Контрастные вещества для магнитно-резонансной томографии при диагностике рассеянного склероза Т.О. АБАКУМОВА

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ДИАГНОСТИКИ
doi: 10.17116/jnevro20151151158­65
Контрастные вещества для магнитно-резонансной томографии
при диагностике рассеянного склероза
Т.О. АБАКУМОВА1*, Н.В. НУКОЛОВА1, 2 , Е.И. ГУСЕВ3, В.П. ЧЕХОНИН1, 2
ФГБУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского», Москва; 2ГБОУ ВПО «Российский
национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», Москва
1
Contrast agents in MRI-diagnosis of multiple sclerosis
T.O. ABAKUMOVA, N.V. NUKOLOVA, E.I. GUSEV, V.P. CHEKHONIN
Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow
В рамках диагностики и оценки эффективности терапии большое значение имеет магнитно­резонансная томография с
применением контрастных веществ. Их разработка на основе гадолиния или наночастиц оксида железа является
перспективной в диагностике патологических очагов (опухолей, амилоидных бляшек, воспалений и очагов демиелинизации
некроза) при заболеваниях нервной системы. В обзоре рассматриваются типы вновь разрабатываемых диагностических
веществ для визуализации патологических очагов при РС.
Ключевые слова: рассеянный склероз, магнитно-резонансная томография, контрастное вещество.
Magnetic resonance imaging using contrast agents plays an important role in diagnosis and assessment of treatment efficacy in
multiple sclerosis. The development of contrast agents on the basis of gadolinium or iron oxide nanoparticles has potential for
diagnosis of pathological foci (tumors, amyloid plaques, inflammation and foci of demyelination or necrosis) in nervous system
diseases. Newly developing types of diagnostic substances for visualization of pathological foci in multiple sclerosis are presented
in this review.
Key words: multiple sclerosis, magnetic resonance imaging, contrast agent.
В мире насчитывается около 2,5 млн больных рассеянным склерозом (РС) [1].
В настоящее время разработаны четкие критерии постановки диагноза рассеянного склероза (РС), основанные на анализе жалоб больного, неврологического статуса
данных магнитно-резонансной томографии (МРТ) и других методов (иммунологические, нейрофизиологические)
(табл. 1) [2]. Наиболее информативным инструментальным методом диагностики РС считается МРТ [3, 4], которая позволяет визуализировать патологические очаги в
ткани мозга [5]. Благодаря этому методу была подтверждена многоочаговость поражения центральной нервной
системы при РС [6—10]. Для анализа данных МРТ разработаны соответствующие диагностические критерии
(табл. 2). Применение контрастного вещества (КВ) при
проведении МРТ помогает не только в первичной диагностике РС, но и в оценке динамики развития заболевания.
Введение КВ позволяет дифференцировать степень зрелости очагов: в активных очагах происходит накопление
КВ, а увеличение размера старого очага сопровождается
его накоплением по периферии. В то же время применение современных КВ при РС в рекомендованной дозе
(0,1 ммоль/кг) зачастую не эффективно, а повышение дозы ведет к увеличению частоты возникновения побочных
эффектов [11]. Для решения этой проблемы применяют
различные методы [12] и режимы сканирования [13—19],
а также разрабатывают новые КВ (высокорелаксивные хе-
латы гадолиния, наночастицы оксида железа, макромолекулярные конъюгаты, векторные препараты), способные
с более высокой чувствительностью визуализировать патологические очаги при РС и повышать точность диагностического заключения [20, 21].
© Коллектив авторов, 2015
*e-mail: sandalovato@gmail.com
58
Магнитно-резонансная томография и контрастные
вещества для улучшения диагностики РС
Преимуществами МРТ являются неинвазивность, отсутствие лучевой нагрузки и возможность визуализации
мелких патологических очагов. Тем не менее существуют
патологические процессы, которые могут быть визуализированы только при использовании КВ. Проведение
МРТ с КВ увеличивает возможности визуализации очагов
воспаления, опухолей, атеросклеротических бляшек, мелких участков некроза и др. [22, 23].
