ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ПРОГНОЗА РЕЦИДИВА И

А.А. Измайлов
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ПРОГНОЗА РЕЦИДИВА И ЛИМФОГЕННОГО...
УДК 616.62
006.6
036
07:575.174.015.3
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ПРОГНОЗА РЕЦИДИВА И ЛИМФОГЕННОГО
МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
А.А. Измайлов
ГБОУ ВПО “Башкирский государственный медицинский университет” Минздравсоцразвития России, Уфа
E9mail: Izmailov75@mail.ru
GENETIC PROGNOSTIC MARKERS OF RECURRENCE AND LYMPHATIC CANCER
SPREAD OF URINARY BLADDER
A.A. Izmailov
Bashkortostan State Medical University, Ufa
Проанализированы результаты лечения пациентов с поверхностным (n=104) и инвазивным (n=104) раком моче
вого пузыря (РМП) за период с 2005 по 2009 гг. Проведен молекулярно
генетический анализ полиморфных локу
сов генов цитохромов P450: CYP1А1 (A2455G), СYP1A2 (T
2464delT), глутатион S
трансферазы: GSTM1 (del), GSTP1
(A313G); репарации ДНК: XRCC1 (G28152A) у пациентов с рецидивами поверхностного РМП, возникшими в тече
ние одного года, и у пациентов с поверхностным РМП без рецидива в течение одного года. Выявлены генотипы,
ассоциированные с появлением рецидива поверхностного РМП в течение одного года. Кроме того проведен ана
лиз полиморфных локусов этих генов у пациентов с инвазивным РМП с лимфогенными метастазами и без них.
Выявлены генотипы, ассоциированные с риском лимфогенного метастазирования.
Ключевые слова: рак мочевого пузыря, прогноз, генетические маркеры.
Treatment results (2005–2009) for patients with surface (n=104) and invasive (n=104) urinary bladder carcinoma were
analyzed. Molecular genetic analysis of cytochrome gene P450 polymorphous locus was carried out: CYP1А1 (A2455G),
СYP1A2 (T
2464delT), Glutathione S
transferase: GSTM1 (del), GSTP1 (A313G); DNA reparation: XRCC1 (G28152A) for
patients with surface urine bladder carcinoma recurrence, which took place within a year, and for patients with surface
urine bladder carcinoma without recurrence within a year. Genotypes associated with surface urine bladder carcinoma
one
year recurrence were identified. Furthermore, analysis of these genes polymorphous locus of patients with invasive
urine bladder carcinoma with and without lymphogenic metastases were carried out. Genotypes associated with
lymphogenic metastasis risk were identified.
Key words: urine bladder cancer, prognosis, genetic markers.
Введение
В последние десятилетия отмечается рост числа всех
онкологических заболеваний, в том числе РМП. На мо
мент постановки диагноза у 70–85% больных выявляется
поверхностный РМП (ПРМП) [1]. После лечения до 85%
ПРМП рецидивирует, причем 10–30% прогрессируют в
инвазивные и диссеминированные формы [4]. По данным
литературы, при первичном инвазивном раке 3
летняя
выживаемость не превышает 67%, а при прогрессирую
щем из поверхностного – вполовину меньше (37%) [17].
Радикальная цистэктомия с тазовой лимфаденэктоми
ей является “золотым стандартом” лечения мышечно
ин
вазивного РМП. Выживаемость после радикальной цис
тэктомии предопределяется стадией (Т), состоянием хи
рургического края и наличием поражения лимфатичес
ких узлов. Общепризнано, что наличие лимфогенного ме
тастазирования значительно ухудшает прогноз заболе
вания, а существующие методы оценки риска лимфоген
ного метастазирования не имеют достаточной достовер
ности [9, 10, 12–14, 18]. Не прекращаются дискуссии об
объеме проведения лимфаденэктомии [9, 18]. Исследова
тели всего мира ведут поиск дополнительных маркеров
прогноза риска лимфогенного метастазирования при
РМП. Таким образом, одной из ключевых проблем, с ко
торой сталкивается врач при лечении таких больных,
является оценка риска развития рецидива заболевания
РМП [5].
