На правах рукописи Смолина Светлана Павловна

На правах рукописи
Смолина Светлана Павловна
АНТИОКСИДАНТЫ В ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ
ПЕЧЕНОЧНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ У БОЛЬНЫХ АЛКОГОЛЬНОЙ
БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ С СИНДРОМОМ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
14.01.20 – анестезиология и реаниматология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва – 2015
1
Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская
академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Научные руководители:
Доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ Петрова
Маргарита Михайловна;
Доктор медицинских наук, доцент Шаробаро Владимир Ильич
Официальные оппоненты:
Бутров Андрей Валерьевич – доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ
ВПО «Российский университет дружбы народов» Министерства образования
и науки Российской Федерации, кафедра анестезиологии и реаниматологии
медицинского факультета, заведующий кафедрой.
Журавель Сергей Владимирович – доктор медицинских наук, ГБУЗ «Научноисследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского»
Департамента здравоохранения города Москвы, научное отделение
анестезиологии и реанимации для трансплантации органов, заведующий
научным отделением.
Ведущая
организация:
ГБОУ
ВПО
«Российский
национальный
исследовательский
медицинский
университет
им.
Н.И.
Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Защита состоится «____»__________2015 г. в «____» часов на заседании
диссертационного совета Д 001.051.01, созданного на базе Федерального
государственного
бюджетного
научного
учреждения
«Научноисследовательский институт общей реаниматологии имени В.А. Неговского»
по адресу: 107031, г. Москва, ул. Петровка, д. 25, стр. 2.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке
Федерального
государственного
бюджетного
научного
учреждения
«Научноисследовательский институт общей реаниматологии имени В.А. Неговского»
по адресу: 107031, г. Москва, ул. Петровка, д. 25, стр. 2 и на сайте
www.niiorramn.ru
Автореферат разослан «____»___________2015 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор
Решетняк Василий Иванович
2
Актуальность
Алкогольная болезнь ввиду мультиорганности поражений может
рассматриваться
как
хроническая
полиорганная
недостаточность
(Ю.А.Ерохин, 2009). Основным «органом – мишенью» при хроническом
употреблении алкоголя является печень (А.А.Антонян и соавт., 2010).
Нарушение функционального состояния печени и клинические проявления
заболевания возникают, как правило, уже при наличии глубоких, часто
необратимых, изменений этого органа (А.С.Логинов и соавт., 1987; В.И.
Решетняк, 2005; К.-П.Майер, 2009). Это диктует необходимость проведения у
подобных пациентов комплекса мероприятий посиндромной интенсивной
терапии в условиях реанимационных отделений, что сопровождается
большими финансовыми затратами (F.S.Larsen и соавт., 2010, В.И. Гранкин и
соавт., 2006 А.В. Никулин, 2010, С.Е. Хорошилов и соавт., 2006, 2011).
Наиболее социально значимым осложнением алкогольной болезни
печени (АБП), вызывающим снижение социальной адаптации больных
различной степени, является печеночная энцефалопатия (Т.Е.Полунина и
соавт., 2010;D.C.Wolf, 2005). При АБП энцефалопатия выявляется в 100%
случаев (А.С.Алексеева, 2010). Это объясняется сочетанием хронической
алкогольной интоксикации и недостаточности детоксикационной функции
печени, вместе вызывающих более тяжелое повреждение головного мозга,
нежели каждый из указанных факторов в отдельности (Ю.П. Сиволап, 2009).
Печеночную энцефалопатию (ПЭ) при алкогольной болезни печени
отличают определенные особенности патогенеза и клинического течения,
которые обусловлены единым пато - и морфогенезом алкогольной болезни
(Ю.А.Ерохин,
2009).
Патологическая
анатомия
алкогольной
болезни
складывается из прогрессирующего поражения микроциркуляторного русла,
дистрофических, и склеротических изменений в тканях всех органов и
систем организма. Сочетание этих процессов приводит к хронической
гипоксии, которая вместе с непосредственным повреждающим действием
этанола обусловливает избыточное образование активных форм кислорода и
3
может быть причиной альтерации и гибели клеток (А.М. Голубев и соавт.,
2012, В.Ю. Васильев, 2009, Г.Р. Казиев, 2010). У больных в критическом
состоянии любого генеза, обусловленном мультиорганной дисфункцией,
наряду
со
значительным
увеличением
метаболических
потребностей
существует ограничение доставки кислорода к тканям (В.В.Мороз и соавт.,
2014; Д.А.Остапченко и соавт., 2008, А.В.Власенко и соавт., 2008). Данные
изменения
на
клеточном
прогрессированию
и
органной
органном
патологии,
уровнях
включая
способствуют
энцефалопатию
(Л.А.Мальцева, 2011).
Существующая в настоящее время медикаментозная терапия ПЭ,
направленная на снижение гипераммониемии и уменьшение тормозных
процессов в ЦНС, не является в достаточной степени эффективной и не
охватывает всех известных звеньев ее патогенеза (В.И. Решетняк, 2005).
Установлено, что при хроническом употреблении алкоголя происходит
разрушение липидного слоя мембран клеток с образованием свободных
радикалов, что ведет к дисбалансу в системе перекисного окисления липидов
и антиоксидантной защиты организма (В.Ю.Васильев, 2009). Активация
свободнорадикального окисления в тканях головного мозга ведет к
повреждению гематоэнцефалического барьера, отеку головного мозга и
гибели нейронов. Несовершенство традиционных методов терапии ПЭ при
АБП, доказанная роль оксирадикальной активации и хронической гипоксии
тканей в механизмах повреждения нейронов и астроцитов (М.Ш. Аврущенко
и соавт., 2006, А.М. Голубев и соавт., 2012,L.H.Hyee [et al.], 2011) диктуют
необходимость поиска новых подходов к ее изучению и лечению. Одним из
возможных путей решения указанной проблемы является использование
сукцинатсодержащих антиоксидантов, способных корригировать нарушения
энергетического обмена клеток на уровне митохондрий посредством
повышения
эффективности
использования
кислорода
для
продукции
макроэргических соединений в цикле трикарбоновых кислот и повысить
4
устойчивость органов и систем организма в целом к недостатку кислорода
(В.В.Мороз, 2000).
