НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ № 3, 2002 62 УДК: (616.986+616.72-002)-07 РЕАКЦИЯ ЯРИША-ГЕРКСГЕЙМЕРА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ЛАЙМА (ОПИСАНИЕ ДВУХ СЛУЧАЕВ) О. А. Конева , В.Г. Барскова , Л. П. Ананьева , З.С. Алекберова ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва Болезнь Лайма (БЛ) - инфекционное, природно-оча­ говое, трансмиссивное заболевание, вызываемое спирохе­ той Borrelia burgdorferi (Bb) и передаваемое иксодовыми клещами. БЛ поражает многие органы и системы челове­ ка, однако наиболее часто в процесс вовлекаются кожа, суставы и нервная система. Являясь по своей сути спирохетозом, БЛ имеет ряд сходных черт с сифилисом. Так, возбудители сифилиса и БЛ (Treponema pallidum и Bb) имеют гомологичный анти­ генный состав, что объясняет выявление перекрёстно реа­ гирующих антител при серологическом тестировании. Ги­ стологическое исследование поражённых тканей при этих заболеваниях обнаруживает сходные изменения. Клиничес­ кая картина в обоих случаях характеризуется полиорганностью поражений, стадийностью течения, наличием раз­ личных по длительности латентных периодов[10]. Оба спирохетоза поддаются лечению антибиотиками пеницилли­ нового ряда. И при БЛ, и при сифилисе антибактериаль­ ная терапия может осложниться реакцией Яриша-Герксгеймера- системным шокоподобным состоянием, возникаю­ щим после начала антибактериальной терапии и характе­ ризующимся лихорадкой, миалгиями, сосудистым коллап­ сом в сочетании с обострением симптомов основного за­ болевания]^ 1,12,15]. Эта реакция впервые была описана как специфическое осложнение при терапии ртутью больных первичным сифилисом Jarisch (1895), Herxheimer и Kraus (1902). Однако она может возникать и при ряде других ин­ фекционных заболеваний: бруцеллёзе, возвратном тифе [4, 16]. Классическая реакция Яриша-Герксгеймера при сифи­ лисе возникает в первые 12 час после начала терапии. Ос­ новным клиническим симптомом является резкое повыше­ ние температуры тела (до 39 С, иногда выше) с ознобом, усиливаются специфические кожные изменения, появляют­ ся общее недомогание, головная боль, тахикардия, тахипное, быстро прогрессирующий сосудистый коллапс . Если при сифилисе эта реакция встречается в 55 - 99% случаев, то при Б Л она фиксируется значительно реже - в 10 - 14% случаев [1,12,15]. Причиной реакции Яриша-Герксгеймера считают массивную гибель и распад спирохет. Патогенез реакции обострения полностью не изучен. Так как реакция клини­ чески сходна с эндотоксическим шоком, первоначально считалось, что после гибели спирохеты выделяются эндо­ токсины, которые вызывают описанные симптомы [4]. В настоящее время основную роль в развитии реакции отво­ дят цитокинам, высвобождающимся при стимуляции мононуклеарных клеток продуктами распада спирохет. Одна­ ко однозначного мнения о роли интерлейкинов 6,8 (IL-6,8) А дрес для переписки: О. А. Конева, 115522, Москва, Каширское шоссе, 34-а Институт ревматологии РА МН, тел.: (095) 115-93-89. и фактора некроза опухоли (TNF) в развитии этого фено­ мена нет. Так, одни авторы делают заключение о тесной ассоциации патофизиологических изменений, характери­ зующих реакцию Яриша-Герксгеймера, с транзиторным по­ вышением этих плазменных медиаторов воспаления [11]. Другие считают, что повышение TNF и IL-6,8 ассоцииро­ вано с началом применения антибиотиков при сифилисе, а не с самой реакцией, аргументируя свой вывод временны­ ми рамками повышения уровня этих факторов [5]. Концен­ трация TNF повышалась сразу после назначения антибио­ тиков и оставалась высокой в течение 24 час, а кратковре­ менное повышение концентрации интерлейкинов было отмечено только на момент начала лечения. При изучении уровня С-реактивного белка (СРБ) не выявилось связи меж­ ду его повышением и обострением симптоматики [5,7]. Имеются лишь указания на более тяжёлое течение реакции Герксгеймера при сифилисе у пациентов с изначально вы­ соким уровнем СРБ [7]. Обнаружено снижение плазменных кининогенов, выраженное повышение концентрации плаз­ менного гистамина перед началом и в период клинической фазы реакции и снижение общего гемолитического комп­ лемента (СН50) и его фракций С1,СЗ,С4,С6,С7 [7,6,9,11]. В данной статье мы приводим два случая этой реак­ ции, развившейся у больных с БЛ после начала антибакте­ риальной терапии. Больная Ф .. 