ЛОФОКС (ломефлоксацин)

ЛОФОКС (ломефлоксацин) – представитель фторхинолонов
С.М. Шатунов, А.А. Высоцкий, к.м.н. М.М. Чирко.
Введение
Фторхинолоны, или фторированные хинолоны, используются в медицинской практике с
начала 80-ых годов ХХ столетия. Строго говоря, фторхинолоны являются не
антибиотиками, а химиопрепаратами, поскольку получены химически (искусственно)
путем «введения» в молекулу налидиксовой кислоты (хинолона) одного, двух или трех
атомов фтора. Когда в начале 60-ых годов прошлого века появились первые хинолоны
(препараты налидиксовой кислоты – неграм, невиграмон), никто не ожидал, что их ждет
такое блестящее будущее: из небольшой группы препаратов, использовавшихся для
лечения инфекций мочевыводящих путей, они превратились в один из основных классов
антибиотиков.
Фторхинолоны во многом отвечают требованиям, предъявляемым к оптимальным
антибактериальным препаратам: высокий уровень активности, медленное развитие
устойчивости к ним микроорганизмов, оптимальная фармакокинетика и хорошая
переносимость при длительном применении. Данные свойства в сочетании с высокой
степенью проникновения в ткани и клетки обусловили высокую эффективность
препаратов при тяжелых формах инфекций различной этиологии при практически любой
локализации инфекционного процесса. Благодаря уникальному механизму действия,
фторхинолоны обладают активностью в отношении штаммов бактерий с приобретенной
устойчивостью ко многим известным антибиотикам.
Классификация фторхинолонов
Принципиально эта группа препаратов делится на:
А) нефторированные хинолоны, или хинолоны. К ним относятся налидиксовая кислота
(неграм, невиграмон и др), оксолиновая кислота (нитроксолин, грамурин и др.),
пипемидовая кислота (палин и др.). В настоящее время эти препараты все реже и реже
используются в медицинской практике из-за узкого спектра антимикробной активности,
наличия большого количества побочных действий, а также в связи с наличием более
мощных и безопасных препаратов;
Б) фторированные хинолоны, или фторхинолоны.
Химически фторхинолоны можно классифицировать в зависимости от количества
содержащихся в молекуле налидиксовой кислоты атомов фтора: монофторхинолоны,
дифторхинолоны и трифторхинолоны.
Однако данная классификация в клинической практике не используется, поскольку
большого практического значения не имеет. В настоящее время используется
классификация R.Quintiliani (1999).
Таблица. Классификация хинолонов/фторхинолонов [1, 2].
Поколение
Препараты
Спектр активности
Налидиксовая кислота В основном грамотрицательная
I
Оксолиновая кислота микрофлора (семейство
нефторированные хинолоны
Пипемидовая кислота Enterobacteriaceae)
Норфлоксацин
Грамотрицательная микрофлора,
Ципрофлоксацин
S.aureus. Низкая активность против
II
"грамотрицательные"
Streptococcus pneumoniae,
Пефлоксацин
фторхинолоны
Офлоксацин
Mycoplasma pneumoniae,
Ломефлоксацин
Chlamydophila pneumoniae
Высокая активность против
Левофлоксацин
III
Streptococcus pneumoniae,
"респираторные"
Моксифлоксацин
Mycoplasma pneumoniae,
фторхинолоны
Спарфлоксацин
Chlamydophila pneumoniae
Высокая активность против
Тровафлоксацин
IV
Streptococcus pneumoniae,
Клинафлоксацин
"респираторные" +
Mycoplasma pneumoniae,
"антианаэробные"
Моксифлоксацин
Chlamydophila pneumoniae,
фторхинолоны
Гемифлоксацин
анаэробов
Следует учесть, что каждое последующее поколение препаратов сохраняет спектр
активности предыдущего поколения.
