапии, включающих препараты резерва, препараты крайне широкого спектра действия (Walker A.P., 1993; Wick Е. C., 2007; Costelloe C., 2010; Chromik A.M. et al., 2010). Наибольший интерес представляет вопрос насколько данные, полученные зарубежными исследователями, перечисленные ими факторы риска актуальны для практики отечественного здравоохранения. а также какие факторы имеют большее значение для выбора схемы эмпирической антибактериальной терапии хирургических инфекций, насколько можно экстраполировать данные иностранных исследований и соответственно использовать их в своей практике, какие факторы риска максимально надо учитывать при создании рекомендаций по эмпирической антибактериальной терапии, какие схемы будут актуальны для Российского здравоохранения в связи с современным состоянием проблемы антибиотикорезистетности и особенностями отечественного фармацевтического рынка. 1.5 Возможности оптимизации применения антибактериальных средств в стационарах. Являясь серьезной мировой проблемой, антибиотикорезистентность основных проблемных возбудителей много лет стимулировала поиски решения оптимизации использования антибактериальных препаратов. Немаловажным аспектом для снижения роста резистентности и селекции проблемных 37 возбудителей, является проблема нерационального применения антибиотиков – не только неадекватное использование того или иного класса антимикробных средств, а особенно назначение антибактериальных средств при отсутствии на то показаний, неадекватность проводимой терапии (дозирования или режима введения), отсутствие динамической оценки эффективности проводимой антимикробной терапии в ходе лечения (Zillich A.J., 2006). Так, результаты большого количества исследований показывают наличие зависимости между использованием цефалоспоринов, и отдельно цефалоспоринов 3-го поколения, и риском колонизации или инфекции, вызванной БЛРС- продуцирующими штаммами энтеробактерий (Conus P. еt al., 1992; Lautenbach E., 2003; Park Y.S. et al., 2009). Для MRSA колонизации и инфекции подобная зависимость отмечена при предшествовавшей терапии цефалоспоринами, фторхинолонами (Muller A.A. et al., 2003; Schramm G.E. et al., 2006). Также много других данных, подтверждающих влияние спектра используемых антибиотиков на профиль антибиотикорезистентности (Muder R.R. et al., 1997; Friedrich L.V. , 1999; Polk R.E. , 2004; Seguin P., 2006; Hillier S. еt al., 2007; Samuelsson A. еt al., 2012). Актуальность проблемы антибиотикорезистентности и имеющиеся проблемы с должным использованием антимикробных средств в стационарах привели зарубежных специалистов к необходимости разработки и создания системы по контролю за применением антибиотиков - “Antimicrobial Stewardship” (Dellit T.H. et al., 2007; Allerberger F. et al., 2008; Curcio D., 2010; DeMaria A. et al., 2011). Первые шаги были предприняты в отделениях реанимации и интенсивной терапии, где наиболее высокий уровень использования антибактериальных препаратов. В дальнейшем программы оптимизации использования антибактериальных препаратов и контроля за уровнем антибиотикорезистентности экстраполировали на уровень всего стационара (Owens R.C., 2004). Немаловажным побудительным моментом оптимизации использования имеющихся в арсенале антимикробных средств является тот факт, что появления новых, активных в отношении проблемных полирезистентных микроорганизмов антибиотиков в ближайшее время не ожидается. 38 Залогом успешного функционирования программы по контролю за использованием антибактериальных препаратов является тесное сотрудничество профессионалов разного профиля - специалиста по лечению инфекционных заболеваний (в том числе хирургических инфекций), клинического микробиолога, клинического фармаколога, специалиста по информационным системам – и поддержка их деятельности со стороны администрации лечебного учреждения. Можно отметить несколько позиций, реализация которых, по мнению многих авторов, позволит оптимизировать использование антибактериальных препаратов и воздействовать на состояние антибиотикорезистентности в стационаре. С точки зрения доказательной медицины на настоящий момент, можно говорить о двух принципиально активных направлениях (Allerberger F. еt al., 2008). В первую очередь, это ограничение использования антибактериальных средств. В этой связи формируются формулярные списки со списками ограничений и система требований для отдельных антимикробных средств или групп препаратов. Последнее подтвердило свою работоспособность на примере многих проведенных исследований. Так, J.E. Patterson в 2006 году показал эффективность формулярных ограничений на примере сокращения потребления в стационаре цефтазидима: снижение использования цефтазидима и повышение использования пиперациллина/тазобактама привело к значительному уменьшению числа штаммов Klebsiella pneumoniae, устойчивых к цефтазидиму (Patterson J.E., 2006). Подобные тенденции были прослежены еще во многих наблюдениях и для Pseudomonas aeruginosa и для Enterobacteriacaea: ограничение использования цефтазидима приводило к уменьшению выделения штаммов Ps. аeruginosa и Enterobacteriacaea, резистентных к цефтазидиму. Параллельно, однако, может отмечаться повышение использования антибактериальных средств других групп, что неминуемо влечет и рост резистентности к соответствующим препаратам. Несмотря на наличие противоречивых данных по влиянию политики ограничения использования антибатериальных средств на состояние антибиотикорезистентности в некоторых отдельных областях (например – в практике педиатрических отделений реанимации и интенсивной терапии, остается неоспоримым факт того, что такая стратегия (ограничение формуляра 39 лекарственных средств и выдача согласно обоснованию и требованию) приводит к существенному снижению применения антибактериальных препаратов в целом, за счет значительного сокращения применения антибактериальных препаратов не по показаниям (Woodward R.S. , 1987; Toltzis P. еt al., 1998; Ruttimann S., 2004; Bolon M.K. et al., 2005; Weber D.J., 2006). Важным моментом в эффективности работы системы требований и обоснований является компетентность рекомендаций, на основе которых производится выбор схемы антибактериального лечения (South M., 2003). Создание таких рекомендаций является приоритетной задачей группы, занимающейся обеспечением реализации политики ограничения применения антимикробных средств в стационаре (специалист по лечению инфекционных заболеваний, клинический микробиолог, клинический фармаколог, работающие в тесном контакте с ведущими специалистами в той или иной клинической области). Второе направление, доказавшее свою эффективность в контроле за использованием антибактериальных средств, - это проспективный аудит с интервенцией и обратной связью (Ansari F. , 2003; Cosgrove S.E. , 2007). В основе данной стратегии лежит активное участие специалистов, занимающихся вопросами антибактериальной терапии, в обучении клиницистов вопросам выбора схемы антибактериальной терапии в соответствии с клинической картиной, данных микробиологического мониторинга стационара и результатах бактериологического исследования конкретного пациента, данных литературы. В дальнейшем проводится активный контроль использования антимикробных средств. В случае невозможности осуществления ежедневного контроля, особенно это актуально для систем с ограниченными ресурсами, эффективным являются периодические инспектирования при проведении пациентам продолжительных, неоднократных курсов антибактериальной терапии, особенно с использованием дорогостоящих препаратов. В этом случае частота консультаций клинического фармаколога напрямую коррелирует со снижением неадекватного использования антибактериальных средств, что не только способствует повышению качества оказания медицинской помощи, но и в большинстве случаев приводит к экономии больничных ресурсов (Knox K., 2003). 40 И в первом и во втором случае крайне важным является тесная кооперация всех участников лечебного процесса, взаимопонимание и единство взглядов на патогенез инфекционно-воспалительного процесса клиницистов и сотрудников, ответственных за назначение антибактериальных средств. Оптимальной является ситуация, когда специалист по антимикробной терапии в любое время является доступным для консультативной деятельности (Ansari F., 2003). Дополнительно к вышеперечисленным двум стратегиям имеют место ещё несколько форм деятельности, имеющих целью оптимизировать применение антибактериальных препаратов в стационарах. 1.Обучение – как наиболее часто используемая форма влияния на политику использования АБП. Но практика показывает, что только обучение, включающее в себя такую деятельность как презентации на конференции, обучающие занятия, предоставление письменных руководств, является малоэффективной формой влияния, если не подкрепляется активной интервенцией в процесс назначения антимикробных препаратов (внедрение форм заказа для антимикробных препаратов, аудит) (Carlin P.et al., 2003). 2. Клинические протоколы. Крайне важным мероприятием является внедрение в повседневную практику клинических протоколов, особенно адаптированных под локальные особенности (с учетом данных локального мониторинга состояния антибиотикорезистентности в стационаре либо в отдельно взятых отделениях). Следует отметить, что протоколы включают в себя не только рекомендации по выбору антимикробного средства, но и вопросы клиники и инструментально-лабораторной диагностики, критерии оценки течения заболевания (Carlin P. еt al., 2003). 3. Внедрение формы заказа на противомикробные средства – стратегия, которая наглядно показала свою эффективность, прежде всего с точки зрения сокращения ненужного применения антибактериальных средств. Внедрение формы заказа подразумевает четкую постановку показаний для применения антимикробных средств, обоснование выбора того или иного конкретного антибактериального препарата, предполагаемую продолжительность применения. Внедрение формы заказа для антимикробных препаратов - это эффективная 41 составляющая общей стратегии применения противомикробных средств, позволяющая на практике реализовывать принципы клинических протоколов (Bantar C. еt al., 2003). 4. Циклы применения антимикробных средств. Стратегия плановой замены конкретного противомикробного средства или класса противомикробных средств, направленная на снижение уровня антибиотикорезистентности госпитальной флоры в отдельно взятом учреждении или отделении (Белобородова Н. В. с соавт., 2005; Bennett K.M. et al., 2007). Результаты клинических наблюдений за стратегией плановой смены рабочих антибиотиков показал, что данный механизм работает только в случае, если детерминанта резистентности выведена из микрофлоры стационара (Dubberke E.R., 2004). В противном случае, повторное введение в практику длительно не используемого антибактериального средства может снова вызвать проявление резистентной детерминанты в микрофлоре стационара или отделения. В связи с этим, стратегия «циклического использования антибиотиков» является на настоящий момент не вполне доказанной мерой по предотвращению нарастания уровня антибиотикорезистентности госпитальной флоры (Brown E.M. et al., 2005; Martinez J.A. et al., 2006; Kollef M.H. , 2006). 5. Стратегия препаратов. Большую смешивания или эффективность гетерогенности показывает антибактериальных использование «микширования» - принцип одновременного использования стратегии различных классов противомикробных средств для лечения пациентов, находящихся в одном отделении и даже – палате. Именно такой подход хорошо зарекомендовал себя с точки зрения замедления роста уровня антибиотикорезистентности основных возбудителей госпитальных инфекций (Sandiumenge A., et al., 2006; Козлов Р.С. с соавт., 2011; Piper G.L. , 2012). 6. Оптимизация использования антибактериальных средств. Оптимизация эмпирической стартовой антибктериальной терапии является важным моментом общей стратегии оптимизации применения антибиотиков, так как , как правило, включает в себя использование на начальном этапе препаратов с широким спектром действия, нерациональное использование которых может приводить к селекции штаммов возбудителей с множественной устойчивостью (Белобородов 42 В.Б., 2004). В эффективности этом случае и данных необходима оценка клинических микробиологических исследований критериев с целью своевременного перехода на узконаправленную схему антибактериальной терапии. В ряде случаев возможны не только смена комбинации препаратов широкого спектра на препарат (препараты) более узкого спектра, но и снижение дозировок применяемых на начальных этапахантибактериальных средств. Важным моментом является и сокращение продолжительности курсов антибактериальной терапии (Hedrick T.L. et al., 2006). В этой связи актуально использование биохимических маркеров для контроля за инфекционным процессом – применение на практике которых позволяет в более ранние сроки провести отмену системной антибактериальной терапии. Наиболее изученными из последних являются прокальцитониновый тест и определение С-реактивного белка (СРБ). Оптимизация использования антибактериальных средств включает в себя также дозирование с учетом индивидуальных особенностей пациента (возраст, вес, состояние почечной и печеночной функции и т.д.), особенностей микроорганизма (возможный уровень антибиотикорезистентности), локализации инфекции (например, эндокардит, менингит и остеомиелит) и особенностей лекарственного средства (Paterson D.L., 2003; Deresinski S., 2007). Последнее основывается на фармакокинетических и фармакодинамических характеристиках конкретных классов антимикробных средств, т.е. знании предикторов эффективности конкретных групп препаратов (Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С. Н., 2007). Так, эффективность беталактамных антибиотиков соотносится со временем, в течение которого концентрация в крови лекарственного средства остается выше минимальной подавляющей, в то время как фторхинолоны и аминогликозиды являются концентрационно-зависимыми препаратами: важным является отношении максимальной концентрации к МПК (Яковлев С.В., 2002). На практике этот принцип реализуется в виде применения бета-лактамных антибиотиков в форме пролонгированных инфузий и введения суточной дозы аминогликозидов в одно введение в случаях тяжелой госпитальной инфекции, вызванной проблемной внутрибольничной флорой (Drusano G.L., 2007). Необходимо отметить, что нет 43 достаточных данных по рекомендации к использованию комбинированной терапии для предотвращения возникновения антибиотикорезистентности. Комбинированная антимикробная терапия имеет значение в некоторых клинических ситуациях, таких как применение у пациентов в критическом состоянии при риске инфекции, вызванной полирезистентными возбудителями с целью расширения спектра действия (Rello J. , 2007; Damas P., 2006; Safdar N. et al., 2004). В этом случае выше вероятность адекватности стартовой эмпирической антибактериальной терапии. На практике, чаще встречаются ситуации, когда использование комбинации, как правило, является излишним. Практически не используется такая реальная мера по сокращению расходов на антибактериальную терапию, как переход с парентерального введения препаратов на пероральный, хотя стоимость суточной дозы одного и того антибиотика для парентерального введения в среднем в 6 раз выше, чем стоимость его пероральной формы. Высокой биодоступностью при пероральном приеме обладают такие фторхинолоны, средства, линезолид, как ингибитор-защищенные клиндамицин, аминопенициллины, триметоприм/сульфаметаксозол, флуконазол и вориконазол, что позволяет переходить на пероральную терапию, как только у пациента восстанавливается способность принимать лекарственные средства перорально (Przybylski K.G. et al., 1997). Последнее находит свое отражение при создании практических рекомендаций или протоколов, где все перечисленные принципы рационального использования антимикробных средств уже заложены в предлагаемых схемах и отражено в общей части протоколов. 7. Оптимальной стратегией для стационаров является введение практики электронных медицинских карт, с использованием которых возможно проведение автоматизированного анализа за применением антибактериальных средств. Эти программы также могут быть использованы для системы инфекционного контроля, давать объективные данные по частоте госпитальных инфекций и т.д. (Mullett C.J. et al., 2004). Важную роль в стратегии применения противомикробных средств играет клиническая микробиологическая чувствительности и культурах лаборатория, конкретного предоставляя пациента для данные по оптимизации 44 индивидуального применения антибактериальных усилиям системы инфекционного антибиотикорезистентными эпидемиологическом контроля микроорганизмами исследовании препаратов и способствуя вспышек. при и Не наблюдении при за молекулярном вызывает сомнений необходимость организации микробиологической лаборатории на должном уровне с использованием современных автоматизированных методов идентификации и определения чувствительности микроорганизмов. Ключевым моментом в оптимизации контроля за применением антибактериальных препаратов, служит понимание единой цели у специалистов в стационаре, кооперация клинического фармаколога, микробиолога и эпидемиолога с лечащими врачами с общей целью улучшить качество лечения пациентов, что в том числе зависит и от оптимизации и максимально эффективного применения антибактериальных средств (Struelens M.J., 2003; Knox K. et al. 2003; Dellit T. H. еt al., 2007). Главным для обеспечения функционирования стратегии рационального использования антибиотиков в стационаре является, как было сказано, наличие активной группы специалистов, курирующих программу, внедрение активной стратегии, включающей в себя различные формы ограничения использования антибактериальных средств (формулярные и протокольные ограничения) и проспективный аудит с интервенцией и обратной связью. Иначе говоря, правила применения антибактериальных средств не только доводятся до сведения лечащих врачей, но и в дальнейшем идет активная проверка реализации на практике полученных данных, параллельно происходящая на фоне тех или иных ограничений в свободном доступе к определенным группам антибактериальных средств, что облегчает контроль за применением антимикробных средств в стационаре и может быть легко реализуемо даже в учреждениях с ограниченными ресурсами. В дальнейшем основные указанные активные стратегии могут дополняться обучением, рекомендациями и другими дополнительными формами оптимизации использования антимикробных средств. В рамках этой стратегии во главу угла ставится создание протоколов антибактериальной терапии отдельных нозологий, в 45 которых прописан четкий алгоритм применения антимикробных средств в стационаре (показания для применения антимикробных средств; режимы антибактериальной терапии – основные и альтернативные - выбор антимикробных средств, путь и кратность введения, продолжительность антимикробной терапии); прописан объем и последовательность проведения микробиологического исследования. Принципиальным моментом в разработке протоколов является их ориентация на микробный пейзаж конкретного стационара или отделения. Прежде всего, это касается выбора антибактериальных средств для лечения нозокомиальных инфекционно-воспалительных заболеваний или осложнений, который напрямую связан с уровнем антибиотикорезистентности основных причинно-значимых госпитальных микроорганизмов (Яковлев С.В., 2006). В то же время, есть необходимость еще раз сделать акцент на актуальности проблемы выделения антибиотикорезистентных штаммов возбудителей у пациентов с внебольничными инфекционно-воспалительными заболеваниями и осложнениями. В основном, в свете особого пристального рассмотрения проблемы интраабдоминальных инфекций, это касается микроорганизмов рода Enterobacteriaceae, в первую очередь кишечной палочки - E.coli, клебсиеллы Kl.pneumoniae, обладающих способностью к выработке бета-лактамаз расширенного спектра действия (БЛРС), которая определяет клиническую неэффективность в отношении таких микроорганизмов всех цефалоспоринов. Как правило, это качество ассоциировано также с неэффективностью и фторхинолонов, и аминогликозидов [EARS, 2012]. Имеющиеся на настоящий момент данные по эпидемиологии внебольничных БЛРС-продуцирующих энтеробактерий показывают, что подобные штаммы, как правило, выделяются у особой категории пациентов. В основном это пациенты пожилого возраста с клиникой осложненного течения инфекционно-воспалительных заболеваний или осложнений, с хронической сопутствующей патологией, требующей периодического приема антибактериальных средств; пациенты которые принимали антибактериальные препараты в течение последних 3-6 месяцев; пациенты, находившиеся на стационарном или амбулаторном лечение в течение предшествующих 3-6 месяцев 46 (Сидоренко C.B., 1999; Murray В.Е., 1990; Wilson S.E., Hopkins J.A., 1995; RangelFrausto M.S., 1997; Taylor E.W.,1997; Peritti P., Mazzei T., 1998; Wacha H. et al., 1999; Aldridge K.E., O'Brien M., 2002; Prasad K.N., 2014). Проблема роста антибиотикорезитсентности как никогда ранее стимулирует активные поиски путей решения. И одной из реальных возможностей является внедрение мер по оптимизации применения антимикробных средств как в стационарах, так и в амбулаторной практике. Проведение адекватной антибактериальной терапии позволяет, в первую очередь, повысить клиническую эффективность проводимого лечения, а также замедлить развитие резистентности микроорганизмов к антибиотикам (Drew R.H., 2009). Данные зарубежных авторов свидетельствуют о том, что внедрение программы контроля за применением антимикробных средств позволяет существенно повысить эффективность антибактериальной терапии (Owens R.C., 2004; Belongia E.A., 2005). Антибиотикорезистетность как внебольничных так и внутрибольничных возбудителей – это краеугольный камень проблемы эффективности применяемых антимикробных средств. Современная стратегия предотвращения резистентности предполагает разрыв порочного круга: наличие инфекции → применение антибиотиков → формирование резистентности → трансформация чувствительного к данному препарату возбудителя в резистентный. Этой цели можно достигнуть путем проведения комплекса мероприятий, направленных на предотвращение развития инфекционного процесса, повышение эффективности диагностики и лечения патологии, профилактику передачи инфекции и самое главное – оптимизацию применения антибиотиков (P. deMan et al., 2000; Козлов Р.С., 2008). Одной из существенных проблем растущей резистетности возбудителей, наряду с ухудшением клинических результатов, является повышение затрат на лечение (Holmberg, S.D. et al., 1987; Howard D. , 2001; Cosgrove S.E. et al., 2006). 47 1.6 Применение метода локального отрицательного давления (NPWT) в комплексном лечении больных с осложненными формами хирургической интраабдоминальной инфекции Фактор "хирургического контроля за очагом инфекции" в лечении больных с осложненными интраабдоминальными инфекциями (разлитой перитонит), имеет достоверную значимость для определения исходов (Савельев В.С., 2006, Solomkin J.S., 2010 ) . Это явилось причиной анализа и изучения инновационных методик ведения больных с осложненными формами интраабдоминальных инфекций, одной из которых является использование метода вакуум-ассистированного ведения открытого живота. Актуальность проблемы оптимизации лечения больных с абдоминальным сепсисом, разлитым вторичным и третичным перитонитом подчеркивается неуменьшающейся со временем удельной долей пациентов с перитонитами, высокими цифрами летальности, особенно при третичной его форме, хирургическая тактика в отношение которых подразумевает под собой выполнение этапных санирующих релапаротомий. Solomkin J.S. Частота релапаротомий в последнее десятилетие возросла до 7%, тогда как в конце прошлого столетия составляла менее 4% (Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., Филимонов М.И., 2006). Метод повторных программированных вмешательств является одним из наиболее популярных в современной хирургии распространенного перитонита (Савельев В.С. с соавт., 2006; Винник Ю.С., Здзитовецкий Д.Э., 2011; Lamme B. et al., 2004). Программированные релапаротомии дают возможность контроля за течением процесса в брюшной полости, проведения плановых санаций, своевременной ликвидации возникающих гнойных очагов (Макушкин Р.З. с соавт., 2009; Савельев В.С. с соавт., 2009; Гостищев В.К. с соавт., 2011; Lamme B.еt al., 2006). Изменились не только показания к релапаротомиям «по требованию» и «программируемым» релапаротомиям, но и техника и методика их выполнения. В последнее десятилетие вопрос о применении открытых методов ведения брюшной полости – лапаростомии – приобрел еще большую актуальность с позиции современного представления о компарамент-синдроме в лечении тяжелых форм перитонита 48 (Ковалев А.И., Цуканов Ю.Т., 2010; Мерзилкин Н.В. с соавт., 2011; Wondberg D. et al., 2008; Z. Serclova et al., 2012). Распространение методики лапаростомии связано со многими факторами, важнейшими из которых является определение роли повышенного внутрибрюшного давления в генезе полиорганной недостаточности, трудностями контроля за течением интраабдоминальной инфекции при закрытых способах лечения, что диктует необходимость совершенствования метода лапаростомии. Увеличение значимости проблемы третичного перитонита сопоставимо с растущей значимостью проблемы нозокомиальных инфекций, каковой по сути и является третичный перитонит. В этой связи методика вакуум-ассистированных повязок с использованием локального отрицательного давления или «NPWT» (аббревиатура от Negative Pressure Wound Treatment - в зарубежной литературе), позволяющая как методика временного закрытия брюшной полости уменьшить риск последующих вторичных контаминаций более агрессивной госпитальной флорой В то же время эта методика открытого ведения позволяет сохранить все преимущества по динамическому контролю за источником инфекционного процесса. Методика закрытия лапаротомической раны с помощью методики терапии отрицательным давлением (NPWT) является наиболее перспективной, Показания к использованию методики терапии отрицательным давлением по мнению многих специалистов весьма дискутабельны. До сих пор нет единства в показаниях к применению этого метода при разлитом перитоните. В Рекомендациях (Carlson G.L. et al., 2013, KCI, 2009) по ведению больных с лапаростомией отмечено, что в ряде случаев применение методики локального отрицательного давления (NPWT) исследованиям английских коллег является неоправданным. эффективность применения Согласно методики отрицательного давления для лечения ран (NPWT) при тяжелых повреждениях («damage control surgery» - это запрограммированная многоэтапная хирургическая тактика, направленная на предупреждение развития неблагоприятного исхода ранений и травм путем сокращения объема первого оперативного вмешательства и смещения окончательного восстановления поврежденных органов и структур до стабилизации жизненно важных функций организма) при травме внутренних 49 органов равна эффективности закрытого ведения живота с выполнением релапаротомий по требованию (Carlson G.L. et al., 2013). В итоге, в Великобритании — на первом месте среди показаний для терапии локальным отрицательным давлением стоят гнойный перитонит и абдоминальный сепсис (Carlson G.L. et al., 2013). В тоже время применение методики терапии локальным отрицательным давлением (NPWT) при damage-контроле в США является повсеместной процедурой и на первом месте среди показаний стоит травма органов брюшной полости (MacLean A.A. et al., 2008). Резюмируя полученные литературные данные можно говорить о том, что применение методики использования отрицательного давления для лечения ран позволяет снизить уровень летальности, снизить частоту местных осложнений, связанных с инфекцией области лапаротомной раны; сократить длительность госпитального этапа лечения, а также длительность нахождения в отделении интенсивной терапии; сократить количество повторных санирующих операций (Mentula P., 2011). В тоже время формирование в большом проценте случаев послеоперационных вентральных грыж - достоверно негативный эффект применения NPWT. В то же время имеющийся на настоящий момент мировой опыт применения методики терапии отрицательным давлением при ведении пациентов с лапаростомией недостаточен для вынесения окончательных заключений по безопасности и эффективности данного метода (NICE guidelines for the open abdomen, 2014). Большинством исследователей отмечается, что одним из ключевых преимуществ применения терапии отрицательным давлением, является временная герметизация брюшной полости и, следовательно, ее защита от последующего инфицирования нозокомиальными штаммами, что препятствует формированию тяжелых микст-инфекций поли- и панрезистентной флорой и становится крайне актуальным в свете растущей проблемы глобальной антибиотикорезистетности госпитальным патогенов (Kaplan M., Banwell P., 2005). В целом механизм действия топической вакуум - терапии заключается в следующих эффектах (Оболенский В.Н. с соавт., 2013): это активное удаление избыточного раневого отделяемого, но сохранение влажной раневой среды. При данной методике отмечается 50 стимулирование ангиогенеза и функционированию факторов усиление фибринолиза, что способствует роста, ускорению снижения бактериальной обсемененности тканей раны. Применение локального отрицательного давления приводит к снижению локального интерстициального отека тканей, снижению межклеточного давления и усилению местного лимфообращения и транскапиллярного транспорта, что в результате улучшает раневую среду и питание тканей, увеличивает скорость формирования грануляционной ткани. Улучшение перфузии раневого ложа дополнительно способствует деконтаминации раны, усилению местного кровообращения. Деформация тканевого ложа (за счет локального отрицательного давления происходит растяжение и деформация ткани раневого ложа, что стимулирует миграцию и пролиферацию клеток) приводит к уменьшению площади раны за счет воздействия отрицательного давления на дно и края раны в условиях внешней изоляции и оказывания постоянного эффекта в отношении краев раны, способствуя ее стяжению, что напрямую снижает размеры раны, независимо от интенсивности клеточной пролиферации. Раневая гипоксия (воздействие вакуума на раневое ложе приводит к локальному снижению парциального давления кислорода в ране) стимулирует формирование новых сосудов и дальнейшее улучшение качества грануляционной ткани, тем самым в итоге обеспечивается усиление тканевой оксигенации). Применение методики локального отрицательного давления имеет и экономические преимущества, приводя к сокращению затрат (вакуум–повязки накладываются бессменно на длительный срок (в среднем от 3 до 7 суток), что позволяет даже в первую фазу раневого процесса обходиться без перевязок, экономя перевязочные средства, препараты местного действия, а также силы и время медицинского персонала. Важным моментом является профилактика внутрибольничных инфекций за счет проведения редких перевязок у стационарного больного, а значит, и уменьшение контакта раны с инструментом и воздухом лечебного учреждения, руками медицинского персонала снижают риск контаминации раневой поверхности госпитальными штаммами микроорганизмов). Одним из описанных эффектов терапии локальным отрицательным давлением является усиление эффекта медикаментозного лечения - в условиях усиления местного кровообращения, 51 лимфообращения и транскапиллярного транспорта, улучшения перфузии раневого ложа повышается и концентрация в тканях раны применяемых лекарственных средств, что также повышает общую эффективность лечения, включая эффективность антибактериальной терапии). Среди возможных нежелательных эффектах данной методики следует отметить, что применение локального отрицательного давления может приводить к ишемии зон кишечника, близких к источнику отрицательного давления, развитию петехиальных и арозионных кровотечений и повышать риск развития кишечных свищей — от 5 до 20% наблюдений (Gutierrez I.M. et al., 2012; Hlebowicz J. et al., 2012; Linstedt S. et al., 2012; Navsaria P. et al., 2013; Plaudis H. et al., 2012; Schmelzle M. et al., 2010) По данным других авторов (Carlson G.L. et al., 2013), нет статистически значимых различий в частоте развития осложнений (кишечные свищи, кровотечения, энтеральная недостаточность) и уровне летальности с использованием вакуум-ассистированных повязок (NPWT) и без таковых, но при этом при использовании методики локального отрицательного давления сокращаются сроки лечения (Carlson G.L. et al., 2013). Более того, некоторые авторы отмечают спонтанное закрытие кишечных свищей на фоне применения вакуум-ассистированных повязок (Navsaria P. et al., 2013), а другие даже говорят о целесообразности применения данной методики (NPWT) в лечении осложненных ран брюшной стенки с множественными кишечными свищами (Banasiewicz T. et al., 2011). Использование специальных защитных покрытий, располагаемых между органами брюшной полости и пенополиуретановой губкой, на которую подается отрицательное давление, снижает риски развития таких осложнений, как ишемия кишечника, кишечные свищи и кровотечения (Hlebowicz J. et al., 2012; Linstedt S. et al., 2012; Navsaria P. et al., 2013). При анализе литературы однозначного мнения о наличии корреляции между фактом применения систем терапии отрицательным давлением в лечении различных форм разлитого перитонита и изменения характера антибактериальной терапии, с точки зрения количества смен схем и ее длительности нет. В подавлящем числе работ речь идет о факте уменьшения нозокомиальных инфекций в случае использования методики закрытия ран с применением вакуум- 52 ассистированных отрицательным повязок. давлением Изучение эффективности с зрения точки методики влияния ее на терапии характер антибактериальной терапии и сравнение ее по некоторым аспектам с закрытым ведением брюшной полости – одна из задач данного исследования. 1.7 Экономические аспекты антимикробной терапии Последние десятилетия в мире отмечены значительным повышением расходов в системе здравоохранения: появлением и внедрением в систему новых, улучшенных и, как правило, более дорогих препаратов, которые способствуют значительным медицинским успехам но, в то же время, приводят к росту медицинских затрат (Алексеев В.А., 2011). Растущие расходы на здравоохранение, а в ряде случаев наоборот - вынужденное функционирование в условиях ограниченного финансирования повысили интерес научной медицинской общественности и практикующих врачей к вопросам изучения экономической эффективности лекарственной терапии (Алексеева В.М., 2010). В настоящее время во всем мире фармакоэкономические исследования широко вошли в практику изучения эффективности вновь создаваемых лекарственных препаратов. Фармакоэкономика занимающийся - это отдельный раздел клинической фармакологии, вопросами экономического анализа применения лекарственных средств в клинической практике, т.е. выявления соотношения между стоимостью лечения и его эффектом. Фармакоэкономика – это одна из составляющих комплексного научного подхода, именуемого оценкой медицинских технологий (ОМТ) - научной методологии, которая включает проведение анализа любых технологий в сфере здравоохранения с точки зрения экономического, клинического, этического и других аспектов (Решетников А. В., 2009). На современном этапе данные, полученные в результате фармакоэкономических исследований, являются обязательными, так как терапия должна быть эффективной не только с точки зрения клинических показателей, но и экономически оправданной (Goldman P.M. , 2009). Изучение экономических аспектов применения антимикробных средств является актуальной задачей, в связи 53 с тем, что антимикробные препараты – это наиболее широко используемая и дорогостоящая группа лекарственных средств. От до 25 35% всех госпитализированных пациентов получают антибиотики по разным показаниям. В структуре затрат на примере многопрофильного стационара расходы на антимикробные средства могут доходить до 50% (Ушкалова Е.А., 2000; Davey P.G., Malek M.M., Parker S.E., 1992). Целью фармакоэкономики, как фармацевтической науки, является экономическая оценка эффективности использования ресурсов здравоохранения, направленных на фармакотерапию, другие медицинские и фармацевтические услуги (Решетников А. В. , 2009). Объектом изучения фармакоэкономики является эффективность фармакотерапии, выраженная в биологических параметрах здоровья человека. Кроме того, определяются наиболее эффективные схемы лечения, но, главное, определяются затраты (в стоимостных показателях). Критериями оценки проводимого лечения являются эффективность, безопасность, стоимость (затраты). Большая часть исследований, посвященных анализу использования антимикробных средств в лечении интраабдоминальных инфекций, при изучении экономических аспектов предлагаемой методики (препарата) основывалась на методе анализа «затраты – эффективность» (CEA – cost – effectiveness) (Walters D.J., Solomkin J.S., Paladino J.A., 1999, 2004; Attanasio E. еt all., 2000; Dietrich E.S. 2001; Barie P.S., Rotstein O.D., Dellinger E.P., 2004). Это наиболее часто применяющийся в экономических исследования метод. Сравнивается разница стоимости двух и более альтернативных методов лечения, а так же различий в их клинической эффективности, т.