Все вышеизложенное определило цель и задачи исследования.
Цель исследования
Повысить эффективность лечения больных алкогольной болезнью
печени с синдромом портальной гипертензии, осложненной печеночной
энцефалопатией, путем применения отечественных сукцинатсодержащих
антиоксидантов.
Задачи исследования
1. Провести анализ клинических проявлений печеночной энцефалопатии
и лабораторных показателей у больных алкогольной болезнью печени в
зависимости
от
степени
компенсации
синдрома
портальной
гипертензии.
2. Исследовать показатели центральной гемодинамики в зависимости от
стадии алкогольной болезни печени.
3. Изучить состояние процессов свободно-радикального окисления и
системы антиоксидантной защиты организма у больных алкогольной
болезнью печени с синдромом портальной гипертензии, осложненной
печеночной энцефалопатией.
4. Провести сравнительный анализ эффективности традиционной и
комплексной интенсивной терапии с использованием субстратных
сукцинатсодержащих
антиоксидантов
у
больных
с
печеночной
энцефалопатией при алкогольной болезни печени.
5. Обосновать
целесообразность
применения
сукцинатсодержащих
антиоксидантов в интенсивной терапии печеночной энцефалопатии
при алкогольной болезни печени.
Научная новизна исследования
 Представлен новый взгляд на механизм развития энцефалопатии как
компонента мультиорганной дисфункции при алкогольной болезни печени.
5

Проведена
систематизированная
оценка
тяжести
течения
энцефалопатии при алкогольной болезни печени на основе комплексного
анализа биохимических маркеров печеночно-клеточной дисфункции, уровня
плазменной
аммониемии,
показателей
оксирадикальной
активации
и
состояния системы антиоксидантной защиты.
 Установлено, что из всех возможных причин развития и
прогрессирования печеночной энцефалопатии при алкогольной болезни
печени ведущая роль принадлежит оксирадикальной активации на фоне
снижения активности системы антиоксидантной защиты.
В
результате
анализа
полученных
данных
о
нарушении
кислородного режима организма у исследуемых больных и современных
представлений о механизмах формирования при алкогольной зависимости
хронической гипоксии на клеточном уровне дано патогенетическое
обоснование необходимости использования в комплексе мероприятий
интенсивной терапии энцефалопатии при алкогольной болезни печени
метаболических
корректоров
тканевой
гипоксии
-
субстратных
антиоксидантов.

Доказана
высокая
клиническая
эффективность
применения
сукцинатсодержащих метаболических корректоров энергодефицита клеток –
реамберина
и
цитофлавина
в
интенсивной
терапии
печеночной
энцефалопатии как осложнения алкогольной болезни печени.
Выявлены закономерности в изменении показателей центральной
гемодинамики при прогрессировании синдрома портальной гипертензии.
Гиперкинетический тип центральной гемодинамики является для больных
алкогольной
болезнью
печени
патофизиологическим
механизмом
компенсации, позволяющим поддерживать объемную скорость кровотока в
печени. Изменение типа кровообращения на нормо- и гипокинетический
свидетельствует у таких больных о декомпенсации сердечно-сосудистой
системы даже при отсутствии клинических признаков.
6
Разработан алгоритм дифференцированного подхода к назначению
сукцинатсодержащих антиоксидантов в интенсивной терапии печеночной
энцефалопатии при алкогольной болезни печени в зависимости от степени
тяжести печеночной энцефалопатии, типа центральной гемодинамики и
выявленных осложнений синдрома портальной гипертензии (Приложение 1).
Практическая значимость работы
Проведенные исследования позволили:
1. Использовать неинвазивный мониторинг центральной гемодинамики
для оценки степени компенсации синдрома портальной гипертензии у
больных с печеночной энцефалопатией при алкогольной болезни
печени.
2. Обосновать выбор субстратного антиоксиданта в зависимости от
степени тяжести печеночной энцефалопатии, типа центральной
гемодинамики и степени проявления оксидативного дистресса в
интенсивной терапии печеночной энцефалопатии при алкогольной
болезни печени.
3. Проводить своевременную коррекцию респираторных, волемических,
водно-электролитных, метаболических расстройств под контролем
показателей центральной гемодинамики и проявлений оксидативного
дистресса у больных с печеночной энцефалопатией при алкогольной
болезни печени с целью предотвращения прогрессирования синдрома
полиорганной дисфункции.
4. Улучшить результаты лечения больных с печеночной энцефалопатией
при алкогольной болезни печени, снизить летальность (16% и 12% в
1ОГ и 2ОГ соответственно против 28% в КГ), сократить сроки
пребывания больных в отделениях интенсивной терапии (3,2сут. в 1ОГ
и 5,4 сут. во 2ОГ против 8,3 сут. в КГ) и пролонгировать ремиссию
манифестных форм печеночной энцефалопатии (через 12 месяцев
повторно госпитализированы в связи с рецидивом ПЭ 33% больных 1
ОГ и 27% 2 ОГ против 67% пациентов КГ).
7
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования внедрены в практическую работу отделений
анестезиологии и реанимации и неотложной терапии ОГБУЗ КБСМП г.
Смоленска, а также в учебный процесс кафедр анестезиологии и
реаниматологии и госпитальной терапии Государственного бюджетного
образовательного учреждении высшего профессионального образования
«Смоленская
государственная
медицинская
академия»
Министерства
здравоохранения Российской Федерации.
