Влияние «Диабефита» и «Черника
реклама
ФГБОУ ВПО «Бурятский государственный университет» Министерство образования и науки РФ ГАУЗ« Республиканская клиническая больница им. Н.А. Семашко» Министерство здравоохранения Республики Бурятия На правах рукописи Бальжинимаев Эрдэм Батоевич Влияние «Диабефита» и «Черника-Форте» на течение диабетической ретинопатии 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: кандидат медицинских наук Рябов Михаил Петрович Улан-Удэ− 2015 Содержание Введение ...................................................................................................................................3 Глава I. Диабетическая ретинопатия (обзор литературы) ................................................9 1.1. Факторы риска развития диабетической ретинопатии .................................................9 1.2. Инсулиновый спектр .................................................................................................... 12 1.3. К вопросу патогенеза диабетической ретинопатии .................................................... 14 1.3.1. Макро- и микрососудистые осложнения при сахарном диабете ......................... 17 1.3.2. Гипергликемия, артериальная гипертензия и нефроретинальный синдром ....... 22 1.4. Глазные проявления сахарного диабета ...................................................................... 29 1.4.1. Непролиферативная диабетическая ретинопатия ................................................ 29 1.5. Классификация и клиника диабетической ретинопатии............................................. 33 1.6. Этиопатогенетические подходы к профилактике и лечению сосудистых осложнений сахарного диабета ............................................................................................................... 36 1.7. Фармакотерапия больных с диабетической ретинопатией ..................................... 37 1.8. Диабетическая макулопатия, лазерное лечение .......................................................... 42 1.9. Характеристика исследуемых растительных лекарственных средств «Диабефита» и «Черника-Форте» ................................................................................................................ 45 1.9.1. Комплексный фитоэкстракт «Диабефит» ............................................................. 45 1.9.2. Комплексное фитосредство «Черника-Форте»..................................................... 48 Глава II. Материал и методы исследования ..................................................................... 51 2.1. Материал исследования ............................................................................................... 51 2.1.1. Общая характеристика больных с ДР ................................................................... 51 2.2. Методы исследования .................................................................................................. 53 2.2.1. Диагностика углеводного обмена ......................................................................... 55 2.2.2. Гликозилированный гемоглобин .......................................................................... 56 Глава III. Результаты клинических исследований .......................................................... 58 3.1. Комплексная (базисная) фармакотерапия больных .................................................... 58 с диабетической ретинопатией (1-ая группа) ..................................................................... 58 Глава IV. Клинические исследования фармакологической активности и фармакологической эффективности «Диабефита» и «Черники-Форте» у больных с непролиферативной диабетической ретинопатии............................................................ 72 4.1. Фармакотерапевтическое влияние «Диабефита» .................................................... 72 и «Черника-Форте» на общий и местный гемостаз........................................................ 72 4.2. Влияние «Диабефита» и «Черника-Форте» на ........................................................ 74 эндотелиальную и антиоксидантную систему у больных с ДР..................................... 74 4.3. Влияние «Диабефита» и «Черника-Форте» на ........................................................ 76 интенсивность перекисного окисления липидов и активность ..................................... 76 антиоксидантной системы организма у больных с ДР .................................................. 76 4.4. Влияние «Диабефита» и «Черника-Форте» на ........................................................ 79 липидный спектр и углеводный обмен........................................................................... 