е. к различиям в стоимости прибавляется оценка в различиях эффективности. Исследование соотношения затраты – эффективность позволяет ответить на вопросы: «Какие именно дополнительные клинико– экономические преимущества будут получены при использовании нового метода, и каковы будут дополнительные расходы на его применение?» (Davey P.G., 1992). В настоящее время одним из подходов для решения вопроса об эффективности и безопасности инновационного антимикробного препарата для лечения инфекционного заболевания в ходе проведения клинических исследований 54 достаточным является то, что его эффективность не уступает препарату сравнения (non-inferior – «не хуже»). В данном случае применима методика анализ минимизации затрат (CMA – cost minimization), методика которую используют для сравнения разницы стоимости двух методов (препаратов) лечения, при условии, что эти методы (препараты) по своей клинической эффективности являются равноценными, т.е. выявление менее затратного лечения при той же эффективности (Geroulanos S.J., 1995; DelaPena S., 2006; Namias N., Solomkin J.S., Jensen E.H., 2007; Carson J.G., Turpin R.S., Hu H., Ma L., Wilson S.E.,2008; Kochhar Р. еt al., 2008; Menichetti F.J. , 2009; Jansen J.P. et al., 2009; Zakrison T.L., 2012). Следует отметить, что многие авторы считают, что нет универсального метода для подсчета стоимости лечения для всех клинических ситуаций (Klepser DG., 2002). Каждая методика имеет свои ограничения. Метод «стоимость – минимизация расходов» используют для сравнения разницы стоимости двух методов (препаратов) лечения, при условии, что эти методы (препараты) по своей клинической эффективности являются равноценными, т.е. выявление менее затратного лечения при той же эффективности. Метод минимизации затрат позволяет сопоставлять альтернативные технологии, выбирая наиболее дешёвые. Вместе с тем такой подход мало применим на практике, так как достаточно редко можно встретить технологии, обладающие идентичными клиническими эффектами и различающиеся исключительно стоимостью (Решетников А. В. , 2009). Необходимо отметить, что следует осторожно и взвешенно подходить к возможности экстраполяции данных клинических и фармакоэкономических исследований антибактериальных средств, полученных в других странах или отдаленных регионах с иным положением экономики, системой финансирования и различной антибиотикорезистентностью. Результаты фармакоэкономических исследований, проведенных в зарубежных странах, а иногда и в других городах (клиниках) не всегда могут служить окончательным аргументом для разработки рекомендаций, но могут использоваться для создания дизайна последующих клинико-экономических исследований. Отечественная система здравоохранения имеет свои принципиальные отличия от многих зарубежных, не позволяющие в ряде случаев напрямую 55 перенимать опыт зарубежных коллег или результаты клинических исследований, проведенных в странах с иной системой финансированием и организации оказания медицинской помощи. Среди насущных здравоохранения можно отметить: неэффективное медицинской использование помощи в проблем отечественной системы недофинансирование, нерациональное и лекарственных амбулаторных и препаратов при стационарных оказании условиях, не соответствующее общепринятым мировым подходам к диагностике и лечению; высокий уровень самолечения лекарственными препаратами в отсутствии медицинских показаний; низкая доступность лекарственного обеспечения при оказании медицинской помощи в амбулаторных условиях и в целом, недостаточная степень развития первичной медицинской помощи (амбулаторного звена), являющееся более дешевой, чем стационарная; несовершенство контрольно-разрешительной системы обращения лекарственных средств и т.д.. Государственные затраты на здравоохранение в Российской Федерации также значительно отличаются от зарубежных: в 2014 году доля валового внутреннего продукта (ВВП) России, выделяемая на здравоохранение, была снижена до 3,4% (в 2013г. эта цифра составляла 4,2% ВВП в год), в то время как в странах Европы эта доля составляет 8% ВВП, а в США - 10% ВВП (TannerM , 2008; Скворцова В.И., 2013; Рошаль Л.М., 2014). При том, что минимальная сумма, которая должна выделяться на здравоохранение, составляет 5% от внутреннего валового продукта. К такому выводу пришла Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), разрабатывая единую политику здравоохранения. Эти 5% от ВВП рекомендованы как минимальная сумма, которую должно выделять на здравоохранение любое государство. Необходимость функционирования в рамках ограниченного финансирования приводит к необходимости рационализации и оптимизации использования имеющихся ресурсов, реформированию системы оказания медицинской помощи. На сегодняшний день, применение фармакоэкономических методов оценки различных подходов в лечении заболеваний представляет собой технологию, позволяющую определить место тех или иных лекарственных препаратов (в нашем случае – антимикробных средств) в существующем многообразии рекомендаций, 56 формуляров и стандартов лечения. Преимущество применения этого подхода заключается в том, что выводы, полученные в подобных исследованиях, основаны не только на результатах клинических преимуществ, но и на основании экономической целесообразности. Получение таких данных, несомненно, имеет важное практическое значение, т.к. позволяет формировать реально доступные и рабочие формуляры лекарственных препаратов, адаптированные для любого стационара или клиники, исходя из возможностей ее финансирования и обеспечения. В настоящее время все чаще целью проведения научных исследований становится фармакоэкономический анализ; вместе с тем, работ посвященных изучению клинико-экономической эффективности антибиотикотерапии острых хирургических заболеваний (в данном случае интраабдоминальные инфекции) у разной категории пациентов и в зависимости от локального уровня антибиотикорезистетности нет. Актуальность изучения данной категории пациентов определяется тем, что интраабдоминальная инфекции является наиболее частой причиной неотложной госпитализации в общехирургические стационары и в основной своей массе относится к жизнеугрожающим состояниям (Calicis В. et al., 2002; Aydin H.N. et al., 2005). Понятие «интраабдоминальная инфекция» используют для обозначения широкого спектра микроорганизмами, инфекций, которые, колонизирующими как правило, желудочно-кишечный вызываются тракт и проникающими в другие, обычно стерильные, области брюшной полости. Осложненные интраабдоминальные инфекции характеризуются той особенностью, что инфекционный процесс, развивающийся после повреждения - в результате травмы или заболевания, органов или стенок брюшной полости, распространяется за пределы зоны его возникновения, вызывая развитие разлитого перитонита, сепсиса или формирование абсцесса в брюшной полости или забрюшинном пространстве (Савельев В.С. и соавт., 2011). В последние годы все чаще в литературе встречаются данные о неблагоприятной тенденции в нарастании антибиотикорезистентности возбудителей осложненных интраабдоминальных инфекций, в частности - вторичного перитонита, что осложняет выбор схемы адекватной эмпирической антибактериальной терапии (Mazzei T., Novelli A., 2009). 57 Одной из проблем является широкое распространение бактерий, продуцирующих бета-лактомазы расширенного спектра (БЛРС), делающими неэффектиным применение большинства распространенных антибактериальных препаратов не только в стационаре, но и в амбулаторной практике, что создает трудности для адекватной антибактериальной терапии вторичного перитонита (Grover S.S., et al, 2006; Страчунский Л.С., 2005). Причем уровень БЛРС-продуцентов среди возбудителей вторичного перитонита по различным данным в отдельных странах достигает 15-20% (Hawser S.P., Bauchillon S.K., Yoban D.J., 2010; Козлов Р.С., 2011). В этой связи интерес представляют фармакоэкономические исследования применения различных схем антибактериальной терапии интраабдоминальных инфекций в формате растущей антибиотикорезистентности основных возбудителей, а также появлению такого феномена, как «сложный пациент». Проблема «сложного» или трудного с точки зрения выбора схемы антибактериальной терапии пациента, связана с увеличением относительной доли пациентов с нарушениями механизмов противоинфекционной защиты (тяжелая сопутствующая патология, иммуносупрессантов, иммунодефициты, выполнение сложных использование оперативных цитостатиков, вмешательств и инвазивных процедур) с тяжелыми нозокомиальными инфекциями, а также возникновение и распространение антибиотикорезистентности микроорганизмов как в условиях стационара, так и во внебольничной среде (Стецюк О.У. и соавт., 2008). «Сложность» заключается антибиотикочувствительности именно вероятного в трудно возбудителя прогнозируемой и проблемой своевременного назначения адекватного антимикробного лечения в эмпирическом режиме. По мнению некоторых авторов, антибактериальная терапия позволяет снизить летальность при перитоните как минимум на 20% (Савельев В.С., Гельфанд Б.Р. и соавт., 2011 ). Однако, неадекватное применение антибиотиков в послеоперационном периоде существенно ухудшает результаты лечения, увеличивая смертность, даже при адекватной и своевременно выполненной операции (Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., 2011; Ерюхин И.А. и соавт, 2006). 58 В настоящее время на фармацевтическом рынке имеется значительное количество антибактериальных препаратов, предлагаемых различными фирмамипроизводителями, что нередко не только не облегчает работу, а вовсе наоборот, ставит врача перед сложным выбором, а также приводит к бесконтрольному применению антимикробных препаратов без научно обоснованной стратегии и тактики (Белоусов Ю.Б., 2003; Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., 2003; Хачатрян Н.Н., 2005). На сегодняшний день существует множество рекомендаций по лечению больных с распространенным перитонитом с применением антибактериальных препаратов из различных групп (Гучев И.А., 2006; Савельев В.С. с соавт., 2006; Бартлетт Дж., 2007; СтрачунскийЛ.С. с соавт 2006; Стецюк О.У. с соавт., 2008). Принципы выбора антибактериальных средств при интраабдоминальной инфекции остаются общепринятыми и зависят от чувствительности микрофлоры к антибиотикам и их спектра действия и, так как в первые двое суток после операции возбудитель достоверно неизвестен, терапия имеет эмпирический характер (Mazuski J.E. et al., 2002; Bourgoin A., 2004). Следствием разнообразия микробного профиля в различных стационарах и клиниках становится большое количество рекомендуемых схем для лечения перитонита и хирургических инфекций в целом и возникает вопрос какие ориентиры для клинициста являются основными в выборе антибиотика. Прежде всего - видовая характеристика возбудителя инфекционного процесса. Кишечная палочка E.coli - остается ведущим причинно-значимым микроорганизмом, выделяемым при вторичном перитоните (Nathens A.B., 1996; Шляпников С.А., 2012). Реже выделяются другие представители группы энтеробактерий (клебсиелла, протей и др.), анаэробы, энтерококки (Solomkin J.S., Mazuski J.E., Bradley J.S. et al., 2010). Классически рациональными с точки зрения фармакокинетических интраабдоминальной и фармакодинамических инфекции являются свойств препараты, для быстро лечения создающие эффективную минимальную подавляющую концентрацию в крови, полостях абсцессов, имеющие длительный период полувыведения с минимальным количеством нежелательных явлений. Однако, в настоящее время не существует единого мнения в вопросах создания схем рационального назначения 59 антибактериальных средств исходя из клинической и экономической целесообразности, а также учитывающих быстро меняющуюся картину глобальной и локальной антибиотикорезистентности. Мало отечественных работ и нет единого экономического обоснования по экономическим аспектам применения антибактериальных средств при интраабдоминальных хирургических инфекциях (Хмелевский С. В., 2007; Бекетов А. С., 2003; Хачатрян Н.Н. с соавт., 2005). Выбор антибиотика должен исходить не только из клинической эффективности, но и быть экономически оправданным. В работах зарубежных авторов даются разные заключения по применению антибиотиков при интраабдоминальных хирургических инфекциях, побольшей части являющиеся результатом сравнения разных схем в клинических исследованиях (Berne T.V. et al., 1982; Solomkin J. S. еt al., 1990; Luke M. et al., 1991; Condon R.E. et al., 1995; Allo M.D. et al., 2009; Maltezou H.C. et al., 2001; Cohn, S.M. et al., 2000; Oliva, M.E. et al. , 2005; Namias N. et al. , 2005; Malangoni M.A. , et al., 2006; Paladino J.A. et al., 2008). Так, Dietrich E.S. с соавт. в 2001 году провели сравнительный анализ (стоимость – эффективность) применения при интраабдоминальных инфекциях пиперациллин/тазобактам и имипенем/циластатина. В результате получено, что схема с пиперациллином/тазобактамом более эффективна и менее затратна. К сожалению, в данном исследовании нет данных по градации тяжести состояния пациентов, характеру интраабдоминальной инфекции. Namias N., Solomkin J.S., Jensen E.H. et al. в 2007 году представили результат многоцентрового двойного слепого исследования эффективности, безопасности и переносимости применения при осложненных интраабдоминальных инфекциях эртапенема в сравнении с пиперациллин/тазобактамом. В заключении сделан вывод, что эртапенем при лечении осложненных интраабдоминальных инфекциях не уступает по эффективности пиперациллину/тазобактаму и хорошо переносится. Walters D. J., Solomkin J. S., Paladino J. A. в 1999 году представили результаты фармакоэкономического исследования стоимость – эффективность при сравнении двух ципрофлоксацин режимов с лечения метронидазолом интраабдоминальных внутривенно в инфекций: сравнении с 60 имипенемом/циластатином внутривенно. Также проводилось сравнение результатов анализа стоимость-эффективность при применении ступенчатой схемы назначения ципрофлоксацина и метронидазола, когда внутривенное введение сменялоь на пероральный прием соответствующих препаратов в случае, если состояние больного позволяло перейти с парентерального на пероральный прием лекарственных средств. В результате проведенного исследования сделан вывод, что все три режима в равной степени эффективны, а затраты меньше только в случае применения ступенчатой схемы назначения ципрофлоксацина и метронидазола. У пациентов, которым невозможно было проводить ступенчатую терапию, схемы с внутривенным применением имипенема/циластатина либо ципрофлоксацина с метронидазолом показали отсутствие различий в стоимости лечения. При анализе выборки вошедших в данное исследование пациентов следует заметить, что интраабдоминальными это была инфекциями категория (критериями не тяжелых исключения пациентов для с данного исследования была тяжесть состояния, определяемая по шкале APACHE более 30 баллов, предполагаемая продолжительность жизни пациента менее 48 час). Следовательно, неминуем вывод, что при неосложненном течении интраабдоминальной инфекции у не тяжелых пациентов клинических различий в применении двух значительно отличающихся схем антибактериальной терапии нет (Walters D. J., Solomkin J. S., Paladino J. A., 1999). В 2008 году группа исследователей из Индии (Kochhar Р., Suvarna V., Duttagupta S. и др.) представили результаты анализа стоимость-эффективность применения трех режимов при лечении пациентов с интраабдоминальными инфекциями. Предметом изучения были следующие схемы антибактериальной терапии: цефоперазон/сульбактам; комбинация цефтазидима с метронидазолом и комбинация амикацина с метронидазолом. Категорию пациентов составляли больные с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости (интраабдоминальные инфекции), госпитализированные, экстренным показаниям в различные стационары, всего соответственно, по в исследовании участвовало 19 клиник. В результате проведенного исследования авторы сделали заключение, что достоверных различий в эффективности указанных схем при 61 лечении пациентов с интраабдоминальными инфекциями нет, общие затраты при применении сравнимы, хотя указывают на преимущества схемы с использованием цефоперазона/сульбактама. исследование Интерес проводилось представляют собой в представляет нескольких государственные тот стационарах, или факт, что одни из муниципальные данное которых медицинские учреждения, другие – частные клиники или стационары. В результате оценки стоимостных показателей, авторы также сделали вывод о том, что при сравнимой клинической эффективности суммарные затраты на лечение были существенно ниже в государственных или муниципальных стационарах по сравнению с частными. При анализе продолжительности госпитализации в случае применения указанных трех режимов антибактериальной терапии достоверных различий получено не было, более того, авторы отмечают, что и при рассмотрении данного показателя в зависимости от финансирования лечебного учреждения (государственное или частное), различий в длительности госпитализации также нет (Kochhar Р., Suvarna V., Duttagupta S. и др., 2008). Многими исследованиями доказано, что риск неэффективности терапии и летального исхода значительно возрастает, если инфекции вызваны резистентными к антибиотикам микроорганизмами, особенно госпитальными штаммами (Ammerlaan H. еt al., 2009; Cardoso T.еt al., 2013). Создание четких интраабдоминальных рекомендаций инфекций у по антибактериальной пациентов группы высокого терапии риска неблагоприятного исхода представляет значительные трудности. Формированию единого мнения в этом вопросе препятствует то, что большинство клинических исследований по изучению эффективности различных режимов терапии включали строго определенную группу пациентов с внебольничными интраабдоминальными инфекциями и низким риском неблагоприятного исхода, у которых летальность и частота неудовлетворительных результатов лечения были значительно ниже, чем в эпидемиологических инфекциями. В исследованиях этой связи у интерес больных с интраабдоминальными представляет фармакоэкономическое исследование J.G. Carson и соавт., 2008г., проанализировавших стоимость лечения больных с интраабдоминальными хирургическими инфекциями при применении 62 пяти режимов эмпирической антибактериальной терапии (цефтриаксон, ампициллин/сульбактам, эртапенем, левофлоксацин и пиперациллина/тазобактам). В результате сделано заключение, что стоимость лечения была выше при применении схемы с пиперациллином/тазобактамом, но в целом мнение авторов сводилось к тому, что стоимость лечения в большей степени зависит от тяжести состояния больного (Carson J.G. et al., 2008). Изучение результатов многих проведенных исследований позволило выделить две основные причины, приводящие к удорожанию стоимости лечения – первая связана с тяжестью состояния пациента, индивидуальными особенностями больного, приводящими к развитию неконтролируемой инфекции, сепсиса и органной дисфункции; вторая – резистентность причинно-значимого возбудителя к антимикробным средствам, обуславливающая неадекватность назначаемых схем стартовой эмпирической антибактериальной терапии и в конечном итоге приводящая к более частому развитию осложнений, большей летальности, большим материальным затратам (Hopkins J.A., Lee J.C.H., Wilson S.E., 1993; Sturkenboom M.C.et al., 2005; Carson J.G. et al., 2008). По большей части приведенные исследования не анализировали возможное влияние рекомендуемых интраабдоминальных инфекций режимов на антибактериальной состояние терапии антибиотикорезистетности в клиниках, где проводилось исследование и соответственно нет данных как в последующем измениться характер затрат на лечение больных – уменьшится в случае снижения уровня локальной антибиотикорезистентности или увеличится в виду нарастания таковой (McGowan J.E. Jr. et. al., 2001). 63 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Исследования законодательных проведены актов о в полном юридических и соответствии этических с требованиями принципах медико- биологических исследований и одобрены локальным этическим комитетом ГБУ «Санкт-Петербургский научно-иссследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе» по проведению научных исследований с участием человека в качестве объекта исследования. 2.1 Общая характеристика обследованных больных и клинические наблюдения Настоящая работа произведена на базе отделения хирургических инфекций "Городского центра по лечению тяжелого сепсиса" ГБУ «Санкт-Петербургский научно-иссследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе». Основу настоящей работы составили материалы изучения течения различных форм инфекционно-воспалительной патологии у пациентов, проходивших лечение в НИИ скорой помощи им И.И. Джанелидзе с 2010 по 2014 года и находящихся на лечении в результатов, период работы полученных над при диссертационным исследованием, общеклиническом, анализ биохимическом, бактериологическом и серологическом исследованиях. Исследование проводилось в два этапа. Первый этап заключался в анализе локального микробиологического мониторинга и пациент-зависимых факторах риска носительства антибиотикорезитентных штаммов возбудителей, на основе результатов которых были разработаны рекомендации (пособие для врачей) по выбору схемы эмпирической антибактериальной терапии. На втором этапе проводился анализ внедрения рекомендаций: влияние на адекватность назначаемой антибактериальной терапии, клинические исходы лечения, динамику уровня 64 антибиотикорезистетности в стационаре, экономические аспекты применения разработанных протоколов. Микробиологический мониторинг, как на первом, так и на втором этапе исследования проводился с использованием компьютерной программы WHONET (WHO – World Health Organisation, Всемирная организация здравоохранения, NET – network, сеть, система), программы, в которую регулярно вносится информация по выделенным в стационаре возбудителям (Зуева Л.П. , 2005). При внесении в базу WHONET информации по выделенным штаммам возбудителей (вид и профиль чувствительности к антибиотикам), указываются также номер истории болезни, дата забора, фамилия и инициалы пациента, некоторые демографические данные (возраст, пол), диагноз, отделение, в котором находится на лечении пациент. Наличие более одного локуса инфекции расценивалось как критерий исключения из исследования в связи с неоднозначностью трактовки возможного исхода течения инфекционно-воспалительного процесса. Стандарт диагностического обследования включал в себя следующие исследования: - забор проб на микробиологическое исследование (кровь, мокрота, моча, раневое отделяемое, а также все доступные биосубстраты в соответствии с предполагаемой локализацией источника инфекции); - клинический и биохимический анализы крови для определения степени выраженности воспалительной реакции и органной недостаточности; - анализ газового состава крови для определения уровня дыхательных расстройств; - анализ свертывающей системы крови (выполнение коагулограммы); - анализ кислотно-основного состояния крови; - выполнение комплекса инструментальных диагностических исследований, необходимых томография, для верификации ультразвковое диагноза исследование, (рентгенография, Компьютерная фибробронхоскопия, люмбальная пункция). Диагностика и лечение больных с отдельными формами инфекционновоспалительной патологии проводилось согласно современным представлениям об 65 этиопатогенезе, диагностики и лечении и изложенным в соответствующих руководствах и стандартах: 1. Диагноз "интраабдоминальная инфекция" используют для обозначения широкого спектра микроорганизмами, инфекций, которые, колонизирующими как правило, вызываются желудочно-кишечный тракт и проникающими в другие, обычно стерильные области брюшной полости. Принципиально выделение двух основных категорий интраабдоминальных инфекций - неосложненные и осложненные. При неосложненных инфекциях отсутствуют признаки перитонита и выраженной системной воспалительной реакции. Они не требуют длительной антимикробной терапии после операции, назначение антимикробных средств носит в основном профилактический характер (предупреждение раневой послеоперационной инфекции). Осложненные инфекции характеризуются той особенностью, что инфекционный процесс распространяется за пределы зоны его возникновения, вызывая развитие перитонита или формирование абсцесса в брюшной полости или забрюшинном пространстве (Абдоминальная хирургическая инфекция - клиника, диагностика, антимикробная терапия: Практическое руководство - 2006г., Савельев В.С., Гельфанд Б.Р.); 2. Диагноз уроинфекции или инфекции мочевыводящих путей, к которым относятся следующие нозологии - инфекции верхних (пиелонефрит, абсцесс и карбункул почек, апостематозный пиелонефрит) и нижних отделов мочевыделительных путей (цистит, уретрит, простатит) ставился в соответствии с критериями, указанными в национальном руководстве (Урология. Национальное руководство. Под ред. Лопаткина Н.А. – 2009г.); 3. Инфекции кожи и мягких тканей (ИКМТ) – постановка диагноза проводилась согласно национальным рекомендациям по диагностике и лечению (Хирургические инфекции кожи и мягких тканей: Российские национальные рекомендации. 2009. Под ред. Савельева В.С.); 4. Диагностика и лечение пневмонии основывалась на рекомендациях, изложенных в Российских национальных рекомендация по лечению нозокомиальной пневмонии и клинических рекомендациях по внебольничной 66 пневмонии (Чучалин А. Г., Гельфанд Б.Р., 2009; А.Г. Чучалин, А.И. Синопальников, 2005). 5. Диагноз нозокомиальной инфекции устанавливался в соответствии с определением последней как любого инфекционного заболевания (состояния), возникшего в стационаре (и не имевшегося до поступления в стационар даже в инкубационном периоде) и проявившегося в условиях стационара или после выписки пациента в течение периода инкубации (Онищенко Г.Г. 2011). 6. Диагноз сепсиса устанавливался согласно критериям диагностики и классификации, предложенным согласительной конференцией Американского общества пульмонологов и Общества специалистов критической медицины (ACCP/SCCM - American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine) (1992г). Современные представления о диагностике и классификации сепсиса представлены в практическом руководстве, изданном РАСХИ (Российская ассоциация специалистов по хирургическим инфекциям) на основе материалов Калужской согласительной конференции по сепсису (июнь 2004г), где сепсис определяется как системная реакции (ССВР или SIRS) на инфекционный очаг; синдром системной воспалительной реакции (ССВР) определяется как системная реакция организма на воздействие различных сильных раздражителей (инфекция, травма, операция и др.). Алгоритм диагностики тяжелого сепсиса и септического шока: сепсис – это синдром системной воспалительной реакции, развивающийся в ответ на инвазию микроорганизмов. Для постановки диагноза сепсиса необходимо наличие очага инфекции и двух или более признаков синдрома системного воспалительного ответа (ССВО или ССВР). Клинико-лабораторные признаки ССВР: - температура ≥ 380С или ≤ 360С; - частота сердечных сокращений ≥ 90/мин; - частота дыхания > 20/мин или гипервентиляция (РаСО2 ≤ 32 мм рт.ст.); - лейкоциты крови > 12 х 109/мл или 4 х 109/мл, или незрелых форм >10%. Тяжелый сепсис – сепсис, сочетающийся с органной дисфункцией, гипотензией, нарушениями тканевой перфузии. Формализованная оценка органной недостаточности производится по шкале SOFA (Sepsis-related Organ Failure 67 Assessments Score / Sequential Organ Failure Assessment), J.L. Vincent (1996). Проявлением последней, в частности является повышение концентрации лактата, олигурия, острое нарушение сознания. Септический шок - сепсис с признаками тканевой и органной гипоперфузии и артериальной гипотонией ниже 90мм.рт.ст, не компенсирующейся с помощью инфузионной терапии и требующей назначения катехоламинов (Bone R., 1992; Савельев В.С., Гелфанд Б.Р., 2004). 7. Диагноз инфекционных осложнений в зоне оперативного вмешательства – “инфекции области хирургического вмешательства” (ИОХВ, Surgical Site Infections (SSI), ставился на основе классификации ИОХВ и определяющих их критериев (Horan T.C. с соавт., 1992; Зуева Л.П. с соавт., 2003). Под инфекцией области хирургического вмешательства (ИОХВ) понимается инфекция области хирургического разреза, органа или полости, возникающая в течение первых 30 дней послеоперационного периода (при наличии имплантата – до года). В зависимости от глубины поражения и вовлеченных анатомических структур выделяют: поверхностные ИОХВ разреза (кожа, подкожная клетчатка), глубокие ИОХВ разреза (фасция, мышцы) и ИОХВ органа/полости. Первый этап проходил в 2009 - 2014 годах и состоял из нескольких направлений : Первое направление - изучение адекватности назначения антибактериальных препаратов при хирургической патологии на основе ретроспективного изучения 40 историй болезни пациентов с хирургическими инфекциями и было получено, что половину случаев назначения антибактериальной терапии составляет применение препарата, у которого недостаточная активность назначенного антибиотика в отношении причинно-значимого возбудителя. Вторую половину случаев составляли эпизоды нерационального применения антибактериальных средств: это, в первую очередь применение комбинаций антибактериальных средств, в состав которых входят препараты, не обладающие активностью в отношении потенциально возможных возбудителей. Во- вторых, это неоправданное назначение препаратов широкого спектра действия. В первом случае отмечаются неоправданные расходы на препарат, в назначении которого нет необходимости. 68 Во втором случае, назначение препарата с избыточно широким спектром действия противоречит принципу минимальной достаточности и в дальнейшем чревато проблемой роста антибиотикорезистентности. Затем Санкт-Петербургский научноисследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе стал участником многоцентрового исследования, одним из исполнителем которого являлся автор данного диссертационного исследования. Исследование было проведено по заказу территориального фонда обязательного медицинского страхования г. Санкт-Петербург (Руководитель проекта Академик РАН профессор Ю.В. Лобзин) совместно с сотрудниками ФГБУ "НИИДИ", ФГБУ "Первый медицинский университет им И.П. Павлова". В ходе анализа были изучены 4 многопрофильных стационара (с общим коечным фондом более 4 тыс., в том числе ГБУ "Санкт-Петербургский НИИ скорой помощи им И.И. Джанелидзе"). Было ретроспективное исследование проведено кросс-секционное эффективности обсервационное и безопасности применения антибиотиков. Протокол исследования был разработан на основе рекомендации GCP (Good Clinical Practice, Надлежащая клиническая практика). Исследование проводили в соответствии с Хельсинкской декларацией последнего пересмотра (2013г.), правилами Надлежащей клинической и эпидемиологических практик, другими применимыми в Российской Федерации нормативными документами. Было проанализировано 330 историй болезни инфекционно-воспалительной патологией. С пациентов с хирургической целью анализа адекватности эмпирической антибиотикотерапии была выбрана следующая методика: оценка соответствия национальным рекомендациям по применению антимикробных средств при каждой конкретной нозологии. Демографические данные. Количество мужчин и женщин - составляло 49% и 51% соответственно. На пациентов в возрасте от 26 до 70 лет приходилось 86% госпитализаций. При этом, 13% госпитализированных находилось в возрастной группе до 25 лет. Продолжительность госпитализации в большинстве случаев составляла 8-9 дней (диапазон от 4-75 дней). Посев был взят лишь в 28% от числа историй болезни, пациентов получающих антибиотики в виде эмпирической или направленной терапии. Длительность терапии антибиотиками, в основном, 69 составляла до двух недель. Лишь 9% приходилось на прием антибиотиков более 2х недель. При анализе используемых антибактериальных средств были получены следующие данные: на цефтриаксон, метронидазол, ципрофлоксацин, цефазолин и цефотаксим приходится 78% назначений. В большинстве случаев назначался один антибиотик, но допускался прием нескольких антибиотиков одновременно. Наиболее часто использовали комбинированную терапию из 2-х антибиотиков. Комбинацию из 3 и более антимикробных средств применяли реже. С эмпирической целью назначалось 67% антибиотиков, с целью направленной терапии - 7% от общего числа назначений, с целью первичная антибиотикопрофилактики в хирургии – 22%. Первичная антибиотикопрофилактика (ПАП) в хирургии проводилась в 22% случаях и при анализе полученных данных, ПАП в течение 1 суток применялась в 14% назначений; 2 дня – в 9% случаев; 3 дня – в 11% случаев. В остальных случаях назначение антибиотиков как ПАП рассматривалось с длительностью до 11 дней (почти 2/3 пациентов). С целью ПАП наиболее часто назначают цефтриаксон (29%), цефазолин (22%) и метронидазол (15%). При анализе полученных данных, эмпирическую терапию 7 суток применяли в 76% назначений. В остальных случаях медиана назначений была 10 дней (от 8 до 46 дней) и обоснования более длительного продолжения антибактериальной терапии в историях болезни не было. Наиболее часто (более чем в 70% случаев) антибиотики в качестве эмпирической терапии назначали при пиелонефрите, внебольничной пневмонии, синусите, панкреатите, цистите, бронхите, ХОБЛ и абсцессе. Лидирующими антибиотиками являлись цефазолин и цефтриаксон (в монорежиме), а так же комбинация метронидазола с бета-лактамными антибиотиками. С целью анализа адекватности эмпирической антибиотикотерапии была выбрана следующая методика: оценка на основании национальных рекомендаций. Для пиелонефрита режим монотерапии назначался в 61% случаев эмпирической терапии, а доля от назначений монотерапии для цефазолина составила 52%, что не соответствует современным как международным так и национальным рекомендациям. При анализе адекватности эмпирической антибактериальной терапии острого пиелонефрита только в 26% АБТ была 70 адекватная и в 74 % либо не адекватная, либо избыточная, согласно национальным рекомендациям. При анализе острой хирургической патологии были получены следующие данные: при диагнозе панкреатит в 42% случаев назначался цефазолин; МКБ – 18% цефазолин; ЖКБ/холецистит – 21% цефазолин; острый цистит – 19% цефазолин; из 330 пациентов с острой хирургической интраабдоминальной патологией в качестве эмпирической антибактериальной терапии более чем в половине случаев был назначен цефазолин, что также не соответствует национальным рекомендациям. Данные полученные при собственном исследовании характера применения антибиотиков пациентам с хирургической патологией не отличались от таковых при анализе общей совокупности данных, полученных из четырех стационаров, что и послужило причиной проведения настоящего исследования по антибактериальной терапии в стационаре и соответственно, улучшению результатов лечения пациентов с неотложной хирургической патологией. Второе направление было посвящено изучению наиболее значимых клиникоанамнестических факторов риска носительства антибиотикорезистентных возбудителей у пациентов с неотложной хирургической патологией, инфекционновоспалительного генеза, для чего ретроспектовно были изучены болезни пациентов заболеваниями. с хирургическими – 395 истории инфекционно-воспалительными Обязательным критерием отбора историй болезни для анализа являлось наличие микробиологического подтверждения инфекционной нозологии (выделение соответствующего возбудителя). Третье направление прокальцитонинового теста было для посвящено прогноза изучению этиологической значимости принадлежности возбудителя (грамположительная или грамотрицательная природа инфекции), для чего ретроспективно было изучено 219 историй болезни пациентов с сепсисом, тяжелым сепсисом и септическим шоком (ТС и СШ). Обязательным критерием включения пациента в исследование было помимо доказанного диагноза сепсиса, той или иной его формы, наличие положительного результата посева крови и выполненного в те же сроки прокальцитонинового теста. 71 Четвертое направление в 2012-2014 было посвящено изучению возможностей оптимизации антибактериальной терапии хирургическим методом и проводился путем анализа влияние метода отрицательного давления (NPWT) на исход лечения, на развитие местных и системных осложнений, на количество и качество проводимой антибактериальной терапии (77 пациентов). Также на первом этапе был проведен локальный мониторинг антибиотикорезистентности на основе изучения 1884 штаммов возбудителей ОРИТ (2010 год). Всего на первом этапе было изучены 1021 история болезни и 2941 результат микробиологического исследования. Обязательным критерием отбора историй болезни для анализа являлось наличие микробиологического подтверждения инфекционной нозологии (выделение соответствующего возбудителя). Перечень анализируемых нозологий определялся их актуальностью для многопрофильного стационара, работающего в режиме скорой помощи. Для многопрофильного стационара, работающего в режиме скорой помощи по анализу распространенности инфекционно-воспалительных заболевания и осложнений в отделениях хирургической реанимации и интенсивной терапии наиболее актуальными являются инфекции нижних дыхательных путей (69,2%), инфекции кожи и мягких тканей (35,9%), инфекции мочевыделительной системы (20,5%), интраабдоминальные инфекции (17,9%), инфекции кровотока (12,8%), реже инфекции центральной нервной системы (2,6%) (данные эпидемиологического наблюдения за инфекциями в отделениях реанимации и интенсивной терапии Санкт-Петербургского НИИ скорой помощи, Шляпников С.А., Федорова В.