Фторхинолоны II поколения, разрешенные для клинического применения в 80-ых годах
ХХ столетия, отличаются широким спектром действия, высокой бактерицидной
активностью и хорошей фармакокинетикой, что позволяет применять их для лечения
инфекций различной локализации. Наличие у ряда препаратов парентеральных и
пероральных лекарственных форм в сочетании с высокой биодоступностью последних
дает возможность проводить ступенчатую терапию, которая обходится на 20-40% дешевле
парентеральной. Вместе с тем к недостаткам фторхинолонов II поколения следует отнести
невысокую активность в отношении грамположительных микроорганизмов, прежде всего
стрептококков и пневмококков. Описаны случаи неуспеха лечения фторхинолонами
пневмококковых инфекций дыхательных путей. Невысокая активность фторхинолонов
отмечается и в отношении стафилококков и энтерококков, поэтому они не
рассматриваются в качестве адекватных средств при лечении этих инфекций. Ранние
фторхинолоны также не обладают клинически значимой активностью в отношении
анаэробных бактерий.
Новые фторхинолоны (III-IV поколений), появившиеся в клинической практике в 90-ых
годах, характеризуются более высокой активностью в отношении грамположительных
микроорганизмов, некоторые также активны в отношении анаэробов (см. таблицу).
В настоящее время на фармацевтическом рынке имеются препараты-представители всех
поколений фторхинолонов, однако фторхинолоны III-IV поколений являются
оригинальными, а значит, дорогостоящими и, следовательно, недоступными для
большинства населения.
Препараты II поколения представлены как оригинальными препаратами, так и
препаратами-генериками. Одним из таких препаратов-генериков является ЛОФОКС
(ломефлоксацин), выпуск которого налажен в акционерном обществе «Синтез»
(г.Курган, Российская Федерация). ЛОФОКС (ломефлоксацин), сохраняя в себе все
свойства оригинального препарата, отличается гораздо меньшей стоимостью. Меньшая
стоимость лекарства-генерика обусловлена чисто экономическими причинами (освоенные
технологические линии, отсутствие затрат на доклиническое испытание, упаковка и т.д.),
а не качеством препарата. Широко укоренившееся мнение о том, что оригинальный
препарат лучше и эффективнее, чем генерический, в корне неверно, поскольку все
генерические препараты подвергаются тщательной проверке на соответствие оригиналу,
подлежат сертификации, проходят клинические испытания и т.д. В настоящее время на
фармацевтическом рынке присутствует множество лекарств-генериков, а практическим
врачам необходимо знать об их существовании, использовать в своей повседневной
практике, так как эти препараты по клинико-фармакологическим свойствам не уступают
оригинальным препаратам, а по своей стоимости доступны для большинства населения.
Фармакодинамика ЛОФОКСА (ломефлоксацина) и других фторхинолонов
Фармакодинамика ЛОФОКСА (ломефлоксацина), как и других антимикробных средств,
включает в себя собственно механизм антимикробного действия и спектр
микроорганизмов, по отношению к которым данный антибиотик проявляет
антимикробную активность.
Механизм антимикробного действия ЛОФОКСА (ломефлоксацина)
ЛОФОКС (ломефлоксацин), как и все фторхинолоны, действует бактерицидно
благодаря ингибированию ферментов класса топоизомераз – ДНК-гиразы (топоизомеразы
II) и топоизомеразы IV. Эти ферменты выполняют строго определенные функции в
процессе формирования пространственной структуры молекулы ДНК при ее репликации:
ДНК-гираза катализирует расплетение нитей ДНК, а топоизомераза IV участвует в
разъединении кольцевых молекул ДНК. Ингибирование этих ферментов нарушает
процессы роста и деления бактериальной клетки, что приводит к ее гибели.
Основной мишенью ЛОФОКСА (ломефлоксацина) в грамположительных
микроорганизмах преимущественно является топоизомераза IV, а в грамотрицательных –
ДНК-гираза [3]. У ЛОФОКСА (ломефлоксацина) более выражена ингибиция ДНКгиразы, поэтому спектр действия данного антибиотика – это, в основном,
грамотрицательные микроорганизмы.
Следует отметить, что описанный выше механизм действия присущ только рифампицину,
который в настоящее время для лечения неспецифических бактериальных инфекций
применяется достаточно редко, и фторхинолонам (ЛОФОКСУ (ломефлоксацину), в
частности), поэтому резистентность к данной группе антибиотиков у микроорганизмов
развивается нечасто.