Применение МРТ в настоящее время является обязательным условием диагностики РС. КВ ускоряют процессы релаксации протонов воды в окружающей ткани, влияя
на усиление контрастирования, и делятся на два класса:
Т1-контрастные (укорачивают спин-решеточное Т1 время релаксации) и Т2-контрастные (укорачивают спинспиновое Т2 время релаксации) агенты. Т1-агенты называют еще позитивными КВ, потому что доминирующий
T1-снижающий эффект приводит к увеличению интенсивности сигнала в ткани (рис. 1). T2-КВ — или отрицательные КВ — в значительной степени избирательно уве-
ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 1, 2015
Таблица 1. Критерии диагноза РС [2]
Количество обострений
(приступов)/количество симптомов
2 или более/2 или более
Дополнительные методы
Комментарии
подтверждения диагноза
Не требуются, достаточно данных клинических Если дополнительно проведенные испризнаков
следования (МРТ и анализ цереброспинальной жидкости (ЦСЖ)) дали негативный результат, необходимо исключить вероятность других заболеваний
2 или более/наличие 1 симптома
Распространенность патологического процесса Данные полученных МРТ-изображений
на МР-томограмме
должны четко соответствовать существующим МРТ-критериям (табл. 2)
2 или более очага демиелинизации на МРТ
Позитивный анализ ЦСЖ
плюс изменения в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ)
Последующая клиническая атака, обусловленная образованием очага демиелинизации другой локализации
1 приступ/2 и более симптома
Диссеминация во времени по данным МРТ
Данные полученных МРТ-изображений
должны четко соответствовать МРТкритериям (табл. 2)
Вторая клиническая атака
1 приступ/1 симптом (моносимптоматическая манифестация заболевания
или клинико-изолированный синдром)
Диссеминация в пространстве по данным МРТ
Отсутствие обострений/постепенное
нарастание количества симптомов
Положительный результат анализа ЦСЖ и
Положительный результат анализа ЦСЖ
диссеминация в пространстве 9 или более
очагов (Т2-изображение) или 2 и более очагов в
спинном мозге или 4—8 в головном мозге и
1 в спинном мозге
Негативный результат исследования методом
вызванных потенциалов плюс 4—8 очагов в ГМ
или менее 4 в ГМ и 1 в СМ на МРТ, а также
диссеминация во времени в МРТ-исследовании
Прогрессирование симптомов в течение года
2 или более очага демиелинизации на МРТ,
характерных для РС, плюс изменения в ЦСЖ
МРТ и диссеминация в пространстве по данным МРТ или вторая клиническая атака
Вторая клиническая атака
Данные полученных МРТ-изображений
должны четко соответствовать МРТкритериям (табл. 2)
Положительный результат анализа ЦСЖ
Данные полученных МРТ-изображений
должны четко соответствовать МРТкритериям (табл. 2)
Таблица 2. МРТ-критерии для диссеминации в пространстве (А) и времени (Б) [2]
А
Диссеминация
в пространстве
Наличие ≥1 T2-очага как минимум в 2 из 4 отделах мозга (при этом не требуется наличия очагов, накапливающих парамагнитный контраст):
Перивентрикулярно (вблизи желудочков головного мозга)
Юкстакортикально (вблизи коры головного мозга)
Инфратенториально (в мозговых структурах, расположенных под наметом мозжечка)
В спинном мозге (если у пациента имеются симптомы поражения ствола мозга или спинного мозга, эти
очаги исключаются из подсчета)
Б
Диссеминация
во времени
При появлении новых Т2- и/или Т1-очагов, накапливающих парамагнитный контраст на повторных томограммах в сравнении с предыдущими, независимо от того, когда предыдущие/исходные томограммы
были сделаны
Одновременно выявляются накапливающие и ненакапливающие парамагнитный контраст очаги на томограммах, независимо от времени, когда они были сделаны
ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 1, 2015
59
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ДИАГНОСТИКИ
а
б
Рис. 1. Трансверсальный срез головного мозга мыши. Т1-взвешенное изображение (а) и Т2-взвешенное изображение (б).
личивают 1/T2 ткани, что приводит к снижению интенсивности сигнала. Парамагнитные КВ на основе гадолиния и марганца — это примеры T1-агентов [24, 25], в то
время как магнитные наночастицы оксида железа являются примерами T2-КВ [26].
Частицы оксида железа интересны в качестве Т2-КВ,
благодаря ферромагнитным свойствам оксида железа. Однако из-за больших размеров частиц (до нескольких микрон) их нельзя вводить внутривенно, так как это может
привести к эмболизации сосудов. Подобные частицы могут применяться только при контрастировании желудочно-кишечного тракта [27]. При переходе в наноразмерное
состояние изменяется структура кристаллов оксида железа, вследствие чего полученные частицы становятся однодоменными и приобретают свойства суперпарамагнетиков. На физико-химические свойства магнитных наночастиц влияют два основных параметра: размер ядра и способ покрытия частиц [28]. Покрытие наночастиц оксида
железа различными полимерами или макромолекулами
позволяет не только увеличить релаксивность (способность вещества к сокращению времени релаксации координированных протонов воды), оно необходимо также
для уменьшения токсичности препаратов и повышения
стабильности самих частиц в водных растворах. Как правило, частицы без оболочки нерастворимы в воде, что существенно ограничивает их применение. Увеличение релаксивности возможно при увеличении размера частиц
при том условии, что количество железа остается прежним [29].