79 4.5. Влияние «Диабефита» и «Черника-Форте» на зрительные функции ..................... 82 Глава V. Характеристика нефроретинального синдрома и иммуномодуляция метаболических нарушений убольных ДР ........................................................................ 90 5.1. Иммуномодуляция метаболических нарушений у больных с диабетической ретинопатией ................................................................................................................... 94 Заключение ............................................................................................................................ 98 Выводы ............................................................................... Ошибка! Закладка не определена. Практические рекомендации ............................................................................................ 104 Литература ........................................................................................................................... 105 Список терминологических сокращений ........................................................................ 125 2 Введение Актуальность темы. В структуре инвалидности пациентов, страдающих сахарным диабетом (СД), лидирующее положение занимают его поздние осложнения (ретинопатия, нефропатия, нейропатия). Проблема эта является крайне актуальной, особенно если учесть профилактическую направленность современной диабетологии [9; 30; 93]. Поражение органа зрения при сахарном диабете занимает особое место, так как существенно влияет на качество жизни больных. Причем из всех клинических проявлений диабетического поражения глаз наибольшую опасность представляет ретинопатия, являясь основной причиной прогрессирующего снижения зрения. Слепота у больных сахарным диабетом наступает в 25 раз чаще, чем в общей популяции [179]. Под эгидой ВОЗ и Международной диабетической федерации была принята Сент-Винсентская декларация [178], значимость которой заключалась в постановке задачи снижения на одну треть и более числа новых случаев слепоты, обусловленных диабетом.В настоящее время в мире насчитывается 5 млн слепых и 75 млн людей со сниженным зрением, причиной болезни которых являлись осложнения СД. За последующие 25-30 лет количество таких пациентов возрастет на 45%, а полная потеря зрения – на 27%[179]. Современные исследования показали, что к 2030г. количество больных сахарным диабетом превысит 366 млн человек [7; 152; 156; 158].Слепота, вызванная диабетическими поражениями сетчатки, уже сейчас представляет собой серьезную экономическую проблему. Ожидаемый рост заболеваемости диабетом (ежегодно число больных увеличивается на 5-7%, а каждые 12-15 лет удваивается), потеря зрения вследствие диабетической ретинопатии (ДР) может стать еще более тяжелым с экономической точки зрения, бременем для стран мира [5; 78; 116; 169].Многие авторы показали, что главную роль в развитии диабетической ретинопатии играет хроническая гипергликемия и артериальная гипертензия, в связи с этим и принцип фармакотерапии ДР заключается в положительном влиянии компенсации метаболических 3 нарушений и нормализации артериального давления [28; 33; 154].Тем не менее ДР не обязательно должна оставаться столь тяжким грузом ни для пациентов, ни для общества в целом. Клинические исследования показали, что стабильная компенсация сахарного диабета может предотвратить слепоту более, чем в 90% случаев [116; 170].Оценка медицинской и экономической эффективности скрининговых программ по раннему выявлению диабетических изменений сетчатки, поиск новых лекарственных средств, предназначенных для коррекции углеводного, метаболического обменов, остается по-прежнему актуальной медико-социальной проблемой. Для фармакотерапии сахарного диабета, в частности, диабетической ретинопатии, комплексные растительные средства могут найти применение на начальных стадиях развития и профилактики заболеваний. По данным авторов [63; 81] считают, что лекарственные средства растительного происхождения и в том числе препараты с широким спектром фармакологических эффектов могут применяться длительно, без побочных эффектов с целью ограничения процессов прогрессирования диабетической ретинопатии, её профилактики. В Отделе биологически активных веществ Института общей и экспериментальной биологии СО РАН разработан и предложен комплексный фитоэкстракт в виде биологической добавки к пище (БАД) «Диабефит», полученный (VacciniummyrtillusL.), (PolygonumaviculareL.), из побегов надземной корневищ Черники части и корней обыкновенной Горца птичьего Девясила высокого (InulaheleniumL.), листьев Крапивы двудомной (UrticadioicaL.) и коры Ивы козьей (SalixcapreaL.) [Свидетельство о государственной регистрации №RU77.99.11.003.E 002049.01.12 от 27.01.2012]. Учитывая, что «Диабефит» обладает выраженным гипогликемическим действием[63], а «ЧерникаФорте»состав: экстракт черники, витамины В1, В2, В6, рутин, витамин С, цинк, сахар (или фруктоза) [СЭЗ №77.99.20.919.