По результатам исследования опубликовано 16 научных работ, из них 4
в изданиях, включенных в Перечень ВАК РФ ведущих рецензируемых
научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы
основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней
кандидата и доктора наук, сделано 6 докладов на конференциях, в том числе
на 5 с международным участием, зарегистрировано 1 рацпредложение:
«Оптимизация интенсивной терапии печеночной энцефалопатии у больных
декомпенсированным алкогольным циррозом печени» (Удостоверение №
1553 от 29.11.2010 г).
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
Декомпенсацию портальной гипертензии при алкогольной болезни
печени
следует
рассматривать
с
позиций
критического
состояния,
соответственно необходимо проводить у больных с манифестной печеночной
энцефалопатией своевременную коррекцию расстройств гомеостаза под
контролем
показателей
центральной
гемодинамики
и
проявлений
оксидативного дистресса с целью предотвращения прогрессирования
синдрома полиорганной дисфункции.
Оксирадикальную активацию на фоне ослабления антиоксидантной
защиты
следует
считать
важным
звеном
патогенеза
печеночной
энцефалопатии при алкогольной болезни печени, что диктует необходимость
и
целесообразность
применения
в
антиоксидантов.
8
составе
интенсивной
терапии
Антиоксидантная
терапия
сукцинатсодержащими
препаратами
оказывает положительное влияние на клиническое течение печеночной
энцефалопатии при алкогольной болезни печени, позволяет сократить время
пребывания больных в ОРИТ, улучшить отдаленные результаты лечения в
виде
увеличения
периодов
клинической
ремиссии
печеночной
энцефалопатии.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на 37-й Конференции
молодых ученых Смоленской государственной медицинской академии
(Смоленск, 2009); IV Съезде Ассоциации анестезиологов-реаниматологов
ЦФО (Москва,2009); 38-й Конференции молодых ученых Смоленской
государственной медицинской академии с международным участием
(Смоленск,2010);
40-й
Конференции
молодых
ученых
Смоленской
государственной медицинской академии с международным участием
(Смоленск, 2012); V Съезде Межрегиональной общественной организации
«Федерация представителей молодежных научных обществ медицинских
вузов»
(Смоленск,
2012);
VI
Съезде
Ассоциации
анестезиологов-
реаниматологов ЦФО (Москва-Ярославль-Кострома, 2013); на заседании
кафедры анестезиологии и реаниматологии Смоленской государственной
медицинской
академии
(Смоленск,
2013,2014).
По
результатам
диссертационного исследования опубликовано 16 научных работ, из них 4 в
изданиях, включенных в Перечень ВАК РФ ведущих рецензируемых
научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы
основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней
кандидата и доктора наук.
Личный вклад автора
Автор лично участвовала в разработке и внедрении нового протокола
интенсивной терапии печеночной энцефалопатии у больных алкогольной
болезнью
печени
клиническое
с
синдромом
исследование,
портальной
психометрическое
9
гипертензии,
тестирование,
проводила
изучение
центральной гемодинамики и принимала участие в интенсивной терапии всех
пациентов, включенных в диссертационную работу. Также автором был
самостоятельно проведен анализ и статистическая обработка полученных
данных, сформулированы основные научные положения работы, выводы и
практические рекомендации.
Объем и структура работы
Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических
рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 135 страницах
текста компьютерной верстки, иллюстрирована 12 рисунками, содержит 35
таблиц и 1 приложение. Библиографический список включает 240
источников, из них 186 отечественных и 54 иностранных авторов.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Клиническая характеристика изученного контингента больных
Было проведено проспективное исследование 150 больных АБП,
осложненной портальной гипертензией (ПГ) и ПЭ II – IV степени. Из них 50
пациентов составили 1-ю основную (1 ОГ) и 50 пациентов – 2-ю основную (2
ОГ) группы. В основных группах пациенты дополнительно к традиционной
базисной терапии получали антиоксиданты: в первой основной группе
реамберин, во второй основной группе цитофлавин. В контрольной группе
(КГ) больных, состоявшей из 50 пациентов с АБП, антиоксиданты не
применялись. В исследование были включены пациенты с АБП и синдромом
ПГ класса В (n=84) и С (n=66) по Чайлду-Пью. Группы были
рандомизированы по возрасту, полу пациентов и степени компенсации
синдрома ПГ. Исследование проводили в четыре этапа. I этап – поступление
больного в клинику (1-е сутки), II этап – 3-и сутки, III этап – 6-е сутки, IV
этап – 11-е сутки нахождения больного в стационаре.
Методы исследования и лечения больных
Степень ПЭ оценивали по клиническим признакам. Объективизацию
степени ПЭ и наблюдение за ее динамикой в процессе лечения осуществляли
с помощью батареи психометрических тестов: теста символ - число (СЧТ),
10
теста связи чисел (ТСЧ) и теста копирования линий (ТКЛ), отражающих
расстройства
памяти,
интеллекта,
координации
и
пространственной
ориентации. Уровень сознания пациентов с ПЭ III - IV степени оценивали по
шкале ком Глазго. Из биохимических критериев печеночно-клеточной
дисфункции определяли содержание общего белка и белковых фракций
(альбумин), общего и прямого билирубина, «печеночных» ферментов (АЛТ,
АСТ, ЛДГ, ГГТП), аммиака в венозной крови. Исследовали состояние
системы гемостаза (протромбиновый индекс и время), общеклинические
показатели крови. Маркеры вирусных гепатитов определяли методом
иммуноферментного анализа.
Всем больным проводилось ультразвуковое исследование органов
брюшной полости и портальных сосудов с целью верификации диагноза и
оценки стадии АБП, а также наличия и степени компенсации синдрома ПГ.