Несмотря на то что в клинике используются оба КВ, в
большинстве МРТ-исследований с контрастированием
используют препараты гадолиния [30]. Современные КВ
на основе гадолиния имеют ряд недостатков, среди которых, например, низкая релаксивность, нефротоксичность
[31] и быстрая элиминация из организма [32]. Один из
способов улучшения релаксивности Т1-КВ — это применение хелатирующих агентов с большим координационном числом [33]. Спустя несколько лет после успешного
60
применения магневиста (гадопентетовая кислота), появились новые КВ на основе гадолиния: проханс (гадотеридол), омнискан (гадодиамид), оптимарк (гадоверсетамид)
[34] и позже дотарем (гадотеровая кислота) [35]. На сегодняшний день разработаны различные хелатные комплексы с улучшенными значениями релаксивности. Они представлены на рис. 2.
Релаксивность хелатных комплексов гадолиния может быть улучшена за счет создания новых макромолекулярных комплексов, несущих КВ [36, 37]. Это позволяет
связать несколько хелатных комплексов гадолиния вместе и тем самым увеличить время корреляции протонов
воды вокруг КВ, что ведет к увеличению релаксивности и
повышению контраста изображения [14]. КВ могут быть
ковалентно связаны с «носителем» (полимер [38], дендример и др. [39, 40]) или нековалентно включены в его структуру (мицеллы [41, 42], липосомы [43]). За счет пролонгированного действия макромолекулярных КВ можно улучшить визуализацию при введении меньшей дозы [44, 45].
Для улучшения контрастирования при определенных
заболеваниях используется ткане- или органоспецифичная доставка диагностических препаратов (векторные
препараты) [46]. Это возможно путем конъюгирования
КВ с различными векторными молекулами — антителами, аптамерами, рецепторами, лигандами и др., комплементарно активные молекулы которых гиперэкспрессируются на клетках при различных патологических процессах, в том числе и при РС [47]. Рациональный подход заключается в том, чтобы оптимизировать свойства векторных КВ (релаксивность, аффинность к маркерам заболевания) и доставить их к патологическому очагу [36].
В настоящее время стремительно развивается и магнитно-резонансная спектроскопия (МРС), позволяющая
оценить биохимические изменения в тканях у пациентов
с различными заболеваниями, в том числе с РС. Магнитно-резонансные спектры отображают процессы метаболизма; с помощью анализа электромагнитной реакции
ядер атомов водорода (Н1) на возбуждение их определенЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 1, 2015
Рис. 2. Высокорелаксивные хелатирующие агенты для конъюгации с гадолинием.
ной комбинацией электромагнитных волн в постоянном
магнитном поле высокой напряженности возможно определять количество N-ацетиласпартата в нейронах головного мозга или количество холина в клеточных мембранах
[48]. Соединения фосфора Р31 применяются главным образом для изучения обмена веществ на клеточном уровне,
а молекулы углерода С13 — для мониторинга метаболизма
глюкозы. Нарушения данных процессов позволяют на
ранних стадиях заподозрить наличие заболевания до появления клинически значимых симптомов. Другими перспективными способами диагностики РС являются получение и анализ диффузионно-взвешенных изображений
[49, 50] и МРТ-термометрия [51]. Однако основополагающим методом для постановки диагноза остается стандартная МРТ с применением КВ.
Визуализация патологических очагов при РС
Методические подходы к визуализации пораженных
очагов белого вещества головного мозга в целом делятся
ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 1, 2015
на две большие группы, в зависимости от способа введения препаратов: тканеинвазивные (с трепанацией черепа)
и тканенеинвазивные/минимально инвазивные (внутривенное введение). Первые, как правило, экспериментальные и применяются при решении прикладных задач [22,
52, 53]. Одним их них являются микроинъекции агентов в
выбранных областях мозга. Примером может служить
марганец-усиленная МРТ, при которой используют накопление ионов Mn2+ в активных зонах головного мозга и
сердца за счет проникновения Mn2+ в возбудимые клетки
через напряжение закрытых кальциевых каналов, что ведет к увеличению T1-контраста на изображении [54].
Прямой впрыск MnCl2 в специфические области мозга
позволяет не только визуализировать нейронные сети, но
и их специализированные разновидности — обонятельные, зрительные и соматические пути.
Другим примером является применение дихромата
калия K2Cr2O7. Внутрижелудочковые микроинъекции
низкой дозы дихромата калия дают специфическую визу61
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ДИАГНОСТИКИ
Рис. 3. Пример двух векторных КВ, селективно визуализирующих миелин.
ализацию белого вещества на T1-взвешенных изображениях МРТ мозга мыши in vivo. Это позволяет получать выраженное и стойкое увеличение сигнала в богатых белым
веществом участках мозга, например в мозолистом теле.