Наиболее перспективным направлением в этой обла
сти является, с нашей точки зрения, определение моле
кулярно
генетических изменений в наследственном ап
парате клетки, возникающих в условиях болезни, и ис
пользование их в качестве клинических маркеров, опре
деляющих характер и прогноз заболевания [2, 11]. В клетке
имеется двойной контроль, предотвращающий развитие
мутационного процесса. Это системы, обеспечивающие
репарацию ДНК, либо системы, индуцирующие гибель
измененной клетки в случае многочисленных поврежде
ний ДНК (апоптоз, некроз). Нарушения в репарационных
процессах приводят к накоплению повреждений в ДНК.
В случае сбоев в системе, контролирующей и запускаю
щей апоптоз, может происходить формирование жизне
способного мутагенного генотипа. Ген XRCC1 располо
жен на 19
й хромосоме в локусе 19q13.2. Продукт гена
XRCC1 является важным компонентом эксцизионной
репарации оснований. Он исправляет поврежденные ос
нования и одноцепочечные разрывы, вызванные иони
зирующей радиацией и алкилирующими агентами [6, 15,
75
Сибирский медицинский журнал, 2012, Том 27, № 1
16, 19, 20].
Генетический полиморфизм в генах системы биотран
сформации ксенобиотиков, ассоциированный с измене
нием соответствующих ферментов, может влиять на ха
рактер роста опухоли, частоту рецидива ПРМП, частоту
лимфогенного метастазирования. Особого внимания зас
луживают гены семейства цитохрома Р450 [3, 7, 8]. Ци
тохромы Р450 1А1 осуществляют биологическую акти
вацию проканцерогенов, в частности бензапирена, и не
которых других полиароматических углеводородов. По
литературным данным, полиморфизм А2455G гена
CYP1A1 ассоциирован с повышенным риском развития
РМП [8]. Наиболее функционально значимыми полимор
физмами гена CYP1А2 являются CYP1A2*1D (T
2467delT)
и CYP1A2*1F (С
163А) [8, 9]. Установлено, что полимор
физм 1 интрона гена CYP1A2*1F приводит к изменению
каталитической активности фермента и увеличению его
индуцибельности.
Необходимость определения прогностического зна
чения молекулярно
генетических маркеров РМП послу
жила основанием для проведения данной работы и стала
ее целью.
Материал и методы
Мы проанализировали результаты лечения 104 паци
ентов (n=104) с диагнозом ПРМП и 104 пациентов с ин
вазивным РМП (ИРМП) – всего 208 человек, находивших
ся на стационарном лечении в клинике БГМУ, РКОД и РКБ
Уфы (РБ) в период с 2005 по 2009 гг. Средний возраст
больных составил 59,71±6,21 лет. Все обследованные
принадлежали к русской этнической группе.
Срок наблюдения за пациентами с ПРМП составил от
1 до 4 лет после радикальной трансуретральной резек
ции (ТУР) первичной опухоли мочевого пузыря. В тече
ние первого года наблюдения рецидивные опухоли воз
никли у 57 (54,81%) больных и они вошли в основную
группу ПРМП (n=57). Пациенты без рецидива составили
контрольную группу (n=47). Всем больным ИРМП была
выполнена радикальная цистэктомия с одномоментной
реконструктивной операцией. Разделение больных на
группы производилось в зависимости от результатов ги
стологического исследования лимфатических узлов. Кон
трольную группу ИРМП составили больные, не имевшие
лимфогенной инвазии (44 пациента), основную группу
ИРМП – пациенты с гистологически подтвержденным
поражением лимфоузлов (60 чел.).
Материалом для молекулярно
генетического анали
за служили образцы ДНК, выделенные из лимфоцитов
периферической венозной крови. Для выделения ДНК
использовался стандартный метод фенольно
хлорофор
мной экстракции с небольшими модификациями (мик
рометод). Анализ полиморфных локусов генов цитохро
мов P450: CYP1А1 (A2455G), СYP1A2 (T
2464delT), (но
менклатура аллелей приведена согласно данным, приве
денным на сайте www.imm.ki.se/CYPalleles/Human
Cytochrome P
450 (CYP) genes: a web page for the
nomenclature of alleles, созданным 9
Sep
2008); глутати
он S
трансферазы GSTM1 (del) и GSTP1 (A313G); репара
ции ДНК: XRCC1 (G28152A) проводили методом полиме
76
разной цепной реакции синтеза ДНК (ПЦР) на термоцик
лере в автоматическом режиме с использованием локус
специфических олигонуклеотидных праймеров. Ампли
фицированные фрагменты ДНК разделяли электрофоре
тически в полиакриламидном неденатурированном геле
(ПААГ).