53 года, наблюдается в клинике Инсти­ тута ревматологии с диагнозом болезнь Лайма, поздний период: хроническая мигрирующая эритема, лимфостаз левой голени, ладонные и подошвенные капилляриты. Ди­ агноз поставлен на основании имевшихся на момент осмот­ ра мигрирующей эритемы и позитивности по антителам к В. burgdorferi. Как видно из рисунка 1, диагноз болезни Лайма установлен лишь через 4 года после появления пер­ вых симптомов и соответственно антибактериальная тера­ пия является поздней. Имелись следующие особенности болезни: хроническая мигрирующая эритема, сохраняюща­ яся в течении 4 лет, а также развитие лимфостаза той голе­ ни, на которой отмечалась эритема. Достаточно редким проявлением явился васкулит ладоней и подошв. При об­ следовании был выявлен широкий спектр антиборрелиозных антител ( в нРИФ при исследовании с поливалентным конъюгатом титр антител-1/80, с G- конъюгатом-1/320, с М- конъюгатом 1/80, пограничные уровни антител с ука­ занными конъгатами - 1/40, 1/20, 1/10 соответственно), по­ зитивность по антителам классов М и G подтверждена ме­ тодом вестерн-блот, обнаружен также волчаночный анти­ коагулянт в сыворотке крови. Несколько необычным для описываемой классической реакции Яриша-Герксгеймера явились сроки ее появления - лишь на 5 день антибактери­ альной терапии цефотаксимом в дозе 3 грамма в сутки внут­ римышечно. Однако такие определенные признаки, как усиление всей клинической симптоматики (эритемы, лим­ фостаза, капилляритов) в сочетании с лихорадкой и отсут­ ствием классических аллергических реакций на антибио­ РЕАКЦИЯ ЯРИША-ГЕРКСГЕЙМЕРА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ЛАЙМА (ОПИСАНИЕ ДВУХ СЛУЧАЕВ). О.А. Конева, В.Г. Барскова, Л.П. Ананьева, З.С. Алекберова тики, позволили нам классифицировать проявления имен­ но как реакцию Яриша-Герксгеймера. В данном случае не потребовалось прекращения курса антибактериального ле­ чения, так как один сеанс гемосорбции с однократным внут­ ривенным введением метипреда в дозе 250 мг полностью прервал дальнейшее обострение симптоматики. 63 артралгии. В январе 2000г в связи с обострением суставно­ го синдрома назначается повторный курс антибактериаль­ ной терапии- доксициклин 0,2 г в сутки в течение 30 дней. Вновь - положительный, но кратковременный эффект. В конце 2000г к имеющимся суставным проявлениям присо­ единяется артрит левого коленного сустава и сенсорная Рис. 1 Больная Ф., 53 г. Реакция Яриша-Герксгеймера 1 сеанс Гемосорбции + 250 мг метипреда в/в Ладонные, подошвенные капилляриты —* Слабость ___ Головные боли Лимфостаз левой голени Вторичная мэ 1988 ИЮНЬ ИЮ ЛЫ 989 1990 1991 ИЮЛЬ 1 5 6 7 ь Н-----1----- О1— КТЯБРЬ 21 Дни АБ - терапии Цефотаксим 3 гр в/м х 21 день Больная Т .. 45 лет, наблюдается в клинике с диаг­ нозом болезнь Лайма, поздний период: поражение суста­ вов (артралгии, артриты) и нервной системы (сенсорная нейропатия 5 и 8-ой пар черепно-мозговых нервов). По­ вышенный уровень антител класса G к В.burgdorferi (вы­ явлены методом вестерн-блот). Как видно из рисунка 2, у пациентки в 1993г в остром периоде через 2 нед после уку­ са клеща развилась мигрирующая эритема, а затем ещё че­ рез 4 нед - вторичные эритемы и гриппоподобный синдро­ ма в виде озноба, потливости, слабости, тахикардии. Впер­ вые появились небольшой шум в ушах и