Б.00948.06.04 от 02.06.2004] способствует улучшению циркуляции крови в глазу, обладает 4 антиоксидантными свойствами, способствует регенерации светочувствительного пигмента сетчатки. В этой связи мы предположили, что сочетанное применение их в комплексе с базисной фармакотерапией позволит ограничить прогрессирование диабетической ретинопатии. Изложенные выше положения позволили сформулировать цель и задачи данной работы. Цель исследования:оценить влияние «Диабефита» и «Черника-Форте» в сочетании с базисной фармакотерапией на течение диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом. Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие задачи: - определить влияние «Диабефита» и «Черника-Форте» в сочетании с базисным лечением на течение зрительных функций у больных с диабетической ретинопатией; - исследовать влияние «Диабефита» и «Черника-Форте» в сочетании с базисным лечением на биохимические показатели биологических жидкостей у больных с диабетической ретинопатией; - определить влияние «Диабефита» и «Черника-Форте» в сочетании с базисным лечением на иммунный статус больных с диабетической ретинопатией; - охарактеризовать сочетанное влияние «Диабефита» и «Черника-Форте» в комплексе с базисной фармакотерапией на свободнорадикальное окисление липидов и антиоксидантную систему у больных сахарным диабетом. Научная новизна.В работе установлено, что сочетанное применение «Диабефита» и «Черника-Форте» на фоне базисного лечения замедляет прогрессирование диабетической ретинопатии, что проявляется в сохранении зрительных функций, нормализации показателей электрофизиологических исследований со снижением толщины фовеолярной сетчатки. Указанные фитосредства обладают гипогликемическим и гиполипидемическим свойствами, что проявляется в снижении уровня глюкозы, холестерина в 5 крови, липопротеидов низкой плотности, триацилглицеридов в крови при повышении содержания липопротеидов высокой плотности. «Диабефит» и «Черника-Форте» положительно влияют на эндотелиальную функцию сосудов, в том числе и сосудов сетчатки, что проявляется снижением оксида азота, пероксинитрита, повышением NOсинтазы в сыворотке крови и слезной жидкости, на фоне повышения активности ферментов антиоксидантной системы организма и устойчивости биомембран к перекисному окислению липидов. Установлено, что включение фитосредств «Диабефит» и «ЧерникаФорте» при лечении больных с диабетической ретинопатиейповышает эффективность базисной фармакотерапии. Практическая значимость работы. Полученные данные о влиянии «Диабефита» и «Черника-Форте» в сочетании с базисной фармакотерапией позволяют оптимизировать лечение больных с диабетической ретинопатией. Критерии эффекта «Диабефита» и «Черника-Форте» следует учитывать при мониторировании процесса фармакотерапии сахарного диабета. Результаты исследований внедрены в эндокринологическом диспансере и микрохирургическом глазном отделении для взрослых Республиканской клинической больницы им Н.А.Семашко МЗ РБ (акт внедрения № 6 от 22.10.12). Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедре фармакологии, клинической фармакологии и фитотерапии, а также на курсах эндокринологии и глазных болезней при кафедре госпитальной хирургии медицинского медицинского института) ФГБОУ ВПО факультета (ныне «Бурятский государственный университет» (акт внедрения № 7 от 24.04.13). Основные положения, выносимые на защиту: 1. Курсовое назначение указанных фитосредств в комплексе с базисной фармакотерапией замедляет прогрессирование диабетической ретинопатии. 2. Фитоэкстракт «Диабефит» и комплексное фитосредство «ЧерникаФорте» в сочетании с базисной фармакотерапией оказывают 6 гипогликемическое, противовоспалительное, противоотечное, гиполипидемическое действия у больных с сахарным диабетом. 3. Влияние «Диабефита» и «Черника-Форте» в сочетании с базисной фармакотерапией проявлениями на течение диабетической мембраностабилизирующей ингибированием процессов ретинопатии активности, связано с обусловленной свободнорадикального окисления биомакромолекул, а также их выраженными иммуномодулирующими свойствами благодаря содержанию комплекса биологически активных веществ. Личный вклад автора в получении новых научных результатов. Автором осуществлено планирование работы, проведены патентный поиск, анализ литературы, сбор и формирование базы данных клинических и лабораторно-инструментальных исследований, статистическая обработка, написаны научные статьи по результатам исследования, осуществлены выступления на научно-практических конференциях с докладами, оформление работы, написание диссертации и представление её к защите. Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 5 статей – в периодических изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации и 1 методическое пособие. Апробация работы. Основные положения диссертационногоисследования представлены и обсуждены в виде докладов на ежегодных научных конференциях Бурятского государственного университета (Улан-Удэ, 2011; 2012; 2013; 2014); научно-практической конференции с международным участием «Ускоренное старение и пути его профилактики» (Улан-Удэ, 2012); международной конференции, посвященной 75-летию профессора М.П.Рябова (Улан-Удэ, 2013); научнопрактической конференции с международным участием, посвященной 90летию ФакультетскихклиникИГМУ (Иркутск, 7 2013);Международнойнаучнойконференции «TraditionalMedicine: WaysofIntegrationwithModernHealthCare» (Ulan-Ude, 2013). Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследований, 5 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Объем работы составляет 126 страниц компьютерного текста. Список литературы содержит 184 источников, из них 102 – отечественных и 82 –на иностранных языках. Диссертационная работа иллюстрирована 28 таблицами и 10 рисунками. 8 ГлаваI. Диабетическая ретинопатия (обзор литературы) Наиболее тяжелым осложнением сахарного диабета является поражение сетчатки – диабетическая ретинопатия. Несмотря на огромное количество работ и исследований в офтальмологии, до сих пор остается нерешенным целый ряд вопросов: отсутствует четкое представление о факторах, приводящих к возникновению и прогрессированию диабетической ретинопатии, данные о состоянии местного гемостаза при диабетической ретинопатии (ДР), недостаточно изучена взаимосвязь ДР и нефропатии (почечно-ретинальный синдром), противоречивы исследования липидного обмена, малоутешительны результаты фармакотерапии при сахарном диабете. 1.1. Факторы риска развития диабетической ретинопатии Хронические осложнения сахарного диабета делят на микрососудистые, свойственные исключительно состоянию нарушений углеводного обмена, и макрососудистые, которые могут микрососудистым осложнениям быть относят и у лиц без диабетическую диабета. К ретинопатию, нефропатию и нейропатию. Развиваются эти осложнения с одинаковой частотой как при сахарном диабете 1-го типа (СД1), так и второго типа (СД2), являясь результатом взаимодействия ряда метаболических, генетических и других факторов, среди которых наибольшее значение имеет фактор гипергликемии. Свидетельством того, что в основе различных проявлений микрососудистых осложнений лежит фактор гипергликемии, являются данные о сочетанном поражении глазного дна, почек и периферической нервной системы [87; 128; 143; 166]. Так, риск развития пролиферативной стадии диабетической ретинопатии в 5-10 раз выше у пациентов с протеинурической стадией нефропатии [114, 184].При сахарном диабете 1-го типа ретинопатия крайне редко выявляется в момент постановки диагноза. Однако через 20 лет после начала заболевания практически все больные этого типа диабета будут страдать ретинопатией, причем около 2/3 с 9 пролиферативной стадией. У 1/3 лиц, страдающих сахарным диабетом 2–го типа, ретинопатия выявлялась при установлении диагноза: 2/3 больных СД2 имели ретинопатию около 20 лет, при этом 1/5 часть – в пролиферативной стадии [144; 179]. Прогрессирование ДРпроисходит последовательно от небольших начальных проявлений, которые характеризуются повышенной проницаемостью ретинальных сосудов (непролиферативная ретинопатия) до изменений, связанных с окклюзией сосудов (препролиферативная ретинопатия), а затем до наиболее тяжелой стадии диабетического поражения сетчатки, которой свойственно разрастание новообразованных сосудов и фиброзной ткани – пролиферативная ретинопатия [6; 120; 121]. Некоторые авторы [31; 141] отмечают, что среди факторов, вызывающих прогрессирование ДР, можно отметить степень компенсации углеводного обмена, продолжительность диабета, возраст, гипертензию, курение, заболевание почек, беременность, генетическуюпредрасположенность. В то же время имеется ряд локальных факторов, которые могут снижать риск прогрессирования ДР[43; 57; 109; 135; 147]. Эти изменения связывают с миопией высокой степени, хориоретинальной дистрофией или атрофией зрительного нерва. Вероятно, при подобных изменениях потребность сетчатки в кислороде и активность ретинальных обменных процессов снижается, а следовательно, вазопролиферативного фактора в этих недостаточна условиях для запуска продукция механизма пролиферации: среди них миопия более 2 диоптрий, особенно при наличии HLA – DR фенотипов 4/0, 3/0 и Х/Х; глаукома или атрофия зрительного нерва, ретинальная деструкция вследствие инфекции, воспаление или врожденная патология сетчатки[37; 128; 171].