В., 2012 ( таблица 2.1). Структура входящего потока пациентов с инфекционно-воспалительными заболеваниями и/или осложнениями зависит от профиля коечного фонда стационара и в нашем случае для хирургического стационара наиболее актуальными являлись острые хирургические заболевания брюшной полости (интраабдоминальные инфекции). 72 Таблица 2.1 - Структура инфекций в отделениях хирургической реанимации и интенсивной терапии Характер нозологии Доля в структуре инфекций ОРИТ Инфекции нижних дыхательных путей 69,2% Инфекции кожи и мягких тканей 35,9% Инфекции мочевыделительной 20,5% системы Интраабдоминальные инфекции 17,9% ОРИТ – отделения реанимации и интенсивной терапии Распределение больных по источнику инфекции на первом этапе исследования представлено в таблице 2.2. Среди обследованных больных женщины составили - 183 (46,3%), мужчины – 212 (53,7%). Средний возраст пациентов: женщин 65,7 ± 1,1 лет, мужчин 51,4 ± 1,3 лет. Таблица 2.2 - Распределение больных по источнику инфекции на первом этапе исследования Группы инфекций (N=395) Интраабдоминальные Характер инфекции Внебольничные Внутрибольничные 69 96 Пневмонии (N=102) 20 82 Уроинфекции (N=114) 58 56 Инфекции кожи и 7 7 154 (39%) 241 (61%) инфекции (N= 165) мягких тканей (N=14) Всего: 395 В результате изучения характера флоры и спектра антибиотикочувствительности возбудителей хирургических инфекций, а также анализа факторов риска их выявления у пациентов были сформированы группы 73 пациентов в зависимости от антибиотикорезистентных штаммов и факторов риска носительства разработаны рекомендации по выбору схемы эмпирической антибактериальной теарпии «Пособие для врачей по выбору схемы эмпирической антибактериальной терапии», основанного на данных мониторинга за 2010 год учитывающего стратификацию пациентов по рискам наличия антибиотикорезистентных штаммов и внедренного в клиническую практику с 2011 года. Для изучения уровня прокальцитонина как вспомогательного фактора при постановке показаний к проведению антибактериальной терапии было обследовано 219 историй болезни пациентов, соответствующих критериям включения в исследование. Среди обследованных больных женщины составили - 86 (39,3 %), мужчины – 133 (60,7 %). Средний возраст пациентов: женщин 61 ± 19,7 лет, мужчин 52,4 ± 16,2 лет (таблица 2.3). Таблица 2.3 - Распределение больных по полу и возрасту Пол Возраст (лет) 21- Всего % 31- 41- 51- 61- 71- >80 20 30 40 50 60 70 80 Мужчины 3 11 21 23 31 23 20 1 133 60,7 Женщины 2 5 8 8 18 13 19 13 86 39,3 Всего 5 16 29 31 49 36 39 14 219 100 При анализе клинического течения септических реакций было выявлено: 60 больных с клиникой сепсиса, 159 больных с признаками тяжелого сепсиса и 9 пациентов с септическим шоком. Частота выявления различных форм септических реакций у мужчин и женщин представлена в таблице 2.4: 74 Таблица 2.4 - Характер выявленных септических реакций у мужчин и женщин Сепсис Тяжелый сепсис Септический шок Мужчины 31 97 5 Женщины 29 53 4 Изучение основной патологии, явившейся причиной развития тяжелого генерализованного инфекционно-воспалительного процесса, осложненного различными формами сепсиса, показало, что в 80 (36,5 %) случаев это была внебольничная инфекция, а в 139 (63,5 %) - внутрибольничная. Распределение пациентов по источнику инфекции (основной диагноз, осложнением которого явилось развитие сепсиса) представлено в таблице 2.5. В обследованной нами группе больных летальный исход наступил у 103 больных, что составило 47%. Основной причиной летального исхода пациентов с различными источниками инфекционно-воспалительного процесса явилось развитие тяжелого сепсиса и прогрессирование полиорганной недостаточности. Таблица 2.5 - Основные источники сепсиса Источник сепсиса Всего Пневмония 91 Абдоминальная инфекция 71 Инфекции мочевыводящих путей 16 Инфекции мягких тканей и костно-суставного аппарата 30 Инфекции кровотока 7 Другие (менингит) 4 Итого 219 У пациентов были проанализированы все доступные для микробиологического исследования биосубстраты: 551 микробиологических исследований различных биологических сред, в которых был выделен патологический микроорганизм. Характер выделенных микроорганизмов при установленном диагнозе пневмонии представлен в таблице № 2.6 (у пациентов 75 находящихся на искусственной вентиляции материал был получен путем эндотрахеальной аспирации и диагностически значимыми признавались микроорганизмы, полученные в титре ≥ 105 КОЕ/мл). Выявление грамположительной или грамотрицательной микрофлоры предполагает использовать разные группы антибактериальных препаратов. Более того, как правило, спектр антибиотикочувствительности нозокомиальных штаммов микроорганизмов в значительной степени вариабелен. Характер выделенных микроорганизмов при установленном диагнозе абдоминального сепсиса (перитонеальная жидкость, содержимое абсцессов и.т.д.) представлен в таблице 2.7, при инфекциях мочевыделительной системы таблице - в 2.8, при инфекциях мягких тканей и костно-суставного аппарата – в таблице 2.9 и при бактериемии- в таблице 2.10. Видовая характеристика (грампринадлежность) микроорганизмов при бактериемии представлена в таблице 2.11. Таблица 2.6 - Микроорганизмы, выделенные из бронхиального смыва при пневмонии Частота выделения Микроорганизмы Абсолютные значения % Klebsiella pneumonia 19 16,5 Acinetobacter baumannii 35 30,4 Enterobacter cloacae 2 1,7 Pseudomonas aeruginosa 13 11,3 Staphylococcus aureus 25 21,7 Citrobacter freundii 3 2,6 Streptococcus viridians 1 0,8 Proteus mirabilis 10 8,7 Enterobacter aerogenes 2 1,7 Escherichia coli 5 4,6 Итого 115 100 76 Таблица 2.7 - Микроорганизмы, выделенные из перитонеального экссудата у больных с абдоминальным сепсисом Частота выделения Микроорганизмы Абсолютные значения % Escherichia coli 7 26,9 Klebsiella pneumoniae 2 7,7 Acinetobacter baumannii 2 7,7 Enterobacter cloacae 1 3,8 Klebsiella oxitoca 1 3,8 Staphylococcus aureus 1 3,8 Pseudomonas aeruginosa 2 7,7 Enterococcus spp. 3 11,7 Citrobacter freundii 2 7,7 Proteus mirabilis 4 15,4 Candida albicans 1 3,8 Итого 26 100 Таблица 2.8 - Характеристика выделенных микроорганизмов при установленном диагнозе инфекции мочевыделительной системы Частота выделения Микроорганизм Абсолютные значения % Escherichia coli 4 18,1 Klebsiella pneumoniae 8 36,4 Proteus mirabilis 1 4,5 Pseudomonas aeruginosa 1 4,5 Enterococcus spp. 5 27,0 Enterobacter cloacae 1 4,5 Klebsiella oxitoca 1 4,5 Citrobacter freundii 1 4,5 Итого 22 100 77 Таблица 2.9 - Характеристика выделенных микроорганизмов при установленном диагнозе инфекции мягких тканей и костно-суставного аппарата Частота выделения Микроорганизм Абсолютные значения % Staphylococcus aureus 12 28,0 Enterococcus spp. 3 6,9 Escherichia coli 9 21,0 Klebsiella pneumoniae 5 11,6 Pseudomonas aeruginosa 5 11,6 Acinetobacter baumannii 4 9,3 Enterobacter cloacae 1 2,3 Proteus mirabilis 2 4,6 Candida albicans 1 2,3 Enterobacter aerogenes 1 2,3 Итого 43 100 Анализу не подвергались случаи бактериемии, при которых получен однократный рост микроорганизмов, являющихся нормальной микрофлорой открытых биоценозов человека – стрептококки ротовой полости, чувствительные ко всем антибиотикам штаммы Staphylococcus epidermidis и т.д. 78 Таблица 2.10 - Характеристика микроорганизмов, выделенных из крови у пациентов с сепсисом Частота выделения Микроорганизм Абсолютные значения % Staphylococcus aureus 23 30,6 Staphylococcus CN 6 8,0 Enterobacter cloacae 1 1,3 Enterococcus spp. 11 14,7 Escherichia coli 5 6,7 Klebsiella pneumoniae 5 6,7 Pseudomonas aeruginosa 5 6,7 Acinetobacter baumannii 9 12,0 Klebsiella oxitoca 2 2,7 Streptococcus pneumoniae 1 1,3 Proteus mirabilis 1 1,3 Candida albicans 2 2,7 Enterobacter aerogenes 1 1,3 Morganella morganii 1 1,3 Streptococcus viridans 2 2,7 Итого 75 100 Таблица 2.11 - Этиология (грампринадлежность) микроорганизмов, выделенных из крови Микроорганизмы Абсолютные числа % Грам(+) 43 57,3 Грам(-) 30 40 Грибы 2 2,7 Итого 75 100 79 Второй этап работы заключался в анализе результатов внедрения в повседневную практику назначения антибактериальных препаратов «протокола эмпирической терапии» при наиболее актуальных нозологиях и анализе динамики состояния антибиотирезистентности актуальных для стационара возбудителей. В исследование входили пациенты только при наличии одного источника инфекции (165 больных) и результаты 2390 микробиологических исследований (результаты положительных высевов, полученных из основных биоматериалов, отбираемых для проведения микробиологических исследований (кровь, раневое отделяемое, бронхо-альвеолярный лаваж, моча, ликвор) у пациентов хирургического профиля, находящиеся в отделении реанимации и интенсивной терапии в 2012 году. Всего на втором этапе исследования было обследовано 165 историй болезни пациентов, соответствующих критериям включения в исследование. Среди обследованных больных женщины составили - 73 (44,2%), мужчины – 92 (55,8 %). Средний возраст пациентов: женщин 64,3 ± 1,2 лет, мужчин 46,7 ± 1,8 лет. Исследуемую группу составили пациенты, которым антибактериальная терапия проводилась согласно выработанному протоколу, в группу вошли 91 пациент (71 - с внебольничными инфекционно-воспалительными нозологиями и 20 пациентов с внутрибольничными), 82 из которых (90%) составили пациенты с интраабдоминальными инфекциями. Средний возраст в группе исследования – 50,6 лет ± 1,8. Группу контроля составили 73 пациента (52 - с внебольничными инфекционно-воспалительными нозологиями и 21 пациент с внутрибольничными), которым антибактериальная терапии назначалась не по протоколу; 58 из которых (79,5%) составили пациенты с интраабдоминальными инфекциями (таблица 2.12). Средний возраст в группе контроля – 59,7 лет ± 2,4. Группы обследованных больных были однородны по принципиальным позициям подхода к лечебно-диагностической стратегии, сопоставимы по полу и возрасту. 80 Таблица 2.12 - Структура групп исследования и контроля (распределение по диагнозу и природе возникновения инфекции) на втором этапе исследования Группы: Диагнозы Природа возникновения Внебольничная Внутрибольничная Всего: Группа ИАИ 47 11 58 контроля уроинфекции 2 3 5 (N=73) Пневмония 0 7 7 ИКМТ 3 0 3 Всего: 52 21 73 ИАИ 69 13 82 0 1 1 Пневмония 1 5 6 ИКМТ 1 1 2 Всего: 71 20 91 Группа исследования уроинфекции (N=91) ИАИ – интраабдоминальные инфекции ИКМТ – инфекции кожи и мягких тканей Отдельно были проанализированы группы пациентов с интраабдоминальными инфекциями, структура основных нозологий представлена в таблице 2.13. Таблица 2.13 - Структура интраабдоминальных инфекций Природа возникновения инфекции Нозологии (N=135) внебольничная Аппендицит внутрибольничная 67 0 12 2 Перфоративная язва 10 0 Перитонит 20 17 Панкреатит, панкреонекроз 5 2 (осложненные формы) ЖКБ, холецистит, холедохолитиаз, холангит ЖКБ – желчно-каменная болезнь 81 Структура пациентов с хирургическими интраабдоминальными инфекциями типична для многопрофильного стационара, работающего в режиме оказания неотложной помощи. Проспективное исследование эффективности применения NPWT-терапии и ее влияние на характер антибактериальной терапии у больных третичным перитонитом было проведено на основе изучения клинического течения третичного перитонита у 77 пациентов. Контрольную группа исследования составили 9 пациентов, в лечении которых применялась традиционная хирургическая тактика. Основную группу составили 38 пациентов, в лечении которых применялась методика терапии отрицательным давлением (таблица 2.14.) Таблица 2.14 - Структура выборки в зависимости от выбранной хирургической тактики Хирургическая тактика Абсолютные значения Закрытое ведение брюшной % 39 53 38 47 77 100 полости Открытое ведение брюшной полости, применение NPWT Всего Таблица 2.15 - Распределение пациентов, входящих в выборку, по полу, возрасту Возраст Пол Мужчины Женщины 41-50 лет 9 4 51-60 лет 12 6 61-70 лет 13 8 71-80 лет 15 8 Всего 51 26 82 Согласно полученным данным, среди пациентов с разлитым перитонитом мужчин в 1,8 раз больше чем женщин. Преобладают в указанной выборке пациенты пожилого и старческого возраста, средний возраст пациентов в основной группе исследования составляет 61,6, в контрольной – 62,5 (таблица 2.15). Таблица 2.16 - Распределение больных по источнику развития разлитого перитонита Причина перитонита Число больных Число больных (%) Деструктивный аппендицит 5 5,9 Перфоративная язва желудка и 12- перстной 14 17,6 Операции на аорте и крупных сосудах 14 17,6 Закрытая травма живота с повреждением 14 17,6 23 29,4 3 5,9 4 5,9 кишки кишки Рак толстой кишки с распадом или обструкцией просвета кишки. Закрытая травма живота с повреждением мочевого пузыря Острая язва тонкой кишки Категория больных, включенных в представленное исследование, поступала в клинику преимущественно с диагнозом – рак толстой кишки, осложненным распадом или формированием толстокишечной непроходимости. Основная возрастная категория – больные до 70-ти лет, преимущественно мужского пола, наиболее частая причина развития перитонита – рак толстой кишки, осложненный распадом или острой кишечной непроходимостью. Оперативное вмешательство проводилось в 1-2 сутки после госпитализации. Комплексная и антибактериальная 83 терапия в обеих группах проводилась в соответствии с современными представлениями по ведению и лечению тяжелого сепсиса. Показаниями к терапии отрицательным давлением у наших пациентов были: наличие компартмент-синдрома, третичный перитонит, невозможность одномоментного устранения первичного очага (септический шок, забрюшинная флегмона, сообщающаяся со свободной брюшной полостью), невозможность устранить дефект передней брюшной стенки собственными тканями. Методика применения терапии отрицательным давлением - методика лечения отрицательным давлением заключается в создании технического вакуума в ране. Местно используемые вакуумные повязки в самом общем виде состоят из гидрофильной полиуретановой губки с размером пор от 400 до 2000 микрометров, прозрачного адгезивного покрытия, неспадающейся дренажной трубки и источника вакуума с емкостью для сбора жидкости. Специальная вакуумная аппаратура имеет внешнее контрольное устройство, поддерживающее широкий диапазон значений отрицательного давления и способно обеспечить режим постоянного и прерывистого вакуумного воздействия на рану. Используется отрицательное давление от –50 до –200 мм рт. ст., оптимальным считается уровень отрицательного давления в ране –125 мм рт.ст. на практике - после устранения первичного очага и тщательной санации брюшной полости, на внутренние органы укладывается защитная мембрана, препятствующая плотной адгезии других перевязочных компонентов системы, поверх мембраны помещается пенополиуретановая губка. Следующим слоем является инцизная пленка с неспадающимся дренажем, подключенная к создающему разрежение аппарату с емкостью для сбора экссудата. В нашем исследовании использовалась вакуумассистированная повязка (с использованием одноразового стерильного набора VivanoMed Abdominal kit, «Пауль Хартманн АГ», Германия и источник отрицательного давления — аппарат S 042 NPWT VivanoTec, Германия). Техника наложения вакуум-ассистированной повязки для временного закрытия брюшной полости представлена на рисунках 1-3. 84 Рисунок 1 – Налодение абдоминальной пленки на кишечник Рисунок 2 – Введение губки и фиксация 85 Рисунок 3 – Окончательный вид раны Фармакоэкономический анализ был проведен на основе сравнительного анализа лечения 86 пациентов: 40 пациентов контрольной (без назначения антибактериальной терапии согласно протоколу) и 46 пациентов исследуемой групп (антибактериальная терапия назначена согласно протоколу) с острыми внебольничными интраабдоминальными хирургическими инфекциями. Из историй болезни были получены следующие данные: фамилия, имя и отчество пациента, пол, возраст, дата поступления, источник финансирования, число койко-дней проведенных в стационаре, диагноз, вид операции, схемы антибактериальной терапии, сопутствующие заболевания, сопутствующая терапия, ответ на лечение (эффективность), послеоперационные осложнения. Были посчитаны прямые медицинские затраты: затраты на приобретение антибиотиков и препаратов из категории сопутствующих лекарственных средств (инфузионные среды, электролиты, анальгетики и т.д.) были оценены на основании данных “Фарминдекс”. При подсчете затрат на одно введение антибиотика, помимо его цены из расчета средней суточной дозы, так же учитывали затраты на растворы, системы, катетеры и перевязочный материал (таблица 2.17). 86 Таблица 2.17 - Методология оценки стоимости медикаментозного лечения в группах исследования при различном течении послеоперационого периода Группа исследования Нет послеоперационных 927,07 рубл. осложнений (N=46) Есть послеоперационные 1027,5 рубл. осложнения Группа контроля (N=40) Нет послеоперационных 1117,22 рубл. осложнений Есть послеоперационные 1522,25 рубл. осложнения 2.2 Методы исследования В соответствии с поставленными задачами были использованы лабораторные и инструментальные методы исследования: Общий клинический анализ крови по общепринятой методике с определением эритроцитов, гемоглобина и тромбоцитов на гематологическом анализаторе «Cobas Micros» (фирма La Roshe). Общий клинический анализ крови производился в лаборатории НИИ СП им. И.И. Джанелидзе в соответствии с Национальным стандартом Российской Федерации «Технологии лабораторные клинические. Исследование гематологических клеточного анализаторов», состава основанного на крови с применением ГОСТ Р 52623 -2006 «Технологии выполнения простых медицинских услуг. Общие положения», ГОСТ Р ИСО 15189-2006 «Лаборатории медицинские. Частные требования к качеству и компетентности» и ГОСТ Р ИСО 15190 – 2007 «Лаборатории медицинские. Требования по безопасности». Исследование проводилось на аппарате KX-21Hematology-Analyzer – Sysmex Corporation of America Биохимические исследования крови выполняли в соответствии с методическим указаниями «По применению унифицированных клинических 87 лабораторных методов исследования», приказ МЗ СССР № 290 от 11 апреля 1972г., на биохимическом анализаторе «Cobas Integra 800» (фирма La Roshe) с использованием стандартных наборов реактивов фирмы «Rendox»: Исследования выполнены в клинико-биохимической лаборатории НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе (Заведующая отделом клинико-лабораторной диагностики – д.м.н. Л.П. Пивоварова). Определение вида возбудителя инфекции проводилось путем посева биосубстратов (кровь, моча, мокрота, раневое отделяемое, отделяемое из плевральной и перитонеальной полостей) на питательные среды с последующей идентификацией полученных колоний микроорганизмов. Бактериологические исследования были выполнены в микробиологической лаборатории НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе (Заведующая лабораторией – Л.Н. Попенко). Забор, доставка и исследование материала проводили в соответствии с Приказом № 535 МЗ СССР от 22.04.85 (бактериологических) диагностических г. методах лабораториях «Об унифицированных исследования, микробиологических применяемых лечебно-профилактических в клинико- учреждений». Исследования проводили по общепринятой схеме: посев на плотные питательные среды с последующим выделением чистой культуры и идентификацией микроорганизмов. Определение вида возбудителя и проводится автоматизированным способом его антибиотикочувствительности на современном аппарате Vitek 2 (bioMérieux, Франция). Для выделения возбудителя из крови использовалась автоматизированная система длительного мониторинга (система посева крови с непрерывным контролем) BacT/ALERT 3D (bioMérieux, Франция), а сам посев крови осуществлялся во флаконы со стандартизированными средами, содержащими активированный уголь для поглощения антибиотиков (BacT/ALERT FA). Исследования проводились в бактериологической лаборатории НИИ СП им. Джанелидзе и в лаборатории молекулярной генетики ФГБУ НИИ Детских Инфекций ФМБА Полученные при микробиологическом исследовании от пациентов возбудители были изучены на чувствительность к ряду антибактериальных препаратов по стандартам CLSI: ампициллин; цефтазидим; 88 цефтазидим/клавуланат; цефотаксим; цефепим; имипенем; дорипенем; амикацин; гентамицин; ципрофлоксацин. Для выявления карбапенемазной активности использовали: модифицированный тест Ходжа (modified Hodge test MHT), а также массспектрометрический метод детекции гидролиза карбапенемов в растворе после инкубирования с клеточной суспензией тестируемого штамма. Изоляты, проявившие карбапенемазную активность по фентотипическим признакам, были протестированы с помощью ПЦР. Использовали групповые праймеры на 11 генов (KPC, DIM, NDM, SIM, BIC, GIM, OXA, VIM,IMP, SPM, AIM). ПЦР – позитивные изоляты были секвенированы с использованием праймеров фланкирующих ген NDM. Реакция секвенирования была выполнена с использованием набора ABI Prism Big Dye Terminator Cycle Sequencing Ready reaction Kit и системы ДНКанализа ABI 3730 Genetic Analyzer (Applied Biosystems, США) Для определения количественный уровня прокальцитонина иммунохемилюминесцентный метод крови (аппарат использовали - VIDAS B.R.A.H.M.S PCT, bioMérieux, Франция). Исследование газового состава крови и кислотно-основного состояния проводилось на аппарате Medica EasyBloodGas (Medica Co, USA) и «Cobas b 221» (фирма La Roshe); Исследование свертывающей системы крови проводилось оптикомеханическим методом на аппарате Behkn Elektronik Coagulator (Германия). Исследования выполнены в клинико-биохимической лаборатории НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе (Заведующая отделом клинико-лабораторной диагностики – д.м.н. Л.П. Пивоварова). УЗИ диагностика и рентгенологические исследования проводили на аппаратах фирмы Siemens: Руководитель отдела лучевой диагностики – д.м.н., профессор Савелло В.Е. Для определения экономической целесообразности применения разработанных протоколов использовали методы фармакоэкономического анализа - Анализ «стоимости болезни» - метод изучения всех затрат, связанных с ведением больных с определённым заболеванием как на определённом этапе (отрезке 89 времени), так и на всех этапах оказания медицинской помощи, а также с нетрудоспособностью и преждевременной смертностью. Данный анализ не предполагает расчета и определение эффективности медицинских вмешательств, может применяться для изучения типичной практики ведения больных с конкретным заболеванием и используется для достижения определенных задач, таких как планирование затрат, определение тарифов для взаиморасчетов между субъектами системы здравоохранения и медицинского страхования и т. п. (Колбин А. С., Зырянов С. К., Белоусов Д. Ю., 2013). Анализ общей стоимости болезни производится по формуле: COI=DC+IC, где COI – показатель стоимости болезни (cost of illness) DC – прямые затраты (direct cost) IC – косвенные затраты (indirect cost) Прямые затраты – затраты непосредственно связанные с производством медицинской услуги. Могут быть медицинскими и немедицинскими. Медицинские затраты (включают в свой состав все издержки, понесённые системой здравоохранения): • затраты на диагностические, лечебные, реабилитационные и профилактические медицинские услуги, манипуляции и процедуры, в том числе оказываемые на дому (включая оплату рабочего времени медицинских работников); • затраты на лекарственные препараты; • затраты на содержание пациента в лечебном учреждении; • затраты на транспортировку больного санитарным транспортом; • плата за использование медицинского оборудования, площадей и средств (распределение фиксированных затрат из статей бюджета), и др.; Немедицинские затраты: • наличные («карманные») расходы пациентов (например — оплата сервисных услуг в медицинском учреждении); • затраты на не медицинские услуги, оказываемые пациентам на дому (например, услуги социальных служб); 90 • затраты на перемещение пациентов транспортом, (личным общественным — не санитарным) и т. п. Косвенные (альтернативные) затраты (издержки упущенных возможностей) потери от снижения производительности труда, вызванного заболеванием, которые несет отдельное лицо, сообщество, семья или работодатель: • затраты за период отсутствия пациента на его рабочем месте из-за болезни или выхода на инвалидность, включая затраты на оплату листков нетрудоспособности, пособия по инвалидности и иные социальные выплаты, предусмотренные действующим законодательством; • «стоимость» времени отсутствия на работе членов его семьи или друзей, связанные с его болезнью; • экономические потери от снижения производительности на месте работы; • экономические потери от преждевременного наступления смерти. Нематериальные (неосязаемые) затраты — затраты, связанные с болью, страданиями, дискомфортом, которые испытывает пациент вследствие проходимого им курса лечения («социальная окраска» заболевания), — из-за трудностей с точным количественным измерением в денежном выражении на сегодняшний день обычно остаются за рамками выполняемого анализа. 2.3 Статистическая обработка данных Статистическую обработку полученных данных проводили на персональном компьютере с использованием программы SPSS ver. 17.0., а также анализ полученных данных проводился с помощью пакета прикладных программ Epi Info v.3.2.2 . Для статистического оценивания применяли двусторонний точный критерий Фишера. Обработку использованием полученных статистических результатов методов, исследований включавших: проводили параметрические с и непараметрические тесты, дисперсионный и регрессионный анализ, многомерные методы. 91 Соответствие статистического распределения эмпирических показателей теоретическому нормальному распределению Гаусса оценивали с помощью критерия Колмогорова-Смирнова и критерия χ-квадрат. При малых объемах выборок распределение приблизительном оценивалось равенстве как среднего близкое к нормальному арифметического и при медианы, симметричности минимальных и максимальных значений относительно среднего значения и при условии, что коэффициенты асимметрии и эксцесса по абсолютной величине значительно не превышали 2. Для оценки статистическом значимости сравнении различий использовали: выборочных для совокупностей выборок с при нормальным распределением – критерий Фишера и критерий Стьюдента, при этом для связанных выборок расчет коэффициента Стьюдента производился разностным методом. Из непараметрических тестов, в зависимости от объемов выборок и поставленных целей, вычисляли критерий Вилкоксона-Манна-Уитни или парный критерий Вилкоксона. Достоверными считали различия при p<0,05. Для определения различий между несколькими выборками использовали однофакторный дисперсионный анализ. С целью выявления корреляционной зависимости и оценки тесноты корреляционных связей применяли параметрический критерий Пирсона (r), а также непараметрические критерии Спирмена (ρ) и Gamma-критерий (Реброва О.Ю. , 2006). 92 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 3.1 Использование антибактериальных средств в стационаре Краеугольным камнем при применении антимикробных средств, при рациональном и адекватном их применении, в качестве терапевтического воздействия является наличие показаний к проведению антибактериальной терапии в каждом конкретном случае. В отношении интраабдоминальных инфекций или «абдоминальной хирургической инфекции», к которой распространенный перитонит перфоративной традиционно относят этиологии, инфицированный панкреонекроз и острую кишечную непроходимость, осложненную перитонитом (Гельфанд Б.Р. и соавт., 2006, 2008; Татаринцев А.В. и соавт., 2010). В зарубежной литературе клинические ситуации в неотложной абдоминальной хирургии, требующие применения терапевтических курсов антимикробных средств носят определения «осложненная интраабдоминальная инфекция» и только в этом случае назначается полноценный курс антибактериальной терапии (Solomkin, J.S. et al., 2010; Dellinger R.P.et al., 2013). На первом этапе была проанализирована адекватность применения антибактериальных препаратов при хирургической патологии и были получены следующие данные: из 330 пациентов, с интраабдоминальными инфекциями: в 69% случаев была не оптимальной - не соответствовала современным международным и национальным рекомендациям (назначена без показаний, неправильный выбор препарата, избыточное количество назначенных антимикробных средств, неверный режим дозирования и введения, позднее начало, неоправданно длительное применение и т.д.). Так в случае диагноза желчнокаменной болезни и холецистита (N=68) – в 21% случаев применялся цефазолин; при уроинфекции (пиелонефрит, N=182) – неадекватной антибактериальная терапии была в 74% (из них в 52% случаев в качестве антибиотика был выбран цефазолин, который не является адекватным выбором в данной клинической ситуации); при панкреатите (N=85) – цефазолин также был наиболее часто 93 применяемым антимикробным средством (в 42% случаев). В отношении периоперационной антибиотикопрофилактики, она имела место только в 71 %, часто была неадекватна по выбору препарата, а в 86% случаев - нерациональна по такому критерию как длительность (более 24 час), в ряде случаев составляя 7,4 дня. Последнее позволило сделать вывод: низкий комплаенс проводимой эмпирической антибактериальной терапии национальным и международным рекомендациям (31%) и профилактическому введению антибиотиков (14%) одна из основных причин неэффективности проводимого лечения и роста антибиотикорезистентности. Антибиотикорезистетность в свою очередь является как следствием так и причиной неадекватности проводимой эмпирической антибактериальной терапии. Обоснование показаний для эмпирического назначения антимикробной терапии и разработка принципов оптимизации эмпирического применения антибиотиков у пациентов с неотложной хирургической патологией является целью настоящего исследования. На практике же мы видим значительное количество случаев неадекватного применения антибактериальных средств. На втором этапе исследования повторно была оценена практика назначения антимикробных средств в группе контроля (40 пациентов, которым антимикробная терапия проводилась без следования рекомендациям, изложенным в разработанных протоколах по выбору схемы эмпирической антибактериальной терапии) и полученные данные свидетельствуют о несоответствии назначаемых препаратов национальным рекомендациям. Как видно из данных представленных в таблице 3.1, группы наблюдения были сравнимы по структуре заболеваний. Принципиальным фактом является то, что все анализируемые случаи относили к категории осложненной интраабдоминальной инфекция, то есть инфекции, характеризующейся той особенностью, что инфекционный процесс распространяется за пределы зоны его возникновения, вызывая развитие перитонита или формирование абсцесса в брюшной полости или забрюшинном пространстве. В случае с осложненными интраабдоминальными инфекциями существенно возрастает значимость в комплексном лечении адекватной 94 антибактериальной терапии, которая в данном случае является дополнительным методом контроля за источником инфекции. Таблица 3.1 - Структура пациентов с интраабдоминальными внебольничными нозологиями в контрольной группе и группе исследования Группы пациентов Виды осложненной интраабдоминальной инфекции Аппендицит (N=86) Острый Перфоративная язва холецистит желудка, двеннадцатиперстной кишки Контрольная 35 3 2 37 4 5 группа (N=40) Группа исследования (N=46) Контрольная группа, это группа пациентов с внебольничными осложненными интраабдоминальными инфекциями, антибактериальная терапия которым проводилась не по протоколу и определялась как неадекватная. В исследуемой группе назначение антибактериальной терапии проводилось согласно разработанному протоколу. Антибактериальная терапия признается не адекватной не только в случае, если спектр назначенного антибактериального средства не соответствует в последствие выделенному микроорганизму, но и в случае неадекватной дозы, кратности или режима введения. Характер антибактериальной терапии, применявшейся пациентам группы контроля представлен в таблицах 3.2. и 3.3. Среди штаммов E.coli и P.mirabilis, вызывающих внебольничные и особенно нозокомиальные инфекции, широко распространена приобретенная устойчивостьк цефалоспоринам 1-го пок. (цефазолин), обусловленная продукцией β-лактамаз широкого и расширенного спектров действия, в связи с чем назначение цефазолина (у 40 пациентов, что составляет 76%) не может рассматриваться как адекватное 95 лечение ( не соответствует международным и национальным рекомендациям) при внебольничных, и тем более нозокомиальных интраабдоминальных инфекциях. Таблица 3.2 - Внебольничные интрабдоминальные инфекции, схемы эмпирической антибактериальной терапии в группе контроля Антибактериальные препараты: N=52 Цефазолин 6 Цефазолин + метронидазол 14 Цефазолин + амикацин 9 Цефазолин + амикацин + метронидазол 11 Ципрофлоксацин (или цефтриаксон) 10 + метронидазол (пациенты 2-ой группы) Антисинегнойные цефалоспорины 3-го поколения 2 + метронидазол Схемы с назначением комбинации цефазолина и амикацина также определяются как неадекватные: излишнее назначение цефалоспорина 1-го поколения. Таблица 3.3 - Внутрибольничные интраабдоминальные инфекции, схемы эмпирической антибактериальной терапии в группе исследования Антибактериальные препараты: N=18 Цефтриаксон + метронидазол 3 Цефтриаксон + метронидазол + амикацин 3 Ципрофлоксацин + метрогил 2 Амикацин + метронидазол + ципрофлоксацин 3 Цефтазидим + амикацин + метронидазол 2 Цефтазидим + метронидазол 2 Моксифлоксацин 2 Цефазолин + амикацин + метронидазол 1 96 Назначение антисинегнойного цефалоспорина 3-го поколения также расценивается как неадекватное в связи с излишней широтой спектра назначаемого препарата. Схемы антибактериальной терапии внутрибольничных интраабдоминальных инфекций с использованием цефалоспоринов 3-го поколения являются неадекватными ввиду крайне высокого уровня продукции БЛРС у возбудителей нозокомиальных инфекций, в том числе интраабдоминальных. Уровень резистентности возбудителей нозокомиальных интраабдоминальных инфекций к фторхинолонам также не позволяет их рассматривать как препараты выбора для лечения соответствующей инфекции. Таблица 3.4 - Структура неадекватного назначения антибактериальных препаратов в группе контроля Причина, по которой схема антибактериальной Число случаев % 20 50 15 38 5 12 терапии признана неадекватной (N=40) 1. Недостаточная активность в отношении потенциальных возбудителей назначенного антибиотика/комбинации антибиотиков 2. Применение схемы комбинированной терапии, в которую входит препарат с недостаточной активностью в отношении потенциальных возбудителей 3. Применение антибиотиков с неоправданно широким спектром действия Как видно из полученных результатов исследования (таблица 3.4) половину случаев назначения неадекватной антибактериальной терапии составляет применение препарата, у которого недостаточная активность назначенного антибиотика в отношении причинно-значимого возбудителя. Вторую половину случаев назначения неадекватной антибактериальной терапии в группе контроля составляют эпизоды нерационального применения антибактериальных средств. 