Резистентность микроорганизмов к ЛОФОКСУ (ломефлоксацину) и другим
фторхинолонам связана с мутациями в генах, кодирующих синтез ДНК-гиразы и
топоизомеразы IV, а также в генах, кодирующих мембранные белки, участвующие в
активном выбросе фторхинолонов из клетки [4, 5].
Спектр активности ЛОФОКСА (ломефлоксацина) [6]
К ЛОФОКСУ (ломефлоксацину) высокочувствительны грамотрицательные аэробы:
гемофильная палочка, Klebsiella pneumoniae, легионеллы, гонококки, менингококки,
Salmonella typhi, иерсинии.
К ЛОФОКСУ (ломефлоксацину) чувствительны грамотрицательные аэробы:
сальмонеллы (исключая S.typhi, к которой лофокс проявляет высокую активность),
шигеллы, протей, моракселла (включая M.catarrhalis), энтеробактерии, E.coli, C.freundii.
К ЛОФОКСУ (ломефлоксацину) слабочувствительны: грамотрицательные аэробы –
ацинетобактерии, синегнойная палочка, псевдомонады; грамположительные аэробы –
золотистый стафилококк, стрептококки групп А, С (включая пневмококк); микобактерии
туберкулеза; микоплазмы; хламидии; некоторые анаэробы – фузобактерии, пептококки,
пептострептококки.
К ЛОФОКСУ (ломефлоксацину) нечувствительны: анаэробы (кроме фузобактерий,
пептококков, пептострептококков, которые слабочувствительны к препарату), альфа и
негемолитические стрептококки и энтерококки.
Приведенный выше спектр активности ЛОФОКСА (ломефлоксацина) отличается (но не
принципиально!) от приводимого в других источниках спектра активности данного
препарата (Страчунский Л.С. и соавт. [7], инструкция по применению препарата и др.),
однако автор данного обзора счел целесообразным привести данные из источника,
датируемого 2005г.
Таким образом, ЛОФОКС (ломефлоксацин) – это антибиотик, который:
1. Высокоактивен к подавляющему большинству грамотрицательных аэробов, что имеет
клиническое значение.
2. Слабо действует на большинство грамположительных аэробов, однако это не имеет
большого клинического значения.
3. Слабо действует на хламидии и микоплазмы, что не имеет важного клинического
значения.
4. Слабо действует на микобактерии туберкулеза, однако препарат входит в комплексные
схемы лечения туберкулеза [8].
5. Не действует на анаэробы. Слабое действие на некоторые анаэробы не должно
приниматься клиницистами во внимание.
Фармакокинетика ЛОФОКСА (ломефлоксацина)
При приеме внутрь ЛОФОКС (ломефлоксацин) всасывается практически полностью. Его
биодоступность составляет 95-100%. Прием пищи не влияет на биодоступность
ЛОФОКСА (ломефлоксацина), хотя несколько замедляет его всасывание.
Через 1-4 часа после приема в крови определяется 3-5мг/л препарата. Очень важным
свойством ЛОФОКСА (ломефлоксацина), как и других фторхинолонов, является
создание высоких концентраций (превышающих концентрацию в крови) препарата
практически во всех тканях и жидкостях организма, что позволяет использовать препарат
при практически любой локализации процесса. Особенно это касается органов
мочеполового тракта. Вторым, не менее важным свойством ЛОФОКСА
(ломефлоксацина), как и других фторхинолонов, является его способность накапливаться
в макрофагах – там его концентрация может превышать концентрацию в крови в десятки
раз. Это фармакокинетическое свойство обуславливает неоспоримые клинические
преимущества этого препарата, заключающиеся в следующем:
1. Повышенная концентрация ЛОФОКСА (ломефлоксацина) в очаге воспаления,
поскольку именно там наблюдается высокое содержание макрофагов.
2. Стимулирующее влияние на иммунную систему: повышение выработки интерлейкина2, IgG и IgM.
3. Способность действия на внутриклеточных возбудителей.
4. Медленное, постепенное «высвобождение» препарата из макрофагов в окружающую
жидкость или ткань, т.е. в очаг воспаления. Благодаря этому явлению поддерживается
высокая концентрация препарата в очаге воспаления даже при отсутствии поступления
его извне (постантибиотический эффект).
