МЕТОДЫ ОРГАНИЧЕСКОГО СИНТЕЗА: АЛКИЛИРОВАНИЕ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ
ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ
УЧРЕЖДЕНИЕ
ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
«ВОРОНЕЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ
УНИВЕРСИТЕТ»
МЕТОДЫ ОРГАНИЧЕСКОГО СИНТЕЗА:
АЛКИЛИРОВАНИЕ, АЦИЛИРОВАНИЕ
Учебно-методическое пособие для вузов
Составители:
Н.И. Коптева,
С.М. Медведева
Издательско-полиграфический центр
Воронежского государственного университета
2008
Утверждено научно-методическим советом химического факультета ВГУ
6 марта 2008 г., протокол № 4
Рецензент канд. хим. наук А.С. Шестаков
Учебно-методическое пособие подготовлено на кафедре органической химии
химического факультета Воронежского государственного университета.
Рекомендуется для студентов 3, 4 курса дневного и 4 курса вечернего отделений химического факультета.
Для специальности: 020101 – Химия
2
СОДЕРЖАНИЕ
АЛКИЛИРОВАНИЕ
Алкилирующие агенты: алкены, галогениды, диалкилсульфаты.
Взаимодействие алканов с алкенами. Механизм реакции.
Алкилирование аренов и их производных. Реакция Фриделя – Крафтса, условия ее проведения и механизм, катализаторы.
Алкилирование аминов, спиртов, фенолов. Их сравнительная реакционная способность. Восстановительное алкилирование.
Простые эфиры, оксониевые соединения.
АЦИЛИРОВАНИЕ
Методы ацилирования. Ацилирующие агенты: карбоновые кислоты,
их ангидриды, галогенангидриды, сложные эфиры, кетены. Сравнительная
характеристика ацилирующих агентов. Получение производных карбоновых кислот: солей, ангидридов, кетенов, галогенангидридов, амидов, нитрилов, сложных эфиров. Воски, жиры, их переработка.
О-ацилирование. Механизм этерификации. Обратимость реакции этерификации и способы смещения равновесия. Катализ при этерификации.
Азеотропная этерификация. Особенности ацилирования фенолов. Сложные эфиры оксикислот: лактиды, лактоны, полиамиды.
N-ацилирование первичных и вторичных аминов, условия, механизм.
Внутримолекулярное и межмолекулярное ацилирование в аминокислотах.
Лактамы и дикетопиперазины, полипептиды и полиамиды.
С-ацилирование аренов. Механизм ацилирования по Фриделю –
Крафтсу.
Ацилирование малонового, ацетоуксусного эфиров, β-дикетонов.
Двойственная реакционная способность.
3
АЛКИЛИРОВАНИЕ
Алкилированием называется реакция введения алкильной группы в
молекулы органических соединений. Наиболее распространенными алкилирующими агентами являются галоидные алкилы, алкены, спирты и диалкилсульфаты.
Способность атома галогена в молекулах галоидных алкилов к реакциям нуклеофильного замещения делает эти соединения незаменимыми
алкилирующими агентами. Легче всего подвергается обмену (более подвижен) атом йода, что связано с его большей поляризуемостью. Хлориды и
бромиды сравнительно мало отличаются по реакционной способности, алкилфториды для целей алкилирования непригодны, так как атом фтора
вследствие малой поляризуемости слишком инертен. Скорость реакции
алкилирования при применении третичных галоидных алкилов выше, чем
вторичных и первичных. Это различие обусловлено тем, что механизм реакций с участием третичных, вторичных и первичных галоидных алкилов
различен.
В случае применения третичного галогенпроизводного скорость реакции определяется скоростью его электролитической диссоциации. Например:
CH3
+
H3C C
+ X
CH3
H3C C X
CH3
CH3
Образовавшийся карбкатион (карбониевый катион) быстро реагирует
с анионом второго реагента (мономолекулярное нуклеофильное замещение, SN1):
CH3
CH3
H3C C + + OR
H3C C OR
CH3
CH3
Первичные и вторичные галоидные алкилы реагируют через переходное состояние (бимолекулярное нуклеофильное замещение, SN2). Процесс
можно представить следующим образом:
R
_
H C X + OR
H
H
R
..C ... X
.
H
RO
-
R
RO - C H + X
H
-
В переходном состоянии анион атакует атом углерода галоидного алкила со стороны, противоположной той, где расположен атом галогена.
Для образования переходного состояния требуется определенная энергия
активации, при этом скорость реакции зависит от концентрации каждого
реагента.
Алкены также могут быть использованы для алкилирования различных органических соединений. Алкилирующая способность олефинов
обусловлена ненасыщенностью их молекул, склонностью вступать в реакции присоединения (чаще всего по электрофильному или гомолитическому механизмам).
Применение алканолов в качестве алкилирующих средств возможно в
случае разрыва в их молекулах связи углерод-кислород. Обычно для этого
требуется присутствие сильных кислот.
Специфическим алкилирующим действием обладают диалкилсулфаты.
При их применении используется только одна алкильная группа.
Алкилирование углеводородов
Алкилирование алканов алкенами имеет промышленное значение.
Эти реакции протекают в присутствии серной или фосфорной кислот и характеризуются удлинением углеродной цепи:
(CH3)2CHCH2C(CH3)3
(CH3)2C CH2 + (CH3)3CH
Возможный механизм этой реакции:
CH3
H3C C CH2
H
+
+
H3C C CH3
CH3
II
I
III
I
(CH3)3CH
CH3
H 3C
CH
CH3
CH3
H3C C CH2 C CH3
+
CH3
III
CH3
CH2 C CH3 + (CH3)3C +
CH3
II
Взаимодействие начинается с протонирования изобутилена (I) до
триметилкарбониевого иона (II), который на второй стадии реакции присоединяется к изобутилену с образованием димерного катиона (III). Последний реагирует с изобутаном, в результате чего получаются изооктан и
промежуточный ион (II).
Эта реакция применяется для получения высокооктанового бензина.
5
Термическое алкилирование пропана этиленом дает смесь изопентана
и н-пентана:
Димеризацию изобутена в изооктен можно рассматривать как алкилирование алкенов алкенами. Она протекает в присутствии кислот и заключается в следующем. Сначала к концевому углеродному атому двойной
связи изобутена (I) присоединяется протон и образуется третбутилкарбониевый ион (II), который атакует вторую молекулу изобутена.