97 Это, в первую очередь применение комбинаций антибактериальных средств, в состав которых входят препараты, не обладающие активностью в отношении потенциально возможных возбудителей. Во- вторых, это неоправданное назначение препаратов широкого спектра действия. В первом случае отмечаются неоправданные расходы на препарат, в назначении которого нет необходимости. Во втором случае, назначение препарата с избыточно широким спектром действия противоречит принципу минимальной достаточности и в дальнейшем чревато проблемой роста антибиотикорезистентности. При проведении анализа практики применения антибактериальных средств при интраабдоминальных инфекциях были получены следующие данные: в значительном числе случаев антибактериальные препараты назначались без наличия показаний: в 22% от всех случаев назначения антибиотиков отсутствовали клинические призники инфекции и показания озвучивались как профилактическое применение. При периоперационной анализе практики применения антибиотикопрофилактики только составила до 24 ч, как прописано в стандарте, и антибиотиков в 14% в плане длительность в 9% случаев длительность профилактики составляла 48 час, что принято только при кардиохирургических оперативных вмешательствах с искусственным кровообращением и в торакальной хирургии. В остальных случаях, а это 77% эпизодов периоперационной антибиотикопрофилактики в хирургии, длительность применения антибиотиков была явно избыточной и в ряде случаев превышала неделю. Цефазолин, рассматриваемый как «золотой» стандарт при профилактике, применяли только в 22% случаев. В остальных случаях для профилактики применяли цефтриаксон, цефотаксим, метронидазол и амикацин, что нельзя рассматривать как оптимальные режимы периоперационной антибиотикопрофилактики. Что может помочь в диагностике бактериальной инфекции и определении показаний к назначению антимикробных средств. Дополнительным методом диагностики наличия инфекционно-воспалительного процесса бактериального происхождения и опосредованно определение степени его выраженности является определение уровня прокальцитонина крови. На современном этапе по уровню прокальцитонина определяются показания к проведению антибактериальной 98 терапии, а также сроки ее завершения. Высокий уровень прокальцитонина (>2 нг/мл) безусловно свидетельствует о развивающейся системной бактериальной инфекции и необходимости проведения антибактериальной терапии, которая в подавляющем большинстве случаев в ранний период после поступления больного в стационар носит эмпирический характер. На настоящем этапе доказана разница в стимулирующем эффекте микроорганизмов на грамотрицательных выработку и прокальцитонина грамположительных и этим определяется возможность использования оценки уровня прокальцитонина в крови для первичной верификации вида возбудителя (Meisner M., 2010). По нашим данным: Таблица 3.5 - Общая характеристика данных массива результатов прокальцитонинового теста Показатель Минимум Прокальцитонин нг/мл 0,34 Максиму 25 м % 87,34 1,55 12,3 75% Медиана Мода 4,12 4,83 Как видно из представленных в таблице 3.5 данных, основной массив (75% данных) составили результаты уровни прокальцитонинового теста в крови до 12,3 нг/мл. После оценки распределения была определена достоверность различия уровня прокальцитонина крови в группах грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов при анализе всей совокупности данных микробиологического исследования, полученного из всех анализируемых локусов. Для анализа использовали широко распространенный непараметрический критерий Вилкоксона-Мана-Уитни (таблица 3.6). Таким образом, проведено сравнение выделенных грамположительных микроорганизмов – 161 наблюдение и 348 – грамотрицательных микроорганизмов. Достоверных различий уровня прокальцитонина крови при сравнительном анализе всего массива выделенных микроорганизмов из всех анализируемых локусов (кровь, трахеальный аспират, перитонеальная жидкость, раневое отделяемое, моча) между грамположительными и грамотрицательными их разновидностями получено не было. 99 Таблица 3.6 - Анализ различий уровня прокальцитонина при Гр-положительных и Гр-отрицательных микроорганизмах, выделенных из всех локусов Сумма рангов грамположительных 39299.00 Сумма рангов грамотрицательных 90496.00 U, Критерий Вилкоксона-Мана-Уитни 26258 Z -1.13796 р (достоверность различий) 0.255138 Число грамположительных наблюдений 161 Число грамотрицательных наблюдений 348 Для дальнейшего исследования было проведено сравнение результатов определения уровня прокальцитонина крови и грамм принадлежности выделенных микроорганизмов в однородных локусах и различия в значкениях ПКТ были получены только при анализе бактериемии (таблица 3.7). Таблица 3.7 - Анализ различий уровня прокальцитонина при Грамположительных и Грамотрицательных микроорганизмах, выделенных из крови Сумма рангов грамположительных 1202,500 Сумма рангов грамотрицательных 15 72,500 U, Критерий Вилкоксона-Мана-Уитни 382,50 Z - 3,22684 p (достоверность различий) 0,00125 Число грамположительных наблюдений 40 40 Число грамотрицательных наблюдений 34 34 При анализе распределения уровня прокальцитонина в плазме крови при грамположительной инфекции 95% доверительный интервал составил 8,29 нг/мл. В практическом смысле это означает, что при получении оценки выше чем 8,29 нг/мл с достоверностью 95% можно полагать, что, как минимум, одним из возбудителей является грамотрицательный микроорганизм и учитывать данную информацию при 100 выборе схемы эмпирической антибактериальной терапию. Следовательно, можно заключить , что прокальцитониновый тест является существенным механизмом диагностики бактериальной инфекции, предположении видовой её принадлежности, опосредованно позволяет судить о тяжести инфекционного процесса и динамики его течения, помогающий в ряде случаев определиться с показаниями к назначению антибактериальной терапии при неявном источнике. Вторым аспектом применения антибактериальных препаратов у пациентов с интраабдоминальными инфекциями являются случаи развития интерркурентных инфекционно-воспалительных заболеваний, каковыми могут быть пневмония, уроинфекции, инфекции мягких тканей и т.д., а также инфекции хирургического прогрессирования третичного вмешательства. Особо интраабдоминальной перитонита. сложной задачей инфекции, Назначение в области являются преобретающие перечисленных случаи характер ситуациях антибактериальной терапии безусловно необходимо, но как правило является сложной задачей так как по большей части терапия носит эмпирический характер, а возбудители по сути являются нозокомиальными, что на современном этапе равнозначно крайне вариабельно чувствительны к антимикробным средствам, а порой и вовсе панантибиотикорезистетными. Суммируя вышеизложенное показаниями к назначению антибиотиков в качестве терапевтического лечения является прогрессирующий инфекционный процессбактериальной этиологии (исходно или ввиду невозможности его радикального удаления), признаки синдрома системной воспалительной реакции (2 и более) и диагностически значимые значения прокальцитонинового теста. Дополнительными условиями возможного прогрессирования интраадбоминальной инфекционно-воспалительной патологии при радикальном устранении источника, т.е. неубедительном контроле за источником, требующем проведения курсового применения антибактериальных препаратов служат, по данным литратуры, следующие клинические ситуации (отягощающие обстоятельства) (Solomkin J.S., 2010): 1. Задержка начального оперативного вмешательства более чем на 24 часа; 2. Клиническая тяжесть состояния пациента (APACHE II ≥ 15); 101 3. Преклонный возраст; 4. Наличие сопутствующего заболевания, как правило с дисфункцией или декомпенсацией органа или системы органов; 5. Низкий уровень альбумина; 6. Низкий нутритивный статус; 7. Степень вовлеченности брюшины в процесс и распространенность перитонита; 8. Невозможность достигнуть соответствующей хирургической обработки очага инфекции или контроля за источником; 9. Наличие у пациента злокачественного процесса. В остальных же ситуациях, при неосложненных интраабдоминальных инфекциях, при возможности радикального устранения источника инфекции и при отсутствии отягощающих обстоятельств достаточно только профилактического применении антимикробных средств. 3.2 Факторы риска инфицирования антибиотикорезистетными штаммами возбудителей хирургических инфекций По данным литературы появились сведения о неудачах при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний и осложнений при назначении стандартных схем эмпирической антибактериальной терапии. Несвоевременное начало адекватной стартовой антибактериальной терапии в конечном итоге является причиной неблагополучных исходов лечения. В условиях растущей антибиотикорезистентности микроорганизмов проблема неадекватности стартовой антибактериальной терапии становиться все более и болееактуальной. Традиционно выявление антибиотикорезистентности у возбудителей связывают с госпитальным происхождением инфекций. Неэффективность антибактериальной терапии при назначении традиционных схем в случае выделения антибиотикорезистентных штаммов ранее, как правило, отмечавшаяся в случаях нозокомиальных инфекций, в настоящее время стала встречаться и при внебольнично развившихся инфекциях. Более того, разные 102 исследователи докладывают о растущих цифрах выделения проблемных антибиотикорезистентных штаммов при амбулаторных инфекциях. В случае внебольничных инфекций многие авторы отмечают наличие связи между выявлением проблемных по антибиотикочувствительности штаммов возбудителей и определенными клиническими ситуациями, особенностями анамнеза пациента. Так, наиболее часто в качестве факторов риска выделения антибиотикорезистентных штаммов при амбулаторно развившихся инфекциях называются – пожилой возраст, наличие тяжелых хронических соматических заболеваний, как правило, в стадии декомпенсации – тяжелая сердечно-сосудистая патология с недостаточностью кровообращения 3-4 ст.; хроническая почечная недостаточность, больные на хроническом перитонеальном или гемодиализе, печеночная недостаточность - цирроз печени с портальной недостаточностью или энцефалопатией; сахарный диабет; иммуннодефицитные состояния (врожденные и приобретенные), ВИЧ-инфекции, наличие онкологического заболевания; длительный прием глюкокортикоидных препаратов или цитостатическая терапия; наличие в анамнезе указаний на предшествующие госпитализации и операции; наличие в анамнезе предшествующего приема антибактериальных препаратов (3 - 6 мес.). Представленный авторами большой перечень факторов риска является существенным клиническим моментом, так как обычно служит основанием для рекомендации принципиально в лечении других внебольничных схем интраабдоминальных эмпирической антибактериальной инфекций терапии, включающих препараты резерва, препараты крайне широкого спектра действия. Также, в плане ориентира для выбора принципиально других схем эмпирической антибактериальной терапии (АБТ широкого спектра действия, как правило - карбапенемы) для пациентов с внебольничными интраабдоминальными инфекциями зарубежные исследователи перечисляют ряд клинических ситуаций: задержка оперативного вмешательства более чем на 24 часа, тяжесть общего состояния – по шкале APACHE II ≥ 15 баллов, низкий уровень альбумина, низкий трофологический статус, степень распространенности и выраженности перитонита, невозможность проведения адекватной санации. 103 Наибольший интерес представляет вопрос сопоставление данных, полученных зарубежными исследователями, перечисленные ими факторы риска с практикой отечественного здравоохранения. Отличительными особенностями которого являются: неконтролируемое недофинансирование применение здравоохранения; антибиотиков, массовое которому и способствует несовершенство контрольно-регуляторной системы и безрецептурный отпуск антибиотиков в аптеках, широко распространенная практика самолечения, которому тоже способствует возможность свободного приобретения в аптеке большого числа разных лекарственных средств, в том числе и противоинфекционных; недостаточное развитие амбулаторного звена, вследствие чего большая нагрузка падает на стационарную систему, более дорогостоящую посравнению с амбулаторной; отсутствие единых подходов, руководств и стандартов антибактериальной терапии, в ряде случаев существенное пролабирование интересов фармацевтических фирм. Особый интерес представляет насколько можно экстраполировать данные иностранных исследований и соответственно использовать их в своей практике, какие факторы риска максимально надо учитывать при создании рекомендаций по эмпирической антибактериальной терапии, какие схемы будут актуальны для Российского здравоохранения в связи с современным состоянием проблемы антибиотикорезистетности и особенностями отечественного фармацевтического рынка. Российский фармацевтический рынок имеет свои особенности - это рынок преимущественно зарубежных препаратов генерического происхождения; генерики, производимые в РФ, Китае, Индии, в большинстве своем – сомнительного качества. Доля дженериков в настоящее время составляет от 77 до 88% (Белоусов Ю.Б., 2003), однако существуют данные и про долю в 95% (Тарловская Е.И. 2008), при этом согласно прогнозам эта доля будет неуклонно расти. По объему генерического сектора Россия занимает 3 место в мире после Китая и Индии (Белоусов Ю.Б., 2003). В то же время структура рынка стран большой семерки формируется следующим образом: в США - 12% дженериков, в Японии - 30%, в Германии - 35%, во Франции - 50%, в Англии - 55%, в Италии - 104 60%, в Канаде - 64% (Талибов О.Б., 2008). Отечественный фармрынок отличается явным доминированием отдельных классов антибактериальных средства лидерами по объемам продаж в денежном выражении являются цефалоспорины, в то же время имеется явный дисбаланс в сторону чрезмерного использования цефалоспоринов 3-го поколения и незаслужено низкое использование 2-го поколения, особенно в стационарном звене; низкая доля использования ингибиторзащищенных аминопенициллинов, что связано с дешевизной одних и дороговизной других препаратов. В результате вместо цефалоспоринов 2-го поколения или ингибиторзащищенных аминопенициллинов применяются дешевые цефалоспорины 3-го поколения, результатом чего является уменьшение их активности в ситуации внутрибольничных инфекций, где их лет 20-30 назад расценивали как «волшебную пулю», и рост числа антибиотикорезистетности, как увеличение числа MRSA-инфекций в стационаре, так и рост числа продуцентов БЛРС среди энтеробактерий. Своевременное выявление и учет значимых факторов риска выделения антибиоткорезистетного возбудителя и выбор адекватной схемы эмпирической антибактериальной терапии является основной задачей оптимизации применения антибиотиков, конечной целью которой является улучшение результатов лечения больных с хирургическими инфекциями. Актуальность проблемы своевременного назначения адекватной эмпирической антибактериальной терапии и послужила причиной проведения собственного исследования по изучению возможных причин носительства антибиотикорезистентных штаммов возбудителей при внебольничных инфекций и анализ состояния уровня антибиотикорезистетности госпитальных возбудителей. Для выявления факторов риска выделения антибиотикорезистентных штаммов был проведен анализ 395 историй болезни пациентов с основными актуальными для стационара острыми хирургическими инфекционно- воспалительными заболеваниями и осложнениями, характерными для больных с хирургической патологией за 2010 год (таблица № 2.2), 154 (39%) которых были внебольничными инфекциями, 241 (61%) - внутрибольничными. 105 В исследование вошли пациенты с верифицированными диагнозами интраабдоминальной патологии, уроинфекции, инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи и мягких тканей с наличием положительных результатов высева причинно-значимого возбудителя из очага инфекции. Среди анализируемых категорий учитывали: возраст, пол, природа инфекции или (внебольничная внутрибольничная), наличие проблемных по антибиотикорезистентности возбудителей, сопутствующая патология (сахарный диабет, онкология, ИБС и ГБ, алкоголизм, трофологический статус, длительный прием гормональных препаратов и цитостатиков, наличие в анамнезе факта госпитализаций, предшествующих последней госпитализации, прием антибактериальных препаратов в предшествующие последней госпитализации 3 месяца), для интраабдоминальных инфекций – своевременность и радикальность проведенного оперативного вмешательства (таблица 3.8). Статистический анализ с использованием метода двухэтапного кластерного анализа определенно позволил выделить три принципиально различные группы пациентов и пять наиболее значимых определяющих их предикторов. Первая и вторая группа характеризовались внебольничной природой заболевания, третья (третий кластер) представляла собой группу пациентов с внутрибольничными инфекциями. В первом кластере в отличие от второго отмечали случаи выделения проблемных возбудителей. Наиболее значимыми факторами при подразделении пациентов на представленные группы определены – предшествующие госпитализации/операции, предшествующий прием антибиотиков перед госпитализацией и возраст. Такой фактор как, предшествующие госпитализации/операции для внутрибольничных инфекций является частью определения понятия госпитальной инфекции, но является существенным моментом в группе внебольничных инфекций, связанных с антибиотикорезистентными возбудителями. Второй важной предшествующего группирующей приема антибиотиков, является также наличие связанной в с антибиотикорезистентных штаммов при внебольничных инфекциях. анамнезе выделением 106 Таблица 3.8 - Структура анализируемых факторов риска (предикторов) у пациентов на первом этапе исследования Факторы риска антибиотикорезистентности Частота (N) Тяжелая сопутствующая патология 33 (сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность) Сахарный диабет 11 Прием цитостатиков/гормонов 3 Онкологические заболевания 12 Предшествующий прием антибиотиков 49 (из них 9 – с внебольничными инфекциями) Предшествующие госпитализации/операции 11 (внебольничные инфекции) Дефицит веса/избыточный вес Практически 3/10 абсолютная этиологическая значимость антибиотикорезистетных штаммов при внутрибольничной природе возникновения инфекции в очередной раз явилась подтверждением факта того, что внутрибольничные инфекции, как правило, вызываются проблемными по чувствительности микроорганизмами. В данном случае в большей степени интересует вопрос изучения спектра чувствительности возбудителей к антибиотикам для достижения максимальной адекватности назначаемой схемы эмпирической антибактериальной терапии. Особого внимания заслуживает четкое выделение особой новой группы пациентов, пациентов с внебольничными инфекциями, вызванными проблемными по антибиотикорезистентности штаммами возбудителей. Актуальность выделения данной категории больных в отдельную группу определяется иными подходами к выбору схемы антибактериальной антибиотикорезистентности терапии, возбудителей. учитывающими Применение вероятность стандартных схем антибактериальной терапии внебольничной инфекции, ориентированных на чувствительную флору, в данном случае чревато клинической неэффективностью и неблагоприятным исходом. 107 Таблица 3.9 – Основные предикторы формирования групп пациентов Клас- 1 3 2 тер Важность предиктора N (%) 232(59%) 94 (24%) 69 (17%) Вход- Отсутствие Наличие Предшествующие ные предшествующих предшествующих госпитализации/ поля госпитализаций/ госпитализаций/ операции операций операций 0 (100,0%) 1 (100,0%) 1(95,0%) Природа Природа Природа внебольничная внебольничная внутрибольничная (100,0%) (67,5%) (100,0%) Предшествующий Предшествующий Предшествующий прием прием прием антибиотиков антибиотиков есть антибиотиков есть 65,0% 92,9% Антибиотикорезис Антибиотикорезис Антибиотикорезис -тентные -тентные -тентные возбудители возбудители возбудители отсутствуют присутствуют присутствуют отсутствует 1,0 0,8 0,6 95,9% 0(83,5%) 1(45,0%) 1(96,4%) Средний возраст Средний возраст Средний возраст 46,6 70,58 59,64 Вероятность выделения проблемных 0,4 по 0,2 антибиотикочувствительности штаммов возбудителей - это принципиальный момент стратификации, потому как часто именно антибиотикорезистентность является причиной несоответствия назначаемого антибиотика. 108 Для своевременного выделения пациентов во вторую группу необходимо четко определиться с факторами риска носительства антибиотикорезистетных штаммов. Как было показано выше в результате кластерного анализа таковыми помимо предшествующих госпитализаций либо операций и приема антибактериальных препаратов, является пожилой возраст (таблица 3.10). Проведение кластерного анализа и выделение групп были дополнены проведением однофакторного дисперсионного анализа и 2-х сторонней парной корреляции Спирмана значимости выделения проблемных возбудителей (таблица 3.11). Таблица 3.10 - Схема выделения трех групп пациентов по риску носительства антибиотикорезистентных штаммов (стратификации пациентов) Внебольничные инфекции Внутрибольничные инфекции Нет Антибиотикорезистент- антибиотикорезистент- ные возбудители Антибиотикорезистентные возбудители ных возбудителей У пациента нет У пациента есть факторы Предполагаемая инфекция факторов риска риска носительства определенно вызывается носительства антибиотикорезистентных антибиотикорезистетными антибиотикорезистент- возбудителей возбудителями ных возбудителей 1 группа 2 группа 3 группа 109 Таблица 3.11 - Результаты однофакторного дисперсионного анализа зависимости выделения проблемных возбудителей и 2-х сторонней парной корреляции Спирмана Методы статистической оценки Факторы Однофакторный Метод парных корреляций дисперсионный Спирмана анализ, значимость Коэффициент Значимость (р) (р) корреляции Возраст 0,04 0,202 0,009 Природа инфекции 0,000 0,661 0,000 0,000 0,697 0,000 0,000 0,452 0,000 (вне- или нутрибольничная) Прием антибиотиков в предшествующие 3 месяцев Госпитализации, операции в предшествующие 3 месяцев Выделение проблемных по антибиотикорезистентности возбудителей достоверно зависит от возраста пациента (р=0,04), природы возникновения инфекции (вне- или внутрибольничная) (р=0,000), от наличия предшествующих госпитализации Внутрибольничные и приема инфекции антибактериальных вызываются препаратов (р=0,000). госпитальной флорой, характеризующейся высоким уровнем антибиотикорезистетности, так как в своей жизнедеятельности она давно адаптировалась к условиям стационара – воздействию антибиотиков, антисептиков и дезинфектантов. Но даже если у пациента не возникает нозокомиальная инфекция, во время нахождения в стационаре происходит постепенное заселение естественных биолокусов госпитальными штаммами (желудочно-кишечный тракт, кожа т.д.). Ускорению этого процесса способствует проведение антибактериальной терапии, которая уничтожает внебольничную, высокочувствительную микрофлору человека и 110 освобождает место для резистетных госпитальных штаммов. После выписки из стационара, в биоценозе пациента постепенно происходит элиминация резистетных микроорганизмов. Данные на какие сутки или в какой срок происходит эрадикация резистентных штаммов в литературе отсутствуют, но явно, если у пациента недавно в анамнезе были госпитализации высок риск, что вновь развившееся заболевание инфекционной природы может быть связано с антибиотикорезистетным возбудителем. Это прослеживается и на результатах нашего исследования – выделение антибиотикорезистетных штаммов достоверно зависит от факта наличия предшествующих госпитализаций (р=0,000). Подобный же механизм и при амбулаторном приеме антибиотиков – применение антимикробных средств приводит к эрадикации чувствительных штаммов, селекции резистетных или появлению резистетных, которые впоследствие могут быть причиной инфекций, развившихся во внебольничных условиях. Пожилой возраст, скорее всего, не сам по себе является фактором риска носительства антибиотикорезистетных возбудителей, а служит причиной более частого обращения за медицинской помощью, в том числе причиной госпитализаций/операций и применения антимикробных средств в виду более частого, по-сравнению с молодыми пациентами, наличия тяжелой хронической соматической патологии, требующей периодического амбулаторного или стационароного лечения. Это вероятно и определяет более низкие, хотя и достоверные показатели значимости фактора возраста (р=0,04). Далее было проведено изучение роли наиболее часто упоминаемых в медицинской литературе факторов риска выделения антиботикорезистетных возбудителей (тяжелая соматическая цитостатической/глюкокортикоидной заболевания) (таблица 3.12). патология; терапии, сахарный наличие диабет, прием онкологического 111 Таблица 3.12 - Анализ значимости различных факторов риска для выделения антибиотикорезистетных штаммов Методы статистической оценки Факторы риска Однофакторный Метод парных корреляций дисперсионный Спирмана анализ, Коэффициент значимость (р) корреляции Тяжелая сопутствующая Значимость (р) 0,49 0,116 0,139 Сахарный диабет 0,691 -0,036 0,640 Прием 0,110 0,102 0,193 0,158 0, 153 0,158 патология (тяжелая сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность) цитостатиков/гормонов Онкологические заболевания Зависимости обнаружения проблемных по антибиотикорезистентности возбудителей от наличия в анамнезе сопутствующей патологии (сердечнососудистая и дыхательная недостаточность 3 - 4 ст., сахарный диабет, прием цитостатиков/гормонов, онкологические заболевания) получено не было (р=0,139, р=0,640, р=0,193 и р=0,158 соответственно) (таблица 3.12). Возможно, это связано с ограниченным числом наблюдений данной патологии среди выборки больных. Вероятно, в случае наличия той или иной соматической патологии, она как и возраст не сама является причиной появления антибиотикорезистентности микрофлоры у пациенты, а служит причиной более частого обращения за медицинской помощью, причиной госпитализаий, операций и приема антимикробных средств. Наличие перечисленных факторов (сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность цитостатиков/гормонов, 3-4 онкологические ст., сахарный заболевания) диабет, у пациентов прием без 112 предшествующих в последние полгода госпитализаций и приема антибиотиков, согласно данным нашего исследования, само по себе не способствует носительству антибиотикорезистетных штаммов. Как видно из представленных данных наличие антибиотикорезистетных штаммов возбудителей достоверно влияет на течение заболевания и его исходы. Антибиотикорезистетность возбудителя увеличивает число осложнений (как местного, так и генерализованного характера), удлиняет сроки госпитализации и длительность проводимой антибактериальной терапии, ухудшает результаты (исход) лечения (таблица 3.13). Полученные данные позволяют утверждать, что таким образом стратифицированный подход к выбору пациентов помогает своевременно определить категорию больных с риском носительства антибиотикорезистетных штаммов и своевременно назначить адекватную, эффективную для данной клинической ситуации схему эмпирической антибактериальной терапии. Полученные данные позволяют заключить, что имеется достоверная связь между вероятностью выделения антибиотикорезистеных штаммов возбудителей и тяжестью течения инфекционного процесса, приведшего к развитию органной недостаточностью, то есть - тяжелому сепсису (р=0,000). 113 Таблица 3.13 - Влияние выделения проблемных возбудителей на клинические исходы (Результаты однофакторного дисперсионного анализа и 2-х сторонней парной корреляции Спирмана) Методы статистической оценки Факторы Длительность Однофакторный Метод парных корреляций Спирмана дисперсионный Коэффициент анализ, корреляции Значимость (р) значимость (р) 0,000 0,411 0,000 Исход (летальность) 0,000 -0,282 0,000 Наличие 0,000 0,479 0,000 0,000 0,371 0,000 0,000 -0,439 0,000 0,005 0,160 0,048 госпитализации местных осложнений Наличие генерализованных осложнений Соответствие антибиотика и возбудителя Общая длительность антибактериальной терапии В результате проведенного исследования было определено, что антибиотикорезистетность возбудителя влияет на исход патологического процесса, но имеющиеся в литературе данные по значимости для исходов такого фактора, как тяжесть течения заболевания, определил необходимость изучения взаимоотношения фактора антибиотикорезистетности возбудителя и фактора тяжести течения проанализированы: инфекционно-воспалительного исходное число признаков процесса. синдрома Были системной воспалительной реакции, выраженность тяжести органной недостаточности (ПОН), 114 связанной с сепсисом (значение по шкале SOFA - Sepsis-related Organ Failure или Sequential Organ Failure Assessment), наличие клинической картины септического шока. В результате проведенного статистического анализа были получены следующие данные. представленные в таблице 3.14: Таблица 3.14 - Анализ зависимости выделения антибиотикорезистентых штаммов и выраженности и тяжести течения инфекции Методы статистической оценки Факторы Степень Однофакторный Метод парных корреляций Спирмана дисперсионный Коэффициент анализ, значимость (р) корреляции Значимость (р) 0,439 0,074 0,406 0,001 0,320 0,000 0,461 0,014 0,869 выраженности ССВР Cтепень ПОН (по SOFA) Септический шок ССВР – синдром системной воспалительной реакции ПОН – полиорганная недостаточность SOFA - Sepsis-related Organ Failure, органная недостаточность, связанная с сепсисом Высокий риск выделения антибиотикорезистентных штаммов в случае клинической картины тяжелого сепсиса заставляет учитывать и этот фактор риска, т.е. тяжесть течения инфекционного процесса, как стратификационный критерий отнесения пациента ко 2-ой группе в случае внебольничного происхождения инфекции. При раздельном рассмотрении фактора наличия септического шока достоверных различий не выявлено (р=0,869), но вероятно это связано с ограниченным числом наблюдений, так как если септический шок фиксируется как полиорганная недостаточность и выражается в баллах по шкале SOFA, то 115 наблюдается достоверная зависимость (р=0,000) наличия шока и выделения антибиотикорезситетных штаммов. Полученные данные позволяют рекомендовать следующий алгоритм стратификации групп, представленный в таблице 3.15: Таблица 3.15 - Стратификация пациентов по риску носительства антибиотикорезистетных штаммов возбудителей (алгоритм выбора схемы эмпирическойантибактериальной терапии) 1 группа – 2 группа - у пациента нет у пациента есть факторы инфекция определенно факторов риска риска носительства вызывается носительства антибиотикорезистент- антибиотикорезистетными антибиотикорезистент- ных возбудителей 3 группа - возбудителями ных возбудителей Внебольничные Внебольничные Внутрибольничные инфекции инфекции инфекции Молодой возраст Пожилой возраст Любой возраст (старше 70лет) В анамнезе нет В анамнезе есть Есть предшествующие предшествующих предшествующие госпитализации/ и прием госпитализаций, нет госпитализации, есть антибиотиков предшествующего предшествующий прием приема антибиотиков антибиотиков Не тяжелое течение Тяжелое течение основного основного заболевания – инфекционного тяжелый сепсис, заболевания септический шок 116 3.3 Антибиотикочуствительность возбудителей хирургических инфекций у пациентов с различными антибиотикорезистентными факторами штаммами. риска Разработка протокола инфицирования эмпирической антибактериальной терапии Любые предлагаемые рекомендации по применению тех или иных схем антибактериальной терапии являются в определенной мере условными, так как не учитывают локальные особенности профиля чувствительности возбудителей к антимикробным средствам. В этой связи, основополагающим в создании протоколов должно быть проведение микробиологического мониторинга в стационаре, что и было проведено нами на первом этапе создания протокола. Для определения наиболее эффективных схем эмпирической антибактериальной терапии и внесения их в протокол раздельно проанализирован спектр антибиотикочувствительности основных (наиболее актуальных) возбудителей по полученным стратификационным группам. При микробиологическом обследовании группы пациентов с интраабдоминальными хирургическими инфекциями были получены данные, подтверждающие традиционный факт значимости в их этиологии представителей семейства энтеробактерий (E.coli, Kl.pneumoniae и т.д.), неферментирующих микроорганизмов (Ps.aeruginosa, A. baumanii и т.д.) и изменение их соотношения в случае внутрибольничных инфекций (таблица 3.16). При изучении антибиотикограмм возбудителей интраабдоминальных инфекций были получены данные, свидетельствующие о высоком уровне антибиотикорезистентности внутрибольничной флоры, а также о клинической значимости уровня антибиотикорезистентности внебольничных штаммов (таблица 3.17). 117 Таблица 3.16 - Микроорганизмы, выделенные из очага при интраабдоминальных инфекциях Природа инфекции Микроорганизм внебольничная внутрибольничная Итого: E.coli 83 (69%) 10 91 Kl.pneumoniae, 12 12 24 5 0 5 Pr. mirabilis 1 1 2 Serratia marcesens 0 6 6 Morganella 0 1 1 Ps. aeruginosa 11 1 12 Acinetobacter 3 7 10 4 0 4 1 0 1 Enterococcus spp. 3 2 5 Staph.aureus 0 2 2 121 42 165 Kl.oxytoca Enterobacter cloacae morganii baumanii Citrobacter freundi, Citrobacter diversus Aeromonas hydrophila Всего: 118 Таблица 3.17 - Результаты анализа профиля антибиотикорезистентности грамотрицательных возбудителей интраабдоминальных инфекций разного происхождения (вне- и внутрибольничного) Виды устойчивости Внебольничная N=118 Внутрибольничные N=38 Чувствительные 93 0 Продуценты БЛРС 5 4 БЛРС + устойчивость к 0 14 4 2 8 9 2 0 1 0 6 0 3 10 аминогликозидам БЛРС + устойчивость ко фторхинолонам БЛРС + устойчивость к аминогликозидам и фторхинолонам Устойчивость ко фторхинолонам Устойчивость к аминогликозидам Устойчивость к аминогликозидам и фторхинолонам Устойчивость к карбапенемам БЛРС – продукция бета-лактамаз расширенного спектра действия Почти все госпитальные штаммы грамотрицательных микроорганизмов являются становится продуцентами значимой бета-лактамаз также расширенного устойчивость к спектра карбапенемам: действия всего и БЛРС- продуцентов, в том числе с ассоциированной резистентностью к аминогликозидам и фторхинолонам – при внебольничных интраабдоминальных инфекциях 17 штаммов (14%), при нозокомиальных – 29 штаммов (76%). Устойчивость к карбапенемам: при внебольничных ИАИ – 3 штамма (2,5%), при нозокомиальных – 119 10 штаммов (26%). Как видно из полученных данных для госпитальных штаммов характерна полирезистетность - устойчивость к нескольким группам антимикробных средств, в то время как при внебольничных инфекциях, в случае выявления антибиотикорезистетности чаще встречается изолированная устойчивость к определенному классу антибиотиков (таблица 3.17). Ввиду крайне высокой актуальности отдельно были проанализированы микроорганизмы, устойчивые к карбапенемам (таблица 3.18). Таблица 3.18 - Видовая характеристика устойчивых к карбапенемам возбудителей интраабдоминальных инфекций Происхождение Микроорганизмы (N=13) инфекции Внебольничные (N=3) Абсолютное количество Proteus mirabilis 1 Klebsiella pneumoniae 1 Klebsiella oxytoca 1 Внутрибольничные Acinetobacter baumanii 5 (N=10) Klebsiella pneumoniae 5 Как видно из представленных данных, при рассмотрении проблемы устойчивости к карбапенемам, речь идет уже не только традиционно о неферментирующих микроорганизмах (синегнойная палочка и ацинетобактер), но и о представителях семейства энтеробактерий – выделены штаммы клебсиеллы и протея, не чувствительные к карбапенемам (таблица 3.18). В этой же связи отдельно были рассмотрены клинические ситуации, при которых были выделены проблемные штаммы. Как видно из полученных данных (таблица 3.19) в анамнезе у такой категории пациентов были отмечены наличие тяжелой сопутствующей патологии (сахарный диабет, длительный прием цитостатиков и гормональных препаратов), прием антибиотиков и госпитализации (операции) в предшествующие 3 месяца). 120 Таблица 3.19 - Характеристики факторов риска у пациентов с выделенными проблемными по антибиотикорезистентностью возбудителями Факторы риска СД Прием Прием АБП в цитостатипредшеству ков/гормон ющие 3 месяца ов Происхож- Вид дение антибиотикоре- инфекции зистентности Внеболь- БЛРС (N=17) 2 1 5 Госпитализации/ операции в предшествую щие 3 месяца 7 ничные Устойчивость к 1 1 2 2 ИАИ карбапенемам (N=3) Внутрибол БЛРС (N=29) 0 0 28 7 ьничные Устойчивость к 0 0 10 6 ИАИ карбапенемам (N=10) ИАИ – интраабдоминальные инфекции БЛРС – бета-лактамазы расширенного спектра АБП – антибактериальная терапия СД – сахарный диабет Анализируя интраабдоминальных грамположительную инфекций, флору, необходимо менее отметить, значимую что все для штаммы золотистого стафилококка, выделенные у пациентов с внутрибольничными интраабдоминальными инфекциями были метициллин-резистентными (MRSA). На основе полученных данных, можно сделать вывод, что вероятно необходимо, помимо учета возраста, факта предшествующих госпитализаций и приема антибиотиков, для отнесения пациента ко 2-группе при внебольничных инфекциях (группе с факторами риска инфицирования антибиотикорезистетными штаммами), в перечне факторов риска следует иметь ввиду сахарный диабет и предшествующий длительный прием гормонов или цитостатиков. Отсутствие достоверного влияния данных факторов на вероятность выделения может быть 121 следствием ограниченного числа наблюдений пациентов с подобного рода клинической ситуацией. Далее было проведено изучение чувствительности к антибиотикам основного возбудителя интраабдоминальных (69% - доля кишечной палочки в этиологии) и уроинфекций внебольничного происхождения - кишечной палочки в зависимости от группы стратификации (1 и 2-группа стратификации) (таблица 3.20). Таблица 3.20 - Спектр антибиотикочувствительности E.coli в 1 и 2 группах стратификации, интраабдоминальные и уроинфекции Антибиотики 1-ая группа 2-ая группа (доля чувствительных штаммов, в %) Гентамицин 96% 94% Амикацин 100% 100% Ципрофлоксацин 97% 91% Цефтриаксон 98% 88% Цефтазидим 99% 87% Цефоперазон/сульбактам 100% 100% Имипенем 100% 100% Амоксициллин/клавуланат 100% 100% Спектр антибиотикочувствительности основных нозокомиальных патогенов (3-яя группа) получен на основе результатов проведенного локального мониторинга антибиотикорезистентности при анализе 1884 штаммов возбудителей выделенных из ОРИТ в 2010 году. Спектр чувствительности золотистого стафилококка представлен в таблице 3.21. 122 Таблица 3.21 - Профиль чувствительности Staph.aureus к антимикробным средствам в ОРИТ, 2010г. Антибиотик Количество Количество штаммов с Количество чувствительных промежуточной резистентных штаммов (%) штаммов (%) чувствительностью (%) Оксациллин 11,9 0 88,1 Ципрофлоксацин 12,5 6,2 81,3 Гентамицин 15,8 0 84,2 Эритромицин 25 25 50 Рифампицин 42,1 2,6 55,3 Фузидиевая кислота 92,9 0 7,1 Ванкомицин 100 0 0 Как видно из анализа чувствительности золотистого стафилококка абсолютной активностью обладает только ванкомицин, который и может быть рекомендован для эмпирической антибактериальной терапии госпитальных стафилококковых инфекций (таблица 3.21). Кишечная палочка при госпитальных инфекциях характеризовалась высокой антибиотикорезистетностью (80% - продуценты бета-лактамаз расширенного спектра), но сохраняла абсолютную чувствительность к карбапенемам (таблица 3.22). Практически все штаммы клебсиеллы, выделенные от больных с нозокомиальными инфекциями обладали способностью к продукции БЛРС, устойчивостью к аминогликозидам и фторхинолонам. Надежную эффективность сохраняли только карбапенемы, поэтому только они могли быть рекомендованы в плане эмпирической антибактериальной терапии госпитальных инфекций (таблица 3.23). Как видно из представленных данных госпитальная Ps. aeruginosa является крайне резистетной к антимикробным средствам, наибольшую активность проявили только карбапенемы, цефтазидим, цефепим и амикацин (таблица 3.24). 