В целом же, период полувыведения препарата из крови составляет 7-8 часов. Большой
период полувыведения, а также наличие постантибиотического эффекта позволяют
назначать ЛОФОКС (ломефлоксацин) 1 раз (максимум 2 раза) в день.
Выводится ЛОФОКС (ломефлоксацин) преимущественно почками, поэтому при
почечной недостаточности требуется коррекция доз и кратности введения препарата.
Некоторая часть препарата (до 20%) выводится внепочечными путями (в основном, с
желчью), однако при других заболеваниях (напр., при печеночной недостаточности)
коррекции доз и кратности введения препарата не требуется.
Возраст не влияет на показатели фармакокинетики, поэтому в пожилом и старческом
возрасте коррекции доз и кратности введения препарата не требуется.
ЛОФОКС (ломефлоксацин), учитывая низкую степень связывания с белками плазмы
(около 20%), низкий метаболизм в организме, практически не взаимодействует с другими
лекарственными средствами, что выгодно отличает его от большинства антибиотиков, в
целом, и от многих фторхинолонов, в частности. Некоторые фторхинолоны
(ципрофлоксацин, пефлоксацин) при одновременном применении с эуфиллином могут
вызывать повышение концентрации последнего в крови и проявление его токсического
действия.
Таким образом, ЛОФОКС (ломефлоксацин) обладает оптимальными
фармакокинетическими свойствами (высокая биодоступность, длительный период
полувыведения, низкий уровень метаболизма в организме) и постантибиотическим
эффектом, что выгодно отличает этот препарат (как и все фторхинолоны) от многих
других антибактериальных средств.
Клиническое применение ЛОФОКСА (ломефлоксацина)
Следует сказать, что, несмотря на достаточно широкий спектр антимикробной
активности, ЛОФОКС (ломефлоксацин) имеет весьма ограниченный, но четко
очерченный спектр показаний. Прежде всего, ЛОФОКС (ломефлоксацин) не следует
назначать при инфекционных заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей
(синуситы, отиты, тонзиллофарингиты, бронхиты, пневмонии и т.д.), так как этот
препарат не действует на наиболее частых возбудителей этих инфекционных процессов:
пневмококк и другие стрептококки. Исключением из этого правила может служить
обострение хронического бронхита, особенно у курильщиков. При обострении
хронического бронхита ведущая роль в качестве инфекционного агента принадлежит
гемофильной палочке и моракселле [9], которые высокочувствительны к ЛОФОКСУ
(ломефлоксацину). Причем и в этой ситуации препарат должен использоваться в качестве
альтернативного средства.
Итак, ЛОФОКС (ломефлоксацин) показан:
•
•
•
При урогенитальных инфекциях (в том числе гонорейной этиологии): уретрит,
цистит, простатит, пиелонефрит. При этих ситуациях ЛОФОКС (ломефлоксацин)
является препаратом выбора (первого ряда) [10-13].
При кишечных инфекциях (дизентерия, сальмонеллез, брюшной тиф, холера).
При этих ситуациях ЛОФОКС (ломефлоксацин) может являться препаратом
выбора (первого ряда) [6, 7].
При туберкулезе органов дыхания. ЛОФОКС (ломефлоксацин) в этой ситуации
используется в противотуберкулезных схемах лечения, особенно для лечения
полиререзистентного туберкулеза [6-8].
В качестве дополнительных показаний для применения ЛОФОКСА (ломефлоксацина) в
качестве альтернативного препарата перечисляются инфекции кожи, мягких тканей и
остеомиелит [6 ,7], однако в настоящее время для лечения этих инфекций он
практически не используется.
Таким образом, в настоящее время ЛОФОКС (ломефлоксацин) используется для лечения
инфекций урогенитального тракта, кишечных инфекций и при туберкулезе органов
дыхания.
Способ применения и дозы
ЛОФОКС (ломефлоксацин) выпускается в таблетках по 400 мг.
Применяется внутрь по 1 таблетке 1 раз в день. При тяжелых инфекциях доза препарата
удваивается или за счет разовой дозы (800 мг), или за счет приема 400 мг 2 раза в день. В
случае применения ЛОФОКСА (ломефлоксацина) однократно рекомендуемое время
приема – вечернее. В таком случае уменьшается вероятность развития
фотосенсибилизации (см. ниже). ЛОФОКС (ломефлоксацин) принимается вне
зависимости от приема пищи; таблетка запивается достаточным количеством воды (200
мл).