Статистическая обработка цифровых данных прово
дилась при помощи программы STATISTICA 6.0. Разницу
в распределении частот генотипов между группами рас
считывали с использованием непараметрического кри
терия χ2 с поправкой Иэйтса. Определяли показатели от
ношения рисков, соответствующих 95% доверительным
интервалам (95% CI). Статистически значимыми считали
различия при p<0,05.
Результаты и обсуждение
Проведен анализ распределения частот генотипов и
аллелей полиморфных локусов генов CYP1A1, CYP1A2,
GSTM1, GSTP1, XRCC1 у больных с ПРМП (табл. 1).
Сравнение основной и контрольной групп больных
по распределению частот генотипов и аллелей (χ2=5,54;
р=0,02) полиморфного локуса A2455G гена CYP1A1 по
казало статистически значимые различия между группа
ми (χ2=7,44; р=0,02). Так, у больных ПРМП основной груп
пы по сравнению с больными контрольной выявлено ста
тистически значимое повышение частоты гетерозигот
*1A*2С (42,11 и 19,15% соответственно; р=0,02). Частота
аллеля *2C полиморфного локуса A2455G гена CYP1А1 у
больных ПРМП основной группы оказалась повышенной
до 22,81 против 9,57% в контрольной группе (р=0,02). В
обеих подгруппах преобладал генотип *1A*1A и аллель *1A.
Частота генотипа *1A*1A составила в группе контроля
80,85%, тогда как в основной группе – 56,14% (р=0,01).
Нами был проанализирован полиморфный локус
Т
2467delT гена CYP1A2 с учетом рецидива ПРМП в тече
ние года после операции (табл. 1). Анализ распределе
ния частот генотипов (χ 2=6,54; р=0,04) и аллелей
(χ2=12,76; р=0,01) данного полиморфного локуса выявил
статистически достоверные различия между группами.
Частота генотипа *1А*1D у больных основной группы уве
личена до 54,38%, в то время как в контрольной группе
она составила 23,40% (p=0,01). Частота аллеля *1D у боль
ных ПРМП основной группы увеличивалась почти в 2 раза
(39,47%) по сравнению с контрольной группой (15,96%;
p=0,01). C другой стороны, частота генотипа *1A*1A ока
залась выше у больных контрольной группы (72,34 про
тив 33,33% в группе контроля; p=0,01). Сравнение рас
пределения частот генотипов гена GSTM1 у больных
ПРМП с учетом рецидива заболевания не выявило стати
стически достоверных различий между группами
(χ2=1,09; р=0,30).
В группе ПРМП анализировалась частота встречаемо
сти полиморфного локуса A313G гена GSTP1 с учетом
рецидива заболевания (табл. 1). Выявлены статистичес
ки значимые различия в распределении частот геноти
пов (χ2=6,45; р=0,04) и аллелей (χ2=5,98; р=0,02) между
группами. Аллель G маркера A313G гена GSTP1 у боль
ных основной подгруппы встречался достоверно чаще
(28,07%), тогда как в контрольной подгруппе частота его
А.А. Измайлов
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ПРОГНОЗА РЕЦИДИВА И ЛИМФОГЕННОГО...
Таблица 1
Распределение частот генотипов и аллелей полиморфных локусов генов CYP1A1, CYP1A2, GSTM1, GSTP1, XRCC1 у больных
с поверхностным РМП
Генотипы
Основная группа
Абс.
Частота (%)
Полиморфный локус A2455G гена CYP1A1
*1A*1A
32
56,14
*1A*2C
24
42,11
*2C*2C
1
1,75
*1A
88
77,19
*2C
26
22,81
Полиморфный локус Т92467delT гена CYP1A2
*1A*1A
19
33,33
*1A*1D
31
54,38
*1D*1D
7
12,28
*1A
69
60,53
*1D
45
39,47
Делеционный полиморфизм гена GSTM1
+/+
32
56,14
del
25
43,86
Полиморфный локус A313G гена GSTP1
AA
30
52,63
AG
22
38,60
GG
5
8,77
A
82
71,93
G
32
28,07
Полиморфный локус G28152A гена XRCC1
GG
16
28,07
GA
30
52,63
AA
11
19,30
G
62
54,39
A
52
45,61
Контрольная группа
Абс.