В результате образуется димерный катион. Последняя стадия заключается
в отщеплении атома водорода в виде протона, что приводит к возникновению двойной связи и образованию смеси изомерных изооктенов, входящих
в состав авиационного бензина:
CH3
H
H3C C CH2
CH3
+
H3C C CH3
+
CH3
I
H3C C CH2 C CH3
+
CH3
II
I
CH3
+
-H
H 3C
CH3
CH3
CH3
CH3
C CH2 C CH2 + H3C C CH C CH3
H
CH3
Алкилирование алкенов алканами можно осуществить и по гомолитическому механизму. Например:
.
t
CH3CH2CH3
.
CH3CHCH3 + [H]
CH3CH = CH2 + CH(CH3)2
.
CH3CHCH2CH(CH3)2
.
CH3CHCH2CH(CH3)2 + CH3CH2CH3
.
CH3CHCH3 + CH3CH2CH2CH(CH3)2
и т. д.
В результате образуется смесь алканов с большим числом углеродных
атомов в молекулах по сравнению с исходными соединениями и с большим разветвлением углеродной цепи.
Реакция Фриделя – Крафтса в её многочисленных видоизменениях является наиболее важным методом введения алкильных групп в ароматиче6
ское кольцо. В качестве алкилирующих агентов используют галоидные алкилы, спирты или, особенно в промышленности, алкены. Катализаторами
реакции служат кислоты Льюиса: хлористый или бромистый алюминий,
фторид бора, фосфорная кислота и др. Механизм этой реакции – бимолекулярное электрофильное замещение (SE2).
Роль катализатора заключается в увеличении электрофильности алкилирующего агента вследствие перевода его в сильнополяризованный комплекс или ионную пару:
δ+
δR ... Cl ... Al Cl3
R Cl + AlCl3
δδ+
+ R ... Cl ... Al Cl3
+
δδ+
R ... Cl ... Al Cl3
B
+
-AlCl4
π - комплекс
π-комплекс
R
R
H
+
R + AlCl4
;
+
BH + AlCl4
B + HCl + AlCl3
- BH
σσ--комплекс
комплекс
Сильнополяризованный комплекс галоидного алкила с катализатором
взаимодействует с ароматическим соединением с образованием
π-комплекса, который переходит в более прочный σ-комплекс. Далее происходит отщепление протона от образовавшегося катиона под действием
основания (В), в качестве которого может выступать молекула растворителя. Образование π-комплекса происходит на быстрой предварительной стадии, его роль невелика и на скорость процесса в целом практически не
влияет.
Образование и распад σ-комплекса с отщеплением протона является
основным направлением реакции. В отдельных случаях σ-комплексы можно выделить, если их распад затруднен, например, по стерическим причинам или вследствие отсутствия сильного основания.
Реакционная способность галоидных алкилов в этой реакции изменяется в ряду трет. > втор. > первичн. > метил. Этот порядок объясняется
увеличением поляризации связи углерод – галоген под влиянием алкильных групп, что приводит к повышению электрофильности действующего
реагента.
Поскольку введение одной алкильной группы приводит к активированию бензольного кольца в реакции электрофильного замещения, то процесс трудно бывает остановить на стадии моноалкилирования. С этой целью используют избыток ароматического углеводорода.
7
При алкилировании ароматических соединений спиртами или алкенами в качестве электрофильного агента выступает карбкатион:
+
ROH2
+
R OH + H
+
R + H2O
+
R - CH - CH3
+
R - CH CH2 + H
Эти реакции можно рассматривать как видоизменения реакции Фриделя – Крафтса.
Участие карбкатионов в этих превращениях подтверждается тем, что
реакция может сопровождаться перегруппировками, приводящими к изменению углеводородного скелета алкильной группы. Например, когда используют реагенты с н-пропильной группой, то введенной часто оказывается изопропильная группа:
н
C3H7OH
H
CH(CH3)2 + H2O
+
Алкилирование ароматических соединений, содержащих электронодонорные заместители (первого рода) протекает легче, так как при этом
увеличивается нуклеофильность ароматического кольца. Реакция приводит
к образованию смеси орто- и пара-алкильных производных, соотношение
изомеров зависит от строения уже имеющегося в кольце заместителя и от
условий проведения процесса.
Ароматические соединения с электроноакцепторными группами практически не алкилируются по методу Фриделя – Крафтса.
Алкилирование по Фриделю – Крафтсу может осуществляться внутримолекулярно, в результате чего образуется новый цикл. Так, при нагревании 4-фенил-1-бутанола в фосфорной кислоте образуется продукт циклизации – 1,2,3,4-тетрагидронафталин (тетралин):
(CH2)3CH2OH
H3PO4
-H2O
Важным использованием внутримолекулярной реакции Фриделя –
Крафтса является построение полициклического углеводородного скелета
терпенов и стероидов.
8
Алкилирование аминов
Основными алкилирующими агентами для этого класса органических
соединений являются галоидные алкилы и диалкилсульфаты.
При нагревании спиртовых растворов аммиака с галоидными алкилами образуется смесь соединений, состоящая из солей первичных, вторичных и третичных аминов, а также четвертичных солей аммония (реакция
Гофмана):
+
RNH3X
NH3 + RX
R2NH
RX
NH3
- NH4X
+
R3NHX
NH3
- NH4X
RNH2
R3N
+
R2NH2X
RX
NH3
- NH4X
+ R4NX
RX
Первичный амин, образующийся из аммиака и галогеналкана по реакции бимолекулярного нуклеофильного замещения (SN2) через стадию образования галогенида алкиламмония, подвергается дальнейшему алкилированию и превращается во вторичный амин и т. д. Разделение смеси полученных продуктов достигается фракционной перегонкой.
Алкилирование аминов проводят первичными и вторичными галогеналканами, третичные в условиях этой реакции подвергаются элиминированию с образованием алкенов.
С помощью диалкилсульфатов в молекулу амина можно ввести только одну алкильную группу:
2 NH3 + (CH3O)2SO2
CH3NH2 +
ArNH2 + (CH3O)2SO2
CH3O
NH4O
ArNHCH3 +
CH3O
NH4O
SO2
SO2
Вследствие низкой реакционной способности арилгалогениды можно
превратить в амины лишь в том случае, если в кольце содержатся сильные
электроноакцепторные заместители, или реакцию проводят при высокой
температуре, или в присутствии сильноосновного реагента, или катализатора – меди и её соединений:
ArX + NH3
+
- NH3
ArNH3X
- NH4X
9
ArNH2
Алкилирование ароматических соединений спиртами в присутствии
кислот используют в промышленности для получения вторичных и третичных жирно-ароматических аминов:
C6H5NH2 . HCl + ROH
C6H5NHR . HCl + H2O
C6H5NHR . HCl + NH3
C6H5NHR + NH4Cl
C6H5NHR . HCl + ROH
C6H5NR2
C6H5NR2
.