После введения КВ на основе Cr (VI) происходит его восстановление до Cr (V) или Cr (III) путем окисления липидов миелина. Вследствие этого процесса происходит
специфическая визуализация белого вещества и неспецифически повышается контраст серого вещества в таких
структурах, как гиппокамп. Таким образом, этот метод
позволяет визуализировать также и другие области, которые отличаются от той, которая получена с помощью инъекции Mn2+ [55].
Мечение клеток иммунной системы или нейральных
стволовых клеток с помощью наночастиц оксида железа
используется при изучении эффективности клеточной терапии РС [56—58]. Для этого наночастицы оксида железа
конъюгируют с поли-L-лизином для эффективной трансфекции и инкубируют с Т-клетками в течение 24 ч. После
чего меченые Т-клетки вводят животным, как правило, в
желудочки головного мозга и анализируют накопление на
Т2-взвешенных изображениях, а также используя другие
протоколы МРТ (3D, 3D RARE) [59].
Несмотря на успешное применение подобных КВ в
экспериментах на животных, внутрижелудочковое введение препаратов пациентам с подозрением на РС не представляется перспективным в связи с необходимостью трепанации черепа. С точки зрения практического применения интересны разработки КВ с минимально инвазивным
способом введения (внутривенное, интраназальное и др.).
62
При внутривенном введении улучшение контраста изображения достигается, когда одна ткань имеет более высокую аффинность к препарату или лучше васкуляризирована, чем другая. Патологические ткани, такие как опухоли или демиелизированные нервные волокна, метаболически отличаются от здоровых тканей и гораздо лучше
захватывают КВ, в результате чего МР-томограммы получаются более контрастными. Кроме этого, при РС наблюдается повышенная проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), что также позволяет улучшить визуализацию на Т1-взвешенных томограммах с помощью не
только низкомолекулярных, но и макромолекулярных КВ
[60, 61].
Хелаты гадолиния (омнискан, гадовист, магневист)
широко используются для визуализации РС. Они, как
правило, эффективны лишь в высокой дозе (0,2—0,4
ммоль/кг), что повышает риск возникновения побочных
эффектов [11, 62]. В некоторых странах для визуализации
бляшек при РС разрешено применение контрастных
агентов на основе наночастиц оксида железа: Аmi-227
(Sinerem), Feridex и др. Сравнение с препаратами на основе хелатов гадолиния было показано, что в большинстве
исследований наночастицы оксида железа в меньшей степени эффективны для визуализации процесса РС, что может быть связано с размером частиц и недостаточной проницаемостью ГЭБ [63].
Увеличение специфичности и релаксивности КВ позволяет не только улучшить визуализацию очагов демиелинизации, но и уменьшить дозу, а значит вместе с ней и
токсичность действия на организм. Специфичные КВ
ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 1, 2015
можно разделить на два класса: пассивно направленные
на определенный тип клеток (пассивная доставка), и активно ориентированные на молекулярный центр связывания с соответствующим лигандом (активная доставка).
Специфичность пассивной доставки агентов основана
главным образом на размере КВ и его химической структуре. Вторая группа КВ основана на распознавание конкретных молекулярных маркеров этих процессов на поверхности клеток, таких как клеточно-специфические
рецепторы или транспортные белки.
Примером разработок в области пассивной доставки
могут быть исследования G. Cavaletti и соавт. [64] по доставке липосом. Авторы вводили крысам с экспериментальным аллергическим энцефаломиелитом (ЭАЭ) разнозаряженные липосомы (с положительным или отрицательным зарядом) и наблюдали селективное накопление
катионизированных липосом в очагах демиелинизации
по сравнению с анионными контейнерами. В качестве
контроля препараты были введены здоровым особям с
интактным ГЭБ.
Примерами исследований в области активной доставки могут быть наночастицы железа, конъюгированные с
антителами к CD3+ клеткам, которые визуализировали
патологические очаги демиелинизации [66]. Кроме этого,
в качестве векторных групп для доставки были исследованы моноклональные антитела к anti-VCAM-1 [67] и antiICAM1 [68]. Для доставки к VCAM-1 положительным
клеткам использовались магнитные наночастицы оксида
железа [69]. КВ вводили на 8, 12 и 15-е сутки после иммунизации в модели ЭАЭ и сравнивали количество очагов,
визуализированных с помощью VCAM-1-векторных магнитных наночастиц и КВ на основе хелатов гадолиния.
Отмечено, что полученные КВ способны визуализировать
очаги демиелинизации до появления клинических признаков заболевания (на 8-й день после иммунизации), что
может быть полезно при ранней диагностике РС.