Частота (%)
χ2
p
OR (95% CI)
38
9
0
85
9
80,85
19,15
0
90,43
9,57
6,06
5,25
0,01
5,54
0,01
0,02
1,00
0,02
0,30 (0,11–0,80)
3,07 (1,15–8,33)
–
0,36 (0,15–0,86)
2,79 (1,16–6,85)
34
11
2
79
15
72,34
23,40
4,26
84,04
15,96
14,16
9,02
1,21
12,76
0,01
0,01
0,27
0,01
0,19 (0,08–0,48)
3,90 (1,54–10,06)
–
0,29 (0,14–0,59)
3,44 (1,68–7,09)
32
15
68,08
31,92
1,09
0,30
–
35
10
1
80
12
76,09
21,74
2,17
86,96
13,04
5,05
2,63
0,99
5,98
0,03
0,10
0,32
0,02
0,35 (0,14–0,89)
–
–
0,38 (0,17–0,84)
2.60 (1,18–5,78)
20
21
6
61
33
42,55
44,68
12,77
64,89
35,11
1,79
0,37
0,39
1,94
0,18
0,54
0,53
0,16
–
–
–
–
–
составила 13,04% (р=0,02). В то же время частота гомо
зиготного генотипа АА оказалась выше в контрольной
группе 76,09% по сравнению с таковой в основной груп
пе – 52,63% (р=0,03). Сравнение распределения частот
генотипов и аллелей полиморфного варианта G28152A
гена XRCC1 у больных ПРМП с учетом рецидива заболе
вания не выявило статистически достоверных различий
между группами (χ2=2,57; р=0,28).
Аналогичный анализ распределения частот генотипов
и аллелей полиморфных локусов генов CYP1A1, CYP1A2,
GSTM1, GSTP1, XRCC1 выполнялся у больных ИРМП
(табл. 2).
Сравнительный анализ в группах больных ИРМП с
наличием лимфогенных метастазов и без них выявил
статистически значимые различия в распределении час
тот генотипов(χ 2=9,36; р=0,01) и аллелей (χ 2=8,26;
p=0,01) маркера A2454G гена CYP1A1 между этими груп
пами больных (табл. 2). Частота аллеля *2С у больных с
лимфогенным метастазированием РМП увеличивалась
(33,3%) по сравнению с выборкой больных без лимфо
генного метастазирования РМП (14,8%), а аллель *1A чаще
выявлялась у больных без лимфогенного метастазирова
ния (85,2 против 66,7% у больных с лимфогенным мета
стазированием РМП). Нами отмечена тенденция к увели
чению частоты генотипа *1A*2С у больных с лимфоген
ным метастазированием РМП (46,7%) по сравнению с
больными без такового – 25,0% (χ2=4,20; р=0,04). У боль
ных без лимфогенного метастазирования чаще выявлял
ся генотип *1A*1A (72,7%), чем у больных с лимфогенным
метастазированием – 43,3% (χ2=7,74; р=0,01).
Сравнительный анализ полиморфного локуса
T
2467delT гена CYP1A2 установил статистически досто
верные различия между группами больных ИРМП по рас
пределению частот генотипов (χ2=10,31, р=0,01) и алле
лей (χ2=11,89; р=0,01), таблица 2. Частота генотипа *1D*1D
у больных с лимфогенным метастазированием (33,3%)
оказалась выше по сравнению с больными без лимфо
генного метастазирования – 13,6% (χ2=4,26; р=0,04). В
свою очередь частота генотипа *1A*1A (56,8%) была боль
ше у больных без лимфогенного метастазирования по
сравнению с больными с лимфогенным метастазирова
нием ИРМП – 26,7% (χ2=8,44; р=0,01). Оказалось, что ал
лель *1D повышает риск развития лимфогенного мета
стазирования у больных ИРМП (OR=2,88; 95% CI 1,54–
5,41).
Сравнительный анализ не выявил статистически зна
чимых различий в распределении частот генотипов и
аллелей делеционного полиморфизма гена GSTM1 меж
ду подгруппами больных с ИРМП (χ2=1,34; p=0,25). В то
же время между подгруппами больных ИРМП установле
ны статистически значимые различия по распределению
частот генотипов (χ2=8,08, р=0,02) и аллелей (χ2=5,54;
р=0,02) полиморфного локуса A313G гена GSTP1 (табл.