Показатели
центральной
гемодинамики
(ЦГ)
исследовались
неинвазивным методом импедансной кардиографии. Определяли ударный
объем (УО), ударный индекс (УИ), сердечный выброс (СВ), сердечный
индекс (СИ), индекс доставки кислорода (ИДК), общее периферическое
сосудистое сопротивление (ОПСС), индекс периферического сосудистого
сопротивления (ИПСС), содержание внесосудистой жидкости (СВЖ).
Оценку
показателей
свободнорадикального
окисления
(СРО)
в
сыворотке крови проводили методом хемилюминесценции. Исследовали
СРО липидов и состояние общей антиоксидантной активности (ОАА) по
методу Абрамовой Ж.И. и Оксенгендлер Г.И., 1985. Регистрировали
следующие параметры: общую светосумму и интенсивность максимальной
вспышки, отражающие интенсивность свободнорадикальных процессов,
тангенс угла падения кинетической кривой, определяемый по углу наклона
касательной к участку падения кинетической кривой и характеризующий
скорость обрыва реакций СРО.
Все
исследуемые
больные
при
поступлении
осматривались
реаниматологом, госпитализировались в ОРИТ. По мере улучшения
11
состояния, коррекции витальных расстройств, повышения уровня сознания
либо перехода ПЭ в I – II степень больные переводились для дальнейшего
лечения в общетерапевтические отделения. В ОРИТ всем больным
проводилась посиндромная интенсивная терапия: респираторная терапия
(оксигенотерапия, по показаниям неинвазивная ВИВЛ или ИВЛ), коррекция
волемических,
водно-электролитных
расстройств,
инфузионно-
трансфузионная терапия с целью коррекции дефицита ОЦК или плазменных
прокоагулянтов, зондовое энтеральное питание. Всем больным была
применена базисная терапия согласно приказу N 404 от 26 мая 2006 г.
Министерства
здравоохранения
и
социального
развития
Российской
Федерации «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным с
алкогольным, первичным, вторичным и неуточненным билиарным, другими
неуточненными циррозами печени».
У больных основных групп использовали дозы и режим введения
антиоксидантных препаратов, рекомендованные производителем (ООО
«Полисан», С.-Петербург). Больным 1-й основной группы вводили 1,5%-ный
раствор реамберина внутривенно капельно по 400 мл 1 раз в сутки, а
пациентам 2-й основной группы - цитофлавин по 10 мл на 100 мл раствора
5% глюкозы 1 раз в сутки, в течение 10 дней.
Статистический анализ полученных результатов
Для характеристики полученных данных использовались критерии
описательной
статистики.
При
нормальном
распределении
данные
представляли в формате M±SD, где М – среднее арифметическое значение,
SD – выборочное стандартное отклонение. Для каждого количественного
параметра определялись тип распределения, среднее значение или медиана в
зависимости от типа распределения, стандартное отклонение, доверительный
интервал (применялся равным 95%). Для выявления достоверности различий
между группами использовали дисперсионный анализ по методу Фишера.
Для выявления связи между биохимическими показателями и степенью ПЭ
применяли коэффициент ранговой корреляции Спирмена (rs). Для оценки
12
изменений признаков в трех группах использовали непараметрический
ранговый критерий Крускала-Уоллеса (H). Критический уровень значимости
при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимали
равным 0,05 (С. Гланц, 1998).
Результаты исследования и их обсуждение
Полученные в результате исследования данные свидетельствовали о
наличии у больных АБП с синдромом ПГ и ПЭ II – IV степени печеночной
недостаточности. Выявлена прямая зависимость степени ПЭ и плазменного
уровня билирубина, обратная зависимость степени ПЭ и показателя
протромбинового индекса. Концентрация аммиака в плазме крови не
коррелировала со степенью ПЭ. Тем не менее не выявлено ни одного
пациента с манифестной ПЭ на фоне АБП с нормальным содержанием
аммиака в венозной крови, что свидетельствует о важной патогенетической
роли гипераммониемии (табл.1).
Таблица 1
Соотношение биохимических показателей и степени
энцефалопатии
Биохимические
показатели,
(M±SD)
Общий билирубин,
мМоль/л
Прямой билирубин,
мкМоль/л
Протромбиновый
индекс,%
Примечания:
*rs>0,37
Значение показателей в зависимости от степени
энцефалопатии
I (n=28)
II (n=80)
III (n=42)
178,7±8,7*
259,3±5,3*
391,8±6,4*
99,6±9,6*
129,8±11,3*
161,2±14,7*
72,0±14,6*
68,8±23,1*
54,2±18,5*
При исследовании ЦГ среди
больных АБП класса В выявлено
преобладание гиперкинетического типа кровообращения над нормо- и
гипокинетическим, что согласуется с данными литературы. По мнению Kuntz
E. et alt. (2002), подобные изменения гемодинамики связаны с влиянием
вазодилататоров (оксид азота, простагландины Е1, Е2, Е12, эндотоксины,
цитокины), которые попадают в сосудистое русло из-за ухудшения
13
детоксикационной
функции
печени
и
развития
портосистемного
шунтирования. Под действием вазоактивных метаболитов происходит
развитие неактивных в норме артериовенозных анастомозов, увеличивается
артериальный и сосудистый объем, вследствие чего снижается
линейная
скорость кровотока в тканях (В.Е.Куликов, 2008). В результате этих
нарушений снижается артериовенозная разница по кислороду и развивается
гипоксия (Л.Л.Корсунская, 2010). Гиперкинетический тип центральной
гемодинамики, таким образом, является для больных алкогольной болезнью
печени патофизиологическим механизмом компенсации, позволяющим
поддерживать объемную скорость кровотока в печени. В группе больных
АБП
класса
С
(n=66)
преобладающим
типом
гемодинамики
был
нормокинетический (рис. 1).