H. Zhang и соавт. [70] разработали парамагнитные липосомы, на поверхность которых через полимерный линкер были конъюгированы хелатные комплексы гадолиния
и антитела к белкам адгезивных контактов anti-ICAM-1
[25]. Полученные парамагнитные липосомы имели релаксивность 8,7 мМ–1сек‫צ‬1 при 2,0 Т (например, релаксивность магневиста 3,4 мМ–1сек–1 при 1,0 T). Мышам с ЭАЭ
вводили специфические липосомы (1,2 мг Gd/кг; 0,89 мг
mAb anti-ICAM-1/кг), конъюгированные с флуоресцентным красителем Texas Red, и через 24 ч фиксировали и извлекали головной мозг для оценки накопления в нем разработанных агентов с помощью конфокальной микроскопии, а также для получения Т1-взвешенных изображений
на МР-томографе. Результаты ex vivo экспериментов, полученные с помощью конфокальной микроскопии, показали накопление anti-ICAM-1 липоcом в сосудах мозжечка вокруг очага воспаления: в коре мозжечка (32%), в коре
полушарий (28%), а также в белом веществе мозжечка
(18%) [69—71]. Вводимая исследователями маленькая доза КВ (0,07 ммоль Gd/кг против 0,1 ммоль Gd/кг в клинике) делает разработку перспективной, однако остается
большая вероятность того, что данной дозы будет недостаточно для эффективности в исследованиях in vivo.
В качестве перспективной мишени исследователи
рассматривают миелопероксидазу. R. Forghani и соавт.
ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 1, 2015
[47] синтезировали КВ путем конъюгации миелопероксидазы с Gd-DTPA и вводили животным на 10-е сутки после
иммунизации в дозе 0,3 ммоль Gd/кг. Данный протокол
позволял успешно визуализировать очаг воспаления и инфильтрацию миелоидных клеток в контрольной группе и
группе, подвергшейся лечению ЭАЭ ингибитором миелопероксидазы.
Векторные конструкции, селективно визуализирующие миелин, были разработаны Z. Frullano и соавт. [72—
73] на основе ковалентного конъюгирования с хелатами
гадолиния (рис. 3). Полученные КВ обладали значениями
Т1-релаксивности в 1,5 раза выше коммерческих аналогов, таких как Gd-DTPA или Gd-DOTA и составляли
5,7 ммоль–1с–1 при 9,4 T. Селективность связывания обеспечивалась за счет стилбена с компонентами миелина.
Заключение
Нет сомнений в том, что МРТ занимает ведущее место в диагностике РС. Введение КВ при проведении МРисследования существенно позволяет повысить точность
постановки диагноза, а также оценить динамику и исход
заболевания. Большинство КВ для МРТ являются низкомолекулярными хелатами гадолиния, снижающими Т1время релаксации протонов, что приводит к увеличению
сигнала в тканях (позитивное КВ). Также разрабатываются Т2-КВ, которые увеличивают 1/Т2 время релаксации
протонов и приводят к уменьшению сигнала в ткани (отрицательное КВ). Разработки новых КВ направлены прежде всего на повышение значений релаксивности по
сравнению с существующими коммерческими аналогами,
уменьшению гепато- и нефротоксичности и увеличению
времени элиминации из организма. Это достигается путем связывания нескольких хелатных комплексов гадолиния вместе, что ведет к увеличению времени корреляции
протонов воды вокруг КВ, а в дальнейшем к увеличению
релаксивности и повышению контраста изображения.
Улучшение значений релаксивности возможно также путем конъюгации гадолиния с хелатирующими агентами с
высоким координационным числом. Решить проблему
токсичности, а также улучшить визуализацию конкретных заболеваний позволит органо- и тканеспецифичная
доставка (векторные препараты).
В целом все КВ для визуализации РС можно разделить на тканеинвазивные и нетканеинвазивные. Все они в
той или иной степени позволяют специфически контрастировать белое вещество (миелиновые волокна) головного мозга. Они отличаются от коммерческих аналогов
высокой молекулярной массой (в случае наночастиц оксида железа до нескольких млн дальтон), что позволяет
увеличить время их полувыведения в крови; обладают высокой специфичностью связывания с рецепторами, активно экспрессированными в очагах демиелинизации,
что ведет к уменьшению вводимой дозы препаратов и, как
следствие, снижению токсического эффекта. К недостаткам разрабатываемых КВ стоит отнести их высокую стоимость, особые требования к хранению и возможность иммунотоксического эффекта векторных конъюгатов на основе антител. Тем не менее научное направление, базирующееся на разработке технологий получения векторных
контрастных агентов для МРТ диагностики РС, следует
признать перспективным.
63
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ДИАГНОСТИКИ
ЛИТЕРАТУРА
1.
Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз: руководство для врачей.
МЕДпресс-информ 2010; 272.
29.
