Клиническая фармация в пульмонологии. Часть 2

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
УКРАИНЫ
НАЦИОНАЛЬНый ФАРМАЦЕВТИЧЕСКий
университет
КАФЕДРА КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАЦИИ
Клиническая фармация
в пульмонологии.
Клиническая фармакология лекарственных
препаратов, используемых для лечения
заболеваний бронхолегочной системы
План лекции





Основные подходы к лечению бронхолегочных заболеваний
Противомикробная терапия инфекционных заболеваний ДС
Принципы и побочные эффекты антибактериальной терапии
Меры профилактики развития устойчивости микроорганизмов к
антибактериальным препаратам
Клиническая фармакология препаратов, применяющихся при
синдроме бронхиальной обструкции
–
бронходилятаторы




Препараты, устраняющие отек слизистой оболочки бронхов
–
–

бета-2-агонисты
м-холинолитики
ксантины
ингаляционные глюкокортикостероиды
стабилизаторы мембран тучных клеток
Системы доставки препаратов в дыхательные пути
Основные подходы к лечению
бронхолегочных заболеваний




Эрадикация возбудителя заболевания:
антибактериальные средства (с учетом принципов
рациональной антибиотикотерапии).
Ликвидация бронхообструкции: β2-адреномиметики, М-холинолитики, метилксантины.
Улучшение дренажной функции бронхов:
муколитики, отхаркивающие средства
рефлекторного и резорбтивного действия.
Профилактика приступов удушья:
глюкокортикоиды (ингаляционные), стабилизаторы
мембран тучных клеток.
Противомикробная терапия
инфекционных заболеваний ДС




Полусинтетические пенициллины + ингибиторы
-лактамаз:
амоксициллин+ клавулановая кислота,
ампициллин+сульбактам (Уназин, Сульбацин).
Цефалоспорины: цефалексин, цефазолин,
цефаклор, цефуроксим (Зиннат),
цефтриаксон (Роцефин), цефепим .
Макролиды: азитромицин, кларитромицин,
мидекамицин, спирамицин, эритромицин.
Респираторные фторхинолоны:
ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин,
моксифлоксацин, гатифлоксацин.
Эмпирическая терапия – назначение
антибиотиков по предполагаемой флоре
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
influenzae, Moraxella catarrhalis
 локализация очага инфекции
 особенности клинического течения
заболевания
 возраст больного
 эпидемическая обстановка
 предшествующее лечение
Принципы антибактериальной
терапии





Антибактериальная терапия должна начинаться как можно
раньше.
Антибактериальная терапия должна проводиться с учетом вида
возбудителя и его чувствительности к антибактериальному
препарату.
Предпочтение следует отдавать бактерицидным средствам, а
не бактериостатическим.
При выборе антибактериального препарата необходимо
учитывать его фармакокинетические особенности способность проникать в бронхи и легкие в достаточных
концентрациях, путь выведения, период полувыведения.
При выборе препарата необходимо учитывать состояние
печени, почек, возраст больного, анамнестические данные об
аллергических реакциях или непереносимости АБ-средств.
Принципы антибактериальной
терапии




До начала активного антибактериального лечения не
применять бактериостатические препараты, а также
анальгетики-антипиретики.
Эффективность антибиотиков оценивают через 2-3 дня их
применения. При отсутствии эффекта в течение 1-2 дней
необходима смена антибиотика. При эффективности
АБ-терапии ее продолжают лишь до ликвидации клинических
признаков интоксикации, не дожидаясь полной нормализации
R-картины и СОЭ.
Не следует назначать антибиотики более 5 дней после
нормализации температуры.
Даже при высокой эффективности препарата, его не должно
применять более 10-12 дней.
Принципы антибактериальной
терапии




Если в процессе лечения развивается какое-либо побочное
действие, препарат следует отменить, а не назначать
дополнительные средства лечения.
Никогда не возобновлять лечение антибактериальным
препаратом, который был по каким-либо причинам отменен.
Следует учитывать экономическую доступность препарата.
Новые лекарственные средства обычно более дорогостоящи
и по действию не всегда превосходят старые.
Не следует широко применять комбинированное лечение
антибиотиками, так как это повышает риск развития
аллергических реакций, дисбактериоза, появление
полирезистентных микроорганизмов.
Нежелательные эффекты
антибактериальных
препаратов