2). Частота аллеля G у больных с лимфогенным метаста
зированием оказалась выше (46,7%) по сравнению с боль
ными без такового (29,6%). В свою очередь частота алле
ля A (70,5%) увеличивалась у больных без лимфогенного
метастазирования по сравнению с пациентами с лимфо
77
Сибирский медицинский журнал, 2012, Том 27, № 1
Таблица 2
Распределение частот генотипов и аллелей полиморфных локусов генов CYP1A1, CYP1A2, GSTM1, GSTP1, XRCC1 у больных
инвазивным РМП
Генотипы и аллели
Основная группа
Абс.
Частота (%)
Полиморфный локус A2455G гена CYP1A1
*1A*1A
26
43,3
*1A*2C
28
46,7
*2C*2C
6
10,0
*1A
80
66,7
*2C
40
33,3
Полиморфный локус Т92467delT гена CYP1A2
*1A*1A
16
26,7
*1A*1D
24
40,0
*1D*1D
20
33,3
*1A
56
46,7
*1D
64
53,3
Делеционный полиморфизм гена GSTM1
+/+
33
55,0
del
27
45,0
Полиморфный локус A313G гена GSTP1
AA
17
28,33
AG
33
55,0
GG
10
16,7
A
64
53,3
G
56
46,7
Полиморфный локус G28152A гена XRCC1
GG
8
13,3
GA
33
55,0
AA
19
31,7
G
49
40,8
A
71
59,2
Контрольная группа
Абс.
Частота (%)
χ2
р
OR (95% CI)
32
11
1
75
13
72,7
25,0
2,3
85,2
14,8
7,74
4,20
1,34
8,26
0,01
0,04
0,25
0,01
0,29 (0,11–0,72)
2,63 (1,04–6,73)
–
0,35 (0,16–0,73)
2,89 (1,36–6,19)
25
13
6
63
25
56,8
29,5
13,6
71,6
28,4
8,44
0,80
4,26
11,89
0,01
0,37
0,04
0,01
0,28 (0,11–0,68)
–
3,17 (1,05–9,95)
0,35 (0,19–0,65)
2,88 (1,54–5,41)
30
14
68,2
31,8
1,34
0,25
–
–
19
21
4
62
26
43,2
47,7
9,1
70,5
29,6
6,84
2,98
0,69
5,54
0,01
0,08
0,41
0,02
0,30 (0,12–0,76)
–
–
0,48 (0,26–0,89)
2,09 (1,12–3,90)
17
15
12
49
39
38,6
34,1
27,3
55,7
44,3
7,57
3,66
0,07
3,92
0,01
0,06
0,79
0,047
0,24 (0,08–0,70)
–
–
0,55 (0,30–0,99)
1,82 (1,01–3,30)
генным метастазированием ИРМП (53,3%). Частота гено
типа АА была выше у больных без лимфогенного мета
стазирования ИРМП по сравнению с больными с тако
вым (43,2 и 28,3% соответственно; χ2=6,84; р=0,01).
В группе больных ИРМП проведен также анализ по
лиморфного локуса G28152A гена XRCC1 с учетом лим
фогенного метастазирования (табл. 2). Установлены ста
тистически значимые различия между группами в рас
пределении частот генотипов (χ2=9,33; р=0,01) и алле
лей (χ2=3,92; р=0,047). Аллель А маркера G28152A дан
ного гена в группе больных ИРМП с лимфогенным мета
стазированием встречался достоверно чаще (59,2%), тог
да как у больных без такового его частота составила 44,3%
(р=0,047). В то же время встречаемость гомозиготного
генотипа АА оказалась выше у больных без лимфогенно
го метастазирования (38,6%) по сравнению с таковой в
подгруппе с лимфогенным метастазированием – 13,3%
(р=0,01).