100%
50%
56% 76%
43%
7%
9%
16%
гипокинетический
тип
нормокинетический
тип
гиперкинетический
тип
0%
Класс В
Класс С
Рисунок 1. Распределение больных по типу гемодинамики
Выявленное в результате исследования преобладание гиперкинетического
типа кровообращения над нормо- и
гипокинетическим у больных АБП
класса В и превалирование нормокинетического типа ЦГ в группе больных
класса С по Чайлду может свидетельствовать о
тенденции к изменению
типа гемодинамики на нормокинетический по мере прогрессирования
синдрома
ПГ.
Изменение
типа
кровообращения
на
нормо-
и
гипокинетический свидетельствует у таких больных о декомпенсации
сердечно-сосудистой системы даже при отсутствии клинических признаков.
При исследовании системы антиоксидантной защиты организма
пациентов АБП регистрировались повышенная интенсивность процессов
СРО липидов и низкая ОАА, что говорит о проявлении оксидативного
дистресса.
14
На заключительном этапе исследования в обеих основных группах
отмечалось уменьшение времени выполнения пациентами психометрических
тестов, что отражает улучшение памяти, интеллекта, координации и
пространственной
ориентации.
По
результатам
психометрического
тестирования больных второй основной группы к концу исследования
отмечалось наиболее выраженное снижение времени, затраченного на
выполнение ТСЧ, ТКЛ и СЧТ, что свидетельствует о значимом улучшении
когнитивных функций и памяти (табл. 2).
Таблица 2
Динамика показателей психометрического тестирования больных
Показатель,
(M±SD)
Группы
больных
Значения показателей на этапах исследования
I
II
III
КГ
128,9±65,4
136±54,2
117±76,2
141,7±65,5
109,7±66,1
94,5±55,2
1 ОГ
2 ОГ
131,7±65,47
91,6±24,5
88,1±33,2*
КГ
166,8±36,5
172,3±12,9
123,8±45,6
ТКЛ, с.
185,8±36,5
99,2±34,6
78,1±23,8*
1 ОГ
2 ОГ
195,83±36,5
121,6±56,2
88,5±23,2
КГ
565,8±32,8
682,4±28,1
543,2±56,3
СЧТ, с.
464±26,3
404,3±23,1
340,3±17,7
1 ОГ
2 ОГ
600,8±32,8
428,2±62,4
282,3±25,5*
Примечания: ТСЧ – тест связи чисел, ТКЛ – тест копирования линий, СЧТ
числовой тест, КГ – контрольная группа, 1 ОГ – 1 основная группа, 2 ОГ
группа больных.
*
− р<0,05 относительно контрольной группы
**
− р<0,01 относительно контрольной группы
ТСЧ, с.
IV
93,6±43,5
76,67±37,6*
65,8±27,2**
90,8±32,8*
80,8±32,8*
54,8±56,9**
313,8±71,1
255,3±81,3*
155±34,9**
– символьно– 2 основная
На фоне проводимой интенсивной терапии у большинства пациентов
основных групп отмечалась тенденция к нормализации уровня билирубина,
АЛТ, АСТ, общего белка, протромбинового индекса. Тем не менее к IV этапу
исследования не происходило нормализации данных показателей ни в одной
из групп. К IV этапу исследования изучаемые биохимические показатели
больных в КГ не имели достоверных отличий от данных на I этапе. Следует
отметить, что на фоне антиоксидантной терапии не отмечалось эпизодов
«волнообразности»
заболевания,
наблюдалась
15
более
устойчивая
положительная
динамика
клинического
течения
мезенхимально-
воспалительного синдрома. Полученные данные могут свидетельствовать о
мембраностабилизирующей
и
органопротективной
эффективности
отечественных сукцинатсодержащих антиоксидантов, что в сочетании с
относительно невысокой стоимостью позволяет расценивать их как
перспективные гепатопротекторы.
На IV этапе исследования отмечалась тенденция к уменьшению
плазменной концентрации аммиака во всех группах. Причем показатели
аммониемии на всех этапах исследования у больных КГ достоверно не
отличались от исходных данных. Применение реамберина не влияло на
плазменную концентрацию аммиака у больных 1 ОГ на этапах исследования.
При использовании цитофлавина на IV этапе исследования у больных 2 ОГ
достоверно уменьшалась гипераммониемия, в ряде случаев (38,6%) достигая
Концентрация аммика в
плазме, мМ/л
нормальных значений (рис.2).
55.8
54.8
57.2
55.1
57.6
54.3
44.3
36.1
Цитофлавин
44.8
44.4
Реамберин
49.2
47.9
Контрольная
группа
I
II
III
IV
Этапы исследования
Рисунок 2. Влияние использованной терапии на плазменный
уровень аммониемии у больных на этапах исследования
При
исследовании
динамики
оксидативного
дистресса
на
заключительном этапе исследования выявлялись достоверные отличия
показателя свободнорадикального окисления (Фmax) у больных обеих
исследуемых
групп
относительно
контрольной
группы.
Показатель
антиоксидантной защиты (tgα) отличался (р<0,05) от значений контрольной
группы в первой и второй основных группах больных. Цитофлавин оказывал
более выраженное корригирующее влияние на проявления оксидативного
16
дистресса: у больных 2 ОГ отмечены значимые (р<0,05) в сравнении с
таковыми у пациентов 1 ОГ отличия показателей СРО и АОЗ на
заключительном этапе исследования (табл.3).
Таблица 3
Динамика показателей свободнорадикального окисления и общей
антиоксидантной активности плазмы крови
Показатель,
(М±SD)
Значение показателей на этапах исследования
Группы
больных
I
II
III
КГ
7519,4±322,4
8104,0±469,9
6527,1±880
Фmax,
усл.ед.
tg α
Sобщ.,
усл.ед.
