Оглавление
реклама
Оглавление Список сокращений ............................................... 555 Глава 1. Морфофункциональные особенности серозных полостей..................................................999 Сельчук В. Ю., Лебединская О. В., Четвертных В. А. 1.1. Плевральная полость ...................................................... 999 1.2. Брюшная полость..............................................................999 1.3. Перикард ...............................................................................000 Глава 2. Патогенез опухолевых серозитов Сельчук В. Ю., Анисимова Н. Ю., Титов К. С., Киселевский М. В. 2.1. Патогенез плевритов 2.1.1. 2.1.2. 2.1.3. Плевральная проницаемость Цитокиновая сеть в плевральной полости Изменения популяции плевральных ..................777 клеток .................................................................................. 888 2.2. Патогенез асцитов 2.3. Патогенез перикардитов 3 ОП У ХОЛЕВЫЕ СЕРОЗИТ Ы Глава 3. Основные принципы диагностики опухолевых серозитов Петерсон С. Б., Вакурова Е. С., Губин А. Н., Грицай А. Н., Титов К. С. 3.1. Опухолевые плевриты 3.2. Опухолевые асциты 3.3. Опухолевые перикардиты Глава 4. Опухолевые плевриты: клиника, диагностика, лечение Бычков М. Б., Филоненко Д. В. 4.1. Клиническая картина и диагностика опухолевых плевритов 4.1.1. 4.1.2. 4.1.3. Неинвазивные методы диагностики Исследование плевральной жидкости Биопсия плевры 4.2. Лечение опухолевых плевритов 4.2.1. 4.2.2. 4.2.3. 4.2.4. 4.2.5. 4.2.6. Глава 5. Лечебный торакоцентез Системная лекарственная терапия Внутриплевральная терапия Длительное дренирование при помощи постоянных внутриплевральных катетеров Плевроперитонеальное шунтирование Плеврэктомия Доклиническая оценка специфической активности и безвредности средств лечения опухолевых плевритов 5.1. Оценка специфической (противоопухолевой и плевросклерозирующей) активности средств лечения опухолевых плевритов на мышах Андронова Н. В., Филоненко Д. В., Трещалина Е. М. 4 ОП У ХОЛЕВЫЕ СЕРОЗИТ Ы 5.1.1. 5.1.2. 5.1.3. 5.1.4. Моделирование опухолевых плевритов на мышах Характеристика отдельных моделей опухолевого плеврита Индукция плевродеза на мышах Опыт лечения метастатического опухолевого плеврита у кошек со спонтанным раком молочной железы Якунина М. Н., Трещалина Е. М. 5.2. Оценка безопасности средств для внутриплевральной терапии опухолевых плевритов Кульбачевская Н. Ю.,Филоненко Д. В., Коняева О. И., Меркулова И. Б., Ермакова Н. П., Абрамова Т. В., Михайлова Л. М. 5.2.1. Глава 6. Каталитическая система терафтал + аскорбиновая кислота Тактика лечения опухолевых асцитов Сельчук В. Ю., Титов К. С. 6.1. Мочегонные средства 6.2. Лапароцентез 6.3. Терапевтические радиоизотопы 6.4. Системная химиотерапия 6.5. Внутриполостное лечение 6.5.1. 6.5.2. 6.5.3. 6.5.4. Глава 7. Внутрибрюшинная химиотерапия Шунтирование Биологическая терапия Гипертермическая химиотерапия Лекарственное лечение диссеминированного рака желудка, осложненного опухолевым асцитом ......................... 99 Базин И. С., Гарин А. М. 5 ОП У ХОЛЕВЫЕ СЕРОЗИТ Ы Глава 8. Лечение больных раком яичников, осложненным опухолевыми серозитами Лактионов К. П., Грицай А. Н., Кержковская Н. С., Титов К. С., Швачко С. А. 8.1. Хирургическое лечение 8.2. Лекарственная терапия 8.2.1. 8.2.2. 8.2.3. Системная химиотерапия первой линии Системная химиотерапия второй линии Применение Дикарбамина® в качестве гематопротектора при комбинированной химиотерапии больных раком яичников Бычков М. Б., Ситдикова С. М., Небольсин В. Е. 8.3. Особенности лечения асцитных форм рака яичников 8.4. Лечение метастатических плевритов при раке яичников Глава 9. Гипертермическая интраперитонеальная химиотерапия в профилактике опухолевых асцитов Абдулаев А. Г., Тер-Ованесов М. Д. 9.1. Эффективность гипертермической интраперитонеальной химиотерапии рака желудка 9.2. Применение локальной гипретермической химиотерапии при редких формах опухолей брюшной локализации 9.2.1. 