При наличии почечной недостаточности дозу ЛОФОКСА (ломефлоксацина) следует
корригировать в зависимости от показателей клиренса креатинина [7]:
•
•
•
при клиренсе креатинина более 50 мл/мин ЛОФОКС (ломефлоксацин) назначается
в полной терапевтической дозе (400-800 мг) 1 раз в сутки;
при клиренсе креатинина от 10 до 50 мл/мин ЛОФОКС (ломефлоксацин)
назначается в полной терапевтической дозе (400-800 мг) 1 раз в сутки в первый
день лечения, в последующие дни – в половинной дозе (200-400 мг) 1 раз сутки;
при клиренсе креатинина ниже 10 мл/мин ЛОФОКС (ломефлоксацин) назначается
в полной терапевтической дозе (400-800 мг) 1 раз в сутки в первый день лечения, в
последующие дни – в половинной дозе (200-400 мг) 1 раз сутки.
При наличии печеночной недостаточности ЛОФОКС (ломефлоксацин) назначается без
коррекции дозы и кратности введения.
Длительность лечения ЛОФОКСОМ (ломефлоксацином) составляет, в среднем, 7-10
дней, но устанавливается индивидуально, зависит от переносимой инфекции и может
колебаться от 3-ех дней (при остром цистите) до нескольких месяцев (при туберкулезе).
Противопоказания и побочные действия
ЛОФОКС (ломефлоксацин), как и другие фторхинолоны, характеризуется хорошей
переносимостью и рассматривается как малотоксичный препарат. Частота нежелательных
реакций не превышает эти показатели в сравнении с другими группами антимикробных
средств. Следует отметить, что ЛОФОКС (ломефлоксацин), как и другие фторхинолоны,
не обладает нефро-, гепато- и ототоксическим действием, в отличие от многих других
антибактериальных средств.
ЛОФОКС (ломефлоксацин) противопоказан:
•
•
•
•
при повышенной чувствительности к ЛОФОКСУ (ломефлоксацину) и другим
фторхинолонам;
при беременности;
при кормлении грудью;
детям и подросткам до 16-ти лет (в эксперименте у некоторых видов
неполовозрелых животных ломефлоксацин (ЛОФОКС), как и другие
фторхинолоны, вызывает повреждение хрящевой ткани в опорных суставах).
При отсутствии данных противопоказаний ЛОФОКС (ломефлоксацин) может быть
назначен, однако есть ряд ситуаций, при которых его необходимо назначать с
осторожностью:
•
•
•
•
у больных со склонностью к судорожным реакциям (указания в анамнезе,
эпилепсия, тяжелый атеросклероз сосудов головного мозга и т.п.). При изучении
влияния ломефлоксацина (ЛОФОКСА) на ЦНС описана возможность появления
судорог;
в период применения ЛОФОКСА (ломефлоксацина) следует избегать солнечной
инсоляции и ультрафиолетового облучение из-за опасности появления
фотодерматита. По этой причине в период лечения ЛОФОКСОМ
(ломефлоксацином), как и другими фторхинолонами, противопоказаны
физиотерапевтические процедуры, связанные с воздействием ультрафиолетового
облучения (кварцевание и т.п.). По сравнению с другими фторхинолонами
ЛОФОКС (ломефлоксацин) характеризуется повышенной фототоксичностью;
у больных, работа которых требует повышенного внимания и концентрации
(водители, высотники и т.д.), может вызывать торможение быстрых
психомоторных реакций, так как ЛОФОКС (ломефлоксацин) может конкурентно
ингибировать связывание гаммааминомасляной кислоты с рецепторами в ЦНС;
при постоянном применении глюкокортикоидов (по поводу сопутствующих
заболеваний) в период применения ЛОФОКСА (ломефлоксацина) и других
фторхинолонов следует избегать резких и больших физических нагрузок во
избежание повреждения связочного аппарата суставов (разрыв связок и т.д).