IV
6292,3±497,2
x
3435,0±678,4x
1 ОГ
8345,6±1373,2
6473,5±945,7
3263,4±354,2
2 ОГ
8213,3±409,8
4245±434,2
3876±342,5xy
2450±122,5xy
КГ
96,8±122,2
92,6±113,7
90,7±126,4
80,3±131,8
1 ОГ
100,3±78,4
103,8±76,8
190,5±45,7x
221,2±84,1x
2 ОГ
103,4±100,1
115,4±76,2
254,7±67,5xy
313,9±48,2xy
КГ
13,5±1,6
12,7±1,8
13,1±0,9
10,4±4,0
1 ОГ
12,7±1,4
12,6±1,3
10,8±2,1
9,1±1,8
2 ОГ
15,70±7,7
11,31±1,6
9,28±1,2
8,37±1,6
Примечания: Фmax – максимальная интенсивность медленной вспышки, tg α – тангенс
угла падения кинетической кривой, Sобщ – общая светосумма свечения пробы, КГ –
контрольная группа, 1 ОГ – 1 основная группа, 2 ОГ – 2 основная группа больных.
x
− р<0,05 относительно контрольной группы
y
− р<0,05 относительно 1 основной группы
При анализе длительности периода интенсивной терапии больных АБП
с синдромом портальной гипертензии и ПЭ в условиях ОРИТ, установлено,
что имелись достоверные отличия данного показателя между группами
Группы
больных
(рис.3).
3.2
5.4
Вторая основная группа
Первая основная группа
8.3
Длительность пребывания в ОРИТ, в сутках
Контрольная группа
Рисунок 3.Средняя длительность пребывания больных в ОРИТ
17
При изучении летальности больных АБП в исследуемых группах на
этапах исследования выявлено, что общий показатель летальности был выше
в контрольной группе. Статистически значимых различий по показателю
летальности между первой и второй основными группами мы не обнаружили
(табл.4).
Таблица 4
Летальность у больных в исследуемых группах на этапах исследования,
в % от числа больных в группе
Общая
летальность,
%
28*
16
12
Группы
больных
КГ
1 ОГ
2 ОГ
Примечание:
*
Летальность на этапах исследования, %
I
II
III
IV
3
1
4
13*
4
2
7
5
5
5
6
1
− р<0,05 относительно основных групп
Нами была проанализирована длительность ремиссии манифестной ПЭ
по результатам повторных госпитализаций, опроса больных или их
родственников. В результате получены следующие данные, представленные
в таблице (табл.5).
Таблица 5
Длительность клинической ремиссии манифестной ПЭ у больных
в исследуемых группах
Повторная госпитализация с манифестацией ПЭ после проведенного
лечения, в % от числа больных в группе
Через
Через
Через
Через
3 месяца
6 месяцев
12 месяцев
24 месяца
18
32
67
13
3
21
33
38
2
16
27
29
Группы
больных
КГ
1 ОГ
2 ОГ
На
основании
длительность
полученных
клинической
данных
ремиссии
до
можно
заключить,
наступления
что
очередной
манифестации ПЭ у больных АБП с синдромом портальной гипертензии в
обеих основных группах оказалась больше, чем у пациентов контрольной
группы.
18
Частота
рецидивов
клинически
выраженной
ПЭ
у
больных
контрольной группы была выше через 3, 6 и 12 месяцев после проведенного
лечения. Уменьшение количества пациентов из контрольной группы
относительно обеих основных групп с манифестацией ПЭ через 24 месяца
наблюдения можно объяснить наибольшим показателем летальности в
контрольной группе.
Подводя итоги комплексной оценки результатов всех проведенных
исследований, следует сформулировать заключение о патогенетической
обоснованности
и
сукцинатсодержащих
высокой
клинической
антиоксидантов
(реамберина
эффективности
и
цитофлавина)
в
интенсивной терапии энцефалопатии у больных алкогольной болезнью
печени.
ВЫВОДЫ
1. Результаты исследования свидетельствуют о преобладании в группе
больных с декомпенсацией портальной гипертензии более тяжелых
степеней печеночной энцефалопатии (III-IV) в сравнении с группой
субкомпенсации, при этом выявлены прямая зависимость степени
печеночной энцефалопатии от плазменного
обратная
зависимость
степени
печеночной
уровня билирубина,
энцефалопатии
от
показателя протромбинового индекса. Концентрация аммиака в плазме
крови не коррелировала со степенью печеночной энцефалопатии.
2. При исследовании параметров центральной гемодинамики среди
больных алкогольной болезнью печени класса В по Чайлду выявлено
преобладание гиперкинетического (56%) типа кровообращения над
нормо- и
гипокинетическим.
В группе больных класса С
преобладающим типом гемодинамики был нормокинетический (84%).
3. У больных алкогольной болезнью печени с синдромом портальной
гипертензии, осложненной печеночной энцефалопатией III-IV степени,
регистрировались повышенная интенсивность процессов свободнорадикального окисления липидов и низкая общая антиоксидантная
19
активность,
что
свидетельствует
о
проявлении
оксидативного
дистресса.
4. На фоне антиоксидантной терапии у больных алкогольной болезнью
печени
с
синдромом
портальной
гипертензии
и
печеночной
энцефалопатией, в отличие от стандартного лечения, происходит
достоверное улучшение когнитивных и моторных функций, снижаются
проявления
дистресса,
гепатоцеллюлярной
нормализуются
дисфункции
показатели
и
оксидативного
антиоксидантной
защиты
организма.
5. Антиоксидантная
терапия
сукцинатсодержащими
препаратами
оказывает положительное влияние на клиническое течение печеночной
энцефалопатии при алкогольной болезни печени, позволяя сократить
время пребывания больных в отделениях интенсивной терапии (5,4 сут.