HCl + NH3
. HCl
+ H2O
C6H5NR2 + NH4Cl
Чистые жирно-ароматические амины можно получить алкилированием ацильных производных аминов с последующим гидролизом:
ArNHCOCH3
CH3X
- HX
CH3
Ar NCOCH3
H2 O
ArNHCH3
- CH3COOH
Многие альдегиды и кетоны превращаются в амины при обработке
водородом и аммиаком в присутствии катализатора (скелетный никель).
Этот процесс называют восстановительным алкилированием аммиака или
аминов. Реакция, вероятно, включает стадию гидрирования промежуточно
образующихся аминов:
H
R C O + NH3
H
R C O + NH3
-H2O
-H2O
R - CH NH
R C NH
H2 / Ni
H2 / Ni
R - CH2 - NH2
R
1
R
1
R
CH - NH2
Восстановительное алкилирование можно провести и для первичных
аминов:
H
1
R C O + H2NCH2R
- H2O
R
1
CH NCH2R
В результате образуются вторичные амины.
10
H2
Ni
1
RCH2NHCH2R
Алкилирование спиртов и фенолов
Алкилирование спиртов и фенолов приводит к простым эфирам.
Спирты медленно реагируют с галогеналканами, тогда как алкоголятанионы вследствие своей большей склонности к реакциям типа SN2 очень
быстро взаимодействуют с этими агентами:
1
R X + R OH
медленно
1
ROR + HX
1
1
R X + R ONa
ROR + NaX
быстро
Эта реакция может сопровождаться побочным процессом – отщеплением галогенводорода от галогеналкана под влиянием алкоголят-аниона.
Преимущественное направление реакции определяется строением действующей молекулы галогеналкана и условиями проведения процесса.
Взаимодействие фенолят-аниона с алкилгалогенидом приводит к образованию алкилариловых эфиров:
ArO + RX
ArO ... R ... X
-
ArOR + X
-
Алкилирование спиртов и фенолов можно провести и с помощью диалкилсульфатов в щелочной среде:
1
1
ROR + R OSO3
1
1
RO + R SO4R
1
1
ArO- + R OSO3R
1
1
ArOR + R OSO3
Фенолы обладают большей кислотностью по сравнению со спиртами,
что можно объяснить взаимодействием неподеленных электронных пар
атома кислорода с электронами ядра. Поэтому образование фенолятаниона энергетически выгоднее, чем алкоголят-аниона, так как в первом
случае возможна делокализация заряда и, следовательно, дополнительная
стабилизация системы. В случае алкоголят-аниона такой возможности нет.
O
-
:O-
H O
O
O
-
11
Простые эфиры присоединяют галогенводородные кислоты, при этом
протон кислоты присоединяется к атому кислорода за счет его неподеленной электронной пары:
R
1
R
+
R
O + HX
X-
OH
1
R
Образующиеся при этом соединения называются оксониевыми.
При взаимодействии спиртов с альдегидами образуются полуацетали,
которые в присутствии следов минеральных кислот переходят в ацетали:
H
H OH
R C
1
OR
R C O + R OH
R CH
OH
H
+
H
+
1
R C OR
1
OR
OH2
+
+
1
1
RCHOR + R OH
1
RCHOR + H2O
1
R CH
OR
1
OR
+
+ H
1,2- и 1,3-гликоли взаимодействуют с альдегидами с образованием
циклических ацеталей:
CH2OH
CH2OH
H 2C
H
H 2C
H 2C
+ O C R
CH2OH
CH2OH
O
O
H
H 2C
+ O C R
H 2C
CHR + H2O
O
CHR + H2O
O
CH2
При перегонке этиленгликоля с серной кислотой А.Е. Фаворский
получил циклический эфир, названный им диоксаном:
H2C
H2C
OH HO
+
OH HO
H2C
CH2
CH2
-2H2O
H2C
O
O
CH2
CH2
Диоксан используют как полупродукт в органическом синтезе, а также в качестве растворителя.
12
АЦИЛИРОВАНИЕ
Ацилирование – это введение в молекулу ацильной группы (остатка
карбоновой кислоты):
O
R C
Введение ацила в молекулу органического соединения осуществляется следующими основными способами.
1. З а м е щ е н и е м атома водорода на ацильную группу при действии карбоновых кислот или их производных (ангидридов, хлорангидридов,
сложных эфиров).
Замещение на ацильную группу атома водорода при атоме кислорода
(у спиртов, фенолов и т. п.) называется О-ацилированием, при атоме азота
(в аминах, азагетероциклах) – N-ацилированием, при атоме углерода
(в ароматических углеводородах и СН – кислотах: β – дикетонах, ацетоуксусном эфире и др.) – С-ацилированием. Процесс происходит в результате
нуклеофильного замещения у атома углерода ацильной группы:
δ−
O R'
R C + Nu
δ+ X
H
R'
+
Nu H
R C O
R'
Nu
O
R C OH
X
R C
X
+ H+XNu R'
X = OH, OCOR, Cl, OR; Nu: O-, N-, S-, C-нуклеофил.
2. П р и с о е д и н е н и е м ацилируемой молекулы к кетену или
ацилхлорида по кратной углерод-углеродной связи:
R'
R'
R N H + CH2=C=O
O
R N C CH3
R C CH + RCOCl
R C CH
Cl COR
Ацилирование органических соединений применяется для двух целей.
В одних случаях ацилпроизводное является целевым веществом. В других
случаях ацилирование служит для временного введения ацила в аминоили гидроксильную группы, чтобы сделать возможным такие превращения
ацилированного продукта, которые при наличии свободных этих групп недостижимы или идут с трудом. Затем путем гидролиза вновь освобождают
функциональную группу от ацила. Реакции ацилирования используют и в
аналитических целях, например, для установления количества гидроксильных групп в многоатомных спиртах, углеводах и др.
13
Ацилирующие агенты
В качестве ацилирующих агентов используются: карбоновые кислоты,
их ангидриды, галогенангидриды и сложные эфиры, кетены.