9.2.2. Мезотелиома брюшины Псевдомиксома брюшины 9.3. Показания для проведения гипертермической интраперитонеальной химиотерапии 6 ОП У ХОЛЕВЫЕ СЕРОЗИТ Ы 9.4. Перспективы применения сочетанной локальной гипертермии и химиоиммунотерапии для профилактики опухолевых серозитов Анисимова Н. Ю., Ситдикова С. М. Глава 10. Лечение опухолевых перикардитов Титов К. С., Грицай А. Н., Киселевский М. В., Сельчук В. Ю. 10.1. Хирургическое лечение 10.2. Системная химиотерапия 10.3. Лучевая терапия 10.4. Внутриперикардиальная склеротерапия 10.5. Внутриперикардиальная иммунотерапия Глава 11. Иммунотерапия опухолевых серозитов Титов К. С., Шубина И. Ж., Волков С. М., Демидов Л. В., Михайлова И. Н., Киселевский М. В. 11.1. Внутриполостная иммунотерапия злокачественных плевритов 11.1.1. 11.1.2. Методика внутриплевральной иммунотерапии Механизм действия интерлейкина-2 и лимфокин-активированных киллеров Чикилева И. О., Родионова Л. М., Лебединская О. В., Анисимова Н. Ю. 11.1.3. 11.1.4. Эффективность внутриплеврального введения интерлейкина-2 и аутологичных лимфокин-активированных киллеров при опухолевых плевритах Эффективность внутриплеврального введения интерлейкина-2 и аллогенных лимфокин-активированных киллеров при опухолевых плевритах 7 ОП У ХОЛЕВЫЕ СЕРОЗИТ Ы 11.2. Адоптивная иммунотерапия при лечении распространенного рака яичников Блюменберг А. Г. 11.2.1. Иммунотерапия плевритов и асцитов при платино-таксанорезистентных формах рака яичников 11.3. Иммунотерапия опухолевых перикардитов Глава 12. Профилактика тромботических осложнений с помощью низкомолекулярных гепаринов у больных с диссеминированными формами злокачественных новообразований Сомонова О. В., Маджуга А. В., Елизарова А. Л. 8 Глава 1. Морфофункциональные особенности серозных полостей В. Ю. Сельчук, О. В. Лебединская, В. А. Четвертных Мезотелий — эпителиальная ткань, выстилающая серозные оболочки полостей тела (брюшину, плевру, перикард) у позвоночных животных и человека. Образуется из висцерального и париетального листков спланхнотома мезодермы и состоит из одного слоя плоских плотно прилегающих друг к другу многоугольных клеток. Клетки мезотелия целиком или частично снабжены микроворсинками, способствующими поглощению и выделению ими полостной жидкости. мезотелиальные клетки брюшины, перикарда и плевры обладают сходной морфологией и практически не отличаются по своим биологическим свойствам [1]. 1.1. Плевральная полость Плевральная полость представляет собой закрытое пространство между висцеральной и париетальной плеврой. Грудная клетка имеет две отдельные плевральные полости, которые также отделены от полости перикарда [2]. Висцеральная и париетальная плевра имеют одинаковое мезодермальное происхождение и мало отличаются по анатомической структуре. 11 Морфофункциональные особенности серозных полостей ОП У ХОЛЕВЫЕ СЕРОЗИТ Ы Плевра покрыта монослоем мезотелиальных клеток. между клетками формируются адгезивные соединения апикального типа. На поверхности мезотелиальных клеток плевры имеется множество микроворсинок диаметром 0,1 мкм и длиной около 3 мкм [3]. Плотность микроворсинок варьирует от 100 до 600 на 100 мкм2. Более высокая плотность микроворсинок обнаружена на висцеральной поверхности, а не на париетальной. При ультраструктурном анализе в мезотелиальных клетках обнаруживается шероховатая и гладкая эндоплазматическая сеть, митохондрии, а также несколько ориентированных в сторону цитолеммы микропиноцитозных пузырьков и крупных везикул. Плевральные мезотелиальные клетки экспрессируют эпителиальные кератины и виментины. Под мезотелием расположено несколько слоев: 1) тонкая базальная мембрана; 2) эластичный слой; 3) слой соединительной ткани; 4) глубокий фиброэластический слой. Нервы, кровеносные и лимфатические сосуды лежат в слое соединительной ткани. Таким образом, при воспалении плевры клетки должны пересечь слой соединительной ткани, тонкую базальную мембрану