периодические головокружения. Антибактериальная терапия не назнача­ лась, болезненные проявления исчезли самостоятельно. Однако в течение двух последующих лет исподволь возник­ ли боли в крупных суставах (тазобедренных, локтевых, коленных), которые приобрели хронический характер. Нестероидные противовоспалительные препараты оказы­ вали незначительный эффект. Через пять лет после перене­ сенной эритемы и через три года после начала суставных болей развивились артриты правых тазобедренного, ко­ ленного и плечевого суставов. В 1998г - первая госпитали­ зация в Институт ревматологии, где на основании эпиде­ миологического анамнеза, развития в остром периоде ти­ пичной МЭ, особенностей суставного синдрома (олигоартикулярный характер поражения, вовлечение крупных су­ ставов) и данных серологического обследования был уста­ новлен диагноз поздней стадии БЛ и проведён первый курс цефотаксима (клафорана) с удовлетворительным эффектом: исчезли явления артрита коленного сустава, уменьшились признаки артрита в тазобедренном и плечевом суставах, нейропатия черепно-мозговых нервов. Одновременно выявлялись антитела к ВЪ в скрининговом методе (нРИФ), подтверждённые методом вестерн-блот. Учитывая нараста­ ние клинической симптоматики, сохранение выраженного гуморального антиборрелиозного ответа, проведен 3-ий курс антибактериальной терапии бензилпенициллином (Penicillin G Sod) 5 млн ед 3 раза в день внутривенно капельно 15 дней. Как видно из рисунка 2, на второй день терапии развилось обострение всей имеющейся симптома­ тики БЛ на фоне озноба, потливости и лихорадки до 38,6 С. Болезненные симптомы повторялись после в/в введения пенициллина в течение 4 дней. Далее отмечалось улучше­ ние самочувствия, нормализация температуры тела, исчез­ ли озноб, потливость, значительно уменьшились болезнен­ ная симптоматика со стороны суставов и признаки нейро­ патии лицевых нервов. Назначения дополнительной тера­ пии для купирования реакции не потребовалось. Обсуждение. Реакция Яриша-Геркгеймера наиболее часто отме­ чается у больных, начавших антибактериальную терапию по поводу раннего сифилиса. Как указывалось выше, по­ лагают, что именно массивная гибель и распад спирохет вызывает реакцию обострения процесса [1]. Было бы оче­ видным и при БЛ ожидать эту реакцию у пациентов с ран­ ними проявлениями, когда ВЬ активно размножается в оча­ гах поражения кожи (в мигрирующей эритеме), либо на стадии диссеминации, когда происходит отсев микроорга­ низма в различные органы и ткани. Следует отметить, что увидеть прямыми методами и культивировать ВЬ удаётся преимущественно на стадии локального поражения кожи. НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ № 3, 2002 64 Н а п о зд н ей с та д и и к о л и ч е с тв о б а к т е р и й уж е не с то л ь ве­ л и к о . Т а к , су щ е ст в у ю т л и ш ь е д и н и ч н ы е о п и са н и я в ы я в л е ­ н и я ВЬ в п о р а ж е н н о м с у с т а в е [8,13,14]. О д н а к о в н а ш и х н а б л ю д е н и я х о б е п а ц и е н т к и н а х о д и л и сь в п о зд н ем п ер и о - т и б и о т и к а м и , к ак это о тм е ч е н о в н а ш и х н а б л ю д е н и ях . У о д н и х п а ц и е н т о в р е а к ц и я м о ж е т п р о я в л я т ь с я т о л ь к о од и н и л и д в а р а за , у д р у ги х - п р о д о л ж а е т с я в теч ен и е всего к у р са л еч ен и я, о б ы ч н о с м ен ьш ей в ы р а ж е н н о с т ь ю [2, 3]. Рис. 2 Р е а к ц и я Я ри ш а-Г ерксгей м ер а Больная Т., 45 лет Артрит левого коленноп! суста Артралгии т/б, локтевых коленных суставов Вторичные МЭ Шум в ушах Г риппоподобный ....... синдром! озноб, потливость, лихорадка МЭ укус' 2 нед клеща 1993 3 мед 4 лед 5 нед 6 нед 1995 1998 окт поя 98 98 май 99 дек япв фев мар апр 99 00 Недели от укуса клеща 14 дек 2000 1 1 1 це(|ютаксим 2 гр в сутких 21 д. в/в + в/м 4 ,m'm" Дни АБ-тсрапии