123 Таблица 3.22 - Профиль чувствительности к антибактериальным средствам E.coli в ОРИТ, 2010г. Антибиотик Количество Количество штаммов с Количество чувствительных промежуточной резистентных штаммов (%) чувствительностью (%) штаммов (%) Гентамицин 30,4 0 69,6 Амикацин 39,1 13 47,9 Ципрофлоксацин 21,7 0 78,3 Цефотаксим 21,1 5,3 73,7 Цефтриаксон 26,1 8,7 65,2 Цефтазидим 26,3 5,3 68,4 Цефепим 26,3 0 73,7 Карбапенемы 100 0 0 Таблица 3.23 - Профиль чувствительности к антимикробным средствам Kl. рneumonia в ОРИТ, 2010г. Антибиотик Количество Количество Количество чувствительных штаммов (%) с резистентных штаммов (%) штаммов (%) промежуточной чувствительностью Гентамицин 0 0 100 Амикацин 0 6,9 93,1 Ципрофлоксацин 7,1 7,1 85,8 Цефотаксим 4 0 96 Цефтриаксон 3,6 0 96,4 Цефтазидим 4,5 4,5 91 Цефепим 4 0 96 Цефоперазон/сульбактам 38 0 62 Карбапенемы 100 0 0 124 Таблица 3.24 - Профиль чувствительности к антимикробным средствам Ps. аeruginosa в ОРИТ, 2010г. Антибиотик Количество Количество Количество чувствительных штаммов (%) с резистентны штаммов (%) промежуточной х штаммов чувствительностью (%) Гентамицин 7,7 0 92,3 Амикацин 22,2 5,6 72,2 Ципрофлоксацин 11,8 5,9 82,3 Цефоперазон/сульбактам 22 0 78 Цефтазидим 33,3 16,7 50 Цефепим 25 0 75 Имипенем 29,4 5,9 64,7 Меропенем 20 0 80 Таблица 3.25 - Профиль чувствительности к антимикробным средствам Acinetobacter baumannii в ОРИТ, 2010г. Антибиотик Количество Количество Количество чувствитель штаммов с резистентных ных промежуточной штаммов (%) штаммов чувствительностью (%) (%) Гентамицин 21,3 3,5 75,2 Амикацин 22,7 8,5 68,8 Ципрофлоксацин 13,4 11,2 75,4 Цефоперазон/сульбактам 38,1 10,1 51,8 Цефтазидим 11,4 3,6 85 Цефепим 10,7 2,9 86,4 Имипенем 43,7 10,5 45,8 Меропенем 40,8 12,6 46,6 125 Результаты изучения чувствительности Acinetobacter baumannii позволили в качестве рекомендуемых средств для эмпирической АБТ нозокомиальных инфекций обозначить только карбапенемы и цефоперазон/сульбактам (таблица. 3.25). Выбор схемы эмпирической антибактериальной терапии внутрибольничных инфекций (3-яя группа стратификации) исходил из структуры возбудителей нозокомиальных инфекций (диаграмма № 6), где примерно 2/3 представлены грамотрицательными возбудителями (энтеробактерии, синегнойая палочка, ацинетобактер) и 1/3 – грамположтельными, в основном – золотистым стафилококком (рисунок 4) и результатов изучения профиля антибиотикочувствительности госпитальной флоры (таблицы 3.21 - 3.25). 6% 12% E.coli 20% Klebsiela pneumonia 17% Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter Enterobacter Proteus vulgaris 7% Enterococcus spp. Staph.aureus 2% 3% 15% прочие 18% Рисунок 4 - Структура основных возбудителей госпитальных инфекций в отделении хирургической реанимации и интенсивной терапии, 2010г. 126 На основе полученных данных о локальной антибиотикочувствительности актуальных возбудителей в зависимости от группы стратификации были разработаны и внедрены в практику работы НИИ СП им. И.И. Джанелидзе протоколы эмпирической антибактериальной терапии при инфекциях нижних дыхательный путей (таблиц 3.26), при интраабдоминальных инфекциях (таблица 3.27), при уроинфекциях (таблица 2.28), при инфекциях кожи и мягких тканей (таблица 3.29). Таблица 3.26 - Схемы эмпирической антибактериальной терапии при инфекциях нижних дыхательных путей («Пневмония») Группы Средства выбора Альтернативные схемы 1-ая 1. Амоксициллин/ клавуланат 1. Левофлоксацин группа (1,2 х 3р/сут в/в) +/- (0,5 х 1-2 р/сут в/в) Кларитромицин (0,5 х 2р/сут в/в) 2. Моксифлоксацин пациентов 2. Цефотаксим (3,0 х 3р/сут в/в) +/- (0,4 х 1 р/сут в/в) Кларитромицин (0,5 х 2р/сут в/в) 3.Цефтриаксон (1,0-2,0х 1р/сут в/в) +/- Кларитромицин (0,5х2р/сут в/в) 2-ая 1.Левофлоксацин (0,5 х 1-2 р/сут 1.Эртапенем (1,0 х 1р/сут в/в) + группа в/в) Кларитромицин (0,5 х 2р/сутв/в) 2. Моксифлоксацин (0,4 х 1 р/сут 2. Цефоперазон/Сульбактам в/в) (2,0-4,0 х 2р/сут в/в) + Кларитромицин (0,5 х 2р/сут в/в) 3-яя 1. Цефоперазон/сульбактам 1. Имипинем/Циластатин группа (2,0- 4,0 х 2р/сут в/в) ± Амикацин (0,5 х 4р/сут в/в) ± Амикацин (1,0 х 1р/сут в/в) (1,0 х 1р/сут в/в) ± Ванкомицин (1,0 х 2р/сут в/в) ± Ванкомицин (1,0 х 2р/сут в/в) или Линезолид (0,6 х 2р/сут в/в) или Линезолид (0,6 х 2р/сут в/в) 127 Таблица 3.27 - Схемы эмпирической антибактериальной терапии при интраабдоминальных инфекциях Группы Препараты выбора Альтернативные схемы 1-ая 1. Цефтриаксон 1. Амоксициллин/клавуланат группа (1,0-2,0 х 1р/сут в/в) + (1,2 х 3 р/сут в/в) Метронидазол (0,5 х 3 р/сут 2. Ципрофлоксацин (0,4 х 2р/сут в/в) в/в) + Метронидазол (0,5 х 3 р/сут в/в) пациентов 3. Офлоксацин (0,2 х 2 р/сут в/в) + Метронидазол (0,5 х 3 р/сут в/в); 4. Левофлоксацин (0,5 х 1-2р/сут в/в) + Метронидазол (0,5 х 3р/сут в/в) 5. Моксифлоксацин (0,4 х 1р/сут в/в) 2-ая 1. Амоксициллин/клавуланат 1. Цефоперазон/сульбактам группа (1,2 х 3 -4 р/сут в/в); (2,0 - 4,0х2р/сут в/в) 2. Эртапенем (1,0 х 1р/сут в/в) 2. Цефтазидим (1,0-2,0 х 2-3р/сут в/в) или Цефепим (1,0-2,0х2 р/сут в/в) + Метронидазол (0,5 х 3р/сут в/в) 3. Пиперациллин/тазобактам (4,5х3-4р/сут в/в); 4. Тигециклин (0,05х2р/сут в/в) 3-яя 1.Цефоперазон/сульбактам 1. Имипенем/циластатин (0,5 х группа (2,0 - 4,0 х 2р/сут в/в) 4р/сут в/в) ±Амикацин (1,0 х 1р/сут ± Амикацин (1,0 х 1р/сут в/в) в/в) или ± Ванкомицин (1,0 х ± Ванкомицин (1,0 х 2р/сут в/в) или 2р/сут в/в) или Линезолид (0,6 Линезолид (0,6 х 2р/сут в/в); х 2р/сут в/в) 2.Тигециклин (0,05 х 2р/сут в/в) 128 Таблица 3.28 - Схемы эмпирической антибактериальной терапии при уроинфекциях Группы Препарат выбора Альтернативные препараты 1. Цефтриаксон (1,0-2,0 х 1. Амоксициллин/клавуланат (1,2 х 3 1р/сут в/в) р/сут в/в) 2. Ципрофлоксацин (0,2 х 2 2. Офлоксацин (0,2 х 2 р/сут в/в) р/сут в/в) 3. Левофлоксацин (0,5 х 1-2р/сут в/в) пациентов 1 группа 4. Моксифлоксацин (0,4 х 1р/сут в/в) 2 группа 1.Амоксициллин/клавуланат 1. Цефоперазон/сульбактам (1,2 х 3 -4 р/сут в/в) (2,0 - 4,0 х 2р/сут в/в) 2. Эртапенем (1,0 х 1р/сут в/в) 3. Цефтазидим (1,0-2,0 х 2-3р/сут в/в) или Цефепим (1,0 х 2 р/сут в/в) + Метронидазол (0,5 х 3р/сут в/в) 3 группа 1. Цефоперазон/сульбактам 1. Имипенем/циластатин (0,5х4р/сут (2,0 - 4,0 х 2р/сут в/в) в/в) ±Амикацин (1,0 х 1р/сут в/в) ±Амикацин ±Ванкомицин (1,0 х 2р/сут в/в) или (1,0 х 1р/сут в/в) Линезолид (0,6 х 2р/сут в/в) ±Ванкомицин 2. Цефтазидим (1,0-2,0 х 2-3 р/сут в/в) (1,0 х 2р/сут в/в) или или Цефепим (1,0-2,0 х 2 р/сут в/в) + Линезолид Метронидазол (0,5 х 3 р/сут в/в) (0,6 х 2р/сут в/в) ±Ванкомицин (1,0 х 2 р/сут в/в) или Линезолид (0,6 х 2 р/сут в/в) 3. Пиперациллин/тазобактам (4,5 х 3-4 р/сут в/в) ±Ванкомицин (1,0 х 2р/сут в/в) или Линезолид (0,6 х 2 р/сут в/в) 129 Таблица 3.29 - Схемы эмпирической антибактериальной терапии при инфекциях кожи и мягких тканей Группы Препарат выбора Альтернативный препарат 1. Оксациллин (3,0 х 4 р/сут 1. Амоксициллин/клавуланат в/в) (1,2 х 3 р/сут в/в) пациентов 1 группа 2. Цефазолин (1,0 х 4 р/сут в/в) 2. Офлоксацин (0,2 х 2 р/сут в/в) + Метронидазол(0,5 х 3 р/сут в/в) 3. Левофлоксацин (0,5 х 1-2 р/сут в/в) + Метронидазол (0,5 х 3 р/сут в/в) 4. Моксифлоксацин (0,4 х 1 р/сут в/в) 5. Доксициклин (0,1 х 2 р/сут в/в) 2 группа 1. Цефоперазон/сульбактам 1. Пиперациллин/тазобактам (2,0 - 4,0 х 2 р/сут в/в) (4,5 х 3-4 р/сут в/в) 2. Эртапенем (1,0 х 1 р/сут в/в); 3 группа 1. Цефоперазон/сульбактам 1. Имипенем/циластатин (0,5 х 4 (2,0 - 4,0 х 2р/сут в/в) ± р/сут в/в) ±Амикацин (1,0 х 1 р/сут Амикацин (1,0 х 1р/сут в/в) ± в/в) ± Ванкомицин (1,0 х 2 р/сут в/в) Ванкомицин (1,0 х 2 р/сут в/в) или Линезолид (0,6 х 2 р/сут в/в) или Линезолид (0,6 х 2 р/сут 2. Тигециклин (0,05 х 2 р/сут в/в)± в/в) Амикацин (1,0 х 1 р/сут в/в) или ± Цефтазидим (1,0-2,0 х 2-3 р/сут в/в) или Цефепим (2,0 х 2 р/сут в/в) *- при риске MRSA инфекции – Линезолид, Ванкомицин, Даптомицин, Тигециклин (альтернатива: Рифампицин + Офлоксацин (или Левофлоксацин или Моксифлоксацин); Фузидиевая кислота + Офлоксацин (или Левофлоксацин или Моксифлоксацин). Полученные результаты исследования позволяют в качестве 130 факторов риска указать предшествующие госпитализации/операции и прием антибактериальных препаратов, пожилой возраст. Разработанные протоколы («Пособие для врачей по выбору схемы эмпирической антимикробной терапии в клиниках СПб НИИ СП им. И.И.Джанелидзе) были внедрены в практику и носили рекомендательный характер. Клинический случай № 1. Пациент Х., 64 лет поступил в НИИ СП в экстренном порядке с диагнозом направления – «острый живот», перитонит. При поступлении – типичная клиническая картина перитонита, Т тела – 38,90С, Лейкоциты – 18,5х109, палочкоядерные – 12%. По экстренным показаниям больному проведено экстренное оперативное вмешательство – Срединная лапаротомия, аппендэктомия, санация и дренирование брюшной полости. Послеоперационный диагноз - гангренозно-перфоративный аппендицит, тифлит, периаппендикулярный абсцесс, разлитой серозно- фибринозный перитонит. Сопутствующая патология – гипертоническая болезнь II cт., ИБС, хронический бронхит. Антибактериальная терапия была начата интраоперационно с введения 1,0г цефтриаксона и 0,5г метронидазола и продолжена в послеоперационном периоде. В течение первых 2 суток – субъективное улучшение самочувствия, максимальная Т тела за сутки – 37,80 С, в крови – Лейкоциты -12,6х10 9, На 3-ие сутки -лихорадка до 37,60 С, жалобы на боли и болезненность в послеоперационной ране, в крови лейкоцитоз – 13,5х10 9, палочкоядерных форм – 6, продолжается выделение серозно-гнойного отделяемого по дренажу, перистальтика слабая. Больной взят на повторную операцию – ревизию операционной раны, в ходе которой выявлено нагноение глубоких слоев послеоперационной раны (глубокая инфекция области вмешательства). Произведена санация и дренирование раны. хирургического 131 В послеоперационном периоде больному в плане эмпирической антибактериальной терапии назначены цефоперазон/сульбактам 2,0г х 2 р/сут внутривенно и амикацин 1,0г однократно внутривенно. На 4-ые сутки был получен результат посева отделяемого из брюшной полости, взятый при первой операции – в посеве кишечная палочка, устойчивая - к цефтриаксону и цефтазидиму (продуцент бета-лактамаз-расширенного спектра) и ципрофлоксацину; чувствительная - к амоксициллину/клавуланату, цефоперазону/сульбактаму, амикацину, карбапенемам. Антибактериальная терапия в прежнем режиме продолжена до 9-х суток после второй операции. Послеоперационный период после второй операции протекал без осложнений. На 16 сутки от момента госпитализации пациент выписан на амбулаторное лечение. При ретроспективном изучении данной истории болезни заслуживает внимание то, что больной месяц назад выписался из терапевтического стационара, куда был госпитализирован в связи с подозрением на пневмонию. В дальнешем при рентгенологическом обследовании диагноз пневмонии не подтвердился, клинически был установлено обострение хронического бронхита. Во время нахождения в стационаре больному был проведен курс антибактериальной терапии (цефазолин). Вероятно, при исходном учете факта недавней госпитализации можно было предположить вероятность резистетности возбудителя и исходно в качестве схемы эмпирической антибактериальной терапии применить более эффективные препараты. 3.4 Клинические результаты внедрения протокола назначения эмпирической антибактериальной терапии С целью изучения влияния следования пртоколу при выборе схемы эмпирической антибактериальной терапии на клинические исходы был проведен 132 анализ адекватности антибактериальной терапии при следовании протоколу, то есть соответствие назначенного антибиотика и впоследствие выделенного возбудителя. Основной антибактериальной задачей терапии оптимизации является, в назначения первую очередь, эмпирической максимальное приближение последней к этиотропной, то есть соответствующей впоследствии выделенному причинно-значимому возбудителю. Данные отдельно анализировали на всей группе исследуемых пациентов хирургического профиля с инфекциями (165 пациентов) и отдельно группе пациентов с интраабдоминальными инфекциями (140 пациентов). Было проанализировано на сколько будет соответствовать схема эмпирической антибактериальной терапии, назначенная согласно протоколу, впоследствии выделенному причинно-значимому возбудителю и будут ли различия при традиционной практике назначения антимикробных средств. При назначении эмпирической антибактериальной терапии согласно протоколу соответствие антибиотика впоследствии выделенному микроорганизму определялось в 88% случаев в отличие от клинических ситуаций, когда эмпирическая антибактериальная терапия не соответствовала протоколу и соответствие антибиотика и микроорганизма определялось только в 32% (таблица 3.30). При интраабдоминальных инфекциях эти соотношения равны 89% при следовании протоколу против 36% соответственно (таблица 3.31). 133 Таблица 3.30 - Число случаев соответствия эмпирической антибактериальной терапии выделенному возбудителю в разных группах (при всех видах исследованных нозологий) Соответствие Группы Природа инфекции пациентов антибиотика и микроорганизма Всего нет да (в %) Группа внебольничная 30 22 (42) 52 контроля внутрибольничная 20 1 (5) 21 (N = 73) всего: 50 23 (32) 73 Группа внебольничная 7 64 (90) 71 4 16 (80) 20 11 80 (88) 91 исследования внутрибольничная всего: (N = 91) р<0,05 Анализ соответствия антибиотика и выделенного микроба в группах исследования в случае внебольничных и внутрибольничных инфекций явился дополнительным подтверждением того, что госпитальные инфекции, как правило, вызываются проблемными по антибиотикорезистентности возбудителями, не всегда предсказуемыми по этиологии и профилю чувствительности к антимикробным средствам. Даже в случае рекомендуемого подхода к выбору схемы эмпирической антибактериальной терапии, стационар- и пациент- ориентированного, не удается достичь абсолютного соответствия антибиотика и нозокомиального возбудителя: 80% вероятность попадания в спектр при всей выборке и 77% при интраабдоминальных инфекциях при применении протокола, но это существенно выше нежели в группе контроля (5% и 9% соответственно). 134 Таблица 3.31 - Число случаев соответствия эмпирически антибактериальной терапии выделенному возбудителю в разных группах (при интраабдоминальных инфекциях) Соответствие Группы Природа инфекции антибиотика и пациентов микроорганизма нет да (в %) Всего Группа внебольничная 27 20 (43) 47 контроля внутрибольничная 10 1 (9) 11 (N=58) всего: 37 21 (36) 58 Группа внебольничная 6 63 (91) 69 3 10 (77) 13 9 73 (89) 82 исследования внутрибольничная всего: (N=82) р<0,05 Полученные результаты наглядно показывают, что следование рекомендациям, изложенным в протоколе, в назначении схем эмпирической антибактериальной терапии позволяет в большей степени достичь соответствия антибиотика и возбудителя и при интраабдоминальных инфекциях, как внебольничных (91% против 43% в группе контроля), так и нозокомиальных инфекциях (77% против 9% в группе контроля). Достоверность различий соответствия антибиотика и возбудителя в разных группах исследования подтверждена результатами проведенного статистического анализа (таблицы 3.32 и 3.33) Таблица 3.32 - Однофакторный дисперсионный анализ значимости назначения эмпирической антибактериальной терапии по протоколу Критерии оценки: Соответствие антибиотика и возбудителя Значимость различий (р) р=0,000 135 Таблица 3.33 - Анализ значимости назначения эмпирической антибактериальной терапии по протоколу (метод корреляции Спирмана) Критерии оценки: Соответствие антибиотика и Коэффициент Значимость корреляции различий (р) 0,530 р=0,000 возбудителя Полученные данные позволяют заключить, что применение рекомендуемого принципа в выборе схемы антибактериальной терапии, в первую очередь, выполняет основную свою задачу - позволяет повысить вероятность соответствия назначаемого антибактериального препарата возбудителю. В случае выделения проблемных по антибиотикорезистентности штаммов возбудителей, как правило, процент соответствия антибиотика и микроба ниже. Даже в случае следования протоколу при выборе схемы антибактериальной терапии это не гарантирует абсолютное совпадение. По результатам нашего исследования (таблица 3.34) – вероятность совпадения спектра назначенного антибиотика и возбудителя, в случае если микроорганизм характеризуется проблемной антибиотикочувствительностью равен 71% при следовании рекомендациям протокола и 8% в группе контроля, когда не учитываются рекомендации. Изучение клинических результатов внедрения проводился путем анализа летальности, развития осложнений (местного и генерализованного характера), длительности госпитализации, потребности в смене схемантибактериальной терапии (таблица 3.35). Показатели летальности в группах пациентов с различными видами хирургической инфекции проанализированы в зависимости происхождения инфекции и представлены в таблице 3.36. от природы 136 Таблица 3.34 - Анализ соответствия антибиотика и выделенного микроба в группах исследования Группы Наличие Соответствие антибиотика пациентов антибиотикорезистентных выделенному возбудителю штаммов Не соответствует Соответствует Группа нет (n=36) 16 (44%) 20 (56%) контроля, да (n=37) 34 (92%) 3 (8%) Группа нет (n=58) 2 (3%) 56 (97%) исследования, да (n=34) 10 (29%) 24 (71%) без протокола (n=73) по протоколу (n=92) Таблица 3.35 - Характеристика местных и генерализованных осложнений, развившихся в ходе лечения в группах исследования Виды Группы пациентов осложнений Группа контроля Поверхностные Группа исследования Внебольн Внутрибольни Внебольничн Внутрибольнич ичные ные чные ые 9 - 2 1 Глубокие ИОХВ - 1 - - ИОХВ 2 1 3 - 7 16 4 10 ИОХВ органа/полости Тяжелый сепсис, септический шок ИОХВ – инфекция области хирургического вмешательства 137 Таблица 3.36 - Показатели летальности в группах исследования (при всех изучаемых нозологиях) Исходы: Число Число выживших умерши Всег х о Группы Природа пациентов: инфекции Группа внебольничная 44 8 52 15% контроля внутрибольничная 6 15 21 71% (N=73) всего 50 23 73 31% Группа внебольничная 64 7 71 10% исследовани внутрибольничная 14 6 20 30% я всего 78 13 91 14% назначение эмпирической Летальность (N=91) р=0,007 Как видно из представленных данных, антибактериальной терапии согласно протоколу позволяет добиться снижения летальности в общей группе больных с хирургическими инфекциями. Достоверность различий в уровне летальности в группах была статистически подтверждена (таблицы 3.37 и 3.38). В то же время, далее были получены данные, что при отдельном рассмотрении группы больных с интраабдоминальными инфекциями такой закономерности не выявляется (таблица 3.40), что, по-видимому, связано с тем, что неравноценна значимость антибактериальной терапии в комплексном лечении хирургической интраабдоминальной патологии и в лечении инфекций нижних путей и уроинфекции. При анализе наличия зависимости между фактом назначения антибактериальной терапии согласно протоколу и такими показателями как длительность госпитализации, продолжительность антибактериальной терапии, исход, развитие местных и генерализованных осложнений был проведен метод 138 корреляции Спирмана и были получены следующие данные, представленные в таблице 3.37. Таблица 3.37 - Анализ значимости назначения эмпирической антибактериальной терапии по протоколу (метод корреляции Спирмана) Критерии оценки: Коэффициент корреляции Значимость (р) Длительность госпитализации -0,036 р=0,643 Длительность АБТ 0,017 р=0,831 Исход (летальность) 0,209 р=0,007 Развитие местных осложнений -0,250 р=0,002 Развитие генерализованных -0,156 р=0,047 осложнений Статистически выявлено достоверное влияние следования протоколу при назначении эмпирической антибактериальной терапии на исход – уменьшение летальности (р=0,007), развитие местных и генерализованных осложнений (р=0,007 и р=0,047), соответствие назначенного антибиотика впоследствии выделенному причинно-значимому возбудителю (р=0,000). Также при следовании протоколу достоверно меньше отмечалось число потребности в смене схем антибактериальной терапии (р=0,001). Полученные данные о значимости рекомендуемого подхода в выборе схемы эмпирической терапии хирургических инфекций были также подтверждены однофакторным дисперсионным анализом (таблица 3.38). Таблица 3.38 - Однофакторный дисперсионный анализ значимости назначения эмпирической антибактериальной терапии по протоколу Критерии оценки: Значимость (р) Длительность госпитализации р=0,45 Летальность р=0,007 Наличие местных осложнений р=0,007 Наличие генерализованных осложнений р=0,047 Смена схемы АБТ в ходе лечения р=0,001 139 Полученные данные позволяют заключить, что применение рекомендуемого принципа в выборе схемы антибактериальной терапииприводитк улучшению клинических результатов лечения и это видно по цифрам положительного влияния на исходы лечения (р=0,007). Немаловажным результатом также является уменьшение числа местных и генерализованных осложнений, уменьшение числа смен схемантибактериальной терапии. Максимальное внимание в работе было уделено отдельному изучению группы пациентов с интраабдоминальными инфекциями, анализу следования протоколу в выборе схемы эмпирической антибактериальной терапии и значимости его для исхода лечения. С учетом специфики нозологии были учтены такие факторы как проведение периоперационной антибиотикопрофилактики, радикальность проведенного хирургического вмешательства и влияние следования протокола на развитие местных и генерализованных осложнений, исход. Полученные данные (таблица 3.39) подтверждают более высокие цифры летальности, отмечаемые при интраабдоминальных инфекциях госпитального происхождения. Таблица 3.39 - Показатели летальности при различных видах и происхождению интраабдоминальных инфекциий Нозологии: Аппендицит, осложненные формы ЖКБ, холецистит, холедохолитиаз, холангит Перфоративная язва Перитонит Панкреатит, панкреонекроз Природа возникновения ВнеВнутрибольничный больничный 67 0 Число летальных исходов ВнеВнутрибольничный больничный 1 0 12 2 0 2 10 20 5 0 17 2 2 6 1 0 8 2 140 Далее были проанализированы показатели летальности в группах исследования: Таблица 3.40 - Показатели летальности в группах исследования при интраабдоминальных инфекциях Исходы: Группы Число Всего Число пациентов Природа инфекции выживших Летальность Группа внебольничная 43 4 47 8,5% контроля внутрибольничная 4 7 11 63,6% (N=58) всего: 47 11 58 18,9% Группа внебольничная 63 6 69 8,6% исследова- внутрибольничная 7 6 13 46,2% ния всего: 70 12 82 14,6% умерших (N=82) р=0,228 Полученные в ходе исследования данные, представленные в таблице 3.40 ещё раз демонстрируют более высокую летальность, наблюдаемую при внутрибольничных инфекциях по сравнению с внебольничными. Полученные различия в летальности в группе исследования (14,6%) и группе контроля (18,9%) при абдоминальных инфекциях оказались недостоверными (таблица 3.40), что, скорее всего, указывает не на отсутствие значимости следования протоколу, а на крайнюю важность хирургических аспектов лечения в случае интраабдоминальных инфекций. Важность следования протоколу при интраабдоминальных инфекциях опосредовано, все-таки выявленным достоверным снижением летальности в случае подтверждается соответствия возбудителя и антибиотика (р=0,04), а указанное соответствие достоверно выше при применении протокола (таблица 3.43). Анализ проведения периоперационной антибиотикопрофилактики у пациентов с интраабдоминальными инфекциями представлен в таблице 3.41. 141 Таблица 3.41 - Проведение периоперационной антибиотикопрофилактики при внеи внутрибольничных интраабдоминальных инфекциях в группах исследования Группы Происхождение Проведение периоперационной пациентов инфекции антибиотикопрофилактики (N=140): нет да Группа контроля внебольничные 11 37 (64%) (N=58) внутрибольничные 9 1 Группа внебольничные 9 65 (79%) исследования внутрибольничные 7 1 (N=82) Таблица 3.42 - Характеристика групп исследования по радикальности первичного оперативного вмешательства Группы пациентов Происхождение Количество пациентов с (N=140): инфекции нерадикальным первичным хирургическим пособием Группа контроля (N=58) Группа исследования (N=82) Изучение внебольничные 6 внутрибольничные 8 внебольничные 1 внутрибольничные 2 практики применения периоперационной антибиотикопрофилактики и оценка радикальности проведенного оперативного вмешательства (адекватной санации очага), не смотря на доказанную результатами многочисленных проведенных исследований значимость для исхода лечения хирургической инфекции, сравнения роли указанных антибактериальной терапии. анализировали в нашем исследовании с целью факторов и роли адекватной эмпирической 142 Таблица 3.43 - Анализ факторов, влияющих на исходы (летальность) лечения при интраабдоминальных инфекциях Критерии оценки Коэффициент корреляции Соответствие антибиотика и Значимость (р) 0,239 р=0,04 0,477 р=0,000 Развитие местных осложнений -0,464 р=0,000 Развитие генерализованных -0,299 р=0,000 -0,436 р=0,000 возбудителя Проведение периоперационной антибиотикопрофилактики осложнений Радикальность оперативного вмешательства Как видно из полученных данных в случае интраабдоминальных инфекций, в отличие от ранее анализированной общей совокупности пациентов с различными формами хирургических инфекций (интраабдоминальные инфекции, инфекции нижних дыхательных путей, уроинфекции инфекции кожи и мягких тканей) на первый план закономерно выступают хирургические аспекты данной группы инфекций, а именно значимость адекватной хирургической санации очага инфекции (радикальность проведенного оперативного пособия), проведение периоперационной антибиотикопрофилактики (р=0,000). Но адекватная эмпирическая антибактериальная терапия (соответствие назначенного антибиотика и возбудителя) также достоверно является значимой для благоприятного исхода (р=0,04), хотя и уступает по силе важности радикальности проведенного оперативного пособия и периоперационной профилактики интраоперационное начало эмпирической антибактериальной терапии). (здесь – 143 3.5 Исследование эффективности применения методики временного закрытия брюшной полости с использованием систем отрицательного давления и ее влияние на характер антибактериальной терапии у больных разлитым перитонитом Изучение влияния применения методики терапии отрицательным давлением (NPWT) на характер антибактериальной терапии у пациентов с третичным перитонитом проводилась на основании ее длительности количества применяемых комбинаций антибактериальных препаратов. Таблица 3.44 - Уровень летальности в группах исследования и сравнения Хирургическая тактика Группа сравнения (закрытое ведение Абсолютные значения % 39 51 38 49 брюшной полости) Группа исследования (открытое ведение брюшной полости, применение NPWT) р=0,521 По результатам нашего исследования уровень летальности в основной группе составил 62,5%, в контрольной (группа сравнения) – 77,8%, полученные различия в группах исследования оказались не достоверны, что вероятно соответствует представлению о том, что система терапии отрицательным давлением является ничем иным как возможным вариантом временного закрытия брюшной полости, но ввиду ограниченного количества наблюдений вопрос влияния на клинические исходы, а именно на летальность, остается открытым (таблица 3.44). 144 Таблица 3.45 - Длительность госпитального этапа лечения в группах исследования Хирургическая тактика Закрытое ведение брюшной Длительность госпитального этапа лечения 26,1+/-24,6 полости (группа контроля) Открытое ведение брюшной 30,9+/-13,9 полости, применение NPWT (группа исследования) р=0,637 Длительность госпитализации при открытом ведении брюшной полости равна 31 койко-дню, при закрытом ведении (с применением методики временного закрытия с помощью техники терапии отрицательным давлением NPWT) – 26 койко-дней, различия также оказались недостоверны (таблица 3.45). Этот феномен вероятнее всего, обусловлен более тяжелым контингентом больных и, соответственно, более высоким уровнем смертности в группе с закрытым ведением брюшной полости, и как следствие более коротким периодом госпитализации, который заканчивался летальным исходом. Таблица 3.46 - Длительность антибактериальной терапии, количество смен схем препаратов при различной хирургической тактике Хирургическая тактика Закрытое ведение брюшной Длительность Количество смен схем антибактериальной антибактериальных терапии препаратов 24,1+/-21,0 3,44+/-0,7 28,4+/-10,0 2,75+/-0,5 полости (группа контроля) Открытое ведение брюшной полости, применение NPWT (группа исследования) p=0,610 для длительности антибактериальной терапии и p=0,035 для количества смен схем антибактериальной терапии. 145 Длительность антибактериальной терапии при применении методики локального отрицательного давления (вакуум-ассистированных повязок, NPWT) сотавил 28,4 суток, при закрытом ведении брюшной полости – 24,1 суток (таблица 3.46). Согласно полученным результатам исследования, не отмечается достоверного влияния на клинические исходы применения методики временного закрытия с использованием системы отрицательного давления (NPWT) в сравнении с закрытым ведением брюшной полости, но в тоже время отмечается более низкая частота потребности в смене схемы антибактериальной терапии у больных с NPWT – 2,75+/-0,5 эпизодов смены схемы антибактериальной терапии, против 3,44+/-0,7 при закрытом ведении (р=0,035), что подтверждает клиническую эффективность применения временного закрытия брюшной полости с применением методики отрицательного давления в плане уменьшения риска вторичного инфицирования госпитальными штаммами. Клинический случай № 2. Больной К., 70 лет (172 койко-дня, 15.02.14. – 06.08.14.) доставлен в НИИ СП 15.02.14 с жалобами на общую слабость, боли в поясничной области и мезогастрии справа, с эпизодом кратковременной потери сознания накануне. При поступлении осмотрен ангиохирургом, больному поставлен диагноз аневризмы брюшного отдела аорты с расслоением? Разрыв? Через 2 часа от момента поступления больному по экстренным показаниям проведено оперативное вмешательство – Лапаротомия. Резекция аневризмы брюшной аорты. Аорто-бедренное бифуркационное протезирование. Послеоперационный диагноз: Генерализованный атеросклероз. Инфраренальная аневризма брюшного отдела аорты, осложненная расслоением и разрывом. Острая кровопотеря тяжелой степени. ОАСНК. Окклюзия обеих поверхностных бедренных артерий. В послеоперационном периоде проводилась интенсивная терапия в условиях реанимационного отделения, вспомогательная вентиляция легких, инфузионная терапия, коррекция анемии, антисекреторная терапия, нутритивная поддержка. 146 Послеоперационный период осложнился развитием острого инфаркта миокарда (от 17.02.14.), гнойно-геморрагического цистита, правосторонней пневмонией, в связи с чем больному проводилась кардиотропная, антибактериальная терапия (офлоксацин и метронидазол, ампициллин/сульбактам и доксициклин). В последующем послеоперационный период осложнился формированием абсцесса малого таза и ишемическим некрозом сигмовидной кишки: 23.02.2014, на 7-ые сутки после операции отмечено поступление кишечного содержимого из послеоперационный раны (область стояния дренажа малого таза), выполнена операция: Релапаротомия. Назогастроинтестинальная Резекция интубация. сигмовидной Формирование кишки. одноствольного противоестественного заднего прохода. Санация брюшной полости. Дренирование и тампонирование брюшной полости. Послеоперационный верхнеампулярного диагноз: отдела Ишемический прямой кишок, некроз сигмовидной осложненный и перфорацией, абсцедированием и прорывом в брюшную полость. Разлитой гнойно-фибринозный перитонит. Токсическая фаза. Результат посева выпота из брюшной полости: Кишечная палочка (E.coli) – 106 в 1 мл., чувствительная к цефотаксиму, цефтазидиму, амикацину, гентамицину, имипенему, цефоперазон/сульбактаму; устойчивая к амоксициллин/клавуланаут, ципрофлоксацину, доксициллину. В послеоперационном периоде продолжена интенсивная терапия, вспомогательная вентиляция легких, инфузионная и кардиотропная терапия, антибактериальная терапия (дорипенем) и нутритивная поддержка (парентеральное питание). 27.02.14. – Т тела – 37,8 0С, Лейк – 13,0х109/л, Гемоглобин – 87 г/л, Общий белок – 47,2 г/л, АД=160/100 мм. рт. ст., нарастание дыхательной недостаточности – перевод пациента на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ), SpO2=96% (FiO2=50%). Послеоперационный период осложнился тотальным нагноением послеоперационной раны, перитонитом. 147 27.02.14. – операция – Релапаротомия. Санация брюшной полости. В связи с постановкой диагноза третичного перитонита принято решение в качестве временного закрытия брюшной полости применить методику наложения вакуумассистированной повязки (Установка VAC-системы). Местно – тотальное нагноение послеоперационной раны, некротический целлюлофасциомиозит послеоперационной раны, в брюшной полости гнойный выпот и фибринозные наложения. Послеоперационный диагноз: Третичный перитонит. Некротический целлюлофасциомиозит послеоперационной раны и раны левой подвздошной области. Результаты посева гнойного выпота из брюшной полости: 1. Proteus mirabilis – 108 в 1 мл., чувствительный к имипенему, цефоперазон/сульбактаму; устойчивый к амоксициллин/клавуланат, цефотаксиму и цефтазидиму (БЛРС – продуцент), амикацину и гентамицину, ципрофлоксацину, доксициллину. 2. Klebsiella pneumonia - 108 в 1 мл., чувствительная к имипенему; устойчивая к амоксициллин/клавуланату, цефотаксиму и цефтазидиму (БЛРС – продуцент), цефоперазон/сульбактаму, амикацину и гентамицину, ципрофлоксацину, доксициллину. 3. Pseudomonas aeruginosae - 108 в 1 мл., умеренно- чувствительная к имипенему; устойчивая к пиперациллин/тазобактаму, цефепиму, цефтазидиму, цефоперазон/сульбактаму, амикацину и гентамицину, ципрофлоксацину. 4. Acinetobacter baumanii - 108 в 1 мл., чувствительный к имипенему, мропенему, цефоперазон/сульбактаму; устойчивый к цефтазидиму, амикацину и гентамицину, ципрофлоксацину. Результат посева крови (26.02.14) – Staph.aureus, чувствительный к гентамицину, клиндамицину, ванкомицину; устойчивый к оксациллину (метициллин- резистетный золотистый стафилококк, MRSA), доксициклину, рифампицину, ципрофлоксацину, офлоксацину, ко-тримоксазолу. В послеоперационном периоде продолжена комплексная интенсивная терапия, антибактериальная терапия (дорипенем и ванкомицин; тигециклин и гентамицин). 148 03.03.14. – Операция. Релапаротомия. Санация брюшной полости (смена VAC – системы – через 4 сут.). 06.03.14. - Операция. Релапаротомия. Санация брюшной полости (смена VAC – системы – через 3 сут.). На операции – небольшое количество серозного с геморрагическим оттенком выпота за селезенкой, над и под печенью (взят посев), левая подвздошная область и раскрытое забрюшинное пространство с остаточными воспалительными явлениями; в малом тазу регрессирующее воспаление. Наложены сквозные швы на нижний и верхний углы раны, рана сужена, налажена VAC – система. Результата посева выпота из брюшной полости: 1. Proteus mirabilis – 108 в 1 мл., чувствительный к имипенему; устойчивый к амоксициллин/клавуланату, цефотаксиму и цефтазидиму (БЛРС – продуцент), цефоперазон/сульбактаму, амикацину и гентамицину, ципрофлоксацину и доксициллину. 2. E.coli – 108 в 1 мл., чувствительная к имипенему, цефоперазон/сульбактаму; устойчивая к амоксициллин/клавуланату, цефотаксиму и цефтазидиму (БЛРС – продуцент), амикацину и гентамицину, ципрофлоксацину, доксициллину. Анализ полученных результатов антибиотиграмм позволяет сделать заключение, что на фоне проводимой местной терапии отрицательным давлением – не отмечается существенных изменений в спектре антибиотикочувствительности энтеробактерий (протей и кишечная палочка являются продуцентами бета-лактамаз расширенного спектра, но сохраняют чувствительность к карбапенемам). Результат посева подключичного катетера: 1. Acinetobacter чувствительный baumanii к - чувствительный имипенему, к доксициклину; меропенему; умеренно- устойчивый к цефоперазон/сульбактаму, цефепиму, цефтазидиму, амикацину и гентамицину, ципрофлоксацину. В плане антибактериальной терапии назначены меропенем и доксициклин. 09.03.14. - Операция. Релапаротомия. Санация брюшной полости (смена VAC – системы – через 3 сут.). 149 12.03.14 (24-ые сутки от момента госпитализации) – послеоперационный период осложнился перфорацией параколостомической острых раны. язв Произведено тонкой кишки, оперативное нагноением вмешательство – Релапаротомия. Санация брюшной полости (в брюшной полости установлены тампоны и дренажи). Холецистэктомия находка (интраоперационная – гангренозно-измененный желчный пузырь с предперфорационными изменениями). Послеоперационный диагноз: Третичный перитонит. Абсцесс малого таза. Нагноение раны в области колостомы с её отхождением. Острые язвы тонкой кишки (две), осложненные перфорацией. Гангренозный бескаменный холецистит. Синдром коагулопатии (к концу операции отмечались явления коагулопатии). 14.09.14. - Релапаротомия. Санация брюшной полости (смена тампонов и дренажей). Некрэктомия до 5% послеоперационной раны. 17.03.14. – Релапаротомия. Санация брюшной полости (смена тампонов и дренажей). Некрэктомия до 5% послеоперационной раны. 18.03.14. - Релапаротомия. Санация брюшной полости (смена тампонов и дренажей). Ушивание острых язв тонкой кишки. Результат посева выпота из брюшной полости: 1. Acinetobacter чувствительный цефепиму, к baumanii чувствительный - нетилмицину; цефтазидиму, устойчивый амикацину и к к колистину; умеренно- цефоперазон/сульбактаму, гентамицину, ципрофлоксацину, доксициклину, имипенему, меропенему. 2. Klebsiella pneumonia - чувствительная к колистину; умеренно- чувствительная к меропенему; цефтазидиму, устойчивая к амоксициллин/клавуланату, цефоперазон/сульбактаму, амикацину цефотаксиму и и гентамицину, ципрофлоксацину, доксициллину, имипенему. 