Диабетическая ретинопатия характеризуется наличием специфических аномалий в сосудах и тканях сетчатки. Для неё характерно изменение калибра и извитости ретинальных сосудов, появление микроаневризм, кровоизлияний, отека, твердых и мягких экссудатов, новообразованных сосудов, глиальной пролиферации, витреоретинальных тканей. Сетчатка может быть особенно чувствительна к 10 повреждениям, поскольку имеет самую высокую скорость утилизации глюкозы и кислорода на единицу веса, чем какая-либо другая ткань, имеет высокую активность гликолитического и аэробного патологического пути метаболизма глюкозы [78]. Пролиферация при диабетическом поражении сетчатки бывает двух видов – сосудистая и фиброзная и, как правило, формируется в области зрительного нерва (центральная форма) или по ходу сосудистых аркад, но может располагатьсяи в других участках глазного дна (периферическая форма). Новообразованные сосуды растут между задней гиалоидной мембраной (ЗГМ) стекловидного тела и сетчаткой [94]. Несостоятельность стенки новообразованных сосудов ведет к частым кровоизлияниям как в преретинальное пространство, так и в стекловидное тело.Рецидивирующее ретровитреоретинальное происходящее задней вследствие отслойки кровоизлияние, стекловидного тела, и пролиферация глиальных клеток по ЗГМ над зонами, где витреоретинальные сращения наиболее прочные, ведут к образованию тракции, вызывающие отслойку сетчатки. Дальнейшие вазопролиферативные процессы могут привести к появлению новообразованных сосудов в радужной оболочке (рубеоз) и в углу передней камеры (УПК).Эти изменения могут вызвать развитие неоваскулярной глаукомы, которая обусловлена пролиферацией новообразованных сосудов и фиброзной тканью в УПК и на радужке. В ходе своего развития эта фиброваскулярная мембрана сокращается, что приводит к формированию больших по протяженности гониосинехий и к некупированному повышению внутриглазного давления (ВГД). Деление вторичной неоваскулярной стадии условно, в то же время оно целесообразно, поскольку определяет тактику лечения [93; 156]. В стадии преглаукомы новообразованные сосуды выявляются клинически на радужке и УПК. Нарушений офтальмотонуса не выявляется, за исключением случаев, когда имеется сопутствующая первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ); в стадии вторичной глаукомы с открытым УПК новообразованные сосуды расположены более плотно на поверхности радужки и в УПК, который 11 открыт. На этой стадии наличие фиброваскулярной мембраны, покрывающей радужку и УПК, мешает эвакуации внутриглазной жидкости и объясняет повышение ВГД; в стадии вторичной глаукомы с закрытым УПКпроисходит сокращение фиброваскулярной мембраны, что ведет к смещению радужки кпереди, уплощению её стромы, вывороту пигментного листа и механическому расширению зрачка. При гониоскопии выявляется частичная или полная гониосинехия, которая ответственна за подъем ВГД, и эта стадия может сопровождаться выраженным болевым синдромом.Поданнымавторов[115; 155; 169], главную роль в развитии ДР играет хроническая гипергликемия.Многолетние наблюдения за пациентами с СД1, у которых с помощью современных методов интенсифицированной инсулинотерапии, самоконтроля и обучения удалось в течение длительного времени поддерживать состояние нормогликемии, подтвердили значительное снижение риска прогрессирования микрососудистых осложнений [93; 158]. Поддерживание удовлетворительного гликемического контроля в группе лиц без сосудистых осложнений способствовало снижению риска развития диабетической ретинопатии на 76%, диабетической нейропатии – на 60%, микроальбуминурии – на 39%, альбуминурии –на 54% [116; 170]. 1.2. Инсулиновый спектр При сахарном диабете отмечается высокий уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) и низкое содержание свободного инсулина при высокой концентрации глюкозы [10; 19; 50].На таблице (1.1) представлена динамика уровня инсулина, С-пептида и глюкозы у здоровых людей. 12 Таблица 1.1 – Динамика уровня инсулина, С-пептида и глюкозы крови у физически здоровых лиц, М±m Время мин Инсулин С-пептид, ммоль/л Глюкоза крови, ммоль/л Связанный, мг/мл 1г ткани 3 час 2,73±0,11 ИРИ, Нмоль/л 0 Свободный, мг/мл 1г ткани 1,5 час 1,92±0,12 67,4±5,87 2,02±0,14 4,7±0,58 10 4,02±0,32 1,02±0,07 158,6±9,69 4,28±0,23 8,8±0,38 30 1,47±0,08 1,50±0,09 97,9±8,34 3,14±0,14 7,2±0,33* 60 2,01±0,09 1,92±0,12 134,8±10,81 2,39±0,16 6,5±0,37 120 1,74±0,11 1,20±0,07 80,2±7,61 1,28±0,07 4,3±0,34 Уровень связанного инсулина к 10-й и 30-й минуте снижается по сравнению с исходным, на 60-й – содержание свободного и связанного инсулина в крови вновь увеличилось.