Бензилпеннциллmi i 5 млн. ЕД х 3 раза в/в ...... mw 1 1 де Б Л . Л и ш ь у п а ц и е н т к и Ф . в к л и н и к е и м е л а м есто о б ­ ш и р н а я х р о н и ч е с к а я м и г р и р у ю щ а я эр и те м а со з н а ч и т е л ь ­ но п о в ы ш е н н ы м у р о в н е м а н т и б о р р е л и о зн ы х а н ти те л . Во в т о р о м с л у ч ае у п а ц и е н т к и Т . р а зв и л о с ь х р о н и ч е ск о е п о ­ р а ж е н и е с у ст ав о в с н е в р о л о ги ч е с к о й с и м п т о м а т и к о й , ч т о о т р а ж а е т т и п и ч н ы й п о зд н и й п е р и о д Б Л . Б о л ее т о го , э т о т ку р с т е р а п и и а н т и б и о т и к а м и б ы л уж е п о в т о р н ы м . В и д и ­ м о, п р а в ы те а в т о р ы , к о т о р ы е у к а з ы в а ю т , ч т о с р о к и р а з ­ в и ти я и д л и т е л ь н о с т ь р е а к ц и и о б о с т р е н и я и н д и в и д у а л ь ­ ны . П о с л е д н я я м о ж е т в о з н и к а т ь в п е р и о д о т н е ск о л ь к и х д н ей д о н е ск о л ь к и х недель о т м о м е н т а н а ч а л а т е р а п и и ан - Знание особенностей реакции обострения при БЛ должно помочь практическому врачу в процессе дифферен­ циальной диагностики с аллергическими реакциями, воз­ никающими при антибактериальной терапии. Это пред­ ставляется важным, так как феномен Яриша-Герксгейме­ ра у пациента с БЛ не является показанием к прекращению этиотропного лечения в отличие от аллергической реакции на антибиотики. Только при особой тяжести реакции обо­ стрения необходима временная отмена препарата. В таких случаях проводят симптоматическую терапию (НПВП, ГКС) и через 1-3 дня возобновляют лечение антибиотиком. ЛИ ТЕРА ТУРА . 1. 2. 3. 4. Радионов А.Н. Сифилис : руководство для врачей (2-е изда­ ние), С.-Петербург, 2000, 255. Burrascano J.J. M anaging Lyme Disease, 1996, http :/www. lehigh. edu /lists/ lymenet-1/ m anaging . html Burrascano J.J. The new Lyme Disease, 1998, http://library. lymenet. org/domino/file.nsf. Colebunders R., De Sarrono P., Van Gompel A. Im ported relapsing fever in European tourists, Scand. J. Infect. Dis., 1993, 25(4), 533536. 5. 6. 7. Cuevas L.E., B orgnolo G ., H uilu В. T u m o r necrosis factor, interleukin-6 and C-reactive protein in patients with louse-borne relapsing fever in Ethiopia, Ann .Trop. Med. Parasitol., 1995,89(1), 49-54. Fulford K.W., Johnson N., Loveday. Changes in intra-vascular complement and anti-treponem al antibody titres preceding the Jarisch-H erxgeim er reaction in secondary syphilis, Clin. Exp. Immunol., 1976, 24(3),483-491. Kindm ark C.O., Moller H., Persson K. C-reactive protein, C3, C4 К ВОПРОСУ О СИСТЕМАТИЗАЦИИ БОЛЕЗНЕЙ ВНЕСУСТАВНЫХ МЯГКИХ ТКАНЕЙ. А.Б.Зборовский and properdin during the Jarish-H erxgeim er reaction in early syphilis, Acta Med. Scand., 1978, 204(4), 287-290. 8. K oning J. de, H oogkam p-K orstanje J.A.A. D em onstration of spirichetes in biopsies, Zentralbl. Bakteriol. Mikrobiol. Hyg. (A), 1986, 263,179-188. 9. Loveday C., Bingham J.S. Changes in intravascular complement, kininogen, and histamine during Jarisch-Herxheimer reaction in secondory syphilis, Genitourin. Med. 1985,1, 27-32. 10. Lukehart S. A., M arra C, Lyme disease: molecular and immunologic approaches, Cold Spring H arbor Laborat. Press, 1992, 59-77. 11. Negussie Y., Remick D.G., De Forge L.E. Detection of plasma tum or necrosis factor, interleukins 6, and 8 during the JarischHerxheimer Reaction o f relapsing fever, J. Exp. Med., 1992,175(5), 1207-1212. 65 12. R ahn D.W., Malawistas E. Lyme disease,West. J. Med., 1991, 54, 706-714. 13. Rawlings J.A., Foernier P.V., Teltow G .J. Isolation of Borrelia spirochetes from patients in Texas, J. Clin. Microbiol., 1987,25,11481150. 14. Schmidli J. Cultavation of Borrelia burgdorferi from joint fluid three m onths after treatm ent of facial palsy due to Lyme borreliosis, J. Infect. Dis., 1988, 158, 905-906. 