В доступной литературе мы не встретили работ, по
священных изучению ассоциации данных генотипов с
рецидивом ПРМП. В результате проведенного нами ис
следования установлено, что маркерами предрасположен
ности к развитию рецидивов в группе первичного ПРМП
является целый ряд генетических маркеров, отражающих
высокий риск такового: генотип *1A*2C (OR=3,07; 95% CI
1,15–8,33) и аллель *2C (OR=2,79; 95% CI 1,16–6,85) по
лиморфного локуса A2455G гена CYP1A1; генотип *1A*1D
(OR=3,90, 95% CI 1,54–10,06) и аллель *1D (OR=3,44; 95%
CI 1,68–7,09) полиморфного локуса Т
2467delT гена
78
CYP1A2; аллель G (OR=2,60; 95% CI 1,18–5,78) полимор
фного локуса A313G гена GSTP1. Пациентам, имеющим
данные предрасполагающие факторы, мы назначали ин
траоперационную химиопрофилактику, а в послеопера
ционном периоде обязательное проведение химио
или
иммунопрофилактики. Контроль состояния оперирован
ных больных выполнялся ежемесячным ультразвуковым
сканированием мочевого пузыря и цистоскопией не ме
нее 1 раза в 3 мес. До получения представленных резуль
татов генетического исследования удаленной опухоли мы
не были уверены, насколько агрессивен ее рост, нужно
ли проводить интраоперационную химиопрофилактику,
какова вероятность рецидива заболевания и по какой
схеме наблюдать пациента (т.е. с какой частотой прово
дить ультразвуковые исследования мочевого пузыря, ци
стоскопии и т.д.).
Как известно, золотым стандартом лечения ИРМП
считается радикальная цистэктомия. При ее выполнении
хирург стоит перед дилеммой, какой объем лимфодисек
ции произвести: стандартный или расширенный. С од
ной стороны, расширенная лимфодисекция позволяет
удалить пораженные раком лимфоузлы, с другой, – зна
чительно увеличивает время операции и тяжесть самого
вмешательства. При этом существующие методы доопе
рационного обследования (компьютерная и магнитно
резонансная томография) не всегда дают ответ на воп
рос о наличии или отсутствии лимфогенной инвазии. В
современной доступной нам литературе работ, посвящен
ных изучению ассоциации генетических маркеров с лим
А.А. Измайлов
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ПРОГНОЗА РЕЦИДИВА И ЛИМФОГЕННОГО...
фогенной инвазией ИРМП, мы также не встретили. В то
же время выполненные нами исследования показали, что
именно такие маркеры, как аллель *2С (OR=2,89; 95% CI
1,36–6,19) и генотип *1А*2С (OR=2,63; 95% CI 1,04–6,73)
полиморфного локуса A2455G гена CYP1A1; аллель *1D
(OR=2,88; 95% CI 1,54–5,41) и генотип *1D*1D (OR=3,17;
95% CI 1,05–9,95) полиморфного локуса T
2467delT гена
CYP1A2; аллель G (OR=2,09; 95% CI 1,12–3,90) полимор
фного локуса A313G гена GSTP1; аллель A (OR=1,82; 95%
CI 1,01–3,30) полиморфного локуса G28152A гена XRCC,
предрасполагают к развитию лимфогенного метастази
рования у больных ИРМП.
8.
9.
10.
11.
Заключение
Таким образом, ценность полученной информации,
как нам представляется, состоит в том, что диагностика
данных генетических маркеров у пациентов с РМП по
зволяет строить индивидуальный план хирургического
и терапевтического вмешательств: планировать объем
лимфодисекции при радикальной цистэктомии, решать,
проводить или нет интраоперационную химиопрофилак
тику, а в послеоперационном периоде – обязательную
химио
или иммунопрофилактику, определять, по какой
схеме наблюдать пациента в дальнейшем.
12.
13.
14.
15.
Литература
1. Аль
Шукри С.А., Ткачук В.Н., Волков Н.М. и др. Прогности
ческие молекулярно
генетические маркеры рака мочевого
пузыря (обзор литературы) // Онкология. – 2009. – № 2. –
С. 78–84.
2. Глыбочко П.В., Понукалин А.Н., Шахпазян Н.К. и др. Значе
ние маркеров опухолевого роста и ангиогенеза в диагнос
тике рака мочевого // Онкология. – 2009. – № 2. – С. 56–60.
3. Androutsopoulos V.P., Tsatsakis A.M., Spandidos D.A. Cytochrome
P450 CYP1A1: wider roles in cancer progression and prevention
// BMC Cancer. – 2009. – Vol. 9. – P. 187–189.
4. Babjuk M., Oosterlinck W., Sylvester R. et al. Guidelines on TaT1
(non
muscle invasive) bladder cancer. European Association of
Urology (EAU) // Eur. Urol. – 2008, Aug. – Vol. 54 (2). – P. 303–
314.