каждый третий пациент в стационаре
получает антибиотики

каждый второй пациент получает
антибиотики необоснованно
Прямое токсическое действие
антибиотиков на ткани



Антибиотики широкого
дозирования – пенициллины (кроме
карбокси- и уреидопенициллинов)
Антибиотики ограниченного
дозирования – цефалоспорины,
карбапенемы, макролиды, монобактамы
Антибиотики строгого дозирования
– аминогликозиды, тетрациклины, левомицетин,
полимиксины, полиены, гликопептиды,
линкозамиды
Нежелательные эффекты
АБ-терапии
 Дисбактериоз
 Суперинфекция
 Развитие
вторичной резистентности
микроорганизмов
 Полигиповитаминоз
Меры профилактики развития
устойчивости микроорганизмов к
антибактериальным препаратам







Не прибегать к необоснованному назначению антибиотиков
Ограничить применение антибиотиков с профилактической
целью
Проводить АБ-терапию до полного преодоления инфекции
Проводить циклическую замену антибактериальных
препаратов
При устойчивости «стрептомицинового» типа назначать
препараты короткими курсами, не использовать в виде
монотерапии
При замене препаратов учитывать перекрестную устойчивость
Отдавать предпочтение системному применению
антибактериальных препаратов
Меры профилактики развития
устойчивости микроорганизмов к
антибактериальным препаратам






Для местного применения использовать препараты с низким
риском развития устойчивости
Не реже 1 раза в год проводить анализ АБ-терапии
С учетом специфики лечебно-профилактического учреждения
выделять антибиотики «резерва» и «глубокого резерва»
Ежегодно проводить оценку возбудителей в ЛПУ
Ограничить применение в пищевой промышленности и
ветеринарии тех антибиотиков, которые используются для
лечения людей
Отдавать предпочтение препаратам с «узким» спектром
действия
Критерии оценки эффективности
АБ-терапии




Динамика клинических симптомов заболевания –
лихорадка, интоксикация, характерные признаки
органного поражения
Динамика лабораторно-инструментальных
показателей активности инфекционновоспалительного процесса
Динамика иммунологических показателей –
определение титров специфических антител
Динамика бактериологических показателей – посевы
патологического материала с определением
чувствительности флоры к антибиотикам
Наиболее распространенные ошибки и
причины неэффективности АБ-терапии









необоснованное назначение антибиотиков
применение бактериостатических антибиотиков при
тяжелых инфекциях у ослабленных больных
необоснованное применение антибиотиков «резерва»
позднее начало АБ-терапии
применение неадекватных доз
несоблюдение режима введения препаратов
преждевременное прекращение АБ-терапии
выбор препаратов без учета параметров фармакокинетики
лекарственная несовместимость антибиотиков с другими
препаратами при комплексной терапии
Клиническая
фармакология
препаратов,
применяющихся
при синдроме
бронхиальной
обструкции
Патогенетические
механизмы синдрома
бронхиальной обструкции
спазм гладкой
мускулатуры бронхов
бронходилятаторы
воспалительный
(аллергический) отек
слизистой бронхов
препараты,
устраняющие отек
слизистой бронхов
повышение секреции
бронхиальных желез
препараты,
уменьшающие
обтурацию
дыхательных путей
секретом
изменения качества
бронхиального секрета
Основные направления лечения СБО
при бронхиальной астме
Контакт с антигеном
Избегать контакта
с антигеном
Антиген и Ig на тучных клетках
Кромолин
Стероиды
Медиаторы
(лейкотриены, гистамин)
Стероиды
Бета-агонисты
М-холинолитики
Теофиллин
Поздний ответ
воспаление
Ранний ответ
бронхоспазм
Гиперреактивность
бронхов
Клинические
симптомы
Бронходилятаторы

Плотность -адренорецепторов в
бронхиальном дереве значительно
превышает плотность -рецепторов