Побочные эффекты, которые встречаются на применение ЛОФОКСА (ломефлоксацина),
достаточно редки, в среднем составляют 5-6% и отмечаются со стороны:
•
•
•
•
желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, извращение вкуса, боли в
животе);
центральной нервной системы (головная боль, головокружение, бессонница);
кожных покровов (кожно-аллергические реакции – сыпь, кожный зуд, крапивница;
фотодерматит);
клинико-лабораторных показателей (изменения со стороны печеночных тестов – до
3%), но последние носят обычно транзиторный характер.
Описаны случаи аритмии, тахикардии, брадикардии, снижения артериального давления,
стенокардии и т.д. при приеме ЛОФОКСА (ломефлоксацина), однако эти случаи
единичны и аналогичны таковым при приеме плацебо.
Заключение
Плохая информированность практических врачей в отношении большинства
антибактериальных средств приводит к тому, что эти лекарственные средства не
назначаются там, где они необходимы, где смогли бы в полной мере проявить свои
преимущества и максимально помочь больному при минимуме побочных эффектов. Но,
видимо, еще более неправильным является то, что такие лекарственные средства
назначаются в таких клинических ситуациях, когда они не показаны и не могут
продемонстрировать свои клинические преимущества, и потому являются
неэффективными или даже опасными. Последнее обстоятельство приводит к потере
доверия к данному лекарственному средству как со стороны пациента, так и со стороны
врача.
В настоящее время в арсенале практической медицины имеется огромное количество
лекарственных средств, в том числе антибактериальных. Среди них нет и не должно быть
«хороших» и «плохих», «старых» и «новых». Каждое из лекарственных средств должно
занимать свою «нишу», то есть должно применяться в той ситуации, где может
продемонстрировать свои клинические преимущества и оказаться эффективным.
Данная статья позволяет определить ту «терапевтическую нишу», которую занимает в
настоящее время представитель фторхинолонов – ЛОФОКС (ломефлоксацин).
Литература
1. Quintiliani R., Owens R.Jr., Grant E. Clinical role of fluoroquinolones in patients with
respiratory tract infections. Infect Dis Clin Pract 1999; 8 (Suppl 1):S28-41.
2. Страчунский Л.С., Кречиков В.А.. Моксифлоксацин – фторхинолон нового поколения с
широким спектром активности (Обзор литературы) КМАХ, 2001, том 3, №3, стр. 243-259
3. Ricci V., Piddock L. Characterization of the QRDR of gyrA of Bacteroides fragilis and role in
fluoroquinolone resistance. Proceedings of the 38th ICAAC6; 1998 Sep 24–27; San Diego, USA.
p. 121.
4. Hooper D. Mechanisms of fluoroquinolone resistance. Drug Resistance Updates 1999; 2:3855.
5. Janoir C., Zeller V., Kitzis M.D., Moreau N.J., Gutmann L. High-level fluoroquinolone
resistance in Streptococcus pneumoniae requires mutations in parC and gyrA. Antimicrob
Agents Chemother. 1996; 40: 2760-4.
6. Яковлев С.В. Яковлев В.П. Клиническая характеристика и сравнительный анализ
основных групп антибактериальных средств. Consilium-Medicum. – 2005. – Том 7. – №1.
7. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. Практическое руководство по
антиинфекционной химиотерапии. М., 2002.
8. Е.И. Шмелев, В.И. Чуканов. Применение фторхинолонов при туберкулезе. ConsiliumMedicum. – 2000. – Том 2. – №10.
9. Чучалин А.Г., Цой А.Н., Архипов В.В. Диагностика и лечение пневмоний с позиций
медицины доказательств. Consilium-Medicum. – 2002. – Том 4. – №12.
10. Деревянко И.И. Антибактериальная терапия острого цистита. Consilium-Medicum. –
2000. – Том 2. – №4.
11. Яковлев С.В. Антибактериальная терапия пиелонефрита. Consilium-Medicum. – 2000. –
Том 2. – №4.
12. Деревянко И.И. Бактериальный простатит: этиология, клиника, лечение. ConsiliumMedicum. – 2004. – Том 6. – №7.
13. Яковлев С.В., Дворецкий Л.И., Суворова М.П. Бактериальные инфекции в
амбулаторной практике: выбор оптимального антибактериального препарата. ConsiliumMedicum. – 2002. – Том 4. – №1.