В молекулы органических соединений вводят разнообразные ацильные группы. В нижеприведенной таблице в качестве примера представлены некоторые из них.
O
H
формил (процесс введения формильной группы называется формилированием)
C
O
H 3C
ацетил (процесс введения ацетильной группы называется ацетилированием)
C
O
CH3CH2
пропионил
C
O
CH3CH2CH2
C
O
C6H5
бутироил
бензоил (введение бензоильной группы называется
бензоилированием)
C
По ацилирующей способности кислоты и их функциональные производные можно расположить в следующий ряд:
сложные эфиры < карбоновые кислоты < ангидриды < галогенангидриды
δ+
R C
δ−
O
:O
<
R
δ+
R C
δ−
O
: OH
<
δ−
O
δ+ C
R'
δ−
O
O
..
C
δ+
R'
<
δ+
R C
δ−
O
..
Cl
Активность ацилирующего агента определяется электрофильностью
атома углерода карбонильной группы. В кислотах карбонильная группа,
будучи связана с гидроксилом, стабилизируется, становится менее реакционноспособной по сравнению с той же группой в альдегидах и кетонах.
Это обусловлено уменьшением положительного заряда карбонильного углерода вследствие положительного мезомерного эффекта кислорода гидроксильной группы. В сложных эфирах предельных спиртов положительный индуктивный эффект алкильных групп оказывает еще более сильное
влияние на снижение ацилирующей активности.
14
Усиление электрофильности карбонильной группы в галогенангидридах кислот обусловлено отрицательным индуктивным эффектом атома галогена, доминирующим над положительным мезомерным эффектом.
Ангидриды карбоновых кислот содержат два ацильных фрагмента, из
которых в реакцию ацилирования вступает только один. Его более высокая
реакционная способность по сравнению с кислотами и сложными эфирами
объясняется электроноакцепторным влиянием второго остатка.
Выбор ацилирующего агента зависит от относительной реакционной
способности ацилируемого соединения.
Получение производных карбоновых кислот
1. Соли карбоновых кислот получают несколькими способами:
а) при непосредственном взаимодействии кислоты с металлом:
2CH3COOH + Zn → (CH3COO)2Zn + H2↑
б) реакцией кислоты с оксидами металлов:
2CH3COOH + MgO → (CH3COO)2Mg + 2H2O
в) при взаимодействии кислоты со щелочью:
2CH3CH2COOH + NaOH → CH3CH2COONa + H2O
г) при взаимодействии с карбонатами металлов:
C6H5–COOH + NaHCO3 → C6H5COONa + CO2 + H2O
2. Галогенангидриды – распространенный класс ацилирующих
средств. Наиболее часто применяют хлорангидрид уксусной кислоты (хлористый ацетил) CH3COCl, хлорангидрид бензойной кислоты (хлористый
бензоил) C6H5COCl. Хлорангидриды получают:
а) взаимодействием карбоновых кислот с треххлористым или пятихлористым фосфором, или хлористым тионилом:
CH3COOH + PCl5 → CH3COCl + POCl3 + HCl
C6H5COOH + SOCl2 → C6H5COCl + SO2 + HCl
б) взаимодействием карбоновой кислоты с хлористым бензоилом (для
получения хлорангидридов с низкой температурой кипения):
RCOOH + C6H5COCl → RCOCl + C6H5COOH
Хлорангидриды – жидкости с резким запахом, обладающие слезоточивым действием. Работать с ними следует только под тягой.
3. Ангидриды синтезируют следующими методами:
15
а) путем взаимодействия хлорангидридов и солей соответствующих
кислот:
O
CH3C
CH3COCl
+
CH3COONa
O
+ NaCl
CH3C
O
б) в случае высших кислот соли можно заменить свободными кислотами:
RCOCl + HOOCR → RCOOCOR + HCl
в) смешанные ангидриды гладко получаются обработкой кислоты кетеном:
RCOOH + CH2=C=O → RCOOCOCH3
При перегонке они часто диспропорционируют, давая (RCO)2O и уксусный ангидрид (CH3CO)2O, который перегоняется в первую очередь
ввиду его более низкой температуры кипения;
г) путем отщепления воды от двух молекул карбоновой кислоты под
действием сильных водоотнимающих средств (P2O5, H2SO4):
O
CH2COOH
H2C
CH2COOH
to
-H2O
CH2 C
O
H2C
CH2 C
глутаровый
ангидрид
O
Образованию ангидридов дикарбоновых кислот способствует нагревание исходных веществ в присутствии ацетилхлорида, хлорокиси фосфора, тионилхлорида или ангидрида уксусной кислоты;
д) взаимодействие свободных карбоновых кислот с уксусным ангидридом или хлористым ацетилом:
C6H5COOH + (CH3CO)2O
C6H5
O
O
C
C
O
бензойный
ангидрид
+ 2CH3COOH
C6H5
Ангидриды часто обладают резким запахом. Работать с ними необходимо под тягой.
4. Амиды могут быть получены:
16
а) из кислот действием аммиака с последующим нагреванием их аммониевых солей до 220°:
CH3COOH
NH3
CH3COONH4
to
CH3CONH2 + H2O
б) ацилированием аминов (будет рассматриваться далее).
5. Нитрилы получают следующим образом:
а) из кислот в условиях гетерогенного катализа:
б) дегидратацией амидов P2O5 или PCl5:
P2O5
CH3CONH2
CH3CN + H2O
to
в) из галогенпроизводных алканов и цианидов натрия или калия (нуклеофильное замещение):
RCl + KCN → RCN + KCl
6. Кетены можно получить несколькими способами:
а) пиролизом карбоновых кислот, при этом требуется очень сильно
охлаждать продукты реакции во избежание реакции образовавшегося
кетена с водой, поэтому лучше использовать пиролиз ацетона:
б) отщеплением галогеноводорода от галогенангидридов третичными
алифатическими аминами, не способными ацилироваться:
O
C6H5
CH
H
C
Cl
в) действием цинковой
галогензамещенных кислот:
CH3
H 3C C
Br
C6H5 - CH = C = O
фенилкетен
+ N(C2H5)3
O
C
Br
пыли
Zn
H 3C
- ZnBr2
H 3C
на
CH C
+ [HN+(C2H5)3]Cl-
галогенангидриды
α-
O
диметилкетен
7. Сложные эфиры помимо распространенного метода – ацилирова17
ния спиртов и фенолов (будет рассматриваться далее) получают еще следующими методами:
a) из серебряных или калиевых солей кислот и алифатических галогенпроизводных:
CH3COOAg + C2H5I → CH3COOC2H5 + AgI
б) из свободных кислот и алифатических диазосоединений, главным
образом, диазометана:
RCOOH + CH2=N+=N- → RCOOCH3 + N2
в) реакцией присоединения карбоновых кислот к алкенам (главным
образом, к высшим алкенам):
CH3COOH + RCH = CHR
BF3
CH3COO - CHR - CH2R
Природные сложные эфиры
Воски – жироподобные вещества животного (спермацет, ланолин,
пчелиный воск) и растительного (карнаубский воск) происхождения. Основной частью восков являются сложные эфиры высших алифатических
карбоновых кислот, содержащих 16–32 атома углерода, и высших алифатических спиртов, содержащих 14–30 атомов углерода:
O
Cn H2n+1 C
OCm H2m+1
В химическом отношении они проявляют свойства сложных эфиров.
