Температура стерилизации и выбор фармацевтического

ТЕМПЕРАТУРА СТЕРИЛИЗАЦИИ И ВЫБОР МАТЕРИАЛА ДЛЯ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО КОНТЕЙНЕРА
В 1999 г. вступило в силу новое руководство Европейского агентства оценки лекарств
(EMEA). С тех пор среди европейских производителей инъекционных препаратов стала
увеличиваться тенденция терминальной стерилизации (как больших, так и маленьких
контейнеров) в соответствии с руководством EMEA. Согласно руководству EMEA, если
фармацевтический продукт может выдержать температуру 1210С, тогда его следует
стерилизовать при этой температуре на протяжении 15 минут. До вступления в силу этого
руководства, фармацевтические компании производящие инъекционные препараты в
пластиковых контейнерах, стерилизовали наполненные контейнеры при температуре
1080С и ниже, т.к. большая часть BFS машин могли производить контейнеры только из
LDPE (полиэтилен низкой плотности), который не способен выдержать температуру выше
1080С. Но при этой температуре невозможно достичь минимально требуемого значения
F0.
Хорошо известно, что машины BFS обеспечивают очень высокую защиту от
контаминации (против жизнеспособных и не жизнеспособных частиц), однако, из-за
вышеупомянутого руководства, сегодня производители инъекционных препаратов ищут
оборудование, на котором можно производить наполненные контейнеры, которые
можно подвергать высоким температурам.
На сегодняшний день в Европе уже имеется 5 производителей BFS машин способных
изготавливать 2, 10, 15 мл ампулы из PP (полипропилен), которые можно стерилизовать в
соответствии с руководством EMEA. Из этих 5 производителей, 3 являются мульти
национальными компаниями.
В приложении вы найдете руководство Европейского агентства оценки лекарств по
стерилизации. В нем ясно отображены причины, из-за которых компании в Европе
стремятся к использованию полипропилена даже при выпуске небольших ампул.
Также в приложении вы найдете несколько страниц из презентации Кристена Д Эванса
USFDA озвученной на семинаре FDA подчеркивающей этот факт.
Было решено, что применение этого руководства будет распространяться и на другие
стерильные лекарства. Причиной этому является то, что руководство EMA не говорит
только об инъекционных препаратах, оно также рассматривает все лекарства, которые
называются или должны быть стерильными.
Следует отметить, что PP и PE можно стерилизовать, но LDPE неспособен достичь
упомянутой в руководстве температуры. Руководство EMA четко говорит, что следует
стерилизовать при температуре 1210С, если продукт (жидкости для внутривенного
вливания или другие стерильные лекарства) может выдержать эту температуру.
Мы знаем, что все обычные внутривенные жидкости и большинство инъекционных
препаратов небольшого объема (как физрастворы NaCl) способны выдерживать
температуру в 1210С и в соответствии с руководством EMA их следует стерилизовать при
этой температуре.
Сегодня на рынке присутствует лишь один одобренный и протестированный при
температуре 1210С пластик медицинского качества – полипропилен. Существуют также
новые типы полиэтилена, но ни один не способен выдержать температуры в 1210С.
Раньше PE медицинского качества мог достичь температурного максимума в 1080С.
Сегодня есть PE способный достичь 1120С, есть экспериментальный PE, который может
достичь 1160С, но ни один из них не был одобрен и протестирован на соответствие USP и
Европейской Фармакопее одновременно. Вдобавок, новые типы PE значительно дороже
обычного PE медицинского качества.
Еще один факт из руководства EMA говорит о том, что жидкости, которые нельзя
стерилизовать при температуре 1210С, нужно использовать более низкую температуру
таким образом, чтобы достичь значения F0> 8. Если вы используете общедоступный
LDPE, то его нельзя стерилизовать при температуре выше 1080С, а при этой температуре
практически невозможно достичь значения F0> 8 т.к. вам понадобиться несколько дней
выдержки чтобы достичь рекомендованного значения F0.
Если на новом типе PE вы способны достичь 1110С, тогда на стерилизацию вам
понадобиться 80 минут чтобы достичь значения F0> 8. Но и в этом случае, вы не будете
полностью соответствовать рекомендациям EMA.
Итак, сегодня на рынке практически не существует PE, который мог бы выдержать
температуру в 1210С и соответствовал бы рекомендациям по температуре стерилизации
EMA.
Если вы захотите использовать экспериментальный PE, вы сможете достичь только
льготных рекомендаций для F0 = 8. Однако эти льготы распространяются только на
жидкости, которые нельзя стерилизовать при температуре 1210С потому как они
термочувствительные. Но как уже было отмечено ранее, большинство внутривенных
жидкостей и инъекционных препаратов не подойдут для получения таких льгот.
Еще одна мысль к размышлению, это термальная деструкция лекарства. К примеру,
можно взять очень известный ингредиент DEXTROSE (Декстроза). Хорошо известно, что
термальная деструкция декстрозы образует вредные компоненты. Эти компоненты
следует измерять и держать в определенных рекомендованных значениях. Термальной
деструкции декстрозы нельзя избежать, но можно снизить, выбирая правильные
параметры стерилизации. В нескольких научных изданиях было сказано, что термальная
деструкция будет ниже, если жидкость подвергнуть более высоким температурам, но на
меньший период, чем более низким температурам, но на больший период.
Итак, для такого ингредиента как ДЕКСТРОЗА лучше выдерживать более высокие
температуры, но на более низкий период, что поможет снизить уровень компонентов
деструкции декстроза. В случае с инъекционными препаратами, существует много других
ингредиентов, которые или производят вредные компоненты из-за термальной
деструкции, или разлагаются, приводя к сниженному потенциалу. Для большинства таких
ингредиентов, лучше использовать более высокие температуры, но на меньший период,
чем более низкие температуры, но на больший период.
Другим важным моментом является толщина стенок контейнера. Полипропилен имеет
более высокие барьерные свойства, поэтому толщину стенок можно снизить, сохраняя
прежнюю стабильность. В случае же с полиэтиленом, потребуются более толстые стенки,
что повлияет на вес ампул и бутылок.
В этой статье мы не сравниваем затраты по энергопотреблению, расходу пара,
человеческой силы и инвестированию между стерилизацией при температуре 1080С и
1210С. Однако считаем полезным упомянуть, что если процесс стерилизации занимает 15
минут при температуре 1210С, вместо 80 минут при температуре 1080С, вам потребуются
менее габаритные автоклавы.
Я не включил технические ссылки по каждому упомянутому пункту этой статьи. Однако,
если кто-нибудь захочет углубиться в детали по любому из упомянутых пунктов, я могу
предоставить технические статьи, литературу из известных источников как PDA, ISPA
или FDA.
Автор: Rajeev Kabbur
Перевел: Добакаров Дмитрий