20.03.14. – Операция (послеоперационный период осложнился повторным эпизодом перфорации тонкой кишки - прорезывание одного из швов ушитой ранее острой язвы) - учитывая выраженные инфильтративные изменения кишки, несущей острую язву, невозможность её повторного ушивания, выполнена операция энтеростомии. Санация брюшной полости. Смена тампонов, дренажей. С 23.03.14 назначена антибактериальная терапия: полимиксин В и ванкомицин. 150 25.03.14. – произведена операция: релапаротомия, при которой выявлено минимальное количество мутного серозного отделяемого в подлежащей колостоме области, в области малого таза и культи прямой кишки сохраняются явления вялотекущего перитонита. Произведена санация брюшной полости. Смена тампонов (в малый таз заведен тампон). Кожная рана нижней трети передней брюшной стенки с подлежащими петлями тонкой кишки, покрытыми сальником – 10х15 см. Состояние пациента после операции - сознание - ясное, Т - 37,2 0С, дыхание самостоятельное с ЧДД - 18, ЧСС – 110, АД = 150/75, лейкоциты - 8,3 х109/л, общий белок – 37,9 г/л. Результат посева выпота из брюшной полости полученного в ходе оперативного вмешательства: 1. Acinetobacter чувствительный цефепиму, к baumanii - чувствительный нетилмицину; цефтазидиму, устойчивый амикацину и к к колистину; умеренно- цефоперазон/сульбактаму, гентамицину, ципрофлоксацину, доксициклину, имипенему, меропенему. 27.03.14. – Перевязка: удалены тампоны, отмечается положительная динамика регресса воспалительного процесса в брюшной полости, несмотря на открывшуюся острую язву (0,2 х 0,2см) тонкой кишки (в 5,0см от энтеростомы), тампонами с водорастворимой мазью (левомеколь) прикрыты петли кишок, малый таз и острая язва. В дальнейшем на фоне продолжающейся инфузионной терапии, антибактериальной, нутритивной и симптоматической, проводилось местное лечение раны с применением мазевых повязок на водорастворимой основе с положительным эффектом. 13.04.14.(57-ые сут от момента госпитализации) – операция: Свободная аутодермопластика раны передней брюшной стенки с установкой VAC – системы (в тонкокишечный свищ установлен дренаж по керру с губчатой муфтой, поверх кожных трансплантатов и дренажа по Керру уложена NPWT-система) (рисунок 5, 6 и 7): 151 Рисунок 5 - Вид раны с наложенным расщепленным кожным лоскутом Рисунок 6 - Вид раны при наложении вакуум-ассистированной повязки 152 Рисунок 7 - Вид раны после наложения VAC- повязки Послеоперационный диагноз: Состояние после открытого ведения брюшной полости. Сформировавшаяся лапаростома. Сформировавшийся тонкокишечный губчатый свищ лапаростомной раны. 02.07.14. – Эпицистостомия. 03.07.14. и 07.07.14. – Ушивание мочевого пузыря. Выписан на амбулаторное лечение 06.08.14. (172 койко-дня) и вид послеоперационной раны на момент выписки представлен на рисунке 8. Диагноз основной: Инфраренальная аневризма брюшного отдела аорты, осложненная расслоением и разрывом (15.02.14); острая кровопотеря; ОАСНК, окклюзия обеих поверхностных бедренных артерий. Осложнения: ишемический некроз верхнеампуллярного отдела прямой кишки, сигмовидной, восходящей ободочной кишки (тромбоз нижней брыжеечной артерии), осложненный перфорацией, абсцедированием и прорывов в брюшную полость. Разлитой фибринозно-гнойный перитонит, токсическая фаза (23.02.14). 153 Некротический целлюлофасциомиозит послеоперационной раны и левой подвздошной области (27.02.14). Вялотекущий третичный перитонит (27.02.14). Гангренозный бескаменный холецистит (12.03.14). ДВС синдром, кровотечение из ложа желчного пузыря (12.03.14). Острые язвы тонкой кишки, осложненные перфорацией (12.03.14. и 14.03.14.). Пролежень пояснично-крестцовой области. Абсцесс малого таза и левой подвздошной области. Нагноение раны в области колостомы с частичным её отхождением (14.03.14.). Несостоятельность ушитых острых язв тонкой кишки (18.03.14. и 20.03.14.). Перипротезная инфекция левого подвздошного протеза. Анемия смешанного генеза. Двусторонняя пневмония (19.02.-11.04.14.). Тяжелый сепсис. Некротический цистит с перфорацией мочевого пузыря (03.07.14). Мочепузырный свищ (07.07.14). Сопутствующие заболевания: ИБС. Острый инфаркт миокарда в области перегородки и верхушки от 17.02.14. Атеросклеротический кардиосклероз. Рисунок 8 - Вид раны на момент выписки 154 Заключение: При лечении данного пациента мы дважды применяли терапию с использованием вакуум-ассистированных повязоки. В первом случае показанием к применению VAC-терапии явилась постановка диагноза третичного перитонита, предполагаемы и в последующем релапаротомии, где применение данной методики является одним из способов временного закрытия лапаростомы. При динамическом наблюдении за микробным характером отделяемого из брюшной полости и раневой микрофлорой можно отметить, что на момент постановки диагноза третичного перитонита, она носила характер госпитальной, закономерно устойчивой к различным антимикробным средствам, но представители семейства энтеробактерий (протей и клебсиелла), являясь БЛРС-продуцентами, все-таки сохраняли чувствительность к карбапенемам, которые и были назначены в плане эмпирической антибактериальной терапии (дорипенем). Синегнойная палочка в это время уже обладала полиантибиотикорезистентностью, по отношению к карбапенемам обладала умеренной чувствительностью. Повторные посевы, взятые при последующих релапаротомиях и сменах VAC-системы не характеризовались существенным приростом в уровне антибиотикорезистетности раневой флоры и отделяемом из брюшной полости. Указанные тенденции возможно связаны и с таким эффектов терапии локальным отрицательным давлением как уменьшение контакта раны с инструментами и воздухом лечебного учреждения, руками медицинского персонала, что снижает риск контаминации раневой поверхности госпитальными штаммами микроорганизмов, снижает риск суперинфекции. В дальнейшем при открытом ведении лапаростомной раны, характер анализируемой раневой микрофлоры показал закономерный процесс нарастания устойчивости к антибиотикам, вплоть до появления штаммов, сохраняющих чувствительность только к полимиксину В. Во втором случае методика вакуум-ассистированных повязок – или терапии локальным отрицательным давлением, была применена после купирования инфекционных процессов в ране во время операции аутодермопластики передней брюшной стенки как заключительный этап. В данном случае учитывались не только такие инфицирования преимущества методики как профилактика вторичного и возможность длительного бессменного ведения, но также 155 активное удаление раневого отделяемого, лучшая адаптация лоскута к раневой поверхности (особенно это актуально для ран со сложным рельефом поверхности дна раны), уменьшение размеров раневого дефекта. Формирование острых язв отмечалось как при применении вакуумассистированных повязок, так и без таковых, что на примере лечения данного пациента не позволяет судить о рисках образования кишечных свищей при применении вакуум-терапии и требует дальнейшеого изучения. В тоже время появляются данные исследований, в которых применение вакуум-ассистированных повязок осуществлялось при наличии кишечных свищей у пациентов (Banasiewicz T., et al., 2011). 3.6 Результаты влияния внедрения протоколов антибактериальной терапии на состояние антибиотикорезистентности в стационаре Первичный анализ структуры возбудителей актуальных для хирургического стационара инфекций и определение характера их чувствительности к антибактериальным препаратам проводили во всех хирургических подразделениях стационара. Последующее изучение влияния внедрения в практику протокола эмпирической антибактериальной терапии на микробный пейзаж стационара проводилось на основе сравнительного антибиотикорезистентности анализа этиологически структуры значимых и профиля микроорганизмов, выделенных у пациентов в отделении хирургической реанимации и интенсивной терапии. В результате были получены следующие данные, представленные в таблице 3.47. *Анализ структуры и спектра антибиотикорезистентности основных микроорганизмов, выделенных изотделений реанимации и интенсивной терапии, основывался на изучении результатов положительных высевов, возбудителей, полученных из основных микробиологических биоматериалов, исследований альвеолярный лаваж, моча, ликвор). (кровь, отбираемых раневое для проведения отделяемое, бронхо- 156 Таблица 3.47 - Структура возбудителей, выделенных из отделений хирургической реанимации и интенсивной терапии (2009-2012 гг.) * 2010 год – 1884 штаммов 2012 год - 2390 штаммов 20% Staph. aureus 21% Ac. baumanii 18% Ac. baumanii 20% Kl. pneumoniae 15% Kl. pneumoniae 19% Ps. aeruginosae 15% Ps. aeruginosae 10% Staph. aureus 7% Enterococcus spp 9% Enterococcus spp Из полученных данных видно, что за период наблюдения существенно изменилась структура основных возбудителей: если в 2010 году лидер – золотистый стафилококк и на вторых позициях – синегнойная палочка, то к 2012 году лидирующие позиции прочно занимает грамотрицательная флора и наиболее часто выделяется Acinetobactеrbaumanii. Анализ структуры возбудителей, выделенных в 2012г., где преобладает грамотрицательная флора – энтеробактерии и неферментирующие микроорганизмы, является отражением мировой проблемы – роста антибиотирезистентности грамотрицательной флоры с появлением поли- и панрезистентных штаммов, в отношении которых неактивны даже антибиотики резерва, такие как карбапенемы. Золотистый стафилококк (Staph. аureus) является актуальным возбудителем как внебольничных, так и внутрибольничных инфекций и клиническое значение имеет его метициллин – резистентность, заключающаяся в неэффективности всех бета-лактамных антибиотиков. Метициллин-резистентность часто ассоциирована с устойчивостью к антистафилококковым антибиотикам других классов (макролиды, линкосамиды, аминогликозиды, фторхинолоны, тетрациклины) и это видно по полученным данным (таблица 3.48). 157 Таблица 3.48 – Спектр антибиотикочувствительности золотистого стафилококка, выделенного от пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии в 2010 и 2012 годах Антибиотики 2010 год (N=376) 2012 год (N=204) (доля чувствительных штаммов – в %) Оксациллин 11 20 Клиндамицин 62 51 Доксициклин 87 97 Эритромицин 25 44 Ципрофлоксацин 12 25 Гентамицин 15 34 Фузидиевая кислота 93 95 Рифампицин 42 44 Ванкомицин 100 100 Из представленных данных видно, что имеет место тенденция к уменьшению к 2012 году выделения золотистого стафилококка, что, по-видимому, связано с эмпирическим назначением антистафилококковых анти-MRSA препаратов в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Доля метициллинрезистентного стафилококка уменьшилась в динамике, но по-прежнему остается высокой и достигает 80%, что необходимо учитывать при выборе схемы эмпирической антибактериальной терапии инфекций в ОРИТ. Сохраняющиеся высокие значения доли выделяемого из ОРИТ MRSA указывают также на необходимость дальнейшей работы по реализации системы инфекционного контроля. Анализ антибиотикочувствительности Enterococcus spp., выделенных из ОРИТ в 2010 и 2012 годах представлен в таблице 3.49. Представители семейства энтерококков в основном актуальны для инфекций мочевыделительной системы и инфекций кровотока, а также для интраабдоминальных инфекций нозокомиального генеза (Mascini E.M. ,et al., 2005; Mazuski J.E. et al., 2008). Настораживающим моментом является растущее число выделения ванкомицин-резистентных штаммов 158 энтерококков (VRE): в 2010 году – 23, а в 2012 году уже 46 штаммов VRE. Вероятно, это является следствием более частого в последние годы применения ванкомицина для эмпирической терапии стафилококковых инфекций в ОРИТ. Таблица 3.49 - Анализ антибиотикочувствительности Enterococcus spp., выделенных из ОРИТ в 2010 и 2012 годах Антибиотики (доля 2010 год (N=128) 2012 год (N=181) чувствительных штаммов – в %) Ампициллин 18 10 Ципрофлоксацин 9 3 Гентамицин 5 10 Тетрациклин 53 50 Ванкомицин 82 75 Доля Kl. pneumoniae среди выделяемых в отделениях реанимации и интенсивной терапии микроорганизмов в сравнении с 2010 годом значительно выросла (таблица 3.47), а спектр антибиотикочувствительности характеризуется практически тотальной способностью к выработке бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) – 96,2 % штаммов Kl. pneumoniae характеризовались способностью к выработке БЛРС, т.е. способностью разрушать все антибиотики класса цефалоспоринов (таблица 3.50). У выделенных БЛРС-продуцирующих штаммов Kl. pneumoniae отмечается аминогликозидам (80% высокая по ассоциированная амикацину) и устойчивость фторхинолонам (94,9% к по ципрофлоксацину). Более того, отмечено нарастание числа штаммов Kl. pneumoniae, устойчивых к карбапенемным антибиотикам (таблица 3.50). Полученные данные показывают, что доля выделенных из ОРИТ штаммов синегнойной палочки остается на высоком уровне - 14% в 2010 году и 19% в 2012 (таблица 3.47), но при анализе спектра антибиотикочувствительности Ps. аeruginosae отмечается тенденция к повышению группам антибактериальных чувствительности ко многим препаратов: аминогликозидам, цефоперазон/сульбактаму, антисинегнойным цефалоспоринам 3-го поколения 159 (цефтазидиму и цефепиму), карбапенемам, что следует учитывать при выборе схемы эмпирической антибактериальной терапии синегнойной инфекции (таблица 3.51). Таблица 3.50 - Анализ антибиотикочувствительности Kl.pneumoniae, выделенных из ОРИТ в 2010 и 2012 годах Антибиотики (доля 2010 год (N=288) 2012 год (N=432) чувствительных штаммов, %) Амикацин 0 19 Гентамицин 0 12 Ципрофлоксацин 7 5 Амоксициллин/клавуланат 57 29 Цефотаксим 4 4 Цефтазидим 4 4 Цефоперазон/сульбактам 38 54 Имипенем 98 87 Выявленные благоприятные тенденции повышения чувствительности Ps. аeruginosae ко многим группам антибактериальных препаратов вероятно связаны с проводимой политикой ограничения использования антибактериальных средств, обладающих антисинегнойной активностью, для лечения внебольничных инфекций и введением в протокол (формуляр) карбапенема без антисинегнойной активности (эртапенем). К 2012 году лидирующие позиции прочно занимает грамотрицательная флора и наиболее часто выделяется Acinetobactе baumanii (499 штаммов, что сотавляет 21% среди всех выделенных в ОРИТ возбудителей) (таблица 3.47), микроорганизм, который до недавнего времени вообще не рассматривался как возбудитель. В настоящее время Ac. baumanii не только чаще всего выделяется от пациентов с внутрибольничными инфекциями в ОРИТ, но и отличается крайне высокой устойчивостью к антибактериальным средствам - аминогликозидам, карбапенемам, что демонстрируется полученнымиданными, представленными в 160 таблице 3.52. Следует отметить сохраняющуюся в динамике чувствительность Ac. baumanii к цефоперазон/сульбактаму (таблица 3.52). Таблица 3.51 - Анализ антибиотикочувствительности Ps. аeruginosae, выделенных из ОРИТ в 2010 и 2012 годах Антибиотики 2010 год (N=283) 2012 год (N=386) (доля чувствительных штаммов, %) Гентамицин 8 21 Амикацин 22 26 Ципрофлоксацин 12 16 Цефепим 25 41 Цефтазидим 33 65 Цефоперазон/сульбактам 22 49 Имипенем 30 37 Меропенем 20 32 Таблица 3.52 - Анализ антибиотикочувствительности Ac. baumanii, выделенных из ОРИТ в 2010 и 2012 годах Антибиотики (доля чувствительных штаммов – в %) 2010 год 2012 год (N=499) (N=340) Гентамицин 21 13 Амикацин 23 11 Ципрофлоксацин 13 1 Цефепим 11 4 Цефтазидим 11 2 Цефоперазон/сульбактам 38 62 Имипенем 44 33 Меропенем 41 29 161 Полученные данные по анализу антибиотикорезистентности возбудителей госпитальных интраабдоминальных инфекций, представленные в таблицах 3.54 – 3.56 принципиально не отличаются от данных, полученных на общей совокупности госпитальных инфекций у пациентов хирургического профиля и представленных в таблицах 3.48 - 3.52, и в очередной раз подтверждают высокий уровень резистентности госпитальных патогенов к антимикробным средствам. Таблица 3.53 - Анализ динамики структуры микрофлоры, выделенной у пациентов АИР с интаабдоминальными инфекциями в 2010 - 2012 годах 2010 год 2012 год 25% E.coli 23% E.coli 19% Kl.pneumoniae 23% Kl.pneumoniae 19% Pr. mirabilis 18% Ac. baumanii 13% Enterococcus spp. 14% Enterobacter spp. 6% Ps. aeruginosa 9% Staph.aureus 6% Staph.aureus 5% Enterococcus spp. Таблица 3.54 - Динамика антибиотикочувствительности E.coli, выделенной из очага интраабдоминальной инфекции (2010-2012 гг.) Антибиотики 2010 год 2012 год (доля чувствительных штаммов, в %) Гентамицин 63 70 Амикацин 63 73 Амоксициллин/клавуланат 89 67 Ципрофлоксацин 46 55 Цефотаксим 50 50 Цефтазидим 46 55 Цефоперазон/сульбактам 75 91 Имипенем 100 100 162 Таблица 3.55 - Динамика антибиотикочувствительности Kl.pneumoniae, выделенной из очага интраабдоминальной инфекции (2010-2012 гг.) Антибиотики (доля чувствительных штаммов, в %) 2010 год 2012 год Гентамицин 20 20 Амикацин 20 30 Амоксициллин/клавуланат 63 28 Ципрофлоксацин 20 0 Цефотаксим 0 0 Цефтазидим 0 0 Цефоперазон/сульбактам 57 50 Имипенем 100 75 Таблица 3.56 - Динамика антибиотикочувствительности Ac. baumanii, выделенного из очага интраабдоминальной инфекции (2010-2012 гг.) Антибиотики (доля чувствительных штаммов, в %) 2010 год 2012 год Гентамицин 0 20 Амикацин 0 0 Ципрофлоксацин 0 0 Цефтазидим 0 0 Цефепим 0 0 Цефоперазон/сульбактам 0 73 Имипенем 100 40 Меропенем 50 40 3.7 Результаты фармакоэкономического анализа применения протоколов эмпирической антибактериальной терапии при интраабдоминальных инфекциях Фармакоэкономический анализ проводился на группе пациентов с внебольничными интраабдоминальными инфекциями, из которых были исключены 163 пациенты с деструктивными формами острого панкреатита ввиду значительного отличия данной категории больных. При проведении клинико-экономической оценки использовали описательный анализ с применением метода определения стоимости болезни. Проводился подсчет затрат на химиотерапию, включающий стоимость антибактериальной терапии, стартовой и для лечения возникших осложнений, стоимость инфузионнодезинтоксикационной и анальгетической терапии, значившейся как сопутствующая терапия. Таблица 3.57 - Сравнение стоимости медикаментозного лечения в группах исследования Группы Стоимость медикаментозного лечения Значимость исследования (сут.) различий (р) Группа контроля Группа исследования При 1027,57 руб. 927,07 руб. неосложненном +/- 831,98 руб. +/-779,86 руб. р= 0,7 послеоперационном течении При осложненном 1522,25 руб. послеоперационном 1117,22 руб. +/-1042,46 руб. р= 0,01 +/- 852,23 руб. течении При сравнении затрат на антибактериальные препараты в обеих группах были получены следующие данные – 1027,57 руб. в контрольной группе и 927,07 руб. в исследуемой, достоверных различий в затратах при этом не выявлено – р=0,7 (таблица 3.57). Затем были произведены подсчеты общих затрат на лекарственные средства, включая не только стоимость стартовойсхемы антибактериальной терапии, но и стоимость сопутствующей лекарственной терапии и антибактериальных средств, назначенных для лечения развившихся осложнений. В результате были получены следующие данные: общие затраты на лекарственные 164 средства в контрольной группе составили 1522,25 руб., а в группе исследования – 1117,22 руб. При этом были получены данные, что выявленные различия достоверны - р= 0,01. Средний койко-день в группе контроля составил 11 сут, а в группе исследования – 8 сут (р= 0,005), данные представлены в таблице 3.58. Таблица 3.58 - Сравнение длительности госпитализации в группах исследования Показатель Группы пациентов Значимость различий Группа контроля Группа исследования Длительность 11 сут. +/- 3,5 госпитализации сут. 8 сут. +/- 2,7сут. р= 0,005 (койко-дни) Анализируя полученные данные, можно сделать вывод, что основные экономические преимущества использования рекомендуемых протоколов при интраабдоминальных инфекциях заключаются в сокращении длительности госпитализации и меньших прямых затратах (медикаментозная терапия) в случае осложненного течения заболевания (развития послеоперационных осложнений). 165 ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ Проблема оптимизации проводимой антибактериальной терапии не только не теряет свой актуальности, несмотря на наличие многочисленных рекомендаций и руководств по назначению антимикробных средств, а наоборот, в основном в силу роста глобальной и локальной антибиотикорезистентности, отмечается достаточно высокое число случаев нерационального применения антибактериальных препаратов. На практике это, прежде всего, выражается в неблагоприятных результатах лечения пациентов. Исход лечения больных с инфекционновоспалительными заболеваниями и осложнениями напрямую зависит от своевременного назначения адекватной антимикробной терапии. Нерациональное применения антимикробных средств в стационарах приводит к росту резистентности госпитальной флоры к антимикробным средствам, что в свою очередь также ухудшает клинические результаты лечения. Нерациональное применение антибиотиков приводит к повышению затрат на лечение, нерациональному использованию больничных средств. Подход к проблеме оптимизации эмпирической АБТ, повышению качества ее проведения, должен быть системным и начинаться с анализа актуальных для конкретного стационара инфекционно-воспалительных нозологий, изучения локального микробиологического мониторинга и оценке клинических характеристик пациента, влияющих на качество проведения антимикробной терапии. Наличие четко прописанных протоколов эмпирической АБТ позволит с одной стороны реализовать ограничительный характер назначения антимикробных средств, исключит применение неэффективных препаратов с недоказанной или недостаточной активностью, применение АБП без показаний, а с другой - повысить адекватность, так как для каждой клинической ситуации будут четко прописаны наиболее оптимальные схемы. 166 Разработка принципов оптимизации эмпирической антибактериальной терапии пациентам с хирургической патологией и легла в основу настоящей работы. Работа проводилась в два этапа. На первом этапе было изучено 395 историй болезни пациентов с инфекционно-воспалительных заболеваниями или осложнениями, в основном хирургического профиля, находившихся на лечении в НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе в 2010 году. Проведен анализ структуры основных возбудителей и профиль их чувствительности к антибактериальным препаратам, проанализированы ситуации выделения антибиотикорезистетных штаммов возбудителей, проанализированы основные, описанные в специальной литературе, факторы риска выявления антибиотикорезистетных штаммов у возбудителей. Среди общих упоминаемых факторов риска выделения антибиотикорезистетных штаммов были проанализированы: природа инфекции, возраст, наличие хронической, тяжелой соматической патологии в стадии декомпенсации – сердечно-сосудистая либо дыхательная недостаточность, сахарный диабет, наличие онкологического заболевания, глюкокортикоидная или цитостатическая терапия в анамнезе, эпизоды предшествующего амбулаторного и/или стационарного лечения и операций, предшествующий прием антибактериальных препаратов, тяжесть общего состояния – по шкале SOFA, низкий нутритивный статус, невозможность проведения адекватной санации). Проанализировать другие, упоминаемые в медицинской литературе факторы риска (тяжелая печеночная либо почечная недостаточность, хронический перитонеальный или гемодиализ, химиотерапия в анамнезе, ситуации врожденного или приобретенного иммунодефицита, ВИЧ-инфекция, поступление пациентов из домов престарелых) не представилось возможности в связи с ограниченным числом наблюдений данной категории пациентов в выборке. Проведенный кластерный анализ факторов риска позволил выделить три принципиальных группы пациентов по факту выделения антибиотикорезистетных штаммов. В формировании групп достоверно обозначены такие факторы, как: природа инфекции (внебольничная или внутрибольничная), наличие или 167 отсутствие антибиотикорезистетных штаммов возбудителей, наличие в анамнезе предшествующих госпитализаций/операций, наличие предшествующего приема антибактериальных препаратов, возраст пациента. Сформированная группа внутрибольничных инфекций с наличием антибиотикорезистетных штаммов была ожидаема и лишь в очередной раз подтвердила значимость антибиотикорезистетности в практике нозокомиальных инфекций. Принципиальным моментом явилось появление новой группы пациентов, пациентов с внебольничными инфекциями, связанными с антибиотикорезистентными штаммами возбудителей. В выделении данной группы пациентов достоверно значимы оказались пожилой возраст (старше 70 лет), наличие в анамнезе предшествующего предшествующих приема (за антибактериальных 6 мес.) госпитализаций препаратов (р=0,000). и При проведении статистического анализа сравнения сформированных групп было дополнительно получены достоверные различия в тяжести течения заболевания при разном уровне антибиотикорезистентности, что позволило в качестве стратификационных критериев выделить и этот фактор. В итоге четко обозначились три группы пациентов с различным риском выделения антибиотикорезистетных возбудителей и соответсвующими клиническими предикторами вероятности этиологической значимости резистетных микробов: 1-ая группа – носительства у пациента внебольничная инфекция и нет риска антибиотикорезистентных возбудителей (молодой возраст, в анамнезе нет предшествующих госпитализаций/операций, нет предшествующего приема АБП, не тяжелое течение основного инфекционного заболевания); 2-ая группа - у пациента внебольничная инфекция и высокий риск носительства антибиотикорезистентных возбудителей (пожилой возраст, в анамнезе есть предшествующие госпитализации/операции, есть предшествующий прием АБП, тяжелое течение основного инфекционного заболевания – тяжелый сепсис, септический шок); 3-яя группа – пациенты с внутрибольничными инфекциями, возбудитель определенно антибиотикорезистентен. 168 В результате проведенного изучения профиля антибиотикорезистетности возбудителей в разных стратификационных группах, было получено, что в сравнении с возбудителями, выявленными у пациентов 1-ой группы, характеризующихся высокой чувствительностью к антибиотикам, возбудители, выделенные во 2-ой группе у пациентов часто отличались устойчивостью к основным, традиционно применяемым антибиотикам: 12% штаммов кишечной палочки оказались продуцентами бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС), следовательно, устойчивыми ко всем цефалоспоринам, у 10% определялась устойчивость к аминогликозидам и у 12% ко фторхинолонам. Профиль антибиотикорезистетности госпитальной флоры (3-ая группа) – характеризовался крайне высокой устойчивостью к антимикробным препаратам, эффективными были только препараты резерва (карбапенемы, ингибитор-защищенные цефалоспорины). Различия в уровне чувствительности к антибиотикам у возбудителей разных стратификационных групп диктует необходимость применения принципиально разных схем антимикробной терапии в разных группах. Своевременная оценка факторов риска и выявление вероятности носительства антибиотикорезистетных штаммов, то есть стратификация пациентов по группам – это залог своевременного начала адекватной эмпирической антибактериальной терапии. На основе полученных данных были разработаны стратифицированные протоколы эмпирической антибактериальной терапии наиболее значимых инфекционно-воспалительных патологий, в которых были прописаны конкретные схемы эмпирической АБТ для отдельных групп пациентов в зависимости от риска носительства антибиотикорезистетных штаммов. На втором антибактериальной этапе терапии был проведен анализ внедрения в практику. Второй этап носил протоколов характер проспективного исследования и основывался на изучении течения хирургических инфекционных заболеваний у 165 пациентов, с отдельным анализом группы пациентов с интраабдоминальными инфекциями (140 пациентов). В группу исследования, входили пациенты, которым проводилась АБТ в соответствии с принципами, изложенными в протоколах (пособии), группу контроля составили 169 пациенты, у которых назначенная схема АБТ не соответствовала рекомендуемым в пособии. В первую очередь было проанализировано как применение на практике разработанного протокола (разработанного по новым предлагаемым принципам учета локального микробиологического мониторинга и стратификации пациентов по риску носительства антибиотикорезистентных штаммов) повлияет на адекватность назначения антибиотиков (на сколько будет соответствовать схема АБТ, назначенная согласно протоколу впоследствии выделенному причиннозначимому возбудителю) и будут ли различия при традиционной практике назначения антимикробных средств. В результате проведенного анализа было получено: при назначении эмпирической АБТ согласно протоколу соответствие антибиотика впоследствии выделенному микроорганизму определяется в 88% случаев в отличие от клинических ситуаций, когда АБТ не соответствовала протоколу и соответствие антибиотика и микроорганизма определялось только в 32% (р=0,000). При отдельном изучении группы пациентов с интраабдоминальными инфекциями эти соотношения оказались равными 89% при соблюдении протокола против 36% при традиционном назначении антимикробных препаратов (р=0,000). В дальнейшем была изучена клиническая эффективность применения новых протоколов, на основе изучения влияния на летальность, развитие осложнений, длительность госпитализации, потребность в смене схем АБТ. В результате сравнения уровня летальности в группе исследования и группе контроля анализе наличия зависимости между фактом назначения антибактериальной терапии согласно протоколу и такими показателями как длительность госпитализации, продолжительность антибактериальной терапии, исход, развитие местных и генерализованных осложнений, соответствие антибактериального средства и причинного микроорганизма было получено, что следование протоколу при выборе антибиотика статистически достоверно улучшает исход (р=0,007), генерализованных осложнений уменьшает вероятность (р=0,007 и развитие местных и р=0,047), повышает вероятность соответствия назначенного антибиотика впоследствии выделенному причинно- 170 значимому возбудителю (р=0,000). Также при следовании протоколу достоверно меньше отмечалось число потребности в смене схем АБТ (р=0,001). Полученные результаты подтверждают эффективность рекомендуемых принципов в выборе антибактериального препарата. При раздельном рассмотрении проблемы применения разработанных протоколов в практике интраабдоминальных инфекций было показано: соответствие антибиотика впоследствии выделенному микроорганизму было получено в 89% при соблюдении протокола против 36% при традиционном назначении антимикробных препаратов (р=0,000). В случае интраабдоминальных инфекций, в отличие от общей совокупности пациентов с различными формами хирургических инфекций, на первый план выступают хирургические аспекты данной группы инфекций, а именно значимость адекватной хирургической санации очага инфекции (радикальность проведенного оперативного пособия) (р=0,000), проведение периоперационной антибиотикопрофилактики (р=0,000). Соответствие назначенного антибиотика и возбудителя в этом случае уступает по силе важности радикальности проведенного оперативного пособия и периоперационной антибиотикопрофилактике (р=0,04), но в то же время является достоверно значимым для благоприятного исхода. Своевременно произведенное в необходимом объеме оперативное вмешательство – залог успешного лечения пациента с перитонитом, но нередко возникают ситуации, при которых требуются повторные вмешательства и уже при первичном оперативном пособии ставится вопрос об этапной хирургической тактике, выполнении релапаротомий. В последующем возможно не только закрытое ведение брюшной полости, но и открытое, с применение различных методик временного закрытия лапаростомной раны, и одной из самых инновационных и изучаемых, как показывает мировая практика является методика использования вакуум-ассистированных повязок (методика локального отрицательного давления – NPWT). В данном исследовании было проведено сравнение эффективности закрытого ведения брюшной полости и открытого, с применением в качестве методики временного закрытия брюшной полости, перевязочных наборов систем NPWT. 171 Оценка влияния терапии отрицательным давлением на характер проводимой антибактериальной терапии в нашем исследовании проводилась по следующим параметрам: длительность системной антибактериальной терапии, количество применяемых схем антибактериальной терапии. Согласно полученным результатам использование хирургической тактики с применением методики локального отрицательного давления (NPWT) при терапии третичного перитонита достоверно позволяет снизить частоту применяемых комбинаций антибактериальных препаратов (p<0,05). Выявленное положительное влияние применения NPWT на уменьшение длительности проводимой системной антибактериальной терапии не было подтверждено статистически (p>0,05), что как и в случае с изучением уровня летальности и длительности госпитализации при применении техники временного закрытия брюшной полости с применением вакуум-ассистированных повязок и при традиционном ведении лапаростомы (p>0,05) вероятно связано с ограниченным числом наблюдений и требует дальнейшего изучения. При анализе влияния использования рекомендуемого протокола уровень локальной антибиотикорезистентности госпитальной флоры были получены данные, показывающие благоприятное влияние предлагаемой методики, а именно: снизилась доля метициллин-резистентного стафилококка; наметилась тенденция к повышению чувствительности антибактериальных препаратов: Ps. ко аeruginosae аминогликозидам, многим группам цефоперазон/сульбактаму, антисинегнойным цефалоспоринам 3-го поколения (цефтазидиму и цефепиму), карбапенемам, что связано с проводимой политикой ограничения использования антибактериальных средств, обладающих антисинегнойной активностью, для лечения внебольничных инфекций и введением в протокол (формуляр) карбапенема без антисинегнойной активности (эртапенем); также повысилась активность цефоперазона/сульбактама в отношении грамотрицательной флоры – энтеробактерий, ацинетобактера. Полученные данные позволяют заключить, что оптимизация применения антимикробных средств с применением рекомендуемых принципов формирования протоколов позволяет на практике существенно улучшить микробный профиль 172 стационара, уменьшить уровень антибиотикорезистентности госпитальной флоры. Уменьшение числа антибиотикорезистентных штаммов среди возбудителей госпитальных опосредовано в будущем будет способствовать уменьшению числа назначения неадекватной антибактериальной терапии. Фармакоэкономический анализ проводился на группе пациентов с внебольничными интраабдоминальными инфекциями. На первом этапе был проведен анализ характер антибактериальной терапии, применявшейся пациентам группы контроля, который показал, что половину случаев составляет применение препарата, у которого недостаточная активность в отношении причинно-значимого возбудителя, а вторую половину случаев назначения антибактериальной терапии в группе контроля составляют эпизоды нерационального применения антибактериальных средств. Это, в первую очередь применение комбинаций антибактериальных средств, в состав которых входят препараты, не обладающие активностью в отношении потенциально возможных возбудителей. Во- вторых, это неоправданное назначение препаратов широкого спектра действия. В первом случае отмечаются неоправданные расходы на препарат, в назначении которого нет необходимости. Во втором случае, назначение препарата с избыточно широким спектром действия противоречит принципу минимальной достаточности и в дальнейшем чревато проблемой роста антибиотикорезистентности. Результатом последного могут служить результаты проведенного микробного мониторинга в 2010 году. На втором этапе был проведен анализ затрат в исследуемой группе и группе контроля и были получены следующие данные: при сравнении затрат на антибактериальные препараты в обеих группах были получены следующие данные – 1027,57 руб. в контрольной группе и 927,07 руб. в исследуемой, достоверных различий в затратах при этом не выявлено (р= 0,7). Достоверные различия в затратах на медикаментозное лечение (в том числе антибактериальную терапию) появлялись в случае осложненного течения послеоперационного периода: общие затраты на лекарственные средства в контрольной группе составили 1522,25 руб., а в группе исследования – 1117,22 руб. (р= 0,01). Более того, при сравнении длительности госпитализации в группах были 173 получено, что средний койко-день в группе контроля составил 11 сут, а в группе исследования – 8 сут. И различия оказались достоверны (р= 0,005), что определенно позволяет судить об экономической целесообразности применения на практике рекомендуемых протоколов, разработанных по предлагаемой методике. Суммируя полученные в ходе проведенного исследования данные, следует заключить, что рекомендуемые принципы оптимизации эмпирической антибактериальной терапии хирургических инфекций с применением протоколов, разработанных по рекомендуемой методике (учет локального мониторинга и стратификации пациентов по риску носительства антибиотикорезистентных штаммов) позволяют улучшить клинические результаты лечения пациентов с хирургическими инфекциями, благоприятно влияют на состояние антибиотикорезистентности госпитальной флоры и являются экономически целесообразными, так как позволяют сократить сроки госпитализации и уменьшить затраты на медикаментозное лечение в случае осложненного послеоперационного периода острых интраабдоминальных инфекций. течения 174 ВЫВОДЫ 1. В обычной клинической практике выбор схемы эмпирической антибактериальной терапии при неотложных хирургических заболеваниях органов брюшной полости более чем в 69% не соответствовал национальным и международным клиническим рекомендациям, а периоперационная профилактика в более чем 85% являлась не адекватной по таким параметрам как нерациональный выбор антибиотика, неоправданная продолжительность профилактического применения антибиотиков. 