и через мезотелий выйти в плевральное пространство. Плевра обладает защитной функцией и формирует гладкую упругую смазываемую поверхность, обеспечивающую движения легких при вдохе и выдохе. смазка мезотелия осуществляется за счет небольшого количества плевральной жидкости. В норме в плевральной полости содержится 10–20 мл прозрачной светло-желтой жидкости. Клеточный состав серозной жидкости отличается значительным разнообразием. В ней присутствуют в разных количествах мезотелиальные клетки, плазматические клетки, макрофаги, лимфоциты, реже эозинофилы, тучные клетки и нейтрофильные лейкоциты. В патологических условиях при нарастании экссудации число слущенных мезотелиальных клеток увеличивается, а соотношение их с другими видами клеточных элементов зависит от характера патологического процесса, стадии его развития и реактивности организма. Эритроциты выявляются в серозной полости в разном количестве в зависимости от причины, вызвавшей их появление: травма, злокачественные новообразования, инфекция и т. д. 12 В серозном транссудате и экссудате их появление связано с травмой сосудов при пункции. Количество нейтрофилов в составе клеток плевральной жидкости достигает 10 %. Преобладание нейтрофилов говорит о фоновой пневмонии и парапневмоническом выпоте, который обычно бывает стерильным. Увеличение числа нейтрофилов наблюдается при инфаркте легкого и панкреатите, а также при заболеваниях, напрямую не затрагивающих плевральную полость, в частности при травме пищевода, субдиафрагмальном абсцессе, неспецифической эмпиеме. Нейтрофильные лейкоциты преобладают в гнойном экссудате любой этиологии. Наличие нейтрофильных лейкоцитов в стадии дегенеративного распада на фоне детрита и обильной микрофлоры свидетельствует о тяжести процесса. При выраженных дегенеративных процессах могут оставаться только «клетки-тени». Эозинофильная реакция отмечается, если число эозинофильных лейкоцитов больше 10 % клеточного состава. Эозинофилы могут появиться в серозном экссудате при туберкулезном плеврите, опухолях, травмах, паразитарных, грибковых заболеваниях, аллергических реакциях. Наиболее распространенной причиной эозинофилии плевральной жидкости является попадание воздуха в плевральную полость. Еще одной причиной эозинофилии в плевральной жидкости может быть попадание крови в плевральную полость при травматическом гемотораксе. Возможен эозинофильный выпот на начальных стадиях диссеминации злокачественной опухоли по серозной оболочке. Количество лимфоцитов в плевральной жидкости в норме составляет от 2 до 30 % клеток. При выпоте, вызванном туберкулезом или злокачественной опухолью, наблюдается лимфоцитоз с преобладанием малых лимфоцитов. Наличие множества мелких зрелых лимфоцитов, особенно в сочетании с мезотелиальными клетками, свидетельствует о туберкулезе. Число лимфоцитов в плевральной полости повышается также при хроническом воспалении, вирусных и микоплазменных инфекциях. Лимфоциты часто имеют неровные границы и содержат расщепленное ядро. Существует мнение, что если в экссудативном плевральном выпоте более 50 % лейкоцитов представлено лимфоцитами, это важный диагностический признак, свидетельствующий, что у 13 Морфофункциональные особенности серозных полостей ОП У ХОЛЕВЫЕ СЕРОЗИТ Ы Морфофункциональные особенности серозных полостей ОП У ХОЛЕВЫЕ СЕРОЗИТ Ы больного, вероятно, туберкулез или злокачественное новообразование. Плазматические клетки выпотной жидкости практически не отличаются по морфологии от таковых соединительной ткани. Их можно выявить в значительном количестве при затяжном характере воспалительного процесса в плевральной полости. Гистиоциты (макрофаги) — клетки группы мононуклеарных фагоцитов. Диаметр их колеблется от 10 до 50 мкм. Клетки разнообразны по форме и окраске. Контуры их неровные. Ядра расположены эксцентрично или центрально, имеют овальную или бобовидную форму, нежную структуру хроматина. В ядре могут просматриваться 1-2 ядрышка. Окраска