Для здоровых людей закономерно совпадение характера кривых, отражающих динамику уровня ИРИ, свободного и связанного инсулинов, а также содержание глюкозы в крови до нормы после кратковременного его подъема на 10-й минуте, что указывает на эффективность инсулинового ответа, на нагрузку внутривенного введения глюкозы.У больных сахарным диабетом секреция инсулина после нагрузки глюкозой неадекватна (таблица 1.2). Таблица 1.2 – Динамика уровня инсулина, С-пептида и глюкозы крови у больных СД, М±m Время Инсулин мин Свободный, мг/мл 1г ткани 1,5 час 0 1,73±0,14 10 2,64±0,23 30 1,44±0,15 60 2,37±0,19* 120 1,32±0,12 Связанный, мг/мл 1г ткани 3 час 0,78±0,04 0,24±0,01 0,57±0,03 0,92±0,08 0,42±0,02* ИРИ, Нмоль/л 82,4±7,51 105,4±9,63 102,2±8,11 101,8±9,84 95,1±6,03 С-пептид, ммоль/л Глюкоза крови, ммоль/л 3,79±0,23 3,34±0,28 3,59±0,24 3,30±0,15 3,74±0,21 7,2±0,62 11,9±0,52 9,4±0,41 8,9±0,39 6,2±0,47 13 Уровень связанной формы гормона ниже уровня свободного, это обусловлено усиленной мобилизацией такого важного компенсаторного механизма, как освобождение инсулина из связи с белком. Количество свободного инсулина снижено, при этом уровень глюкозы крови остается повышенным. Это дает основание говорить о том, что в состав ИРИ входит инсулиноподобные пептиды, вещества, обладающие при низкой диссоциации которых биологической образуются и высокой радиоиммунологической активностью. Высокий уровень ИРИ обусловлен появлением инсулиноподобных веществ – пептидов, которые не влияют на утилизацию глюкозы, но усиливают пролиферативные процессы. Была выявлена прямая микроангиопатии и морфологические изменения клинические степенью проявления связь между частотой, инсулиновой капилляров выраженностью недостаточности, проявлялись микроангиопатий.У больных причем раньше, чем диабетической ретинопатией имелись значительные нарушения и в системе гемостаза [37; 64; 112; 113].Циркулирующая в составе крови ИРИ, инсулиноподобные ростовые факторы, усиливают пролиферацию эндотелия, повреждают его, создают благоприятные условия для усиления агрегационных процессов и снижения антитромбогенных свойств сосудистой стенки [22; 35; 72; 111]. 1.3. К вопросу патогенезадиабетической ретинопатии В основе вторичных по отношению к хронической гипергликемии изменений могут лежать различные биохимические механизмы: внутриклеточный избыток сорбитола (полиольный путь), неферментативное гликирование белков, гипоксия.В тоже время не исключено, что в патогенезе ДР задействованы и другие механизмы[25; 124; 132]. Полиольный (альдозоредуктазный) путь. Глюкоза внутри клеток превращается в сорбитол при помощи фермента альдозоредуктазы. Длительно существующая гипергликемия приводит к активации механизмаутилизации глюкозы по полиольному пути. Существует прямая 14 зависимость между степенью выраженности ретинопатии и содержанием альдозоредуктазы в сетчатке[109; 146].Избыток сорбитола накапливается внутри клеток, в том числе и перицитах, поскольку он не может проходить через клеточные мембраны.Обладая большой осмотической силой, сорбитол нарушает водный баланс внутри клеток и таким образомнарушает функционирование последних.Это приводит к дегенерации и даже к гибели клеток.Механизм повреждающего действия сорбитола можно свести к следующему: избыток сорбитола > сорбитоловая гиперосмолярность стенок сосудов > накопление воды и ионов Na+ с одновременной потерей ионов K+> отек сосудистой стенки > гипоксия тканей. Однако, несмотря на кажущуюся логичность этой теории, роль полиолового пути в развитии ДР нельзя считать полностью доказанной[85; 79]. Неферментативное гликирование белков. Гликирование – это связывание молекулы глюкозы с белком без участия фермента, приводящее к последовательности сложных биохимических превращений с формированием сложных структур, известных как конечные продукты ускоренного гликирования – AGE (adyancedglycationendproducts). На клетках, включая макрофаги, имеются специфические рецепторы для AGE, поскольку они могут накапливаться в тканях и вызывать различные структурные изменения. Наличие AGE приводит к целой серии метаболических нарушений: нарушению обновления белков, утолщению базальных мембран из-за накопления гликированных белков, увеличению ригидности тканей из-за возникновения перекрестных связей между белками. В настоящее время имеется немало доказательств участия неферментативного гликирования белков в развитии диабетических микроваскулярных осложнений [23; 47; 48]. Гипоксия. Биохимические нарушения, связанные с избытком глюкозы, приводят к метаболическому дисбалансу, вызывающему изменения подобные тем, которые возникают при гипоксии. Это позволяет объяснить 15 повышение кровотока вследствие увеличенного синтеза оксида азота (NO), мощного вазодилататора на ранних стадиях патологического процесса. По мере прогрессирования изменений синтез NO снижаетсяи снижается чувствительность к нему. Уменьшение выработки NO происходит при одновременном увеличении синтеза эндотелина, что может способствовать в дальнейшем вазоконстрикции.