и 3,2 сут. в 1 ОГ и 2ОГ соответственно против 8,3 сут. в КГ), улучшить
отдаленные
результаты
лечения
в
виде
увеличения
периодов
клинической ремиссии печеночной энцефалопатии (через 12 месяцев
повторно госпитализированы в связи с рецидивом ПЭ 33% и 27%
больных 1 ОГ и 2 ОГ против 67% пациентов КГ).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Декомпенсацию
алкогольной
болезни
печени
следует
считать
критическим состоянием. Пациенты с декомпенсацией алкогольной болезни
печени должны быть госпитализированы в ОРИТ либо в палаты
интенсивной терапии. При лечении таких больных в общетерапевтическом
стационаре в качестве консультанта необходимо привлекать специалиста в
области критической медицины (реаниматолога).
В диагностике стадии алкогольной болезни печени целесообразно
использовать
неинвазивное
исследование
показателей
центральной
гемодинамики методом импедансной кардиографии. Изменение в ходе
динамического
наблюдения
типа
центральной
гемодинамики
с
гиперкинетического на нормо- или гипокинетический служит маркером
20
прогрессирования
синдрома
портальной
гипертензии
и
предиктором
декомпенсации с развитием фатальных осложнений (кровотечения из вен
пищевода, рефрактерного асцита).
Манифестная печеночная энцефалопатия может служить важным
предиктором летального исхода. При выявлении у больных алкогольной
болезнью
печени с синдромом портальной гипертензии клинически
выраженной
печеночной
энцефалопатии
необходимо
раннее
начало
интенсивной (в том числе респираторной) терапии, тщательная коррекция
волемических, водно-электролитных, кислотно-основных расстройств при
постоянном
лабораторно-инструментальном
контроле,
включение
в
комплекс лекарственной терапии сукцинатсодержащих антиоксидантов с
целью коррекции проявлений оксидативного дистресса.
В состав комплексной интенсивной терапии энцефалопатии у больных
алкогольной
болезнью
нормокинетического
печени
типа
при
выявлении
гемодинамики
гипо
необходимо
-
или
включать
внутривенное введение цитофлавина по 10 мл на 100 мл 10% раствора
глюкозы (декстрозы) один раз в сутки в течение 10 дней, учитывая низкую
волемическую
нагрузку
препарата
и
его
сбалансированный
состав.
Применение реамберина по 400 мл раствора внутривенно капельно один-два
раза в сутки рекомендуется при гиповолемии, кровотечении у больных
алкогольной болезнью печени.
Внедрение
указанного
протокола
в
деятельность
отделений
интенсивной терапии и реанимации, а также общетерапевтических и
гастроэнтерологических, позволит сократить время пребывания больных
алкогольной болезнью печени в отделениях интенсивной терапии, увеличить
период клинической ремиссии в течении печеночной энцефалопатии.
21
Приложение 1.
Алгоритм выбора антиоксидантного препарата у больных печеночной
энцефалопатией при алкогольной болезни печени
Больные с печеночной энцефалопатией
Общеклиниче
ские
исследования
Выявление
осложнений
Кровотечение
Гиповолемия
Исследование ЦГ
и оксидативного
дистресса
Определение
степени ПЭ
Неинвазивный
мониторинг ЦГ
Психометрическое
тестирование
Гипокинетический тип ЦГ
II-III степень
ПЭ
Нормокинетический тип ЦГ
III-IV степень
ПЭ
Гиперкинетический тип ЦГ
Электролит
ные
нарушения
Рефрактерный
асцит
цитофлавин
реамберин
22
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ
ДИССЕРТАЦИИ
1. Петрова, М.М. Оптимизация лечения алкогольного цирроза печени с
включением в программу комплексной терапии антигипоксанта реамберина /
М.М. Петрова, С.П. Смолина, Д.А. Якубов, В.И. Шаробаро // Новости
анестезиологии и реаниматологии. Материалы IV съезда ассоциации
анестезиологов-реаниматологов ЦФО. - 2009. - № 1.- С.126-127.
2.
Петрова,
М.М.
Неинвазивный
мониторинг
центральной
гемодинамики у больных декомпенсированным циррозом печени / М.М.
Петрова, С.П. Смолина, В.И. Шаробаро // Вестник экспериментальной и
клинической хирургии (приложение). Материалы межрегиональной научнопрактической конференции «Актуальные вопросы хирургии» (г. Воронеж, 9
ноября 2012 г.).-2012.-спецвыпуск.-С.65-66.
3. Смолина, С.П. Оптимизация лечения цирроза печени алкогольной
этиологии
с
включением
в
комплексную
терапию
антигипоксанта
реамберина [Текст]/С.П.Смолина, Д.А.Якубов // Вестник Смоленской
медицинской академии. Материалы 37-й конференции молодых ученых и 61й
студенческой
научной
конференции
Смоленской
государственной
медицинской академии. - 2009. - № 2.- С. 81.
4. Смолина, С.П. Оптимизация терапии алкогольного цирроза печени с
включением в комплексную терапию антигипоксанта реамберина / С.П.
Смолина, Д.А. Якубов, М.М. Петрова, В.И. Шаробаро, Н.Н. Стунжас //
Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.2009.-Том 19, №5.-С.101.
5.Смолина, С.П. Состояние центральной гемодинамики у больных с
активным циррозом печени. /М.М.Петрова, В.И.Шаробаро, С.П.Смолина,
Д.А.Якубов // Вестник Смоленской медицинской академии. Материалы 38-й
конференции молодых ученых и 62-й студенческой научной конференции
23
Смоленской государственной медицинской академии (с международным
участием) -2010.-спецвыпуск.-С.107-108.
6.
Смолина,
С.П.
Изменения
показателей
кислотно-щелочного
состояния у больных декомпенсированным алкогольным циррозом печени на
фоне применения реамберина /С.П.Смолина, М.М.Петрова, В.И.Шаробаро,
Д.А.Якубов // Медицинские вести регионов.- 2011.- №1. - С.37-39.