Жиры представляют собой полные сложные эфиры трехатомного
спирта глицерина с высшими алифатическими кислотами. Их называют
также триглицеридами.
O
CH2 O C (CH2)m CH3
O
CH O C (CH2)n CH3
O
CH2 O C (CH2)l CH3
может быть m = n = l и m ≠ n ≠ l; число атомов углерода обычно ≥ 12.
Жиры проявляют все свойства сложных эфиров.
В зависимости от состава различают простые триглицериды, в по18
строении которых принимают участие различные кислоты. В природных
жирах содержатся остатки кислот только с четным числом углеродных
атомов.
Помимо насыщенных ацильных остатков (твердые жиры) в состав
жиров входят также ненасыщенные ацилы, содержащие одну или несколько двойных связей (жидкие жиры). Наиболее распространены следующие
кислоты: предельные – лауриновая (додекановая), миристиновая (тетрадекановая), пальмитиновая (гексадекановая) и стеариновая (октадекановая);
непредельные – олеиновая (9 – октадеценовая), линолевая (9,10 – октадекадиеновая) и линоленовая (9,12,15-октадекатриеновая) кислоты.
Жиры являются важнейшими пищевыми продуктами. Для улучшения
пищевых свойств жидких жиров и масел их подвергают каталитической
гидрогенизации водородом. При этом, водород присоединяется по двойным связям непредельных кислот, превращая их в предельные, что вызывает отвердение жидких жиров.
В промышленности жиры используют для получения мыла путем щелочного гидролиза:
О-АЦИЛИРОВАНИЕ
Ацилирование спиртов
При ацилировании спиртов обычно преследуется одну цель – получение сложных эфиров, которые имеют широкое практическое применение в
пищевой и парфюмерной промышленности как приятно пахнущие вещества, в технике как растворители. Кроме того, сложные эфиры используют в
качестве исходных соединений в органическом синтезе для получения различных соединений.
А) карбоновыми кислотами (реакция этерификации)
Реакцию этерификации формально можно сравнить с реакцией нейтрализации сильной кислоты основанием, протекающей с выделением воды.
RСOOH + R'OH
RCOOR' + H2O
Но в отличие от реакции нейтрализации, которая относится к ионным
реакциям и идет мгновенно, взаимодействие спирта с кислотой протекает
медленно и является обратимым.
Для смещения равновесия в сторону образования сложного эфира либо увеличивают концентрацию одного из исходных реагентов, либо удаляют эфир или воду из сферы реакции. В последнем случае используют
растворители, с которыми вода образует низкокипящие азеотропные смеси
(так называемая азеотропная этерификация). Для этих целей обычно применяются бензол или толуол. Процесс проводят с применением специаль19
ной насадки Дина – Старка, которая позволяет отделить выделяющуюся
воду.
При выборе методики проведения этерификации необходимо также
учитывать температуру кипения компонентов реакционной смеси.
В качестве катализаторов реакции этерификации применяют минеральные кислоты, которые являются источником протонов.
Согласно теории кислотно-основного катализа в процессе этерификации реакционно-способным промежуточным продуктом является соединение, образующееся в результате присоединения протона к молекуле карбоновой кислоты.
Кислород карбонильной группы, захватывая протон, образует карбониевый ион I, который присоединяет молекулу спирта за счет неподеленных электронов атома кислорода с образованием промежуточного комплекса II, который способен обратимо распадаться с отщеплением воды и
образованием нового карбониевого катиона сложного эфира III. Этот катион далее диссоциирует, образуется сложный эфир IV и освобождается катализатор – протон.
Таким образом, механизм реакции этерификации выглядит следующим образом:
δ−
O
R C
+
δ+ OH
OH
+
R C O R'
OH H
H+
+
..
OH
+ H-O-R'
R-C
I OH
+
R C O R'
II OH H
O
+
R C O R' + H2O
OH
OH
R C
IV
III
+ H3O+
O - R'
В качестве катализаторов чаще всего используются концентрированная серная кислота или сухой хлористый водород, который пропускается
через реакционную массу. При этом катализаторы лишь повышают скорость реакции этерификации, но не вызывают смещения равновесия.
С другой стороны, сильное влияние на скорость реакции этерификации оказывают стерические факторы. С увеличением объемов, связанных с
карбоксилом углеводородных радикалов или радикалов этерифицируемых
спиртов, скорость этерификации уменьшается.
Скорость реакции этерификации также зависит от молекулярной массы спиртов и кислот. С повышением молекулярной массы первичных
спиртов скорость реакции этерификации падает. Среди спиртов первичные
имеют максимальную скорость реакции этерификации, третичные – мини20
мальную. В последнем случае начинает доминировать процесс дегидратации спирта с образованием алкена.
Реакция этерификации с участием ароматических карбоновых кислот
протекает медленнее, чем в случае алифатических.
Использование метода «меченых атомов» позволило решить вопрос о
месте разрыва связей при реакции этерификации. Этерификация бензойной кислоты метиловым спиртом, содержащим изотоп кислорода с молекулярной массой 18, привела к получению сложного эфира, который содержал в своем составе указанный изотоп кислорода:
O
C 6H 5 - C
O
18
+ H O CH3
OH
C 6H 5 - C
18 O
+ H2O
CH3
Следовательно, в молекуле кислоты разрывается связь между ацилом
и гидроксилом, а в молекуле спирта – связь водорода с кислодором.