Вышеперечисленные патологические процессы, а также усиление кровотока у пациентов с некомпенсированным СД могут приводить к повреждению эндотелиальных клеток, увеличению так называемого «shearstress» (стригущий стресс). Повреждение эндотелия, уменьшение способности эритроцитов к деформации, усиление агрегации тромбоцитов и активация факторов коагуляции (в частности, повышение уровня фибриногена) способствуют окклюзии капилляров.Важная роль в этом процессе принадлежит свободным радикалам, которые оказывают повреждающее действие на эндотелиальные клетки[67].Свободные радикалы – это активные окислители, являющиеся продуктами нормального метаболизма, выработка которых при диабете резко повышена. Они денатурируют белки, вызывая их агрегацию, и окисляют липиды с формированием липидных пероксидов. Последние «вмешиваются» в разнообразные процессы, в том числе в метаболизм арахидоновой кислоты, приводя к усилению агрегации тромбоцитов[39; 97].Таким образом, окклюзия капилляров является вторичной по отношению к изменениям стенок капилляров. Распространенная окклюзия капилляров, а затем и артериол приводят к ишемии сетчатки.Нормальное функционирование последней обеспечивается в значительной степени полноценностью гематоретинальных барьеров.Наружные слои её питает хориоидея, поэтому наружным гематоретинальным эпителий.Капилляры сетчатки барьером можно считать располагаются во пигментный внутреннем плексиформном слое. Стенка капилляров сетчатки представляет собой внутренний гематоретинальный барьер, который регулирует метаболический обмен между кровью и сетчаткой, поддерживает последнюю в 16 дегидратированном и прозрачном состоянии. Стенка капилляра изнутри выстлана эндотелиальными клетками, которые имеют прочные межклеточные контакты и располагаются на достаточно прочной базальной мембране.Нарушение составляющих стенки капилляров приводит к прорыву этого барьера и к отеку сетчатки. Введение внутрь глаза сосудистого эндотелиального фактора роста – VEGF(vascularendothelialgrowthfactor) увеличивает капиллярную проницаемость [109; 146].К этим анатомическим повреждениям может присоединяться функциональный фактор: локальное усиление кровотока в макулярных капиллярах сетчатки, обусловленное местной гипоксией, приводит к увеличению перфузионного давления в капиллярах и способствует диффузии из последних. 1.3.1. Макро- и микрососудистые осложнения при сахарном диабете Изучение морфологических изменений при ДР выявило утолщение базальной мембраны, потерю капиллярных перицитов, и развитие ацеллюлярности капилляров. Все это ведет к ухудшению перфузии кислорода через их систему и возникновению полей ишемии и гипоксии сетчатки [42; 100;, 165].В конечном итогеэто приводит к неоваскуляризации сетчатки, сосуды последней функционально неполноценны, и становятся источником кровоизлияний [77; 176].Изменение в системе мелких сосудов, объединяемые термином микроангиопатии, носят функциональный и структурный характер, т.е. утолщение базальной мембраны капилляров [25; 100], приводит к повышению проницаемости сосудистой стенки, нарушению функции тромбоцитов, изменению вязкости крови. Толщина базальной мембраны коррелирует с давлением внутри капиллярной системы. Происходит накопление коллагена протеингликана, хондроитин и типа дерматан IV, снижение сульфана, а сульфат также таких гликопротеидов, как ламинин, фибронектин и энактин [34; 143; 147]. Повышение проницаемости сосудов и гемодинамические нарушения предшествуют структурным изменениям стенки сосудов. Наиболее 17 показательным является повышение внутриклубочкового давления и экскреции альбумина с мочой в ответ на гипергликемию при плохом метаболическом контроле заболевания [128].