Максимальная плотность
М-холинорецепторов
определяется на уровне
крупных и средних бронхов

Максимальная плотность
2-адренорецепторов
определяется на уровне
средних и мелких бронхов
Бронходилятаторы
Стимуляция 2-адренорецепторов:
– бронходилятация
– уменьшение продукции секрета в бронхах
– снижение отека слизистой
– подавление секреции медиаторов тучными клетками
Стимуляция М-холинорецепторов:
– бронхоспазм
– повышение продукции секрета в бронхах
– повышение освобождения медиаторов тучными
клетками
– повышение двигательной активности ресничек
мерцательного эпителия бронхов
Бронходилятаторы
Симпатомиметики
–адреналин
–эфедрин
–бета2-адреномиметики
М-холинолитики
Ксантины
Антагонисты
лейкотриеновых
рецепторов
Бета2-адреномиметики
Препараты:
Изопротеренол (изадрин)
Орципреналин (астмовент)
Сальбутамол (вентолин)
Фенотерол (беротек)
Сальметерол
(серевент, сальметер)
Кленбутерол
Тербуталин (айронил)
Формотерол (оксис турбухайлер)
Селективность -адреномиметиков
к адренорецепторам
Препарат
Изопреналин
Фенотерол
Формотерол
Сальбутамол
Сальметерол
1
1
0,6
20,0
0,55
8,5
2
1
0,005
0,05
0,0004
0,0001
1/ 2
1
120
400
1375
85000
Бета-адреномиметики
Фармакокинетика
- Вводятся парентерально,
перорально, ингаляционно
- Оптимальный путь введения –
ингаляционный
- Биоусвояемость из ЖКТ - 70-40%
- Биоусвояемость со слизистой
бронхов более 10%
- Метаболиты обладают бетастимулирующей или бетаблокирующей активностью
Бета-адреномиметики
Показания и особенности применения
Купирование бронхоспазма
При выраженном бронхоспазме - парентерально;
эффект через 20-30 мин
(расширяются мелкие бронхи)
При умеренном бронхоспазме - ингаляционно
Бета-адреномиметики
Показания и особенности применения
Длительное курсовое лечение ингаляционно;
эффект через 3-5 мин
(расширяются крупные бронхи),
перорально - эффект через 1 час,
менее продолжительный
М-холинолитики
«Старые» холинолитики
(атропин, платифиллин) большое количество побочных действий
«Новые» холинолитики


Ипратропиум бромид (атровент)
Тиотропия бромид (спирива)
- высокая холинолитическая активность
- избирательное действие на М-холинорецепторы бронхов
- быстрое развитие эффекта
- минимальная степень всасывания
М-холинолитики
Фармакодинамика



дилятация гладкой
мускулатуры бронхов
угнетение секреции бронхиальных
желез
снижение двигательной активности
ресничек мерцательного эпителия
бронхов


снижение
мукоцилиарного
клиренса
уменьшение
высвобождения
медиаторов
тучными клетками
Фармакокинетика
практически не всасываются со слизистой бронхов
(наличие четвертичного
азота - плохо растворяются в
Показаны при:
липидах)
астме
физического усилия
бронхоспазме при вдыхании холодного воздуха
 биоусвояемость из ЖКТ
6-10%
Рационально:




назначать на ночь, сочетать с бета-адреноблокаторами
К М-холинолитикам медленно развивается привыкание
Ксантины (ингибиторы фосфодиэстеразы)
Доксофиллин (Аэрофиллин, табл.)
Теофиллин
(эуфиллин)
Пролонгированные
теофиллины
(теотард, теопек)
Ксантины
–
–
–
–
–
–
–
Побочное действие:
кардиостимуляция
возможно развитие сердечной недостаточности с
отеком легких
возбуждение ЦНС
увеличивается проницаемость сосудистой стенки
снижается агрегация тромбоцитов
Пути введения:
внутривенно капельно
(внутримышечно - до 25% выпадает в осадок !)
перорально (до еды) - биоусвоение 90%
Ксантины
Показания и особенности применения