5. Brauers A., Buettner R., Jakse G. Second resection and prognosis
of primary high risk superficial bladder cancer: is cystectomy
often too early? // J. Urology. – 2001, Mar. – Vol. 165 (3) –
P. 808–810.
6. Gao W., Romkes M., Zhong S. et al. Genetic polymorphisms in
the DNA repair genes XPD and XRCC1, p53 gene mutations
and bladder cancer risk // Oncol. Rep. – 2010, Jul. – Vol. 24 (1).
– P. 257–262.
7. Golka K., Hermes M., Selinski S. et al. Susceptibility to urinary
bladder cancer: relevance of rs9642880[T], GSTM1 0/0 and
16.
17.
18.
19.
20.
21.
occupational exposure // Pharmacogenet. Genomics. – 2009,
Nov. – Vol. 19 (11). – P. 903–906.
Grando J.P., Kuasne H., Losi
Guembarovski R. et al. Association
between polymorphisms in the biometabolism genes CYP1A1,
GSTM1, GSTT1 and GSTP1 in bladder cancer // Clin. Exp. Med.
– 2009, Mar. – Vol. 9 (1). – P. 21–28.
Herr H., Lee C., Chang S. et al. Bladder Cancer Collaborative
Group. Standardization of radical cystectomy and pelvic lymph
node dissection for bladder cancer: a collaborative group report
// J. Urology. – 2004. – Vol. 171. – P. 1823–1828.
Herr H.W., Faulkner J.R., Grossman H.B. et al. Surgical factors
influence bladder cancer outcomes: a cooperative group report
// J. Clin. Oncol. – 2004. – Vol. 22. –P. 2781–2789.
Kim Y.K., Kim W.J. Epigenetic markers as promising
prognosticators for bladder cancer // J. Int. Urology. – 2009,
Jan. – Vol. 16 (1). – P. 17–22.
Grando J.P., Kuasne H., Losi
Guembarovski R. et al. Association
between polymorphisms in the biometabolism genes CYP1A1,
GSTM1, GSTT1 and GSTP1 in bladder cancer // Clin. Exp. Med.
– 2009, Mar. – Vol. 9 (1). – P. 21–28.
Leissner J., Allhoff E.P., Hohenfellner R. et al. Ranking of pelvic
lymphadenectomy in therapy and prognosis of carcinoma of
the bladder // Akt. Urol. – 2003. – Vol. 34. – P. 392–397.
Leissner J., Ghoneim M.A., Abol
Eneim H. et al. Extended radical
lymphadenectomy in patients with urothelial bladder cancer:
results of a prospective multicenter study // J. Urology. – 2004.
– Vol. 171. – P. 139–144.
Leissner J., Hohenfellner R., Thuroff J.W. et al. Lymphadenectomy
in patients with transitional cell carcinoma of the urinary
bladder: significance for staging and prognosis // BJU Int. –
2000. – Vol. 85. – P. 817–821.
Mittal R.D., Singh R., Manchanda P.K. et al. XRCC1 codon 399
mutant allele: a risk factor for recurrence of urothelial bladder
carcinoma in patients on BCG immunotherapy // Cancer Biol.
Ther. – 2008, May. – Vol. 7 (5). – P. 645–650.
Somali Sanyal, De Verdier P.J., Steineck G. et al. Polimorphisms
in XPD, XPC and the risk of death in patients with urinary
bladder neoplasms // Acta Oncologica. – 2007. – Vol. 46. –
P. 31–41.
Stenzl A., Cowan N.C., De Santis M. et al. Update of the Clinical
Guidelines of the European Association of Urology on muscle
invasive and metastatic bladder carcinoma // Actas. Urol. Esp.
– 2010, Jan. – Vol. 34 (1). – P. 51–62.
Steven K., Poulsen A.L. Radical cystectomy and extended pelvic
lymphadenectomy: survival of patients with lymph node
metastasis above the bifurcation of the common iliac vessels
treated with surgery only // J. Urology. – 2007. – Vol. 178. –
P. 1218–1223.
Wang C., Sun Y., Han R. XRCC1 genetic polymorphisms and
bladder cancer susceptibility: a meta
analysis // J. Urology. –
2008 Oct. – Vol. 72. – P. 869–872.
Wang M., Qin C., Zhu J. et al. Genetic variants of XRCC1, APE1,
and ADPRT genes and risk of bladder cancer // DNA Cell Biol.
– 2010, Jun. – Vol. 29 (6). – P. 303–311.
Поступила 06.07.2011
79