Б) ангидридами и хлорангидридами
При использовании хлорангидридов и ангидридов кислот реакция
этерификации проходит достаточно активно, поэтому присутствие минеральных кислот в качестве катализатора не обязательно. На гидроксилсодержащее соединение действуют непосредственно хлорангидридом кислоты.
R–COCl + R’OH → R–COOR’ + HCl
Если реакция протекает слишком бурно, необходимо охлаждать смесь
или применять растворители (бензол, толуол и др.). Остаток непрореагировавшего хлорангидрида удаляют, обрабатывая смесь раствором карбоната натрия. Часто хорошие результаты получают, применяя в качестве растворителя пиридин или его смеси с диоксаном, тетрагидрофураном. Пиридин, как основание, связывает выделяющийся хлористый водород, и устраняет, таким образом, нежелательное воздействие последнего на чувствительные к нему соединения. Этот способ удобен для исчерпывающего ацилирования соединений, содержащих несколько гидроксильных групп.
Кроме того, пиридин образует с хлорангидридами кислот солеобразные
промежуточные продукты, которые являются еще более активными ацилирующими агентами.
Если хлорангидрид (например, C6H5COCl) медленно реагирует с водными растворами щелочей, то ацилирование можно проводить в разбавленных растворах последних. Эта модификация реакции известна под названием реакции Шоттен – Баумана.
Ангидриды кислот реагируют со спиртами медленнее, чем хлорангид21
риды.
(RCO)2O + R’OH → RCOOR’ + RCOOH
На практике для ацилирования спиртов чаще всего используют уксусный ангидрид, действуя им на оксисоединения непосредственно или в среде индифферентного растворителя. Длительность реакции и температуру
устанавливают в зависимости от природы ацилируемого соединения. В некоторых случаях реакционную смесь необходимо нагревать в течение нескольких часов, в других, наоборот, смесь следует выдерживать длительное время при охлаждении.
В) сложными эфирами
Сложные эфиры являются довольно слабыми ацилирующими агентами, применяются, главным образом, в реакциях переэтерификации, катализируемых обычно кислотами или основаниями. Реакция является обратимой, для смещения равновесия в сторону продукта необходимо удалять
образующийся спирт. Вместо спиртов лучше использовать алкоголяты щелочных металлов.
RCOOR’ + R”OH → RCOOR” + R’OH
RCOOR’ + R”ONa → RCOOR” + R’ONa
Для получения сложных эфиров высших спиртов часто используют
метиловый эфир соответствующей кислоты. Выделяющийся в процессе
реакции метиловый спирт отгоняется, чем достигается смещение равновесия.
Г) кетенами
Кетены очень легко присоединяются по двойной связи С=С, что делает их активными ацилирующими средствами.
R'
R'
O
CH
C C O + ROH
R"
R"
C
OR
При этом никаких побочных продуктов реакции не образуется.
Ацилирование фенолов
22
Условия ацилирования фенольного гидроксила существенно отличаются от условий получения сложных эфиров из спиртов, т.к. фенолы обладают кислотным характером. Фенолы свободными кислотами не ацилируются, ацилируются только ангидридами и галогенангидридами кислот.
ArOH + RCOX → ArOOCR + HX, где X = Hal или OCOR
Легче проходит ацилирование при действии ацилирующих агентов на
феноляты. Если для ацилирования нужно использовать карбоновую кислоту, то ацилирование ведут только в присутствии PCl3 или PCl5. В этом случае с участием катализатора образуются галогенангидриды кислот, которые вступают в реакции ацилирования.
Так как уксусный ангидрид в очень малой степени гидролизуется холодной водой, ацилирование фенольных гидроксилов им можно проводить
в водно-спиртовом растворе при употреблении небольшого избытка щелочи и охлаждении льдом. Таким образом, удается в фенолах и полиоксизамещенных бензолах добиться полного замещения водорода во всех гидроксильных группах.
При употреблении в качестве ацилирующего агента галогенангидридов необходимы акцепторы галогеноводорода (щелочи, карбонаты металлов, органические основания). Как было отмечено выше, целесообразно
применение пиридина, который является и растворителем, и посредником
при передаче ацила вследствие образования солей, которые разлагаются
при взаимодействии с фенолами:
C6H5OH
ClCOC6H5
N
N
+
COC6H5
Cl-
C6H5OCOC6H5 +
N
Cl-
+
H
Продукты ацилирования фенолов находят различное применение, например, при производстве кубовых красителей, а также азокрасителей.
Реакции ацилирования фенолов применяются и в аналитических целях для количественного определения числа гидроксильных групп. Так,
при бензоилировании в растворителе при высокой температуре можно определить количество гидроксильных групп по количеству выделившегося
хлористого водорода.
ArOH + C6H5COCl → ArOCOC6H5 + HCl
Ацилирование оксикислот
23
Одним из свойств оксикислот – соединений, содержащих одновременно гидроксильную и карбоксильную группы, является склонность к реакциям внутри- и межмолекулярного ацилирования.
При нагревании α-оксикислот происходит отщепление воды от двух
молекул с образованием внутренних шестичленных сложных эфиров, которые носят общее название лактиды:
R
O
HC C
O H OH
-2H2O
+ OH
HO C CH
R
O
R
O
HC C
O
O
C CH
O
R
R
O
O
O
O
R
3-R-6-R[1,4]диоксандион-2,5
γ-Оксикислоты легко образуют γ-лактоны при подкислении их солей:
δ-Лактоны образуются труднее и более склонны к раскрытию кольца.
Для ε- и β-оксикарбоновых кислот образование лактонов уже не является общим свойством. β-Оксикислоты при нагревании легко отщепляют
воду, образуя α-, β-непредельные кислоты:
O
CH2 CH2 C
O
to
-H2O
OH
OH
3-оксипропановая кислота
CH2 CH C
OH
акриловая кислота
При нагревании оксикислот с более удаленными группами (m ≥ 5)
происходит межмолекулярная этерификация с образованием полиэфиров:
O
n HO (CH2)m
C
OH
to
- n H2O
[
O
O (CH2)m
N-АЦИЛИРОВАНИЕ
24
C
]n
Ацилирование аминов
В реакцию ацилирования вступают первичные (R – углеводородный
радикал, R’ = H) и вторичные амины (R, R’ – углеводородные радикалы),
амины, содержащие предельные, непредельные и ароматические радикалы,
третичные амины не ацилируются, они образуют соли. В общем виде реакцию ацилирования аминов можно представить следующим образом:
R
N H
R
- HX
+ XAc
N Ac ,
R'
X = OH, Hal, OAc
R'
Очень вероятно, что реакция ацилирования начинается с присоединения молекулы ацилирующего агента к молекуле амина за счет неподеленной электронной пары азота и протекает по схеме:
R
R
+
NH + XAc
R NH Ac
R'
N Ac
X
R'
to
R'
+ HX
Продукты ацилирования можно рассматривать, с одной стороны, как
ацилированный амин, с другой стороны, как амид кислоты, у которого
атом водорода замещен на углеводородный радикал.