15. Steer A.S., M alaw ista S.E., H ardin S.A. Erythem a chronicum migrans and Lyme arthritis: the enlarging clinical spectrum, Ann. Intern. Med., 1977, 86, 685-692. 16. Young E.J., Suvannoparrat U. Brucellosis outbreak attributed to ingestion of umpasteurized goat cheese , Arch. Intern. Med., 1975, 135(2), 240-243. Поступила 3.05.01 ДИСКУССИЯ УДК: (616.74-002).009 К ВОПРОСУ О СИСТЕМАТИЗАЦИИ БОЛЕЗНЕЙ ВНЕСУСТАВНЫХ МЯГКИХ ТКАНЕЙ Л.Б. Зборовский Государственное учреждение Научно-исследовательский Институт клинической и экспериментальной ревматологии РАМН, Волгоград Резюме. Рассмотрены ключевые зопросы медико-социального значения заболеваний внесуставных мягких тка­ ней, в частности, их распространенность, а также проблемы номенклатуры, классификации и унифика­ ции диагностики. Предложены новые варианты классификации заболеваний мягких тканей и диагности­ ческих критериев синдрома первичной фибромиалгии. До настоящего времени проблеме заболеваний вне­ суставных мягких тканей уделялось недостаточно внима­ ния. Несмотря на высокую распространенность и много­ образие форм поражения, эти болезни до сих пор находят­ ся за рамками внимания практических ревматологов, и больные с этой патологией, как правило, лечатся у хирур­ гов, травматологов, невропатологов, терапевтов. По-прежнему остается нерешенным целый ряд воп­ росов, касающихся не только этиологии и патогенеза вне­ суставных поражений, методов их диагностики и лечения, но и таких существенных моментов как систематизация и разработка единой номенклатуры. Ключевыми вопросами в оценке социального значе­ ния заболеваний околосуставных мягких тканей являются: 1. Точные сведения о распространенности и заболе­ ваемости по результатам специальных эпидемиологичес­ ких исследований (сплошных, когортных и др.) и данным официальной статистики (заболеваемость и болезненность, временная и стойкая утрата трудоспособности); 2. Определение социально-экономической нагрузки на общество и оценка экономических показателей, вклю­ чая прямые (медицинские и немедицинские затраты) и не­ прямые потери; 3. Исследование качества жизни пациентов, вклю­ чая психологические, физические и социальные послед­ дрес для переписки: 400050, г. Волгоград, ул. Землячки, д. 76 Институт клинической и экспериментальной ревматологии уй ствия заболеваний. Эпидемиология ревматических заболеваний (РЗ) внесуставных мягких тканей, которые возникают доволь­ но часто, дают высокие показатели заболеваемости и уве­ личивают число дней временной нетрудоспособности, к сожалению, мало доступна обычным исследованиям, по­ скольку мягкотканная патология у большей части больных длится относительно недолго, хотя и рецидивирует, и не­ редко заканчивается выздоровлением без остаточных яв­ лений. Критериев диагностики для множества синдромов и заболеваний мягких тканей различных локализаций так­ же пока нет. В общем считается, что среди всех ревматических болезней (РБ) заболевания мягких тканей наиболее распро­ странены и занимают ведущее место в структуре амбула­ торного контингента ревматологических больных. Одна­ ко эпидемиологические исследования проведены только в отношении небольшого числа этих заболеваний. Ниже представлены данные зарубежных и отече­ ственных исследователей, демонстрирующие весьма высо­ кую частоту выявления различных форм поражения внесу­ ставных мягких тканей в популяции (табл.). По результатам обследования, проведенного со­ трудниками НИИ клинической и экспериментальной рев­ матологии РАМН (Р.А. Грехов, А.Р. Бабаева, А.П. Леви­ на, Е.В. Макеева, Е.А. Мокрова, И.А. Бочкова, Ф. Бешрауи, С.А. Харченко, Г.П. Сулейманова, В.В. Седов, Г.Г. Мазина), болезни мягких тканей были выявлены у 13,9% лиц, занятых в машиностроительном производстве. По частоте выявления эта патология уступала лишь деге­