Купирование астматического статуса, развившегося
на фоне рефрактерности к бета-2-адреномиметикам

Профилактика приступов бронхоспазма при
бронхиальной астме (назначают внутрь в дозе
индивидуально подобранной по концентрации
препарата в плазме крови)
Обязательно
проведение лекарственного мониторинга!
Критерии оценки эффективности
и безопасности применения
бронходилятаторов
Клинические:
- изменение симптомов выраженности бронхообструкции
- величина АД, ЧСС, диуреза
- изучение психического статуса
- глазные симптомы (величина зрачка, его реакция на свет)
Лабораторные:
- определение концентрации ксантинов в крови
- определение рН крови, оксигемоглобина
Критерии оценки эффективности
и безопасности применения
бронходилятаторов
Параклинические:
определение показателей
спирометрии
 Бронхолитики эффективны, если через 10-20 мин
после введения препарата объем форсированного
выдоха (ОФВ) увеличивается более, чем на 20%

Бронхолитики неэффективны, если через
10-20 мин после введения препарата ОФВ
увеличивается менее, чем на 10%
Препараты, устраняющие отек
слизистой оболочки бронхов
Глюкокортикостероиды
 Стабилизаторы мембран тучных клеток

Ингаляционные
глюкокортикостероиды

Уменьшают количество рецепторов на клеточной мембране,
связывающих медиаторы воспаления
Стимулирую синтез 2- адренорецепторов

Уменьшают отек слизистой

Предупреждают бронхоспазм

Снижают продукцию
и улучшают эвакуацию
мокроты

Ингаляционные
глюкокортикостероиды
Требования к ингаляционным ГК
Хорошо проникать внутрь
клетки через липидную
клеточную мембрану
 Плохо всасываться в ЖКТ
 Плохо всасываться в
системный кровоток со
слизистой бронхов
 Оказывать местное
сосудосуживающее действие
 Максимально
метаболизироваться в печени
при первом прохождении

Ингаляционные
глюкокортикостероиды






Побочные эффекты ингаляционных ГК
Кандидоз полости рта
и глотки
Осиплость голоса
Горечь во рту
Раздражение
дыхательных путей
Кашель
При всасывании –
системное действие
Ингаляционные
глюкокортикостероиды





Риск развития кандидоза полости рта
повышает:
неправильное пользование ингалятором
пожилой возраст
ингаляции более 2 раз в сутки
одновременное назначение АБ
одновременное назначение ГКС внутрь
Ингаляционные
глюкокортикостероиды
Не оказывают быстрого
эффекта, поэтому применяются
только при:
астматическом статусе на
фоне рефрактерности к
симпатомиметикам

для ликвидации приступов
при гормонально-зависимой
астме

Следует назначать в первую половину дня!
Стабилизаторы мембран
тучных клеток
Препятствуют раскрытию кальциевых каналов,
предупреждают попадание кальция внутрь тучных клеток,
что ограничивает выход медиаторов.
Повышают чувствительность -адренорецепторов
Стабилизаторы мембран
тучных клеток

Предупреждают отек
слизистой бронхов

Ликвидируют отек бронхов

Не устраняют бронхоспазм

Эффект увеличивается,
если бронхоспазм
предварительно снят
бета-миметиками

Можно сочетать со всеми
препаратами для лечения
СБО
Стабилизаторы мембран
тучных клеток
Кислота кромоглициевая –
Кромитал, аэр.
Кетотифен (задитен) - обладает
гистаминолитической активностью
Недокромил натрия (тайлед)
Стабилизаторы мембран
тучных клеток



Обладает
антигистаминной
активностью
Оказывает седативное
действие
Усиливает эффект
седативных средств




В 10 раз выше
противовоспалительная
активность
Эффективен во всех
возрастных группах
Эффект более быстрый
(через 5-7 дней)
Снижает потребность в ГК
Стабилизаторы мембран
тучных клеток
Эффект следует оценивать
через 6-10 недель
Критерии эффективности

Общее состояние больного

Частота приступов

Требуемая доза ГК
Нежелательные эффекты

Кашель, осиплость голоса
(после ингаляции выпить молоко)