Першина А.Г., Мильто С. Использование магнитных наночастиц в
биомедицине. Бюллетень сибирской медицины 2008; 1: 2: 45—48.
2.
Multiple Sclerosis: National clinical guideline for diagnosis and
management in primary and secondary care. London 2004.
30.
Caravan P. Strategies for increasing the sensitivity of gadolinium based MRI
contrast agents. Chem Soc Rev 2006; 35: 6: 512—523.
3.
Rovira A., Leon A. MR in the diagnosis and monitoring of multiple sclerosis:
an overview. Eur J Radiol 2008; 67: 3: 409—414.
31.
4.
Poloni G. Recent developments in imaging of multiple sclerosis. Neurologist
2011; 17: 4: 185—204.
Shellock F.G., Kanal E. Safety of magnetic resonance imaging contrast
agents. Journal of magnetic resonance imaging. JMRI 1999; 10: 3: 477—
484.
32.
5.
Kim B.S., Gutierrez J. Contrast-enhanced MR imaging in neuroimaging.
Magn Reson Imaging Clin N Am 2012; 20: 4: 649—685.
Grobner T. Gadolinium-a specific trigger for the development of
nephrogenic fibrosing dermopathy and nephrogenic systemic fibrosis?
Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 4: 1104—1108.
6.
Brainin M. Topological characteristics of brainstem lesions in clinically
definite and clinically probable multiple sclerosis: an MRI-study.
Neuroradiology 1987; 29: 6: 530—534.
33.
7.
van Buchem M.A., Tofts P. Magnetization transfer imaging. Neuroimaging
Clin N Am 2000; 10: 4: 771—888.
Granato L. The Gd3+ complex of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane1,4,7,10-tetraacetic acid mono(p-isothiocyanatoanilide) conjugated to
inulin: a potential stable macromolecular contrast agent for MRI. Contrast
media & molecular imaging 2011; 6: 6: 482—491.
34.
8.
Castelijns J., Barkhof F. Magnetic resonance (MR) imaging as a marker for
multiple sclerosis. Biomed Pharmacother 1999; 53: 8: 351—357.
9.
Wuerfel E. Gadofluorine M-enhanced MRI shows involvement of
circumventricular organs in neuroinflammation. J Neuroinflammation
2010; 7: 70.
Rubin D. A multicenter, randomized, double-blind study to evaluate the
safety, tolerability, and efficacy of OptiMARK (gadoversetamide injection)
compared with Magnevist (gadopentetate dimeglumine) in patients with
liver pathology: results of a Phase III clinical trial. Journal of magnetic
resonance imaging. 1999; 9: 2: 240—250.
35.
Hashemi H. Evaluation of plaque detection and optimum time of
enhancement in acute attack multiple sclerosis after contrast injection. Acta
Radiol 2014; 55: 2: 218—224.
Oudkerk M. Safety and efficacy of dotarem (Gd-DOTA) versus magnevist
(Gd-DTPA) in MRI of the central nervous system. Invest Radiol 1995; 30:
2: 75—78.
36.
Huang C., Tsourkas A. Gd-based macromolecules and nanoparticles as
magnetic resonance contrast agents for molecular imaging. Cur Topics in
Med Chem 2013; 13: 4: 411—421.
37.
Vitaliano G. New clathrin-based nanoplatforms for magnetic resonance
imaging. PloS 2012; 7: 5: 35821.
38.
Erdogan S., Torchilin V. Gadolinium-loaded polychelating polymercontaining tumor-targeted liposomes. Methods in Molecular Biology 2010;
605: 321—334.
10.
11.
Yousry I. Serial gadolinium-DTPA of spinal cord MRI in multiple sclerosis:
triple vs. single dose. Magn Reson Imaging 2000; 18: 9: 1183—1186.
12.
Grabner G. Analysis of multiple sclerosis lesions using a fusion of 3.0 T
FLAIR and 7.0 T SWI phase: FLAIR SWI. J Magn Reson Imaging 2011;
33: 3: 543—549.
13.
Livshits I. Comparison of a 1.5T standard vs. 3T optimized protocols in
multiple sclerosis patients. Minerva Med 2012; 103: 2: 97—102.
39.
14.
Miller T. Advances in multiple sclerosis and its variants: conventional and
newer imaging techniques. Radiol Clin North Am 2014; 52: 2: 321—336.
Bumb A., Brechbiel M.W., Choyke P. Macromolecular and dendrimer-based
magnetic resonance contrast agents. Acta Radiologica 2010; 51: 7: 751—767.
40.
15.
de Graaf W. Clinical application of multi-contrast 7-T MR imaging in
multiple sclerosis: increased lesion detection compared to 3 T confined to
grey matter. Eur Radiol 2013; 23: 2: 528—540.