O
O
RNH C
R'
C
R'
NHR
Скорость реакции ацилирования аминов зависит от природы как ацилирующего агента, так и амина.
а) карбоновыми кислотами
Карбоновыми кислотами ацилируются только первичные амины, вторичные амины ацилируются труднее и требуют более активных ацилирующих средств (галогенангидридов и ангидридов). Реакция ацилирования
аминов карбоновыми кислотами обратима:
O
R
NH
R'
+
R"
O
R
C
N C
OH
R'
+ H2 O
R"
Впервые это было установлено в 1882 г. Н.А. Меншуткиным на при25
мере получения ацетанилида. В соответствии с этим для полного превращения амина в ацетильное производное целесообразно применять избыток
кислоты и отгонять образующуюся при реакции воду.
Установлено, что добавление пикриновой, соляной, бромоводородной
кислот ускоряет реакцию ацилирования аминов карбоновыми кислотами.
Эту закономерность можно объяснить, если предположить, что первым актом реакции является присоединение к молекуле карбоновой кислоты протона, отдаваемого кислотой-катализатором.
OH
O
+
+ H+
R C
R C
OH
OH
OH
+
R C
OH
+
OH H
H
: N R"
R'
O
+
R C N R"
OH R'
-H3O+
R C
N
R"
R'
Карбоновые кислоты чаще используют для формилирования и ацетилирования. Формилирование (введение остатка муравьиной кислоты)
обычно осуществляется при нагревании аминов с обратным холодильником в присутствии избытка муравьиной кислоты.
O
RNH2 +
O
RNH2 . HCOOH
HC
RNH - C
OH
+ H2O
H
Для введения в ароматические амины ацетила (остатка уксусной кислоты) можно использовать уксусную кислоту. Ацетилирование проводят
при нагревании амина в течение нескольких часов с избытком кислоты (на
1 моль амина 1,3 моля кислоты) в присутствии водоотнимающих средств:
O
O
RNH-C
RNH2 + CH3-C
+ H2O
CH3
OH
б) ангидридами
Реакция ацилирования ангидридами кислот необратима и поэтому
может быть проведена с применением ацилирующего агента в количестве,
близком к теоретическому. Реакция протекает быстро и с количественным
выходом, при нагревании амина и ангидрида в течение нескольких минут.
RNH2 + (R’CO)2O → RNHCOR’ + R’COOH
Из ангидридов кислот чаще всего используется уксусный ангидрид,
O
O
CH3C
CH3C
O +
CH3C
+
O H
H+
CH3C
O
26
O
+
CH3COOH + CH3 C O
катион ацилия
который широко применяется в промышленности для ацетилирования
аминов. Ацетилирование ускоряется добавками небольшого количества
минеральной кислоты. Эти добавки являются источником иона водорода
(Н+), необходимого для образования катиона ацилия, являющегося сильной ацилирующей частицей.
RNH2 + CH3C+=O → RNHCOCH3 + H+
в) хлорангидридами
Реакция ацилирования аминов хлорангидридами кислот сильно экзотермична и протекает бурно, сопровождаясь выделением хлористого водорода.
O
RNH2 + R'-C
RNHCOR' + HCl
Cl
При ацилировании хлорангидридами можно применять амины, как в
виде оснований, так и в виде гидрохлоридов. Это имеет большое значение,
т. к. амины получают чаще всего в виде солей. К охлажденной льдом взвеси гидрохлорида амина в бензоле приливают небольшой избыток хлорангидрида кислоты, и смесь нагревают до прекращения выделения хлористого водорода. Этот метод обычно применяют для введения ацила кислоты,
имеющей большой молекулярный вес.
г) кетенами
Кетен, реагирует преимущественно с аминогруппой, что позволяет
проводить частичное ацетилирование аминофенолов. Реакцию проводят
при низкой температуре, вводя в эфирный раствор амина кетен в виде газа
или в виде разбавленного эфирного раствора.
HO
NH2 + CH2 = C = O
HO
NHCOCH3
Ацилирование аминокислот
Аминокислоты аналогично оксикислотам вступают в реакции внутрии межмолекулярного ацилирования.
При нагревании α-аминокислоты отщепляют две молекулы воды от
двух молекул аминокислоты, образуют циклические диамиды – дикетопиперазины:
27
R
O
HC C
H
H NH OH
+ NH
HO C CH
R
O
R
O
HC C
HN
NH
-2H2O
C CH
O
R
R
O
HN
NH
O
R
Также при нагревании α-аминокислот может происходить ацилирование аминогруппы одной молекулы карбоксильной группой другой с образованием дипептида. При этом образуется много побочных продуктов,
поэтому для образования олигопептидов требуется защита амино- и карбоксильных групп, не участвующих в реакции. Аминогруппу защищают
ацилированием, карбоксильную – переводят в соль или сложный эфир.
O
Ac NH CH C
R
O
+
O
NH2 CH C
OH
R'
OR"
-H2O
Ac NH CH C
O
NH CH C
R
R'
пептидная свяя зь
OR"
β-Аминокислоты при нагревании не вступают в реакции ни внутри-,
ни межмолекулярного ацилирования, а отщепляют аммиак с образованием
непредельной кислоты.
γ- и δ-Аминокислоты внутримолекулярно отщепляют воду при нагревании с образованием соответственно пяти- и шестичленных циклических
амидов – γ-лактамов и δ-лактамов:
O
CH2 CH2 CH2 C
NH2
OH
-H2O
H2C
CH2
H2C
NH
O
O
NH
При большем расстоянии между функциональными группами при нагревании происходит поликонденсация и образуются полиамиды – важные
полимерные материалы, например капрон:
O
n H2N (CH2)5
C
OH
to
- n H2O
[
NH (CH2)5 CO
]n
С-АЦИЛИРОВАНИЕ
Ацилирование ароматических углеводородов
Ацилирование ароматических углеводородов по Фриделю – Крафтсу
является важнейшим методом синтеза алкилароматических кетонов.