7. Смолина, С.П. Коррекция метаболических нарушений у больных
с печеночной энцефалопатией на фоне алкогольного цирроза печени
/С.П.Смолина, М.М.Петрова, В.И.Шаробаро, Г.Н.Федоров // Научные
ведомости
белгородского
государственного
университета.
Серия:
Медицина. Фармация.- 2012.-№22(141). - выпуск 20/1.-С.50-53.
8.Смолина,
интенсивной
С.П.
терапии
Наш
опыт
использования
печеночной
антиоксидантов
энцефалопатии
у
в
больных
декомпенсированным алкогольным циррозом печени / С.П.Смолина //
Материалы
V
Съезда
Межрегиональной
общественной
организации
«Федерация представителей молодежных научных обществ медицинских
вузов». Вестник Смоленской медицинской академии,-2012.-спецвыпуск.С.58-59.
9. Смолина, С.П. Клинико-биохимические сопоставления у больных с
печеночной
энцефалопатией
на
фоне
алкогольного
цирроза
/С.П.Смолина, М.М.Петрова, В.И.Шаробаро, Г.Н.Федоров
печени
// Вестник
Смоленской государственной медицинской академии. 2012.- №1.- С.46-48.
10.
Смолина,
С.П.
Клиническое
течение
печеночной
энцефалопатии у больных суб- и декомпенсированным алкогольным
циррозом печени на фоне применения антиоксидантов /С.П.Смолина,
М.М.Петрова, В.И.Шаробаро, Г.Н.Федоров, Д.А.Якубов// Вестник новых
медицинских технологий [Электронный ресурс]. - 2013. - №1. - Раздел
2.7. – Режим доступа: http://medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/E2013-1/00.html
(28.01.2013 г.).
24
11. Смолина, С.П. Особенности патогенеза и клинического течения
печеночной
энцефалопатии
при
алкогольном
циррозе
печени
/С.П.Смолина, М.М.Петрова, В.И.Шаробаро, Д.А.Якубов // Вестник
новых медицинских технологий.- 2013.-№1.-С.33-34.
12.
Смолина,
энцефалопатии
при
С.П.Роль
аммиака
алкогольном
в
циррозе
патогенезе
печени
печеночной
/С.П.Смолина,
М.М.Петрова, В.И.Шаробаро, В.Н.Григорьева // Новости анестезиологии и
реаниматологии. Материалы VI Съезда анестезиологов-реаниматологов ЦФО
(Москва-Ярославль-Кострома 25-29 сентября 2013 г.).-2013.-№3.-С.49-51.
13. Смолина, С.П. Динамика антиоксидантного статуса у больных
декомпенсированным алкогольным циррозом печени на фоне лечения
цитофлавином /С.П.Смолина // Вестник Смоленской медицинской академии.2013.-спецвыпуск.- С.67-69.
14. Якубов, Д.А.Комбинированная интенсивная терапия больных с
алкогольным
С.П.Смолина //
циррозом
печени
/
Д.А.Якубов,
М.М.Петрова,
Системный анализ и управление в биомедицинских
системах.-2012.-Том 11.-№ 4.-С. 1131-1133.
15. Якубов, Д.А.Применение активной детоксикации в сочетании с
антиоксидантом для коррекции оксидативного стресса у больных с
декомпенсированным циррозом печени / Д.А.Якубов, С.П.Смолина //
Вестник Смоленской медицинской академии. Материалы 40-й конференции
молодых ученых и 64-й студенческой научной конференции Смоленской
государственной медицинской академии (с международным участием). 2012.-спецвыпуск.- С.75-76.
16. Якубов, Д.А. Влияние комбинированной интенсивной терапии на
динамику уровня цитокинов и эндогенной интоксикации у больных
декомпенсированным циррозом печени /Д.А.Якубов, С.П.Смолина // Вестник
Смоленской медицинской академии.-2013.-спецвыпуск.- С.85-87.
25
Список сокращений и условных обозначений
АБП – алкогольная болезнь печени
АЛТ - аланин-аминотрансфераза (ЕД/л)
АСТ – аспартат-аминотрансфераза (ЕД/л)
ВИВЛ–вспомогательная искусственная вентиляция легких
ГГТП–гамма-глутаматтранспептидаза
ИВЛ–искусственная вентиляция легких
ИДК–индекс доставки кислорода (мл/мин/м2)
ИПСС–индекс периферического сосудистого сопротивления (дин/с/см- 5/м2)
КГ – контрольная группа
КЩС–кислотно-щелочное состояние
ЛДГ–лактатдегидрогеназа
ОАА–общая антиоксидантная активность
ОГ–основная (исследуемая) группа
ОПСС–общее периферическое сосудистое сопротивление (дин/с/см-5)
ОРИТ–отделение реанимации и интенсивной терапии
ОЦК–объем циркулирующей крови
ПОЛ–перекисное окисление липидов
ПЭ – печеночная энцефалопатия
СВ–сердечный выброс (л/мин)
СВЖ–свободная внесосудистая жидкость (1/кОм)
СРО–свободнорадикальное окисление
СЧТ–символьно-числовой тест
СИ – сердечный индекс (л/мин×м2)
СОЭ–скорость оседания эритроцитов
ТКЛ–тест копирования линий
ТСЧ–тест связи чисел
УИ – ударный индекс (мл×м2)
УО – ударный объем (мл)
Фmax– максимальная интенсивность медленной вспышки (усл.ед.)
ЦНС– центральная нервная система
ВЕ– дефицит/избыток оснований (мМ/л)
ВВ — буферные основания (мМ/л)
рО2 – напряжение кислорода в артериальной крови (мм рт. ст.)
рСО2– напряжение углекислоты в артериальной крови (мм рт. ст.)
pH– отрицательный десятичный логарифм концентрации водородных ионов,
(мМ/л)
Sобщ–общая светосумма свечения пробы (усл.ед.)
tgα– тангенс угла падения кинетической кривой
26