цитоплазмы может варьировать от слабо до ярко базофильной. Часто цитоплазма содержит вакуоли. макрофагами называются гистиоциты с признаками фагоцитоза. Ядра у них округлой, овальной или неправильной причудливой формы. Распределение хроматина может быть нежно-сетчатым и равномерным либо более плотным и неравномерным. Ядрышки не всегда хорошо видны. Цитоплазма слабо базофильная, серая, пенистая, сильно вакуолизированная, может содержать гранулы разного размера. Часто макрофаги содержат включения в виде остатков ядер лейкоцитов и других клеток, эритроцитов, капель жира, гемосидерина и др. Пласты из клеток неизмененного мезотелия можно обнаружить в препаратах, полученных при эндоскопическом исследовании. Клетки могут располагаться разрозненно или в виде пластов, скоплений, железистоподобных структур. В пластах клетки нередко расположены в виде «булыжной мостовой», границы соседних клеток образуют ровные или слегка закругленные площадки. Слущенные с поверхности клетки мезотелия приобретают округлую или овальную форму и располагаются преимущественно разрозненно. Диаметр клеток достигает 12–30 мкм. Ядра среднего размера, округлые или овальные, расположены либо центрально, либо несколько эксцентрично. Ядерно-цитоплазматическое соотношение сдвинуто в сторону цитоплазмы. Хроматин мелкозернистый или смазанный, распределен равномерно. Иногда в ядре видно небольшое ядрышко. Цитоплазма относительно широкая, с различной интенсивностью окраски (от оксифильной до резко базофильной) (рис. 1.1, см. цв. вклейку). 14 При пролиферации мезотелия под действием различных факторов (инфекции, травмы, лекарственные средства, диссеминация злокачественного процесса) увеличивается общее количество и размеры клеток. Ядра увеличены, гиперхромные, отмечается выраженная базофилия и пиронинофилия цитоплазмы за счет увеличения содержания РНК в активно пролиферирующих клетках. В цитоплазме таких клеток выявляется ШИК-позитивный компонент, не исчезающий после обработки амилазой. Иногда увеличивается ядерноцитоплазматическое соотношение, могут обнаруживаться клетки, у которых оно сдвинуто в сторону ядра. Встречаются двуядерные и многоядерные клетки (до 75 мкм в диаметре) с ядрами одинаковой формы. Различные патологические процессы могут сопровождаться дегенеративными и дистрофическими изменениями мезотелия. В этом случае наблюдаются клетки округлой или неправильной формы среднего размера. Ядра их в состоянии пикноза, лизиса или разреженного рисунка хроматина, расположены центрально или эксцентрично. Цитоплазма их вакуолизированная, пенистая, что может придавать клеткам мезотелия сходство с гистиоцитарными элементами. Вакуоли в цитоплазме могут накладываться на ядра, границы которых становятся неровными. При оттеснении большой вакуолью ядер к периферии могут появиться перстневидные клетки мезотелия. Цитоплазма может содержать грубые зернистые включения. При острых воспалительных процессах клетки мезотелия представляют наибольшие трудности для правильного распознавания, так как могут приобретать выраженные признаки атипии, их становится трудно отличать от клеток рака. В начале острого воспалительного процесса появляется большое количество клеток мезотелия с выраженными признаками пролиферации в симпластах, железистоподобных структурах и изолированно. Преобладают крупные клетки с резко выраженной базофилией цитоплазмы и гиперхромными ядрами, с увеличенным ядерно-цитоплазматическим соотношением. В ядрах четко просматриваются увеличенные ядрышки. Многие клетки обладают способностью к фагоцитозу. Встречаются многоядерные гигантские клетки. Резко выраженная пролиферация клеток мезотелия с атипией наблюдается при механическом и химическом поражении серозного покрова (оперативное вмешательство, травма и т. д.). 