В качестве ацилирующих средств применяют галогенангидриды (чаще
28
всего хлорангидриды) и ангидриды карбоновых кислот. Катализатором
этой реакции является безводный хлористый алюминий. Растворителями
при ацилировании могут быть избыток ацилируемого углеводорода, сероуглерод, нитробензол, полигалогенпроизводные алканов.
Реакция Фриделя – Крафтса относится к реакциям электрофильного
замещения в ароматическом ядре. Начальная стадия реакции ацилирования
состоит в образовании комплекса между ацилгалогенидом и хлоридом
алюминия, что увеличивает электрофильность ацильного остатка, атакующего ароматическое ядро. Механизм этого процесса следующий:
δ−
δ+
R - C - Cl ... AlCl3
R - C - Cl + AlCl3
O
O
O
R
δ−
δ+
O
O
π-комплекс
COR
+ BH
δ−
C Cl ... AlCl3
+ R - C - Cl ... AlCl3
B
C R
δ+
+
-
H
- AlCl4
δ-комплекс
+
+
BH + AlCl4
AlCl3 + HCl + B
B-растворитель
Получающийся кетон образует устойчивый аддукт с хлоридом алюминия. Это выводит хлорид алюминия из реакционной среды и вызывает
необходимость применять более чем эквимолекулярное количество катализатора. По окончании реакции образовавшийся комплекс разрушается
водой (или соляной кислотой со льдом для растворения основных солей
алюминия).
Ацилирование по Фриделю – Крафтсу может применяться для ароматических углеводородов, галогенпроизводных углеводородов и реакционноспособных гетероциклических соединений (например, тиофен, пиран).
Ароматические ядра с сильнодезактивирующими заместителями, например, с нитро-, циан- и карбонильными группами, не ацилируются по Фриделю – Крафтсу. Поэтому при ацилировании можно не опасаться вторичного замещения и полизамещения.
Ацилирование малонового, ацетоуксусного эфиров, β-дикетонов
В молекуле малонового эфира содержится активная метиленовая
группа, поэтому соединение проявляет повышенную C-H-кислотность и
способно образовывать карбанион. В растворе этанола в присутствии этилата натрия малоновый эфир ионизируется и образует диэтилмалонат натрия, который легко ацилируется:
29
C2H5COO
CH2
C2H5COO
C2H5ONa C2H5COO
- C2H5OH
CHNa
C2H5COO
AcX
- NaX
C2H5COO
CH - Ac
C2H5COO
X = Hal, AcO
При ацилировании соединений способных к кето-енольной таутомерии (ацетоуксусного эфира и β-дикетонов), в зависимости от условий реакции образуются производные кетонной или енольной форм, т. е. эти соединения проявляют двойственную реакционную способность. Так при
взаимодействии ацетоуксусного эфира с хлорангидридами кислот получаются либо С-, либо О-производные. При действии хлористого ацетила в
присутствии пиридина образуется О-производное, если же реакция протекает через стадию образования натрийацетоуксусного эфира, то образуется
С-производное:
O
C2H5-О-C
CH2
H3C C
O
O
O
C2H5-О-C
CH3
C H -О-C
CH3COCl 2 5
CHNa
CH C
- NaCl
- C2H5OH
O
H3C C
H3C C
O
O
C2H5ONa
O
O
C2H5-О-C
CH
H3C C
C2H5-О-C
CH
CH3COCl
C5H5N
H3C C
O
O
OH
CH3
В β-дикетонах находится в равновесии дикарбонильная и енольная
формы. При ацилировании этих соединений в общем случае получается
смесь продуктов С- и О-ацилирования.
30
R
O
O
C
C
CH2
R
AcX
- HX
O
R
C
H
R
O
O
C
C
CH
Ac
O
R
+
R
O
R
C
C
CH
O
Ac
C
CH
R
Направление реакции в значительной степени зависит от строения соединения и от типа растворителя и концентрации реагентов.
31
ОСНОВНАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Петров А.А. Органическая химия : учебник для вузов / А.А. Петров,
Х.В. Бальян, А.Т. Трощенко. – СПб. : Иван Федоров, – 2002. – 672 с.
2. Щербань А.И. Органическая химия / А.И. Щербань. – Воронеж : Изд-во
Воронеж. гос. ун-та, 1998. – 360 с.
3. Кривенько А.П. Электрофильное замещение в ароматическом ряду /
А.П. Кривенько, Л.Н. Астахова. – Саратов : Изд-во Саратов. ун-та. –
1981. – 92 с.
4. Яновская Л.А. Современные теоретические основы органической химии / Л.А. Яновская. – М. : Химия, 1978. – С. 358.
5. Юрьев Ю.К. Практические работы по органической химии / Ю.К. Юрьев. – М. : Изд-во МГУ, 1961. Вып. III. – С. 79–128.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Нейланд О.Я. Органическая химия / О.Я. Нейланд. – М. : Высшая школа, 1990. – 751 с.
2. Терней А. Современная органическая химия / А. Терней. – М. : Мир,
1981. – Т. 1. – 678 с.; Т. 2. – 651 с.
3. Несмеянов А.Н. Начала органической химии / А.Н. Несмеянов,
Н.А. Несмеянов. – М. : Химия, 1970. – Т. 1. – 623 с.; Т. 2. – 744 с.
4. Голодников Г.В. Практические работы по органической химии /
Г.В. Голодников. – Л. : Изд-во ЛГУ, 1966. – 310 с.
32
Учебное издание
МЕТОДЫ ОРГАНИЧЕСКОГО СИНТЕЗА:
АЛКИЛИРОВАНИЕ, АЦИЛИРОВАНИЕ
Учебно-методическое пособие для вузов
Составители:
Коптева Наталия Ивановна,
Медведева Светлана Михайловна
Редактор И.Г. Валынкина
Подписано в печать
Формат 60×84/16. Усл. печ. л. 1,9.
Тираж 50 экз. Заказ 963.
Издательско-полиграфический центр
Воронежского государственного университета.
394000, г. Воронеж, пл. им. Ленина, 10. Тел. 208-298, 598-026 (факс)
http://www.ppc.vsu.ru; e-mail: pp_center@ppc.vsu.ru
Отпечатано в типографии Издательско-полиграфического центра
Воронежского государственного университета.
394000, г. Воронеж, ул. Пушкинская, 3. Тел. 204-133.
33
34