2. Применение при лечении пациентов с разлитым гнойным перитонитом метода терапии локальным отрицательным давлением с применением вакуумассистированных повязок в качестве временного закрытия брюшной полости при открытом ведении позволяет снизить частоту смен схем антибактериальных препаратов. 3. В зависимости от риска выделения антибиотикорезистентных штаммов, целесообразно разделение всех пациентов с хирургическими инфекциями на группы: группу пациентов молодого возраста с внебольничными инфекциями без риска носительства антибиотикорезистентных штаммов; группу пациентов с внебольничными инфекциями и наличием факторов риска носительства антибиотикорезистентных штаммов либо пожилых пациентов (старше 70 лет) и группу пациентов с внутрибольничными инфекциями, вызванными госпитальными возбудителями, характеризующимися крайне высокой антибиотикорезистентностью. 4. Предлагаемые принципы оптимизации эмпирической антибактериальной терапии, основанные антибиотикорезистетными на учете факторов возбудителями (возраст риска инфицирования старше 70 лет, предшествующие госпитализации или прием антибиотиков в течение 3 мес., наличие септических реакций) позволяют улучшить клинические результаты лечения пациентов с хирургическими инфекциями: в 2,75 раза повысить адекватность назначаемого антибиотика (соответствие антибиотика и возбудителя определялось в 88% случаев при следовании протоколу и в 32% - без учета 175 рекомендаций протокола (р<0,05); уменьшить летальность (р<0,05), уменьшить число послеоперационных осложнений (р<0,05). 5. Применение на практике разработанных протоколов благоприятно влияет на микробный профиль стационара: золотистого стафилококка и снижается уменьшается количество выделения доля его метициллин-резистентных штаммов (с 95% в 2010 году до 80% в 2012г.); повышается активность цефоперазона/сульбактама флоры в отношении грамотрицательной – энтеробактерий (38% чувствительных штаммов в 2010 году против 54% - в 2012г.), синегнойной палочки (22% чувствительных штамма в 2010 году против 49% в 2012г.) и ацинетобактера (38% чувствительных штаммов в 2010 году против 62% в 2012г.), а также повышается чувствительности синегнойной палочки к антисинегнойным антибиотикам, а стафилококка к отдельным группам антистафилококковых препаратов. 6. Использование стратифицированного подхода в выборе схем антибактериальной терапии в комплексном лечении пациентов с осложненными формами внебольничной интраабдоминальной инфекции имеет экономические преимущества в виде: сокращения сроков пребывания пациентов в стационаре (р<0,05), уменьшения финансовых затрат на лечение, уменьшения числа смен схем АБТ (р<0,05). 176 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Эмпирическая 1. антибактериальная терапия показана больным с осложненным инфекционным процессом в брюшной полости: разлитой перитонит, 2 и более признаков системной воспалительной реакции и уровень прокальцитонина выше 1,0 нг/мл (или 2 верхних границ нормы). 2. В комплексном лечении больных с разлитым гнойным перитонитом и абдоминальным сепсисом в качестве временного закрытия лапаростомы целесообразно использование терапии локальным отрицательным давлением (NPWT), которая позволяет уменьшить микробное контаминирование раны и снизить количество смен схем антибактериальных препаратов. 3. У пациентов с неотложной хирургической патологией инфекционновоспалительной природы необходимо проведение стратификации по риску носительства антибиотикорезистентных штаммов возбудителей (наличие в анамнезе указаний на предшествующие госпитализации и прием антибиотиков в течение 3 мес., возраст старше 70 лет, тяжелый сепсис, септический шок), что позволяет своевременно выбрать наиболее эффективный антибиотик по результатам локального микробиологического мониторинга. 4. В группе пациентов молодого возраста с внебольничными инфекциями без риска носительства антибиотикорезистентных штаммов – эффективны традиционные схемы антибиотикотерапии внебольничных инфекций; в группе пациентов носительства с внебольничными инфекциями, но антибиотикорезистентных наличием факторов риска штаммов (предшествующие госпитализации и прием антибиотиков в течение 3 мес., возраст старше 70 лет, тяжелый сепсис, септический шок - схема эмпирической антибактериальной терапии должна включать применение препаратов, активных в отношении антибиотикорезистетных возбудителей (ингибитор-защищенные пенициллины или карбапенемы без антисинегнойной активности); в группе пациентов с внутрибольничными инфекциями, вызванными госпитальными возбудителями, характеризующимися крайне высокой антибиотикорезистентностью - требуется применение карбапенемов и ингибитор-защищенных цефалоспоринов в 177 комбинации с антибиотиками, активными в отношении метициллин-резистетного золотистого стафилококка. 5. Целесообразно внедрение ограничительной политики использования антибактериальных препаратов с применением протоколов, разработанных по предлагаемой методике, что позволяет улучшить микробный профиль стационара, снижает число антибиотикрезистентных штаммов возбудителей и вероятность назначения неадекватной схемы антибиотикотерапии, улучшает результаты лечения пациентов с хирургическими инфекциями. 6. Для своевременного выявления изменений в уровне антибиотикорезистентности и коррекции рекомендуемых схем эмпирической антибактериальной терапии следует ежегодно или чаще, если того требует ситуация, проводить микробный мониторинг стационара. ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ С учетом доказанной эффективности представляется перспективным комплексное использование терапии отрицательным давлением как методики временного закрытия брюшной полости и разработанных по предлагаемым принципам стратификации протоколов эмпирической антибактериальной терапии при лечении пациентов с неотложной хирургической патологией инфекционновоспалительной природы. 178 СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ АБТ – антибактериальная терапия АБП – антибактериальные препараты АИР – анестезиология и реанимация АМС – антимикробные средства БЛРС – бета-лактамазы расширенного спектра действия В/В - внутривенное введение ВВП - валовой внутренний продукт ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения ГБ – гипертоническая болезнь ЖКБ – желчно-каменная болезнь ИАИ – интраабдоминальные инфекции ИБС – ишемическая болезнь сердца ИКМТ – инфекции кожи и мягких тканей ИОХВ - инфекции области хирургического вмешательства КТ - компьютерная томография МβЛ – метало- бета-лактамаза НИ – нозокомиальный инфекции НФБ – неферментирующие бактерии ОРВИ – острые респираторные вирусные инфекции ОРИТ – отделение реанимации и интенсивной терапии ПАП – периоперационная антибиотикопрофилактика ПОН – полиорганная недостаточность ПОАБТ – политика оптимизации антибактериальной терапии ПЦР – полимеразно-цепная реакция П/О, peros – пероральный прием Р/С – прием раз в сутки РАСХИ инфекциям – Российская ассоциация специалистов по хирургическим 179 СРБ – С-реактивный белок СД – сахарный диабет ЧСС – частота сердечных сокращений ЧДД – частота дыхательных движений УЗИ – ультразвуковое исследование ФБС – фибробронхоскопия ХОРИТ – отделение хирургической реанимации и интенсивной терапии APACHE II - Acute Physiology and Chronic Health Evaluation CLSI – Clinical and Laboratory Standards Institute EARS - European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net), Европейская система слежения за состоянием антибиотикорезистетности MDR -multi-drug-resistant (мультирезистентные штаммы) MRSA – метициллин-резистетныйстафилококк NDM-1 –New Delhi metallo-beta-lactamase-1, Нью-дели метало-бета лактамаза VRE – ванкомицин-резистентный энтерококк SIRS, ССВР - Синдром системной воспалительной реакции SOFA - Sepsis-related Organ Failure Assessments Score / Sequential Organ Failure Assessment, (шкала для оценки полиорганной недостаточности у больных с септическим синдромом) СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 180 1. Абдоминальная хирургическая инфекция - клиника, диагностика, антимикробная терапия: Практическое руководство /Савельев В.С., Гельфанд Б.Р. Москва, Издательство "Литтерра".- 2006г. - 168с. 2. Абдоминальная хирургическая инфекция: Российские национальные рекомендации /Под ред. В.С.Савельева, Б.Р. Гельфанда. Москва. Издательство: ООО «Компания Боргес». - 2011. – 98с. 3. Агеевец В.А. Чувствительность грамотрицательных бактерий, продуцентов карбапенемаз, к антибиотикам различных групп / В.А. Агеевец, И.В. Партина, Е.С. Лисицына, И.М. Батыршин, Л.Н. Попенко, С.А. Шляпников, Е.Н. Ильина, С.В. Сидоренко // Антибиотики и химиотерапия. - 2013. - N 3. - С. 10-13. 4. В.М. Алексеева В.М. Экономический анализ медицинской деятельности / Алексеева, Н.Г. Шамшурина // Здравоохранение. Журнал для руководителей. - 2010г. – С. 165-172. 5. Антибактериальная терапия абдоминальной хирургической инфекции //Под ред. В.С. Савельева, Б.Р. Гельфанда. Москва: Издательство Т-Визит, 2003.250с. 6. Алексеев В.А. Проблемы здравоохранения США и предпринимаемая реформа/ Алексеев В.А., Борисов К.Н., Рожецкая С.В. // Роcмедпорталю -2011. – Т.2. 7. Багненко С.Ф. Септический шок в структуре абдоминального сепсиса / С.Ф. Багненко, М.В. Гринев // Абдоминальная хирургическая инфекция: перитонит: Тез. докл. IV Всерос. науч.- практ. конф.- М., 2005.- С. 17. 8. Бартлетт, Дж. Антимикробная терапия. Карманный справочник / Дж. Бартлетт. - М.: Практика, 2007. - 440с. 9. Белобородов В.Б. Концепция деэскалационной терапии / В.Б. Белобородов // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2002. - Т. 11, № 2. - С. 16-19. 181 10. Белобородов В. Б. Резистентные грамположительные микроорганизмы: современные возможности и перспективы терапии / В. Б. Белобородов // Consilium medicum. – 2004. – Т. 6, № 1. – С. 5–8. 11. Белобородов В. Б. Проблемы антибактериальной терапии хирургических инфекций, вызванных резистентной грамположительной флорой / В. Б. Белобородов // Consilium medicum. – 2005. – Т. 7, № 4. – С. 12–22. 12. Белоусов Ю.Б. Дженерики – мифы и реалии// «Ремедиум». – 2003. - № 7–8. - С. 4–9. 13. Белоцерковский Б.З. Проблемные госпитальные микроорганизмы. Acinetobacter spp. -возбудитель или свидетель?/ Б.З. Белоцерковский, Е.Б. Гельфанд, Т.В. Попов, В.И. Карабак, В.Г. Краснов //Инфекции в хирургии. – 2008. Т.6, № 1. - С. 12-18. 14. Бекетов А. С. Сравнительная фармакоэкономическая оценка схем антибиотикотерапии госпитальных инфекций//Автореф. дис…к-та. мед.наук. - М., 2003.- 28с. 15. Богданов М.Б. Алгоритмы и организация антибиотикотерапии / М.Б. Богданов, Т.В. Черненькая //Руководство для врачей. Издательство: Видар-М. 2004г. - 224 с. 16. Бубнова H.A. Инфекции кожи и подкожной клетчатки. Хирургические инфекции / H.A. Бубнова, С.А. Шляпников //Под ред. И.А. Ерюхина, Б.Р. Гельфанда, С.А. Шляпников. - СПб. - 2003.- С. 379-407. 17. Винник Ю.С. Послеоперационная санация брюшной полости при распространенном перитоните / Ю.С. Винник, Д.Э. Здзитовецкий //Дальневосточный медицинский журнал. – 2011. - N 3.- С.19-21. 18.Власова Н.В. Опыт создания протоколов антибактериальной терапии в многопрофильном стационаре / Н.В. Власова, И.Г. Мултых, А.И. Гречишкин // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2003. – Т. 5, № 2. С . 183-191. 19.Всемирная организация здравоохранения. Европейский стратегический план действий по проблеме устойчивости к антибиотикам/ Всемирная организация 182 здравоохранения. Европейское региональное бюро. 2011. URL. EUR/RC61/Conf.Doc/7. 20.Всероссийский центр изучения общественного мнения (ВЦИОМ), 2011. URL.http://ru.wikipedia.org. 21.Голуб А.В. Антибактериальная терапия осложнённых интраабдоминальных инфекций: от чего зависит успех?/ А.В. Голуб, А.В. Дехнич, Р.С. Козлов // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. – 2011. – Т. 13, № 2. – С. 158 - 162. 22.Горбич Ю.Л. Значение адекватной эмпирической антибактериальной терапии при нозокомиальных инфекциях, вызванных Acinetobacter baumannii / Ю.Л. Горбич, И.А. Карпов// Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия.- 2012. – Т. 14, № 1. – С.67 - 73. 23. Гостищев В.К. Новые возможности профилактики послеоперационных осложнений в абдоминальной хирургии / В.К. Гостищев, В.В. Омельяновский, Н.Н. Хачатрян и др. // Хирургия. – 2011. – №5. – С.56 - 60. 24.Гринев М.В. Хирургический сепсис / М.В. Гринев, М.И. Громов, В.Е. Комраков// СПб. - М.: ОАО «Типография «Внешторгиздат», 2001.- 315 с. 25.Гучев И.А. Рациональная антибактериальная терапия тяжелых хирургических инфекций / И.А. Гучев, В.Н. Французов // Русский медицинский журнал. - 2006. - Т. 14, № 15. – С. 1135 - 1140. 26.Дехнич А.В. Эпидемиология антибиотикорезистентности нозокомиальных штаммов Staphylococcus aureus в России: результаты многоцентрового исследования/ А.В. Дехнич, И.А. Эйдельштейн, А.Д. Нарезкина и др. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. – 2002. – Т. 4, № 4. – С. 325 - 336. 27.Еремин С.Р. Актуальные проблемы эпидемиологии интраабдоминальных инфекций / С.Р. Еремин, Л.П. Зуева // Инфекции в хирургии. - 2003. - Т. 1, № 2. - С. 58 - 62. 183 28.Ерюхин И.А. Хирургический сепсис: современные концепции и нерешенные проблемы / И.А. Ерюхин // Медицинский академический журнал. – 2003. – №1. – С. 100 - 107. 29.Ефименко Н.А. Антимикробная терапия интраабдоминальных инфекций (По материалам рекомендаций Североамериканского общества по хирургическим инфекциям)/ Н.А. Ефименко, А.С. Базаров //Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2003. – Т. 5, № 2. – С.153 - 166. 30.Ефименко Н.А. Современный взгляд на антибактериальную терапию интраабдоминальной инфекции / Н.А. Ефименко, С.В. Яковлев // Consilium Medicum. - 2004. – Т. 6, № 1. – С. 23 - 26. 31.Жилина С.В. Мониторинг штаммов Staphylococcus аureus, изолированных при гнойно-воспалительных заболеваниях кожи и мягких тканей / С. В. Жилина, А. Ю. Миронов, С. В. Поликарпова, и др. // Курский научно-практический вестник "Человек и его здоровье". – 2009. – № 1. – С. 52 - 62. 32.Зуева Л.П. Микробиологический мониторинг и эпидемиологический анализ антибиотикорезистентности микроорганизмов с использованием компьютерной программы WHONET / Л.П. Зуева, М.С. Поляк, Е.Н. Колосовская и др. СПб. - 2005. - 72с. 33. Клинические рекомендации. Внебольничная пневмония у взрослых /Чучалин А.Г., Синопальников А.И. Издательство: Атмосфера - 2005г.- 200с. 34. Козлов Р.С. Проблема антимикробной резистентности является угрозой национальной безопасности//Фарматека. Инфекционные и лор-заболевания. – 2008. - №4. – С.158. 35. Козлов Р.С. Селекция резистентных микроорганизмов при использовании антимикробных препаратов: концепция «параллельного ущерба»// Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2010. – Т. 12, № 4. – С. 284 - 294. 36. Козлов Р.С. Стратегия использования антимикробных препаратов как попытка ренессанса антибиотиков/ Козлов Р.С., Голуб А.В. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. – 2011.- Т. 13, № 4. – С. 322 -334. 184 37. Корженевский А.А. Оптимизация комплексной терапии гнойного перитонита / А.А. Корженевский, С.Р. Хасанов // Пермский медицинский журнал. – 2008. – Т. 25, № 4. – С. 22 - 26. 38. Кукош М.В. Антибиотикопрофилактика инфекционных осложнений послеоперационных ран при остром аппендиците / М. В. Кукош, Н. К. Разумовский, Д. Л. Колесников, В. А. Трухалев // Медицинский альманах. – 2012. – № 2. – С. 161 - 164. 39. Лазикова Г.Ф. Метициллинрезистентные Staphylococcus aureus- возбудители внутрибольничных инфекций: идентификация и генотипирование: Методические рекомендации. Под редакцией Г.Ф. Лазиковой, А.А., Мельниковой, Н.В. Фроловой М.: - Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2006. - 43 с. 40. Липатов К.В. Этиопатогенетические особенности хирургических инфекций мягких тканей / К.В. Липатов, Е.А. Стан, О.В. Введенская, А.Г. Асатрян // Хирургия. – 2013. – №5. – С.48 - 54. 41. практики Луговкина Т.К. Организация системы качественной клинической применения антибиотиков в многопрофильном стационаре // Качественная клиническая практика. - 2008. - №2. - С. 82-88. 42. Малков И.С. Прогнозирование, профилактика и лечение гнойно- воспалительных осложнений в абдоминальной хирургии / И.С. Малков, М.И. Шакиров, В.А. Филиппов // Раны и раневая инфекция: материалы I Международного конгресса. – М., 2012. – С. 212-213. 43. Макушкин Р.З. Повторные хирургические вмешательства при распространенном гнойном перитоните / Р.З. Макушкин, Э.Х. Байчоров, Б.Б. Хациев и др. // Хирургия. Журнал имени Н. И. Пирогова: научно-практический журнал. - 2009. - №11. - С. 18-22. 44. Мартинович A.A. Динамика антибиотикорезистентности и эпидемиология инфекций, вызванных Acinetobacter spp., в России //Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. – 2010. - Т. 12, № 2. - С. 96 - 105. 185 45. Мерзликин Н.В. Релапаротомия и лапаростомия в лечении ранних послеоперационных осложнений / Н.В. Мерзликин, В.И. Барабаш, В.Ф. Цхай и др. //Хирургия. - 2011. - №4. - С. 27 - 31. 46. Миронов А.Ю. Архитектоника микробной экологии в отделении гнойной хирургии ГКБ / А.Ю. Миронов, С.В. Жилина, О.А. Дмитренко // Клиническая лабораторная диагностика. – 2012. – №7. – С. 53 - 58. 47. Нозокомиальная пневмония у взрослых: Российские национальные рекомендации. Москва, под редак. акад. РАМН, проф. А. Г. Чучалина, чл.-корр. РАМН, проф. Б.Р. Гельфанда.; Издательство: ООО «Компания Боргес». - 2009. 90с. 48. Оболенский В.Н. Вакуум-ассистированное лечение венозных трофических язв нижних конечностей/ Оболенский В.Н., Никитин В.Г., Кузнецов Н.А. // Флебология - 2011. – Т. 2, № 5. – С. 58 - 63. 49. Оболенский В.Н. Вакуум-ассистированная лапаростома в комплексном лечении больного с перитонитом и внутренним желчным свищом / В. Н. Оболенский, А. А. Ермолов, К. С. Оганесян, Л. С. Аронов//Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. – 2013. - № 12. – С. 91 - 94. 50. Онищенко Г. Г. О состоянии заболеваемости внутрибольничными инфекционными болезнями / Г. Г. Онищенко // Стерилизация и госпитальные инфекции. – 2006. – № 1. – С. 5 – 7. 51. Онищенко Г.Г. О профилактике внутрибольничных Постановление № 146//Бюллетень нормативных инфекций. актов федеральных органов исполнительной власти. – 2011. – № 11. – С. 5 – 10. 52. Основные понятия в оценке медицинских технологий: метод. пособие / под общ. ред. Колбина А. С., Зырянова С. К., Белоусова Д. Ю. – Москва : Издательство ОКИ, 2013. — 42 с. 53. Перитонит: практическое руководство / под ред. B.C. Савельева, Б.Р. Гельфанда, М.И. Филимонова. - М.: Литтерра, 2006. - 208с. 186 54. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. - Смоленск: МАКМАХ, 2007. - 464 с. 55. Постановление Правительства Российской Федерации от 23 декабря 2013г. N 1213 о мерах по реализации федерального закона от 02.12.2013 N 349-ФЗ (ред. от 02.04.2014) «О федеральном бюджете на 2014 год и на плановый период 2015 и 2016 годов"//КонсультантПлюс. 56. Раны и раневая инфекция: Руководство для врачей / Под ред. М. И. Кузина, Б. М. Костюченок. – 2-е изд., перераб. и доп. – М.: Медицина, 1990. - 592с. 57. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / М.: МедиаСфера, 2006 – 304 с. 58. Резолюция Всемирной ассамблеи здравоохранения WHA58.27 “Улучшение деятельности по сдерживанию резистентности к противомикробным препаратам”. Женева, Всемирная организация здравоохранения, 2005. URL. http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA58/WHA58_27-ru.pdf. 59. препаратам Решедько Г.К. Состояние резистентности к антиинфекционным в России. Практическое руководство по антиинфекционой химиотерапии /Решедько Г.К., Козлов Р.С.//Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. - М.: РЦ "Фармединфо". - 2007. - C. 32 - 46. 60. Решедько Г.К. Резистентность к антибиотикам грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ многопрофильных стационаров России/ Г.К. Решедько, Е.Л. Рябкова, О.И. Кречикова и др. (исследовательская группа РОСНЕТ) // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2008. – Т. 10, № 2. – С. 163 - 179. 61. медицине Решетников А. В. Применение клинико-экономического анализа в (определение социально-экономической эффективности)/ / А.В. Решетников, Н.Г. Шамшурина, В.М. Алексеева, Е.Е. Кобяцкая, Т.Н. Жилина /Под ред. А.В. Решетникова: Учебное пособие — М.: ГЭОТАР - Медиа, 2009. - 179 с. 62. Рошаль Л.М. Леонид Рошаль: экономить на медицине - себе дороже// Аргументы и факты.- 26/02/2014, №9. 187 63. Руднов В.А. Инфекции в ОРИТ России: результаты национального многоцентрового исследования/ В.А. Руднов, Д.В. Бельский, А.В. Дехнич, исследовательская группа РИОРИТа//Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2011. – Т. 13, № 4. – С. 294 - 303. 64. Савельев В.С. Перитонит/ Под ред. В.С. Савельева, Б.Р. Гельфанда, М.И. Филимонова: Практическое руководство. - М.: Литтера, 2006. – 208с. 65. Савельев Релапаротомия B.C. в хирургии распространенного перитонита / B.C. Савельев // Инфекции в хирургии. - 2007.- Т.5.- №3.- С. 6 - 13. 66. Сажин В. П. Антибиотикотерапия при гнойных хирургических заболеваниях органов брюшной полости и мягких тканей / В. П. Сажин, Н. Г. Бодрова, Д. Е. Климов, В. А. Юрищев, А. Л. Авдовенко, И. В. Сажин // Хирургия. – 2010. – № 6. – С. 4 - 9. 67. Сидоренко С.В. Результаты многоцентрового исследования чувствительности стафилококков к антибиотикам в Москве и Санкт-Петербурге/ С.В. Сидоренко, С.П. Резван, С.А. Грудинина, Л.А. Кротова, Г.В. Стерхова // Антибиотики и химиотерапия. - 1998. – Т. 43, № 7. – С. 15- 25. 68. Сидоренко С.В. Бета - лактамазы расширенного спектра: клиническое значение и методы детекции / СВ. Сидоренко // Инфекции и антимикробная терапия. - 2002. - Т .4, № 4. – С. 164 - 170. 69. Сидоренко С.В. Клиническое значение Pseudomonas aeruginosa / С. В. Сидоренко // Клиническая фармакология и антимикробная терапия. — 2003. - Т. 2, № 12. – С. 1 - 8. 70. Сидоренко C.B. Исследования распространенности антибиотикорезистентности: практическое значение для медицины //Инфекции и антимикробная терапия. - 2002. - Т.4, №2.- С. 12 - 17. 71. Сидоренко С.В. Этиология тяжелых госпитальных инфекций в отделениях реанимации и антибиотикорезистентность среди их возбудителей / С.В. Сидоренко, С.П. Резван, Л.В. Еремина и др. // Антибиотики и химиотерапия. 2005. - Т.50, № 2. – С. 33 - 41. 72. Сепсис в начале XXI века. Классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Патолого-анатомическая диагностика /Под ред. В.С. 188 Савельева, Б.Р. Гельфанда: Практическое руководство.- М.: Издательство НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2004. – 130с. 73. Сепсис: классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение: практическое руководство/Под ред. В.С. Савельева, Б.Р. Гельфанда. – 3-е изд., доп. и перераб. – М.6 ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2013.- 360с. 74. Скворцова В.И. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 13 февраля 2013г. № 66 “Об утверждении Стратегии лекарственного обеспечения населения Российской Федерации на период до 2025 года и плана ее реализации”. 75. Справочник по антимикробной терапии / Под ред. Л.С Страчунского. - Смоленск: МАКМАХ, 2006. - 384 с. 76. Стецюк О.У. Современные принципы антибактериальной терапии тяжелых и жизнеугрожающих бактериальных инфекций / О.У. Стецюк, И.В. Андреева // Фарматека. - 2008. - № 4 (158). - С 12-17. 77. Страчунский Л.С. Сравнительная активность антисинегнойных антибиотиков в отношении нозокомиальных штаммов Pseudomonas aeruginosaе, выделенных в отделениях реанимации и интенсивной терапии/ Л.С. Страчунский, Г.К. Решедько, О.У. Стецюк и др. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2003. - Т.5, №1. – С. 35 - 46. 78. Страчунский Л.С. β-лактамазы расширенного спектра – быстро растущая и плохо осознаваемая угроза//Клиничекая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2005.- Том 7, №1.- С. 92 - 96. 79. Тарловская Е.И. Генерики и оригинальные препараты: взгляд практического врача // Российский Медицинский Журнал. – М., 2008, – Т. 16, № 5. – С. 30 – 35. 80. Урология: национальное руководство / под ред. H.A. Лопаткина: Изд. организация Рос. общество урологов. - М.: ГЭОТАР - Медиа. - 2009. - 1024 с. 81. Ушкалова Е.А. Экономические аспекты антибактериальной терапии// Вестник Российского университета дружбы народов. Серия «Медицина».- 2000.- № 1.- С. 126-128. 189 82. Ушкалова, Е. А. Проблема рационального использования лекарственных средств //Фармацевтическое обозрение.- 2003.- N 6. – С. 11. 83. Ушкалова Е.А. Оптимизация использования лекарственных средств при внедрении формулярной системы (в ЛПУ Рязанской, Новгородской и Псковской областей): автореф. дис. д-ра. мед. наук / Е.А. Ушкалова. - М., 2001.- 33 с. 84. Фокин А.А. Уроки эпидемиологических исследований нозокомиальных инфекций в России/ А.А. Фокин, Д.В. Галкин, Р.С. Козлов и соавт. // Клиническая микробиология и антимикроная химиотерапия.- 2008.- Том 10, № 1.- С. 4 - 14. 85. Хачатрян Н.Н. Опыт использования сульперозона в лечении интраабдоминальной инфекции/ Н.Н. Хачатрян, С.А. Ионов, С.В. Хмелевский, Х.С. Гарсия-Мартинес, АА. Вайсберг // Хирургия. Приложение. - 2005.- №1. - С. 44 - 49. 86. Хирургические инфекции кожи и мягких тканей: Российские национальные рекомендации /Под ред. акад. РАН и РАМН В.С.Савельева. Издательство: ООО «Компания Боргес». - 2009.– 89с. 87. Хирургические инфекции: Практическое руководство / под ред. И.А. Ерюхина, Б.Р. Гельфанда, А. Шляпникова. - М.: Литера, 2006. - 736с. 88. Хмелевский С. В. Клиническое и фармакоэкономическое обоснование эффективного использования карбопенемов при перитоните //Автореф. дис…к-та. мед. наук. - М., 2007.- 25с. 89. Шеховцова О.В. Механизм формирования госпитальных штаммов возбудителей внутрибольничных инфекций и способ их предупреждения / О.В. Шеховцова, Е.В. Шаталова // Клиническая лабораторная диагностика. – 2012. – №7. – С. 58 - 61. 90. Школа неотложной хирургической практики /А. И. Ковалев, Ю. Т. Цуканов. – М.: Бином. Лаборатория знаний. - 2010г. - 743с. 91. Шляпников С.А. Вторичный и третичный перитонит: роль антибактериальной терапии в комплексном лечении/ С.А. Шляпников, И.С. Ефимова // Антибиотики и химиотерапия. — 2001. – Т. 46, № 12. – С.35 - 41. 190 92. Шляпников С.А. Резистентные штаммы Staphylococcus aureus - растущая проблема в лечении инфекций мягких тканей / С.А. Шляпников, С.В. Сидоренко // Инфекции в хирургии. - 2010. – Т.8, № 3.- С. 40 - 46. 93. Шляпников С.А. Данные микробиологического мониторинга проблемных возбудителей в Санкт-Петербургском городском центре по лечению тяжелого сепсиса/ С.А. Шляпников, Н.Р. Насер, В.В. Федорова // Инфекции в хирургии. - 2013.- № 3.- С. 27 - 34. 94. Шляпников С.А. Пути оптимизации антибактериальной терапии у больных с вторичным и третичным перитонитом/ С.А. Шляпников, Н.Р. Насер, И.М. Батыршин // Инфекции в хирургии. - 2012.- № 1. - С. 16 - 21. 95. Яковлев С.В. Оптимизация эмпирической антибактериальной терапии жизнеугрожающих госпитальных инфекций // Consilium medicum экстра-выпуск. 2002. - С. 14 - 17. 96. Яковлев С.В. Анализ адекватности стартовых эмпирических режимов антибактериальной терапии при тяжелых нозокомиальных инфекциях (исследование АСЭТ) / С.В. Яковлев, В.Б. Белобородов, С.В. Сидоренко и др. //Клиническая фармакология и терапия. - 2006. - Т. 15, №2. - С. 14-21. Al-Dahir S. Antimicrobial Susceptibilities of Respiratory Pathogens in the Surgical/Trauma Intensive Care Unit Compared with the Hospital-Wide Respiratory Antibiogram in a Level I Trauma Center/ S. Al-Dahir, C. Gillard, F. Brakta, J.E. Figueroa // Surgical infections. - 2015. - Vol. 16, N 1. – P. 62 - 67. 97. Allerberger F. Optimization of Antibiotic Use in Hospitals – Antimicrobial Stewardship and the EU Project ABS International /F. Allerberger, A. Lechner// Chemotherapy. - 2008. - Vol. 54, № 4. - Р. 260 – 267. 98. Alexander J. W. Updated recommendations for control of surgical site infections / J. W. Alexander, J.S. Solomkin, M. J. Edwards// Ann Surg. – 2011. – Vol. 253, № 6. – Р. 1082 - 1093. 99. Allo M.D. Ticarcillin/clavulanate versus imipenem/cilistatin for the treatment of infections associated with gangrenousand perforated appendicitis/ M.D. Allo, R.S. Bennion, K. Kathir et al. // Am Surg.- 1999. - Vol. 65. – Р. 99 - 104. 191 100. Ammerlaan H. European practices of infections with Staphylococcus aureus (SEPIA) Study Group. Adequacy of antimicrobial treatment and outcome of Staphylococcus aureus bacteremiain 9 Western European countries / H. Ammerlaan, H. Seifert, S. Harbarth et al. //Clin Infect Dis. - 2009. - Vol. 49, № 7. – Р. 997 - 1005. 101. Anderson D. J. Surgical site infections / D. J. Anderson // Infect Dis Clin North Am. – 2011. – Vol. 25, №1. – Р.135 - 153. 102. Ansari F. Outcomes of an intervention to improve hospital antibiotic prescribing: interrupted time series with segmented regression analysis/ F. Ansari, K.Gray, D. Nathwani et al. // J Antimicrob Chemother. – 2003. - Vol. 52. – Р. 842 - 848. 103. Ariza X. Risk factors for resistance to ceftriaxone and its impact on mortality in community, healthcare and nosocomial spontaneous bacterial peritonitis/ X. Ariza , J. Castellote, J. Lora-Tamayo et al. // J Hepatol. – 2012. - Vol. 56, № 4. – Р. 825-32. URL doi: 10.1016/j.jhep.2011.11.010. 104. Assicot M. High serum procalcitonin concentrations in patienys with sepsis and infection/ M. Assicot, D. Gendrel, H. Carsin et al. //Lancet. – 1993. - Vol. 341. – Р. 515 – 518. 105. Attanasio E. Cost-effectiveness study of imipenem/cilastatin versus meropenem in intra-abdominal infections/ E. Attanasio, P. Russo, G. Carunchio et al. //Digestive surgery. – 2000. - Vol. 17, № 2. – Р. 164 - 172. 106. Aydin H.N. Hartmann's reversal is associated with high postoperative adverse events/ H.N. Aydin, F.H. Remzi, P.P. Tekkis et al. // Dis Colon Rectum. – 2005. - Vol. 48. – Р. 2117 - 2126. 107. Banasiewicz T. Vacuum-assisted closure therapy in patients with large postoperative wounds complicated by multiple fistulas / T. Banasiewicz, M. BorejszaWysocki, W. Meissner et al. //Wideochir Inne Tech Malo Inwazyjne. – 2011. - Vol. 6, № 3. - Р. 155 - 163. 108. Bantar C. A hospitalwide intervention program to optimize the quality of antibiotic use: impact on prescribing practice, antibiotic consumption, cost savings and bacterial resistance/ C. Bantar, B. Sartori, E. Vesco et al. // Clin Infect Dis. – 2003. - Vol. 37. – Р. 180 – 186. 192 109. Barie P.S. The Cost-Effectiveness of Cefepime plus Metronidazole versus Imipenem/Cilastatin in the Treatment of Complicated Intra-Abdominal Infection /P.S. Barie, O.D. Rotstein, E.P. Dellinger et al. //Surgical Infections. - 2004. - Vol. 5, N. 3. - Р. 269 - 280. 110. Bassetti M. Drug Treatment for Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii Infections / M. Bassetti, E. Righi, S. Esposito, et al. // Future Microbiol. – 2008. -; Vol . 3, № 6. – Р. 649 - 660. 111. Beloborodova N.V. Two – year experience of cephalosporins rotation in the cardiosurgery intensive care unit / N.V. Beloborodova, G.V. Lobatchova, T.Y. Vostrikova et al. // Clin. microbial Infect. - 2005. - Vol. 11, Suppl. 2. - P. 144. 112. Belongia E.A. Impact of statewide program to promote appropriate antimicrobial drug use/ E.A. Belongia, M.J. Knobloch, B.A. Kieke et al. // Emerg Infect Dis.- 2005. - Vol. 11. – Р. 912 – 920. 113. Bennett K.M. Implementation of antibiotic rotation protocol improves antibiotic susceptibility profile in a surgical intensive care unit / K.M. Bennett, J.E. Scarborough, M. Sharpe et al. // J Trauma. - 2007. - Vol. 63. – Р. 307 -331. 114. Berne T.V. Antibiotic management of surgically treated gangrenous or perforated appendicitis: comparison of gentamicin and clindamycin versus cefamandole versus cefoperazone/ T.V. Berne, A.W. Yellin, M.D. Appleman, P.N. Heseltine // Am J Surg. - 1982. - Vol. 144. – Р. 8 - 13. 115. Bolon M.K. An antibiotic order form intervention does not improve or reduce vancomycin use/ M.K. Bolon, A.D. Arnold, H.A. Feldman et al. // Pediatr Infect Dis J. – 2005. - Vol. 24. – Р. 1053 – 1058. 116. Bone R.C. Definition for sepsis and organ failure and guidelines for use of innovative therapies in sepsis. American College of Chest Physicians Society of Critical Care Medicine / R.C. Bone, R.A. Balk, F.B. Cerra // Chest.- 1992.- Vol. 101.- P. 1644 1655. 117. Bone R.C. Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS and Care/ R.C. Bone //Crit. Care Med. - 1996. - Vol. 24, № 7.- P. 1125 - 1128. 193 118. Boucher H.W. Bad bugs, no drugs: No ESKAPE! An update from the Infectious Diseases Society of America / Boucher H.W., Talbot G.H., Bradley J.S. et al. //Clin Infect Dis.- 2009. - Vol. 48. – Р. 1-12. 119. Bourgoin A. Therapeutic management of peritonitis / A. Bourgoin, M. Leone, C. Martin // Med. Mai. Infect. - 2004. - Vol. 34, № 5. - P. l83 - 195. 120. Brink A. J. Antimicrobial Susceptibility of Gram-Negative Pathogens Isolated from Patients with Complicated Intra-Abdominal Infections in South African Hospitals (SMART Study 2004–2009): Impact of the New Carbapenem Breakpoints /A. J. Brink, R.F. Botha, X. Poswa, et al. // Surgical Infections. - 2012. - Vol. 13, № 1. – Р. 43 - 49. URL doi:10.1089/sur.2011.074. 121. Brown E.M. Antibiotic cycling or rotation: a systematic review of the evidence of efficacy / E.M. Brown, D. Nathwani // J. Antimicrob Chemother. - 2005. Vol. 55. URL DOI: 10. 1093/jac/dkh482. 122. Chaberny I. F. Multiresistant pathogens in surgery / I. F. Chaberny, E. Ott // Unfallchirurg. – 2011. – Vol. 114, №3. – Р. 193 - 196. 123. Calicis B. Treatment of postoperative peritonitis of small-bowel origin with continuous enteral nutrition and succus entericus reinfusion/ B. Calicis et al. // J. Arch Surg. – 2002. - Vol. 137, № 3. – Р. 296 - 300. 124. Carlson G.L. Management of the Open Abdomen: A National Study of Clinical Outcome and Safety of Negative Pressure Wound Therapy / G.L. Carlson, H. Patrick, A.I. Amin et al. //Ann Surg. - 2013. - Vol. 257, № 6. – Р. 1154 – 1159. 125. Cardoso T. The Impact of Healthcare-Associated Infection on Mortality: Failure in Clinical Recognition Is Related with Inadequate Antibiotic Therapy/T. Cardoso, O. Ribeiro, I. Aragão et al. // Plos One. - 2013. - Vol. 8, № 3. URL doi: ARTN e58418 DOI 10.1371/journal.pone.0058418. 126. Carlin P. Favorable impact of a multidisciplinary antibiotic management program conducted during 7 years / P. Carling, T. Fung, A. Killion et al. // Infect Control Hosp Epidemiol. – 2003. - Vol. 24. – Р. 699 - 706. 194 127. Carmeli Y. Health and economic outcomes of antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa/ Y. Carmeli, N. Troillet, A.W. Karchmer et al. //Arch. Intern. Med.- 1999. - Vol. 159. – Р. 1127 - 1132. 128. Carson J.G. Cost Analysis of Five Antimicrobial Regimens for the Treatment of Intra-Abdominal Infection/ J.G. Carson, R.S. Turpin, H. Hu et al. // Surgical Infections. - 2008. - Vol. 9, № 1. – Р. 15 - 21. URL doi:10.1089/sur.2006.081. 129. Carlson G.L. Management of The Open Abdomen: a national Study of Clinical Outcome and Safety of Negative Pressure Wound Therapy / G.L. Carlson, H. Patrick, A.I. et al. / Ann Surg. – 2013. - Vol. 257, № 6. – Р. 1154 - 1159. 130. Castagnola E. Susceptibility to antibiotics of aerobic bacteria isolated from community acquired secondary peritonitis in children: therapeutic guidelines might not always fit with and everyday experience/ E. Castagnola, R. Bandettini, F. Ginocchio еt al. // J Chemother. - 2013. - Vol. 25, № 4. – Р. 213 - 216. 131. Clinical guidelines for the management of the open abdomen with KCI systems for active abdominal therapy. London 2009; 24. 132. Chen L.F. Pathogens resistant to antibacterial agents/ L.F. Chen, T. Chopra, K.S. Kaye // Infect Dis Clin N Am. – 2009. - Vol. 23. – Р. 817 - 845. 133. Christou N.V. Management of intra-abdominal infections: The case for intraoperative cultures and comprehensive broad-spectrum antibiotic coverage (Conference Paper) / N.V. Christou, P. Turgeon, R. Wassef еt al. //Archives of Surgery. 1996. - Vol. 131, № 11.- P. 1193 - 1201. 134. Chromik A.M. Treatment of complicated intra-abdominal infections in the era of multi-drug resistant bacteria /T. Herzog, A.M. Chromik, W. Uhl. //European Journal of Medical Research. – 2010. - Vol. 15. – Р. 525 - 532. 135. Cohn S.M. Comparison of intravenous/oral ciprofloxacin plus metronidazole versus piperacillin/tazobactam in the treatment of complicated intraabdominal infections/ S.M. Cohn, P.A. Lipsett, T.G. Buchman et al. // Ann Surg. – 2000. - ; Vol. 232. – Р. 254 – 262. 136. Condon R.E. Meropenem versus tobramycin plus clindamycin for treatment of intraabdominal infections: results of a prospective, randomized, doubleblind clinical 195 trial/ R.E. Condon, A.P. Walker, K.R. Sirinek et al. // Clin Infect Dis. – 1995. - Vol. 21. – Р. 544 – 550. 137. Conus P. Relationship between ceftriaxone use and resistance of Enterobacter species/ P. Conus, P. Francioli //J Clin Pharm Ther . – 1992. - Vol. 17. - Р. 303 –305. 138. Cosgrove S.E. The impact of antimicrobial resistance on health and economic outcomes/ S.E. Cosgrove, Y..Carmeli // Clin Infect Dis. – 2003. - Vol. 36. – Р. 1433 – 1437. 