15 Морфофункциональные особенности серозных полостей ОП У ХОЛЕВЫЕ СЕРОЗИТ Ы ОП У ХОЛЕВЫЕ СЕРОЗИТ Ы Морфофункциональные особенности серозных полостей Плевральная полость сообщается с лимфатической системой (рис. 1.2, см. цв. вклейку) посредством устьиц, решетчатых мембран и лакун [4]. Нарушение гомеостатического баланса вызывает значительное и резкое изменение мезотелия. Плевральный мезотелий активно участвует в иммунологических ответах и формирует каскад реакций, нацеленных на устранение антигена и поддержание нормальной функции плевры [5]. 1.2. Брюшная полость Брюшɢна — тонкая полупрозрачная оболочка с гладкой блестящей поверхностью, выстилающая изнутри стенки брюшной полости и покрывающая расположенные в ней органы. В нормальном состоянии полость между париетальным и висцеральным листками брюшины заполнена серозной жидкостью, что облегчает перемещение органов. Общая площадь брюшины взрослого человека составляет примерно 1,6–2,04 м2 (16 000–20 400 см2), толщина брюшины — 0,7– 1,1 мм. Висцеральная брюшина покрывает органы брюшной полости и плотно с ними срастается. Париетальный листок брюшины соединен с прослойкой рыхлой соединительной ткани или подбрюшинной жировой клетчаткой. Диафрагмальная брюшина лишена такой прослойки. Брюшина обильно снабжена кровеносными, лимфатическими сосудами и нервами. Париетальная и висцеральная брюшина выстилают брюшную полость, которая полностью замкнута у мужчин и сообщается с наружной средой через отверстия маточных труб у женщин. Брюшина сформирована из мезотелиальных клеток, размещенных на базальной мембране и соединительной ткани, содержащей кровеносные и лимфатические сосуды, а также нервные окончания. Мезотелий — однослойный плоский эпителий мезодермального происхождения, который в зависимости от локализации имеет различную морфологическую структуру. В пределах париетальной брюшины мезотелий представлен плоскими клетками (2,5–3 мкм) с удлиненным ядром, небольшим содержанием цитоплазмы и редкими микроворсинками. Висцеральная брюшина покрыта плотно примыкающими друг к другу кубическими мезотелиальными клетками большого размера (12–15 мкм) с крупным 16 ОП У ХОЛЕВЫЕ СЕРОЗИТ Ы Морфофункциональные особенности серозных полостей Рис. 1.1. Мезотелиальная клетка в плевральном выпоте больной раком молочной железы; окраска азуром II-эозином, u900 Рис. 1.2. Схематическое изображение строения лимфатического русла в париетальной плевре 1 — лимфатические капилляры поверхностной сети; 2 — лимфатические капилляры глубокой сети; 3 — лимфатические сосуды; 4 — мезотелий плевры; 5 — соединительнотканный слой плевры; 6 — внутренняя межреберная мышца. А Б Рис. 1.3. Мезотелий брюшины А. Мезотелий периметрия (висцерального листка брюшины) на поперечном срезематки; окраска гематоксилином-эозином; u400. Б. Мезотелий сальника; пленочный препарат; импрегнация азотнокислым серебром, докраска ядер гематоксилином; u400. 17 Глава 12. Профилактика тромботических осложнений с помощью низкомолекулярных гепаринов у больных с диссеминированными формами злокачественных новообразований О. В. Сомонова, А. В. Маджуга, А. Л. Елизарова Глава 12. Профилактика тромботических осложнений … Тромбозы вен и тромбоэмболия легочной артерии часто наблюдается у больных с распространенными формами злокачественных новообразований, в том числе осложненных опухолевыми серозитами. От 15 до 35 % онкологических больных имеют клинически выраженные тромбоэмболические осложнения. Посмертные исследования показали: среди больных, умерших от рака, частота тромбоза достигает 50 % [1, 2]. При этом смертность онкологических больных с развившимися тромбоэмболическими осложнениями в 2–3 раза выше по сравнению с онкологическими больными без тромбозов [3, 4]. Патогенетические механизмы, обусловливающие тромботические осложнения у больных со злокачественными новообразованиями, включают комплекс взаимодействий опухоли, больного и системы гемостаза. Из элементов классической 265 Профилактика тромботических осложнений … ОП У ХОЛЕВЫЕ СЕРОЗИТ Ы триады Вирхова именно гиперкоагуляция, вследствие высвобождения в кровоток высокоактивных тромбопластических