Lim J. Gadolinium MRI contrast agents based on triazine dendrimers:
relaxivity and in vivo pharmacokinetics. Bioconjugate Chemistry 2012; 23:
11: 2291—2299.
41.
16.
Miller D. The role of magnetic resonance techniques in understanding and
managing multiple sclerosis. Brain 1998; 121: Pt 1: 3—24.
Torchilin V.P. PEG-based micelles as carriers of contrast agents for different
imaging modalities. Advanced Drug Delivery Reviews 2002; 54: 2: 235—
252.
17.
Sati P. FLAIR*: a combined MR contrast technique for visualizing white
matter lesions and parenchymal veins. Radiology 2012; 265: 3: 926—932.
42.
18.
Ingrisch M. Quantification of perfusion and permeability in multiple
sclerosis: dynamic contrast-enhanced MRI in 3D at 3T. Invest Radiol
2012; 47: 4: 252—258.
Shan L. Polyion complex micelles of poly(ethylene glycol)-b-poly(Llysine)-gadolinium-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetra acetic
acid-dextran sulfate, in Molecular Imaging and Contrast Agent Database
(MICAD). Bethesda (MD) 2004.
43.
19.
Ferre J.C., Shiroishi M.S., Law M. Advanced techniques using contrast
media in neuroimaging. Magn Reson Imaging Clin N Am 2012; 20: 4:
699—713.
Glogard C., Hovland R, Fossheim S., Klaveness J. Liposomes as carriers of
amphiphilic gadolinium chelates: the effect of membrane composition on
incorporation efficacy and in vitro relaxivity. Int J Pharm 2002; 1—2: 233:
131—140.
20.
Shinohara R. Predicting breakdown of the blood-brain barrier in multiple
sclerosis without contrast agents. Am J Neuroradiol 2012; 33: 8: 1586—
1590.
44.
Hans M. Biodegradable nanoparticles for drug delivery and targeting.
Current Opinion in Solid State and Materials Science 2002; 6: 319—327.
45.
21.
Warntjes J. Effects of Gadolinium Contrast Agent Administration on
Automatic Brain Tissue Classification of Patients with Multiple Sclerosis.
Am J Neuroradiol 2014; 54: 34—38.
Kremer S. Evaluation of an albumin-binding gadolinium contrast agent in
multiple sclerosis. Neurology 2013; 81: 3: 206—210.
46.
Engberink O. Dynamics and fate of USPIO in the central nervous system in
experimental autoimmune encephalomyelitis. NMR Biomed 2010; 23: 9:
1087—1096.
Caravan P. Protein-targeted gadolinium-based magnetic resonance imaging
(MRI) contrast agents: design and mechanism of action. Accounts of Chem
Res 2009; 42: 7: 851—862.
47.
Forghani R. Demyelinating diseases: myeloperoxidase as an imaging
biomarker and therapeutic target. Radiology 2012; 263: 2: 451—460.
48.
Chang L. Magnetic resonance spectroscopy to assess neuroinflammation
and neuropathic pain. J Neuroimmune Pharmacol 2013; 8: 3: 576—593.
49.
Braley T. Differences in diffusion tensor imaging-derived metrics in the
corpus callosum of patients with multiple sclerosis without and with
gadolinium-enhancing cerebral lesions. J Comput Assist Tomogr 2012; 36:
4: 410—415.
50.
Rueda-Lopes F. Diffusion-weighted imaging and demyelinating diseases:
new aspects of an old advanced sequence. Am J Roentgenol 2014; 202: 1:
34—42.
51.
Demir C. Is it possible to detect active multiple sclerosis plaques using MR
thermometry techniques? Med Hypotheses 2013; 80: 3: 321—324.
52.
Levy H., Assaf Y., Frenkel D. Characterization of brain lesions in a mouse
model of progressive multiple sclerosis. Exp Neurol 2010; 226: 1: 148—58.
53.
Bennett J. Blood-brain barrier disruption and enhanced vascular
permeability in the multiple sclerosis model EAE. J Neuroimmunol 2010;
229: 1—2: 180—191.
22.
23.
Kanal E., Maravilla K., Rowley H. Gadolinium Contrast Agents for CNS
Imaging: Current Concepts and Clinical Evidence. Am J of Neuroradiol
2014; 56: 25—29.
24.
Sun S.W., Thiel T., Liang H. Impact of repeated topical-loaded manganeseenhanced MRI on the mouse visual system. Invest Ophthalmol Vis Sci
2012; 53: 8: 4699—4709.
25.
Mitsumori L. Magnetic resonance imaging using gadolinium-based contrast
agents. Topics in magnetic resonance imaging. TMRI 2014; 23: 1: 51—69.
26.
Петер Р.А. Магнитный резонанс в медицине. М: Издательский дом
«Геотар-Мед» 2010.
27.