Бронхоспазм
(до ингаляции – бета-миметики)

Аллергические реакции
Системы доставки препаратов в
дыхательные пути
Дозированные
аэрозольные ингаляторы
(синхронизация нажатия клапана и вдоха)
Со спейсером, камерой «Легкое дыхание»
(наличие пустотелой емкости между ингалятором и
полостью рта)
Системы доставки препаратов
в дыхательные пути
Порошковые ингаляторы
Спинхайлер,
турбохайлер,
дискхайлер
(наличие пустотелой
емкости между
ингалятором и
полостью рта;
распыление
порошка)
Системы доставки препаратов
в дыхательные пути
Небулайзер (устройство, преобразующее раствор или
суспензию в аэрозоль)
Ультразвуковой
ингалятор
Литература
Клиническая фармакология

Антибактериальные средства (пенициллины, цефало-

Улучшение дренажной функции бронхов:
спорины, макролиды, карбапенемы, респираторные фторхинолоны). Том II. - С.163-222, 226-234, 246-249, 284-300.
 Ликвидация бронхообструкции: β-адреномиметики,
М-холинолитики, метилксантины. Том I. - С.390-401, 422-426.
муколитики, отхаркивающие средства рефлекторного и
резорбтивного действия. Том I. - С.433-441.
 Профилактика приступов удушья: глюкокортикоиды
(ингаляционные), стабилизаторы мембран тучных клеток.
Том I. - С.407-422, 427-433.
Литература


Основная
– Державний формуляр лікарських засобів. Вип. третій. — К. 2011. — 1259 с.
– Клиническая фармакология : учеб. для студ. вузов : в 2 т. / С.В. Налетов, И.А. Зупанец, Т.Д. Бахтеева и др. ; под
ред. И.А. Зупанца, С.В. Налетова, А.П. Викторова. — Харьков : Изд-во НФаУ : Золотые страницы, 2005. — Т.1. —
С. 390–441; Т.2. — С. 163–440.
– Клінічна фармакологія : підручник / за ред. О.Я. Бабака, О.М. Біловола, І.С. Чекмана. — К. : Медицина, 2008. —
С. 395–432, 443–461, 568–572, 708–721.
– ОТСТМ: ответственное самолечение / Под ред. И.А. Зупанца, И.С. Чекмана. — 6-е изд., перераб. и доп. — Киев :
Фармацевт Практик, 2010. — С. 39–61.
– Фармацевтическая опека : атлас / И.А. Зупанец, В.П. Черных, С.Б. Попов и др. ; под ред. И.А. Зупанца, В.П.
Черныха. — 2-е изд., перераб. — Киев : Фармацевт Практик, 2007. — С. 31–34, 67-70, 91-98.
– Фармацевтическая опека : курс лекций для провизоров и семейных врачей / И.А. Зупанец, В.П. Черных,
С.Б. Попов и др. ; под ред. В.П. Черных, И.А. Зупанца. — Харьков : Фармитэк, 2006. — С. 55–136.
Дополнительная
– Деримедведь Л.В., Перцев И.М., Шуванова Е.В., Зупанец И.А. Взаимодействие лекарств и эффективность
фармакотерапии.  Х.: Мегаполис, 2002.  784 с.
– Клиническая фармакология : учеб. / под ред. В.Г. Кукеса. – 4-е изд., перераб. и доп. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. –
1056 с.
– Михайлов И.Б. Клиническая фармакология. – С.-Пб.: Фолиант, 2002. – 520 с.
– Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания: Рук. для практикующих врачей // А.Г. Чучалин,
С.Н. Авдеев, В.В. Архипов, С.Л. Бабак и др.; Под общ. ред. А.Г. Чучалина. — М. : Литтерра, 2004. — 874 с. —
(Рациональная фармакотерапия: Сер. рук. для практикующих врачей; Т. 5).
– Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств /Под ред. И.М. Перцева, И.А. Зупанца. – Х.: Издво НФАУ, 1999. – Т.1. – 464 с.; Т.2. – 448 с.