139. Cosgrove S.E. The relationship between antimicrobial resistance and patient outcomes: mortality, length of hospital stay, and health care costs/ S.E. Cosgrove // Clin Infect Dis. – 2006. - Vol. 42, Suppl. 2. – Р. 82 – 89. 140. Cosgrove S.E. Impact of different methods of feedback to clinicians after postprescription antimicrobial review based on the Centers For Disease Control and Prevention,s 12 steps to prevent antimicrobial resistance among hospitalized adults/ S.E. Cosgrove, A. Patel, X. Song et al. // Infect Control Hosp Epidemiol. – 2007. - Vol. 28. – Р. 641 - 646. 141. Costelloe C. Effect of antibiotic prescribing in primary care on antimicrobial resistance in individual patients: systematic review and meta-analysis/ C. Costelloe, C. Metcalfe, A. Lovering et al. // BMJ. – 2010. - Vol. 340. – Р. 2096. URL doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.c2096. 142. Curcio D. Antibiotic Stewardship: Possibilities when resources are limited //Yearbook of Intensive Care and Emergency Medecine, Edited by J.- L. Vincent. - 2010. - P. 257 - 269. 143. Damas P. Combination therapy versus monotherapy: a randomized pilot study on the evolution of inflammatory parameters after ventilator associated pneumonia / P. Damas, C. Garweg, M. Monchi et al. // Crit Care – 2006. - Vol. 10. – Р.52. 144. Davey P. Systematic review of antimicrobial drug prescribing in hospitals/ P. Davey, E. Brown, L. Fenelon et al. //Emerg Infect Dis. – 2006. - Vol. 2. –Р. 211–216. 145. Davey P.G. Pharmacoeconomics of antibacterial treatment/ P.G. Davey, M.M. Malek, S.E. Parker // Pharmacoeconomics. – 1992. - Vol. 1, № 6. – Р. 409 - 437. 196 146. Dela Pena S. Efficacy and safety of ertapenem versus piperacillin/tazobactam for the treatment of intra-abdominal infections requiring surgical interventions/ S. Dela Pena, W. Asperger, F. Kockerling et al.// J Gastrointest Surg. – 2006. - № 10. – Р. 567 – 574. 147. Dellinger R.P. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012/ R.P. Dellinger, M.M. Levy, A. Rhodes et al. //Critical Care Medicine. - 2013. – Vol. 41, № 2. – Р. 580 - 637. 148. Dellit T.H. Infectious Diseases Society of America and the Society for Healthcare Epidemiology of Аmerica Guidelines for Developing an Institutional Program to Enhance Antimicrobial Stewardship / T.H. Dellit, R.C. Owens, J.E. Jr. McGowan et al. //Clin Infect Dis. – 2007. - Vol. 44. – Р. 159 - 177. 149. DeMaria A. Antibiotic stewardship gaining traction: recommended models and resources/ A. DeMaria, T.M. Hooton et al. //APUA Newsletter. - 2011. - Vol. 29, № 1.- Р. 1 - 14. 150. Deresinski S. Principles of antibiotic therapy in severe infections: optimizing the therapeutic approach by use of laboratory and clinical data//Clinical Infectious Diseases. - 2007. – Vol. 45, № 3. - P. 177 - 183. 151. Di Benedetto C. Surgical site infection: risk factors, prevention, diagnosis and treatment / C. Di Benedetto, A. Bruno, E. Bernasconi // Rev Med Suisse. – 2013. – № 9. – Р. 1832 - 1839. 152. Dietrich E.S. Cost efficacy of tazobactam/piperacillin versus imipenem/cilastatin in the treatment of intra-abdominal infection / E.S. Dietrich, B. Schubert, W. Ebner, F. Daschner //PharmacoEconomics. – 2001. - Vol. 19, № 1. - P. 79 94. 153. Doyle J.S. Epidemiology of infections acquired in intensive care units/ J.S. Doyle, K.L. Buising, K.A. Thursky еt al. //Semin Resper Crit Care Med. - 2011. - Vol. 32. – Р. 115 - 138. 154. Drew R.H. Antimicrobial stewardship programs: how to start and steer a successful program/ R.H. Drew//J Manag Care Pharm. - 2009. - Vol. 15, № 2. – Р. 18 23. 197 155. Drusano G.L. Back to the future: using aminoglycosides again and how to dose them optimally/ G.L. Drusano, P.G. Ambrose, S.M. Bhavnani еt al. // Clin Infect Dis. - 2007. - Vol. 45. – Р. 753 - 760. 156. Dubberke E.R. Cycling and other strategies to slow and reverse antibiotic resistance/ E.R. Dubberke, V.J. Fraser // Infect Med. – 2004. - Vol. 21. – Р. 544 - 556. 157. Edelsberg J. Economic consequences of failure of initial antibiotic therapy in hospitalized adults with complicated intra-abdominal infections / J. Edelsberg, A. Berger, S. Schell еt al.//Surgic Infect. - 2008. - Vol. 9, № 3. – Р. 335 - 347. URL doi: 10.1089/sur.2006.100. 158. Engelke K. Prevention of postoperative wound infections / K. Engelke, K.J. Oldhafer // Chirurg. – 2010. – Vol. 81, № 6. – Р. 577 - 585. 159. Engemann J.J. Adverse clinical and economic outcomes attributable to methicillin resistance among patients with Staphylococcus aureus surgical site infection/ J.J. Engemann, Y. Carmeli, S.E. Cosgrove et al. //Clin Infect Dis. – 2003. - Vol. 36. – Р. 592 – 598. 160. European Antimicrobial Resistance Surveillance System. European Centre of Disease Prevention and Control (ECDC). - 2012. URL www.earss.rivm.nl/PAGINA/interweb-site/home_earss.html. 161. Falagas M.E. Colistin: The revival of polymyxins for the management of multidrug-resistant gramnegative bacterial infections / M.E. Falagas, S.K. Kasiakou // Clin Infect Dis. – 2005. - Vol. 40. – Р. 133 – 141. 162. Friedrich L.V. Impact of use of multiple antimicrobials on changes in susceptibility of gram-negative aerobes/ L.V. Friedrich, R.L. White, J.A. Bosso // Clin Infect Dis. – 1999. - Vol. 28. – Р. 1017 – 1024. 163. Gausit R. Epidemiology, management and prognosis of secondary nonpostoperative peritonitis: a French prospective observational multicenter study/ R. Gausit, Y. Pean, X. Barth et al. // Surgical Infections. – 2009. - Vol. 10, № 2. – Р. 119 - 127. 164. Geroulanos, S. J. Meropenem versus imipenem/cilastatin in intra- abdominal infections requiring surgery/ Geroulanos S. J. and the Meropenem Study Group //J. Antimicrob. Chemother. -1995; 36 (suppl A): 191-205. 198 165. Giske C.G. Clinical and economic impact of common multidrug-resistant gram-negative bacilli/ C.G. Giske, D.L. Monnet, O. Cars et al. //Antimicrob Agents Chemother. – 2008. - Vol. 57. – Р. 813 - 821. 166. Goldman P.M. Antibacterial treatment strategies in hospitalized patients: What role for pharmacoeconomics?/ P.M. Goldman, R. Nair//Cleveland clinical journal of medicine. – 2007. - Vol. 74, № 4. – P. 38 - 47. 167. Gould F.K. Guidelines (2008) for the prophylaxis and treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infections in the United Kingdom / F. K. Gould, R. Brindle, P. R. Chadwick, A. P. Fraise // J Antimicrob Chemother. – 2009. – Vol. 63, № 5. – Р. 849 - 861. 168. Gutierrez I.M. Negative pressure wound therapy for children with an open abdomen / I.M. Gutierrez, G.G. Langenbecks //Arch Surg. – 2012. - Vol. 397, № 8. – Р. 1353 - 1357. 169. Grover S.S. Phenotypic and genotypic detection of ESBL mediated cephalosporin resistance in Klebsiella pneumoniae: emergence of high resistance against cefepime, the fourth generation cephalosporin / S.S. Grover, M. Sharma, D. Chattopadhya et al. // J Infect. – 2006. - Vol. 53. – Р. 279 – 288. 170. Guggenheim M. Changes in bacterial isolates from burn wounds and their antibiograms: A 20-year study (1986–2005)/ M. Guggenheim, R. Zbinden, A.E. Handschin et al. // Burns. – 2009. - Vol. 35. – Р. 553 – 560. 171. Hamilton-Miller J.M.T. The emergence of antibiotic resistance: myths and facts in clinical practice/J.M.T. Hamilton-Miller // Intensive Care Medicine. – 1990. Vol. 16, № 3. – Р. 206 - 211. 172. Harbarth S. Inappropriate initial antimicrobial therapy and its effects on survival in a clinical trial of immunomodulating therapy for severe sepsis / S. Harbarth, J.K. Garbino, J. Pugin et al. //Am J Med. – 2003. - Vol. 115. – Р. 529 - 535. 173. Hawser S. P. Incidence and antimicrobial susceptibility of Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae with extended-spectrum beta-lactamases in community- and hospital-associated intra-abdominal infections in Europe: results of the 2008 Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends (SMART) / S. P. Hawser, S.K. Bauchillon, D.J. Yoban et al. // Antimicrob. Agents Chemother. – 2010. - Vol. 54. – Р. 3043 – 3046. 199 174. Hedrick T.L. Can we define the ideal duration of antibiotic therapy? / T.L. Hedrick, H.L. Evans, R.L. Smith et al. //Surg Infect (Larchmt). – 2006. - Vol. 7. – Р. 419 – 432. 175. Hillier S. Prior antibiotics and risk of antibiotic-resistant communityacquired urinary tract infection: a case-control study/ S. Hillier, Z. Roberts, F. Dunstan et al. // J Antimicrob Сhemother. – 2007. - Vol. 60, № 1. – Р. 92 - 99. 176. Hlebowicz J. Microvascular blood flow response in the intestinal wall and the omentum during negative wound pressure therapy of the open abdomen / J. Hlebowicz, J. Hansson, S. Lindstedt //Int J Colorectal Dis. – 2012. - Vol. 27, № 3. – Р. 397 - 403. 177. Holmberg S.D. Health and economic impacts of antimicrobial resistance/ S.D. Holmberg, S.L. Solomon, P.A. Blake // Rev Infect Dis. – 1987. - Vol. 9. – Р. 1065 – 1078. 178. Hopkins J.A. Susceptibility of Gram-Negative Pathogens Isolated from Patients with Complicated Intra-Abdominal Infections in the United States, 2007-2008: Results of the Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends (SMART)/ J.A. Hopkins, D.J. Hoban, S.K. Bouchillon et al.// Antimicrob. Agents Chemother. – 2010. Vol. 54, № 7. – Р. 3031- 3034. URL DOI: 10/1128/AAC.01808-09. 179. Hopkins J.A. Susceptibility of intra-abdominal isolates at operation: A predictor of postoperative infection / J.A. Hopkins, J.C.H. Lee, S.E. Wilson //American Surgeon. – 1993. – Vol. 59, № 12. – P. 791 - 796. 180. Horan T.C. CDC definitions of nosocomial surgical site infections, 1992: a modification of CDC definitions of surgical wound infections/ T.C. Horan, R.P. Gaynes, W.J. Martone et al. // Infect Control Hosp Epidemiol. – 1992. - Vol. 13, № 10. – Р. 606 – 608. 181. Howard D. Measuring the economic costs of antimicrobial resistance in hospital settings: summary of the Centers for Disease Control and Prevention–Emory workshop/ D. Howard, R. Cordell, J.E. Jr. McGowan et al. // Clin Infect Dis. – 2001. Vol. 33. – Р. 1573 – 1578. 200 182. Hyle P.E. Impact of inadequate initial antimicrobial therapy on mortality in infections due to extended-spectrum b-lactamase-producing Enterobacteriacea. Variability by site infection/ P.E. Hyle // Arch Intern Med. - 2005. - Vol. 65. - P. 1375 1380. 183. Ibrahim E. H. The Influence of Inadequate Antimicrobial Treatment of Bloodstream Infections on Patient Outcomes in the ICU Setting / E. H. Ibrahim, G. Sherman, S. Ward et al. //CHEST. – 2000. - Vol. 118, № 1. – Р. 1434 - 1442. 184. Jansen J.P. Cost - Effectiveness Evaluation of Ertapenem versus Piperacillin/Tazobactam in the Treatment of Complicated Intraabdominal Infections Accounting for Antibiotic Resistance / J.P. Jansen, R. Kumar, Y. Carmeli //Value in Health. – 2009. – Vol. 12, № 2. - P. 234 – 244. 185. Japan National Institute of Infectious Diseases (NIID), Infectious Disease Surveillance Centrer (IDSC), URL http://idsc.nih.go.jp/iasr/31/365/dj3655.html. 186. Johnson L.E. Pseudomonas aeruginosa bacteremia over a 10-year period: Multidrug resistance and outcomes in transplant recipients/ L.E. Johnson, E.M. D’Agata, D.L. Paterson et al. // Transpl Infect Dis. – 2009. - Vol. 11. – Р. 227 – 234. 187. Karageorgopoulos D.E. Current control and treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infections/ D.E. Karageorgopoulos, M.E. Falagas // Lancet Infect Dis. – 2008. - Vol. 8. – Р. 751 – 762. 188. King M.D. Emergence of Community-Acquired Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus USA 300 Clone as the Predominant Cause of Skin and SoftTissue Infections.” /M.D. King, B.J. Humphrey, Y.F. Wang et al. //Annals of Internal Medicine. – 2006. - Vol. 144. – Р. 309 - 317. 189. Klepser D.G. Pitfalls associated with commonly used methods for pharmacoeconomic analyses/ D.G. Klepser // Pharmacotherapy. – 2002. - Vol. 22. – Р. 35 – 38. 190. Klevens, R.M. Invasive methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in the United States / R.M. Klevens, M.A. Morrison, J. Nadle et al. // JAMA. – 2007. - Vol. 298. – Р. 1763 – 1771. 201 191. Kollef M.H. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients/ M.H. Kollef, G. Sherman, S. Ward et al. // Chest. – 1999. - Vol. 115. – Р. 462 - 474. 192. Kollef M.H. Inadequate antimicrobial treatment: an important determinant of outcome for hospitalized patients // Clin Infect Dis. – 2000. - Vol. 31, № 4. – Р. 131 138. 193. Kollef M.H. Appropriate empirical antibacterial therapy for nosocomial infections getting it right the first time //Drugs. - 2003. - Vol. 63, № 20. – Р. 2157 - 2168. 194. Kollef M.H. Is Аntibiotic Cycling the answer to preventing the emergence of bacterial resistance in the intensive care unit? / M.H. Kollef //Clin. Inf. Dis. – 2006. Vol. 43. – Р. 82 - 88. 195. Kochhar Р. Cost-Effectiveness Study Comparing Cefoperazone-Sulbactam to a Three-Drug Combination for Treating Intraabdominal Infections in an Indian HealthCare Setting / Р. Kochhar, V. Suvarna, S. Duttagupta, S. Sarkar// Value in Health. – 2008. - Vol. 11, № 1. – Р. 33 – 38. 196. Kothe H. Outcome of community-acquired pneumonia: influence of age, residence status and antimicrobial treatment/ H. Kothe, T. Bauer, R. Marre // Eur Respir J. – 2008. - Vol. 32. – Р. 139 - 146. 197. Krobot K. Effect of inappropriate initial empiric antibiotic therapy on outcome of patients with community-acquired intra-abdominal infections requiring surgery/ K. Krobot, D. Yin, Q. Zhang et al. // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. – 2004. Vol. 23. – Р. 682 – 687. 198. Kumar A. Duration of hypotension prior to initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock/ A. Kumar, D. Roberts, K.E. Wood et al. //Crit. Care Med. – 2006. - Vol. 34. – Р. 1589 1596. 199. Kumar A. Cooperative Antimicrobial Therapy of Septic Shock Database Research Group. Initiation of inappropriate antimicrobial therapy results in a fivefold reduction of survival in human septic shock / A. Kumar, P. Ellis, Y. Arabi et al. // Chest. – 2009. - Vol. 136, № 5. – Р. 1237 - 1248. 202 200. Lamme B. Mortality and morbidity of planned relaparotomy versus relaparotomy on demand for secondary peritonitis / B. Lamme, M.A. Boermeester, E.J. Belt et al.// Br J Surg. - 2004. - Vol. 91, № 8. - P. 1046 - 1054. 201. Lautenbach E. Extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Risk factors for infection and impact of resistance on outcomes/ E. Lautenbach, J.B. Patel, W.B. Bilker et al. // Clin. Infect. Dis. – 2001. - Vol. 32. – Р. 1162 – 1171. 202. Lieberman J.M. Appropriate antibiotic use and why it is important: the challenges of bacterial resistance/ J.M. Lieberman // Pediatr Infect Dis J. – 2003. - Vol. 22. – Р. 1143 - 1151. 203. Linstedt S. Pressure transduction and fluid evacuation during conventional negative pressure wound therapy of the open abdomen and NPWT using a protective disc over the intestines / S. Linstedt, M. Malmsjö, J. Hansson et al. //BMC. Surgery. – 2012. 12: 4. URL http://www.biomedcentral.com/1471-2482/12/4. 204. Livermore D.M. Has the era of untreatable infections arrived? / D.M. Livermore // J Antimicrob Chemother. – 2009. - Vol. 64, № 1. – Р. 29 - 36. 205. Lodise T.P. Jr. Predictors of 30-day mortality among patients with Pseudomonas aeruginosa bloodstream infections: impact of delayed appropriate antibiotic selection/ T.P. Jr. Lodise, N. Patel, A. Kwa et al. // Antimicrob Agents Chemother. – 2007. - Vol. 51. – Р. 3510 - 3515. 206. Luke M. Ceftriaxone/metronidazole is more effective than ampicillin/netilmicin/metronidazole in the treatmentof bacterial peritonitis/ M. Luke, J. Iversen, J. Sondergaard et al. // Eur J Surg . – 1991. - Vol. 157. – Р. 397 –401. 207. Magiorakos A.P. pandrug-resistant bacteria: Multidrugresistant, extensively drug-resistant and An international expert proposal for interim standarddefinitions for acquired resistance / A.P. Magiorakos, A. Srinivasan, R.B. Carey et al. // Clin Microbiol Infect. – 2012. - Vol. 18. – Р. 268 – 281. 208. Malangoni M.A. Randomized controlled trial of moxifloxacin compared with piperacillin-tazobactam and amoxicillin-clavulanate for the treatment of complicated intra-abdominal infections / M.A. Malangoni, J. Song, J. Herrington et al. // Ann Surg. 2006. - Vol. 244. – Р. 204 – 121. 203 209. Maltezou H.C. Piperacillin/tazobactam versus cefotaxime plus metronidazole for treatment of children with intra-abdominal infections requiringsurgery/ H.C. Maltezou, P. Nikolaidis, E. Lebesii et al. // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. – 2001. - Vol. 20. – Р. 643 – 646. 210. Maier S. Definition and management of wound infections / S. Maier, P. Körner, S. Diedrich et al. // Chirurg. – 2011. – Vol. 82, №3. – Р. 235 - 241. 211. de Man P. An antibiotic policy to prevent emergence of resistant bacilli/ P. de Man, B.A.N . Verhoeven, H.A. Verbrugh et al. // Lancet. – 2000. - Vol. 355. – Р. 973 – 978. 212. Maraki S. Epidemiology and Antimicrobial Sensitivities of 536 Multi-DrugResistant Gram-negative Bacilli isolated from Pаtients Treated on Surgical Wards/ S. Maraki, M.N. Mavros, D.P. Kofteridis et al. //Sugrical Infections. – 2013. - Vol. 1, № 3. – P. 117– 122. 213. Martinez J.A. Comparison of antimicrobial cycling and mixing strategies in two medical intensive care units/ J.A. Martinez, J.M. Nicolas, F. Marco et al. // Crit Care Med. – 2006. - Vol. 34. – Р. 329 - 336. 214. Mascini E.M. Vancomycin-resistant enterococci: consequences for therapy and infection control/ E.M. Mascini, M.J. Bonten // Clin Microbiol Infect. - 2005. - Vol. 11, № 4. – Р. 43 – 56. 215. MacLean A.A. Management strategies for the open abdomen: survey of the American Association for the Surgery of Trauma membership/ A.A. MacLean, T. O’Keeffe, J. Augenstein // Acta Chir Belg. – 2008. - Vol. 108. – Р. 212 - 218. 216. Mentula P. Non-traumatic causes and the management of the open abdomen/ P. Mentula // Minerva Chir. – 2011. - Vol. 66. – Р. 153 - 163. 217. McHugh S. M. Intraoperative technique as a factor in the prevention of surgical site infection / S. M. McHugh, A. D. Hill, H. Humphreys // J Hosp Infect. – 2011. – Vol. 78, № 1. – Р. 1 - 4. 218. Mazzei T. Pharmacological rationale for antibiotic treatment of intraabdominal infections / T. Mazzei, A. J. Novelli // Chemother. – 2009. - Vol. 21, № 1. – Р. 19 - 29. 204 219. Mazuski J.E. The Surgical Infection Society guidelines on antimicrobial therapy for intraabdominal infections: evidence for the recommendations/ J.E. Mazuski, R.G. Sawyer, A.B. Nathens et al.// Surg Infect. – 2002. - Vol. 3. – Р. 175 - 233. 220. Mazuski J.E. Vancomycin-resistant enterococcus: risk factors, surveillance, infections, and treatment/ J.E. Mazuski // Surg Infect (Larchmt). – 2008. - Vol. 9. – Р. 567 – 571. 221. McArthur R.D. Adequacy of early empiric antibiotic treatment and survival in severe sepsis: experience from the MONARCS trial / R.D. McArthur, M. Miller, T. Albertson et al. // Clin. Infect Dis. - 2004. - Vol. 38. - P. 284 - 288. 222. McGowan J.E. Jr. Economic impact of antimicrobial resistance/ J.E. Jr. McGowan //Emerg Infect Dis. - 2001. - Vol. 7. – Р. 286 – 292. 223. Menichetti F.J. Tigecycline: a new treatment option for intra-abdominal infections/ F.J. Menichetti // Chemother. – 2009. - Vol. 21, № 1. – Р. 36 - 38. 224. Michalopoulos A. Treatment of Acinetobacter infections/ A. Michalopoulos, M.E. Falagas // Expert Opin Pharmacother. – 2010. - Vol. 11, № 5. – Р. 779 - 788. 225. Montravers P. Emergence of antibiotic-resistant bacteria in cases of peritonitis after intraabdominal surgery affects the efficacy of empirical antimicrobial therapy /P. Montravers, R. Gauzit, C. Muller et al. // Clin. Infect Dis. – 1996. - Vol. 23. – Р. 486 - 494. 226. Montravers P. Clinical and microbiological profiles of community-acquired and nosocomial intra-abdominal infections: results of the French prospective, observational EBIIA study/ P. Montravers, A. Lepape, L. Dubreuil et al. //J Antimicrob Chemother. – 2009. - Vol. 63, № 4. – Р. 785 - 794. 227. Morgan M. Staphylococcus aureus, Panton-Valentine leukocidin, and necrotising pneumonia/ M. Morgan // BMJ. – 2005. - Vol. 331, № 7520. – Р. 793 - 794. 228. Moucha C.S. Modifiable risk factors for surgical site infection / C.S. Moucha, T. Clyburn, R. P. Evans, L. Prokuski // J Bone Joint Surg Am. – 2011. – Vol. 16, № 4. – Р. 398 - 404. 229. Mullett C.J. Computerized antimicrobial decision support: an offline evaluation of a database-driven empiric antimicrobial guidance program in hospitalized 205 patients with a bloodstream infection/ C.J. Mullett, J.G. Thomas, C.L. Smith et al. // Int J Med Inform. - 2004. - Vol. 73. – Р. 455 – 460. 230. Muder R.R. Multiply antibioticresistant gram-negative bacilli in a long-termcare facility: a case control study of patient risk factors and prior antibiotic use Infect Control / R.R. Muder, C. Brennen, S.D. Drenning et al. //Hosp Epidemiol. - 1997. - Vol. 18, № 12. – Р. 808 – 813. 231. Muller A.A. Relationship between spread of methicillin-resistant Staphylococcus aureus and antimicrobial use in a French university hospital/ A.A. Muller, F. Mauny, M. Bertin et al. // Clin Infect Dis. – 2003. - Vol. 36. – Р. 971 – 978. 232. Namias N. Randomized, multicenter, double-blind study of efficacy, safety and tolerability of intravenous ertapenem versus piperacillin/tazobactam in treatment of complicated intra-abdominal infections in hospitalized adults/N.Namias, J.S. Solomkin, E.H. Jensen et al. // Surgical Infections. – 2007. - Vol. 8, № 1. – Р. 15 -28. URL doi:10.1089/sur.2006.030. 233. Naimi T.S. Comparison of community-and health care-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection/ T.S. Naimi, K.H. LeDell, K. Como-Sabetti et al. // JAMA. – 2003. - Vol. 2 90, № 22. – Р. 2976 - 2984. 234. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) system report, data summary from January 1992 through June 2004, issued October 2004// Am J Infect Control. – 2004. - Vol. 32. – Р. 470 – 485. 235. Nathens A.B. Antimicrobial therapy for intra-abdominal infection /A.B. Nathens, O.D. Rotstein // Am. Surg. - 1996. - Vol. 172, № 6. - P. 81 -86. 236. Navsaria P. Negative pressure wound therapy management of the «open abdomen» following trauma: a prospective study and systematic review / P. Navsaria, A. Nicol, D. Hudson et al. //World J Emerg Surg. – 2013. - Vol. 8: 1: 4. URL http://www.wjes.org/content/8/1/4. 237. Nicoletti G. Intra-abdominal infections: etiology, epidemiology, microbiological diagnosis and antibiotic resistance / G. Nicoletti, D. Nicolosi, G.M. Rossolini et al. // J. Chemother. – 2009. - Vol. 21, № 1. – Р. 5 - 11. 206 238. Knox K. Multidisciplinary antimicrobial management and the role of the infectious diseases pharmacist— a UK perspective/ K. Knox, W. Lawson, B. Dean et al. // J Hosp Infect. – 2003. - Vol. 53. – Р. 85 – 90. 239. Oliva M.E. A multicenter trial of the efficacy and safety of tigecycline versus imipenem/cilastatin in patients with complicated intra-abdominal infections / M.E. Oliva, A. Rekha, A. Yellin et al.//BMC Infect Dis. – 2005. - Vol. 5. – Р. 88. URL http://www.biomedcentral.com/1471-2334/5/88. 240. Owens R.C. Antimicrobial stewardship programs as a means to optimize antimicrobial use/ R.C. Owens, G.L. Fraser, P. Stogsdill // Pharmacotherapy. - 2004. Vol. 24. – Р. 896 - 908. 241. Paladino J.A. Economics of antibiotic use policies/ J.A. Paladino //. Pharmacotherapy. – 2004. - Vol. 24. – Р. 232 – 238. 242. Paladino J.A. Pharmacoeconomics of Ciprofloxacin plus Metronidazole vs. Piperacillin-Tazobactam for Complicated Intra-Abdominal Infections / J.A. Paladino, K.K. Gilliland-Johnson, M.H. Adelman, S.M. Cohn //Surgical Infections. – 2008. - Vol. 9, № 3. – Р. 325 - 333. URL doi:10.1089/sur.2007.010. 243. Park Y.S. Risk factors and clinical features of infections caused by plasmidmediated AmpC beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae/Y.S. Park, S. Yoo, M.R. Seo et al.//Int J Antimicrob Agents. – 2009. - Vol. 34. – Р. 38 - 43. 244. Patel G. Outcomes of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infection and the impact of antimicrobial and adjunctive therapies/ G. Patel, S. Huprikar, S.H. Factor et al. // Infect Control Hosp Epidemiol.- 2008. - Vol. 29, № 12. – Р. 1099 - 1106. 245. Paterson D.L. Empirical antibiotic choice for the seriously ill patient: are minimization of selection of resistant organisms and maximization of individual outcome mutually exclusive? / D.L. Paterson, L.B. Rice //Clin Infect Dis. – 2003. - Vol. 36. – Р. 1006 – 1012. 246. Paterson D.L. In vitro susceptibilities of aerobicand facultative Gramnegative bacilli isolated from patients with intraabdominalinfections worldwide: the 2003 Study for Monitoring AntimicrobialResistance Trends (SMART) // D.L. Paterson, F. Rossi, F. Baquero et al. /J Antimicrob Chemother. – 2005. - Vol. 55. – Р. 965 –973. 207 247. Patterson J.E. Multidrug-resistant gram-negative pathogens: multiple approaches and measures for prevention // Infect Control Hosp Epidemiol. – 2006. - Vol. 27. – Р. 889 - 892. 248. Piskin N. Inadequate treatment of ventilator-associated and hospital-acquired pneumonia: Risk factors and impact on outcomes /N. Piskin, H. Aydemir, N. Oztoprak et al. //BMC Infectious Diseases. – 2012. - Vol. 12. – Р. 268. URL http://www.biomedcentral.com/1471-2334/12/268/ 249. Piper G.L. Antibiotic Heterogeneity Optimizes Antimicrobial Prescription and Enables Resistant Pathogen Control in the Intensive care Unit/ G.L. Piper, L. J. Kaplan //Surgical infections. – 2012. - Vol. 13, № 4. – Р. 194 - 202. 250. Plaudis H. Abdominal negative-pressure therapy: a new method in countering abdominal compartment and peritonitis — prospective study and critical review of literature / H. Plaudis, A. Rudzats, L. Melberga et al. //Ann Intensive Care. – 2012. - Vol. 2, № 1. – Р. 23. http://www.annalsofintensivecare.com/content/2/S1/S23. 251. Prashanth K. Nosocomial infections due to Acinetobacter species: Clinical findings, risk and prognostic factors/ K. Prashanth, S. Badrinath // Indian J Med Microbiol. – 2006. - Vol. 24. – Р. 39 - 44. 252. Polk R.E. Predicting hospital rates of fluoroquinolone-resistant Pseudomonas aeruginosa from fluoroquinolone use in US hospitals and their surrounding communities / R.E. Polk, C.K. Johnson, D. McClish et al. // Clin Infect Dis. – 2004. Vol. 39. – Р. 497 – 503. 253. Prasad K.N. Microbiology and outcomes of peritonitis in northern India / K.N. Prasad, K. Singh, A. Rizwan et al. //Perit Dial Int. – 2014. - Vol. 34, № 2. – Р. 188 -194. URL doi: 10.3747/pdi.2012.00233. 254. Przybylski K.G. A pharmacist-initiated program of intravenous to oral antibiotic conversion/ K.G. Przybylski, M.J. Rybak, P.R. Martin et al. // Pharmacotherapy. – 1997. - Vol. 17. – Р. 271 – 276. 255. Rello J. Importance of appropriate initial antibiotic therapy and de-escalation in the treatment of nosocomial pneumonia/ J. Rello // Eur Respir Rev. - 2007. - Vol. 16, № 103. - Р.33–39. URL doi: 10.1183/09059180.00010302. 208 256. Rice L.B. Federal funding for the study of antimicrobial resistance in nosocomial pathogens: No ESKAPE //J Infect Dis. – 2008. - Vol. 197. – Р. 1079 - 1081. 257. Ruttimann S. Longterm antibiotic cost savings from a comprehensive intervention program in a medical department of a university-affiliated teaching hospital/ S. Ruttimann, B. Keck, C. Harmeier et al. // Clin Infect Dis. – 2004. - Vol. 38. – Р. 348 – 356. 258. Safdar N. Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in gramnegative bacteraemia? A meta-analysis/ N. Safdar, J. Handelsman, D.G. Maki // Lancet Infect Dis. – 2004. - Vol. 4. – Р. 519 - 527. 259. Sandiumenge A. Impact of diversity of antibiotic use on the development of antimicrobial resistance/ A. Sandiumenge, E. Diaz, A. Rodriguez et al.//J Antimicrob Chemother. – 2006. - Vol. 57. – Р. 1197 - 1204. 260. Sandora T.J. Preventing lethal hospital outbreaks of antibiotic-resistant bacteria/ T.J. Sandora, D.A. Goldman // N Engl Med. – 2012. - Vol. 367, № 23. - Р. 2168 -2170. 261. Sartelli M. A focus on intra-abdominal infections/ M. Sartelli // World Journal of Emergency Surgery. – 2010. - Vol. 5:9. URL http://www.wjes.org/content/5/1/9. 262. Sartelli M. WSES consensus conference: Guidelines for first-line management of intra-abdominal infections/ M. Sartelli, P. Viale, K. Koike et al. //World Journal of Emergency Surgery. – 2013. – 8:3. URL http://www.wjes.org/content/8/1/3. 263. Sartelli M. Complicated intra-abdominal infections worldwide: the definitive data of the CIAOW Study/ M. Sartelli, F. Catena, L. Ansaloni et al. // World J Emerg Surg. – 2014. - Vol. 14, № 9:37. URL http://www.wjes.org/content/9/1/37. 264. Samuelsson A. Changes in the aerobic faecal flora of patients treated with antibiotics for acute intra-abdominal infection / A. Samuelsson, B. Isaksson, J. Jonasson et al. // Scandinavian Journal of Infectious Diseases. – 2012. - Vol. 44, № 11. – P. 820 – 827. URL doi:10.3109/00365548.2012.695455. 265. Seguin P. Factors associated with multidrug-resistant bacteria in secondary peritonitis: impact on antibiotic therapy / P. Seguin, B. Laviolle, C. Chanavaz et al. //Clin Microbiol Infect. – 2006. - Vol. 12, № 10. – Р. 980 - 985. 209 266. Sengstock D.M. Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii: an emerging pathogen among older adults in community hospitals and nursing homes/ D.M. Sengstock, R. Thyagarajan, J. Apalara et al. //Clin Infect Dis. – 2010. - Vol. 50, № 12. – Р. 1611 - 1616. 267. Serclova Z. Fast-track in open intestinal surgery: prospective randomized study (Clinical Trials Gov Identifier no. NCT00123456)/ Z. Serclova, P. Dytrych, J. Marvan et al. // Clin Nutr. – 2009. - Vol. 28. – Р. 618 – 624. 268. Schmelzle M. Long-term vacuum-assisted closure in open abdomen due to secondary peritonitis: a retrospective evaluation of a selected group of patients. / M. Schmelzle, I. Alldinger, H. Matthaei et al. //Dig Surg. – 2010. - Vol. 27, № 4. – Р. 272 278. 269. Schramm G.E. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus sterile-site infection: the importance of appropriate initial antimicrobial treatment/ G.E. Schramm, J.A. Johnson, J.A. Doherty et al. // Crit Care Med. – 2006 - Vol. 34. – Р. 2069 - 2074. 270. Schweizer M. L. Surgical site infections and their prevention / M.L. Schweizer, L.A. Herwaldt // Curr Opin Infect Dis. – 2012. – Vol. 25, №4. – Р. 378 - 384. 271. Sikora A. Surgical site infection: clinical and microbiological aspects / A. Sikora, M. Kozioł-Montewska // Wiad Lek. – 2010. – Vol. 63, №3. – Р. 221 - 229. 272. Sheikhbahaei S. Patterns of antimicrobial resistance in the causative organisms of spontaneous bacterial peritonitis: a single centre, six-year experience of 1981 samples/ S. Sheikhbahaei, A. Abdollahi, N. Hafezi-Nejad, E. Zare //Int J Hepatol. – 2015. URL http://dx.doi.org/10.1155/2014/917856. 273. Shi S.H. Multidrug resistant gramnegative bacilli as predominant bacteremic pathogens in liver transplant recipients/ S.H. Shi, H.S. Kong, J. Xu et al. // Transpl Infect Dis. - 2009. - Vol. 11. – Р. 405 – 412. 274. Smith C. D. Zero surgical site infections: is it possible? / C. D. Smith // Adv Surg. – 2012. – № 46. – Р. 51 - 60. 275. Spellberg B. D. Commentary: The FDA Reboot of Antibiotic Development / B.D. Spellberg, M. Shlaes, D. Sahm, C. Opiela//Antimicrobial Agents and Chemotherapy. – 2013. URL DOI: 10.1128/AAC.01277-13. 210 276. Solomkin J.S. Results of a multicenter trial comparing imipenem/cilastatin to tobramycin/clindamycin for intraabdominal infections/ J.S. Solomkin, E.P. Dellinger, N.V. Christou et al. //Ann. Surg. - 1990. - № 212. - P. 581 - 591. 277. Solomkin J.S. Guidelines for the selection of anti-infective agents for complicated intra-abdominal infections / J. S. Solomkin, J. Maruski, E. Baron et al. // Clin. Infect. Dis. - 2003. - Vol. 37. - P. 997 - 1005. 278. Solomkin J.S. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam in the treatment of complicated intraabdominal infections: results of a double-blind, randomized comparative phase III trial/ J.S. Solomkin, A.E. Yellin, O.D. Rotstein et al. // Ann Surg. – 2003. - № 237. – Р. 235 – 245. 279. Solomkin J.S. Diagnosis and Management of Complicated Intra-abdominal Infections in Adults and Children: Guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America/ J.S. Solomkin, J.E. Mazuski, J.S. Bradley et al. //Clinical Infectious Diseases. – 2010. - Vol. 50. – Р. 133 - 164. 280. South M. A simple intervention to improve hospital antibiotic prescribing/ M. South, M. Starr // Med J Aust. – 2003. - Vol. 178. – Р. 207 – 209. 281. Stewart E.E. A Toolkit to Improve the Treatment of CA-MRSA/ E.E. Stewart, D. Fernald, E.W. Staton et al. // Fam Pract Manag. – 2012. - Vol. 19, № 5. – Р. 21 -24. 282. Struelens M. J. Multidisciplinary antimicrobial management teams: the way forward to control antimicrobial resistance in hospitals/ // Curr Opin Infect Dis. – 2003. Vol. 16. – Р. 305 – 307. 283. Sturkenboom M.C. Inappropriate initial treatment of secondary intraabdominal infections leads to increased risk of clinical failure and costs / M.C. Sturkenboom, W.G. Goettsch, G. Picelli et al.//British Journal of Clinical Pharmacology. - 2005. – Vol. 60, № 4. - P. 438 - 443. 284. Swenson B.R. Choosing antibiotics for intra-abdominal infections: what do we mean by “high risk”?/ B.R. Swenson, R. Metzger, T.L. Hedrick et al. //Surg Infect (Larchmt). – 2009. - № 10. – Р. 29 – 39. 285. Tanner M. The Grass Is Not Always Greener: A Look at National Health Care Systems Around the World // Policy Analysis. – 2008. - № 613. 211 286. Teixeira P.J. Inadequate treatment of ventilator-associated pneumonia: risk factors and impact on outcomes/ P.J. Teixeira, R.Seligman, F.T. Hertz et al. //J Hosp Infect. – 2007. - № 65. – Р. 361 - 367. 287. Toltzis P. Antibiotic restriction does not alter endemic colonization with resistant gram-negative rods in a pediatric intensive care unit/ P. Toltzis, T. Yamashita, L. Vilt et al. // Crit Care Med. – 1998. - № 26. – Р. 1893 – 1899. 288. Vincent J.L. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction / failure./ J.L. Vincent, R. Moreno, J. Takala et al. // Intensive Care Med. – 1996. - № 22. – Р. 707 - 710. 289. Wacha H. Comparison of Sequential Intravenous/Oral Ciprofloxacin Plus Metronidazole with Intravenous Ceftriaxone Plus Metronidazole for Treatment of Complicated Intra-abdominal Infections/ H. Wacha, B. Warren, H. Bassaris, P. Nikolaidis and The Intra-Abdominal Infections Study Group// Surgical Infections. – 2006. - Vol. 7, № 4. – Р. 341 - 354. 290. Walker A.P. Efficacy of a b-lactamaseinhibitor combination for serious intraabdominal infections/ A.P. Walker, R.L. Nichols, R.F. Wilson et al. // Ann Surg. 1993. - № 217. – Р. 115 – 121. 291. Walters D.J. Сost effectiveness of ciprofloxacin plus metronidazole versus imipenem-cilastatin in the treatment of intra-abdominal infections/ D.J. Walters, J.S. Solomkin, J.A. Paladino // Pharmacoeconomics. – 1999. - № 16. – Р. 551 - 561. 292. Weerasuriya K. //Бюллетень Всемирной организации здравоохранения. 2010. - 88: 878-878. URL DOI: 10.2471/BLT.10.084236. 293. Weber D.J. Collateral damage and what the future might hold. The need to balance prudent antibiotic utilization and stewardship with effective patient management/ D.J. Weber // Int J Infect Dis. – 2006. - Vol. 10, № 2. – Р. 17 - 24. 294. Weigelt J.A. Empiric treatment options in the management of complicated intra-abdominal infections //Cleve Clin J Med. – 2007. - Vol. 74, № 4. – Р. 29 - 37. 295. Wick Е. C. Implementation of a surgical comprehensive unit-based safety program to reduce surgical site infections / E.C. Wick, D.B. Hobson, J.Lб. Bennett, R. Demski // J Am Coll Surg. – 2012. – Vol. 215, №2. – Р. 193 - 200. 212 296. Wittmann, D.H. Intra-abdominal infections: pathophysiology and treatment / D.H. Wittmann // New York, Basel, Hong Kong, 1991.- 84 p. 297. Wittmann, D. H. Scope and limitations of antimicrobial therapy of sepsis in surgery/ Wittmann D. H., Wittmann-Tylor A. // Arch. Surg. – 1998. - № 383. – Р. 15 25. 298. Wondberg D. Treatment of the open abdomen with the commercially available vacuum-assisted closure system in patients with abdominal sepsis/ D. Wondberg, H.J. Larusson, U. Metzger et al. //World J Surg. – 2008. - № 32. – Р. 2724 2729. 299. Woodward R.S. Antibiotic cost savings from formulary restrictions and physician monitoring in a medicalschool-affiliated hospital/ R.S. Woodward, G. Medoff, M.D. Smith, J.L. Gray // Am J Med. – 1987. - № 83. – Р. 817 – 823. 300. Zakrison T.L. Effect of Body Mass Index on Treatment of Complicated Intra-Abdominal Infections in Hospitalized Adults: Comparison of Ertapenem with Piperacillin-Tazobactam/ T.L. Zakrison, D.A. Hille, N. Namias //Surgical Infections. – 2012. - Vol. 13, № 1. – Р. 38 - 42. 301. Zhanel G. G. Prevalence of antimicrobial-resistant pathogens in Canadian hospitals: results of the Canadian Ward Surveillance Study (CANWARD 2008) / G.G. Zhanel, M. DeCorby, H. Adam et al. // J. Antimicrob Agents Chemother. – 2010. – Vol. 54, № 11. – Р. 4684 - 4693. 302. Zillich A. J. Antimicrobial use control measures to prevent and control antimicrobial resistance in US hospitals / A.J. Zillich, J.M. Sutherland, S.J. Wilson et al. //Infect Control Hosp Epidemiol. – 2006. - № 27. – Р. 1088 - 1095.