субстанций и различных цитокинов из опухолевых клеток, является определяющим фактором внутрисосудистого тромбообразования у онкологических больных [5, 6]. К настоящему времени появилось много сообщений об увеличении тромбоэмболических осложнений у больных с диссеминированным опухолевым процессом при использовании различных схем химиотерапии, а также таргетных препаратов [7]. Имеются убедительные доказательства, что частота смертельных тромботических осложнений при проведении химиотерапии составляет 11–20 % в зависимости от вида назначаемого препарата [8]. Для профилактики нарушений системы гемостаза и связанных с ними тромботических осложнений у больных злокачественными новообразованиями патогенетически обосновано использование гепарина и его низкомолекулярных форм. В РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН используются три низкомолекулярных гепарина (НМГ): клексан, фраксипарин, фрагмин. Материалом для настоящего исследования послужили наблюдения за 250 онкологическими больными с распространенным опухолевым процессом, получавшими химиотерапию. У трети этих больных был диагносцирован злокачественный выпот. Рак легкого был диагностирован у 34 % больных, рак женских половых органов — у 30 %, рак молочной железы — у 25 %, опухоли других локализаций — 11 % больных. Оценка показателей гемостаза была проведена по 13 параметрам, характеризующим основные звенья системы гемостаза: прокоагулянтное, тромбоцитарное, антикоагулянтное, фибринолитическое с маркерами внутрисосудистого свертывания крови в динамике в течение 7 курсов химиотерапии. При изучении исходного состояния системы гемостаза у онкологических больных (табл. 12.1) до начала химиотерапии установлено укорочение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и достоверное повышение концентрации фибриногена (в 1,4 раза), что свидетельствует об активации прокоагулянтного звена свертывающей системы крови. Отмечаются изменения со стороны тромбоцитарного звена: у больных этой группы повышена степень агрегации тромбоцитов. 266 ОП У ХОЛЕВЫЕ СЕРОЗИТ Ы Исследуемые показатели Активированное частичное тромбопластиновое время, с Протромбиновая активность по Quick, % Концентрация фибриногена, мг/дл Агрегация тромбоцитов: степень агрегации МА, мм Антитромбин III, % Протеин С, % Плазминоген, % D2-антиплазмин, % РКМФ: этаноловый тест (положительный), % РКМФ: ортофенантролиновый тест, мг/100 мл Д-димер, мкг/мл Фактор Виллебранда, % Доноры (n = 40) Больные (n = 180) 38 r 0,8 30 r 1,2* 92 r 2,0 340 r 8,5 93 r 1,3 497 r 15,0* 65 r 1,9 79 r 2,1* 87 r 1,7 130 r 2,5 110 r 1,9 93 r 3,8 81 r 2,0* 87 r 2,9* 108 r 2,5 94 r 3,2 0 69 4 r 0,5 18 r 0,8* 0,4 r 0,2 110 r 10,0 1,6 r 0,2* 220 r 8,0* * Различия достоверны по сравнению с донорами. При изучении антитромбиновой активности плазмы выявлено понижение уровня антитромбина III и протеина С (в 1,4 раза) по сравнению с донорами, что свидетельствует о сниженной защитной антикоагулянтной функции системы гемостаза. В то же время у больных этой группы наблюдается сохранение фибринолитической активности: концентрация плазминогена и D2-антиплазмина не отличалась от значений, характерных для доноров. У онкологических больных до начала химиотерапии наблюдалось увеличение маркеров внутрисосудистого свертывания крови: содержание растворимых комплексов мономеров фибрина (РКМФ) по данным ортофенантролиновой пробы было повышено в 4,5 раза; положительный этаноловый тест отмечался у 69 % больных; концентрация Д-димера, одного из надежных и чувствительных маркеров тромбообразования, увеличена в 4 раза. При изучении фактора Виллебранда у онкологических больных установлено повышение этого фактора в 2 раза (220 %). Следовательно, у онкологических больных, которым планируется химиотерапия, имеет место гиперкоагуляция с 267 Профилактика тромботических осложнений … Таблица 12.1. Показатели системы гемостаза у онкологических больных до химиотерапии (n = 180) (X r м)