Lorenzen M. Quality rating of MR-cholangiopancreatography with oral
application of iron oxide particles. RoFo: Fortschritte auf dem Gebiete der
Rontgenstrahlen und der Nuklearmedizin 2003; 175: 7: 936—941.
28.
64
Roohi F. Studying the effect of particle size and coating type on the blood
kinetics of superparamagnetic iron oxide nanoparticles. Int J of Nanomed
2012; 7: 4447—4458.
ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 1, 2015
54.
Silva A. Manganese-enhanced magnetic resonance imaging (MEMRI):
methodological and practical considerations. NMR Biomed 2004; 17: 8:
532—543.
64.
Cavaletti G. Cationic liposomes target sites of acute neuroinflammation in
experimental autoimmune encephalomyelitis. Mol Pharm 2009; 6: 5:
1363—1370.
55.
Watanabe T. Chromium(VI) as a novel MRI contrast agent for cerebral
white matter: preliminary results in mouse brain in vivo. Magn Reson Med
2006; 56: 1: 1—6.
65.
Maeda H. The enhanced permeability and retention (EPR) effect in tumor
vasculature: the key role of tumor-selective macromolecular drug targeting.
Advances in Enzyme Regulation 2001; 41: 189—207.
56.
Oweida A., Dunn E., Foster P. Cellular imaging at 1.5 T: detecting cells in
neuroinflammation using active labeling with superparamagnetic iron
oxide. Mol Imaging 2004; 3: 2: 85—95.
66.
Luchetti A. Monoclonal antibodies conjugated with superparamagnetic iron
oxide particles allow magnetic resonance imaging detection of lymphocytes
in the mouse brain. Mol Imaging 2012; 11: 2: 114—125.
57.
Baeten K. Tracking of myelin-reactive T cells in experimental autoimmune
encephalomyelitis (EAE) animals using small particles of iron oxide and
MRI. NMR Biomed 2010; 23: 6: 601—609.
67.
Mardiguian S. Anti-IL-17A treatment reduces clinical score and VCAM-1
expression detected by in vivo magnetic resonance imaging in chronic
relapsing EAE ABH mice. The American Journal of Pathology 2013; 182: 6:
2071—2081.
58.
Politi L. Magnetic-resonance-based tracking and quantification of
intravenously injected neural stem cell accumulation in the brains of mice
with experimental multiple sclerosis. Stem Cells 2007; 25: 10: 2583—2592.
68.
Blezer E. In vivo MR imaging of intercellular adhesion molecule-1
expression in an animal model of multiple sclerosis. Contrast Media &
Molecular Imaging 2014; 32: 54—49.
59.
Engberink R. Magnetic resonance imaging of monocytes labeled with
ultrasmall superparamagnetic particles of iron oxide using
magnetoelectroporation in an animal model of multiple sclerosis. Mol
Imaging 2010; 9: 5: 268—277.
69.
Serres S. VCAM-1-targeted magnetic resonance imaging reveals subclinical
disease in a mouse model of multiple sclerosis. FASEB J 2011; 25: 12:
4415—4422.
70.
60.
Cramer S. Abnormal blood-brain barrier permeability in normal appearing
white matter in multiple sclerosis investigated by MRI. NeuroImage
Clinical 2013; 4: 182—189.
Zhang H. Anti-ICAM-1 antibody-conjugated paramagnetic liposomes, in
Molecular Imaging and Contrast Agent Database (MICAD); Bethesda
(MD) 2004.
71.
61.
Correale J., Villa A. The blood-brain-barrier in multiple sclerosis: functional
roles and therapeutic targeting. Autoimmunity 2007; 40: 2: 148—60.
Leung K. Gadolinium-HU-308-incorporated micelles, in Molecular
Imaging and Contrast Agent Database (MICAD); Bethesda (MD) 2004.
72.
62.
Gasperini C. A comparison of the sensitivity of MRI after double- and
triple-dose Gd-DTPA for detecting enhancing lesions in MS. Magn Reson
Imaging 2000; 18: 6: 761—763.
Frullano L. Synthesis and characterization of a novel gadolinium-based
contrast agent for magnetic resonance imaging of myelination. J Med
Chem 2013; 56: 4: 1629—1640.
73.
63.
Dousset V. MR imaging of relapsing multiple sclerosis patients using ultrasmall-particle iron oxide and compared with gadolinium. Am J Neuroradiol
2006; 27: 5: 1000—1005.
Frullano L. Myelin imaging compound (MIC) enhanced magnetic
resonance imaging of myelination. J Med Chem 2012; 55: 1: 94—105.
74.
Frullano L. A myelin-specific contrast agent for magnetic resonance
imaging of myelination. J Am Chem Soc 2011; 133: 6: 1611—1613.
ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 1, 2015
65