Повышение кровотока отмечается также и в сетчатке. Подтверждением того, что гемодинамические нарушения, приводящие к повышению внутрикапиллярного давления, могут способствовать развитию и прогрессированию диабетической ретинопатии, является тот факт, что ДР у лиц с повышенным систолическим давлением встречается в 2 раза чаще, чем у нормотоников[142]. Снижение ретинального кровотока, имеющего место у лиц с повышенным внутриглазным давлением, замедляет развитие ДР на стороне внутриорбитальной гипертензии [78; 108]. Пусковым моментом является хроническая гипергликемия, которая приводит к активизации альдозоредуктазной неферментативного гликирования активности, повышению белков, изменению миоинозитолфосфатидилинозитолового механизма, повышению активности протеинкиназы С, снижению гепаринсульфат протеогликана, усилению самоокисления глюкозы, изменению активности и уровней вазоактивных субстанций, таких как эндотелин, простаноиды, оксид азота (NO), гистамин, разрушению тканей свободными радикалами и выделению ростовых факторов [17;86]. На белых беспородных крысах-самцах линии Wistar в возрасте 6 недель массой тела 180-200г. были проведены исследования (экспериментальный сахарный диабет). Животным однократно внутрибрюшинно вводили дитизон (в дозе 50мг/кг), который избирательно повреждает β-клетки, ответственные за секреторную функцию поджелудочной железы[96]. На фоне снижения биологического действия инсулина нарастают процессы компенсаторного липолиза и глюконеогенеза, усугубляющие метаболические нарушения повышенным использованием резервов белка, увеличением потерь азота и накоплением в крови продуктов липолиза [11]. инициируются В условиях нарушения процессы обмена свободнорадикального веществ окисления в клетках липидов клеточных мембран [28; 69].В механизме инициации и прогрессирующей 18 деструкции β-клеток поджелудочной железы существенное значение имеет активация процессов свободнорадикального окисления, снижение активности системы антиоксидантной защиты и подавление биосинтеза инсулина [9; 11].Перекиси липидов способны ингибировать активность ключевого фермента катаболизма холестерина – 7-альфа-гидроксилазы, что в итоге приводит к развитию гиперхолестеринемии. Образующиеся продукты пероксидации липидов оказывают отрицательное действие и на сосудистую стенку, что обусловлено высоким уровнем кислорода в крови и его утилизацией [16; 30].Активация альдозоредуктазы приводит к накоплению сорбитола и избирательной денервации муральных клеток в стенках капилляров сетчатки.Одним из механизмов влияния усиления полиолового патологического пути может быть утолщение базальной мембраны капилляров, которое в свою очередь гипотетически приводит к закрытию капилляров сетчатки.Однако применение ингибиторов альдозоредуктазы у больных с СД1 не подтвердило возможности предотвращения с их помощью прогрессирования ДР. А вот взаимосвязь между неэнзиматическим (или энзиматическим) гликированием белков и прогрессированием диабетической ретинопатии доказана [142; 143]. Развитие ДР может быть связано с избыточной продукцией гормона роста и ростковых факторов. Гипергликемия, являющаяся следствием недостатка инсулина, вызывает повышенную выработку гормона роста. Повышение последнего в условиях гипоинсулинемии изменяют синтез белков гепатоцитами, что приводит к дислипидемии. Повышение уровня фибриногена и α2-глобулина усиливает агрегацию эритроцитов, а повышение уровня гормона роста связано с повышением продукции фактора Виллебранда эндотелиальными клетками[42; 100]. Гипергликемия ухудшает продукцию простациклина эндотелиальными клетками, что вызывает усиление агрегации тромбоцитов[128; 155]. Усиленная агрегация эритроцитов и тромбоцитов вызывает нарушение гемореодинамики в системе микроциркуляции, а ухудшение кровотока в системе 19 микроциркуляции ведет к гипоксии и ишемии сетчатки, которые вызывают избыточную продукцию вазопролиферативного фактора; последний стимулирует рост новых сосудов вокруг диска зрительного нерва и в других участках сетчатки [135; 146; 166]. В процессах неоваскуляризации сетчатки важная роль отводится вазопролиферативным факторам, являющихся их пептидами, обладающими митогенными свойствами [115]:фактор роста фибробластов(FGF), сосудистый эндотелиальный фактор(VEGF), инсулиноподобный фактор(IGF) и др.Хроническая гипергликемия может оказывать прямой эффект на генетический материал клетки. Этот путь, возможно, реализуется не как независимый механизм, а через другие процессы – сорбитоловый шунт или гликирование.В эксперименте по изучению базальной мембраны сетчатки у крыс, находящихся в условиях хронической галактоземии обнаружены фибриллы коллагена. В норме базальная мембрана при электронной микроскопии гомогенна. Найденные фибриллы коллагена были идентифицированы как III тип коллагена, который обычно представлен в интерстициальной ткани и отсутствует в базальной мембране, где обычно имеется коллаген IV и V типов. Высказано предположение, что ген III типа коллагена, супрессированный в нормальных условиях в перицитах и эндотелиальных клетках, которые синтезируют базальную мембрану капилляров сетчатки, «включаются» в условиях диабета или галактоземии[30; 96]. По мнению авторов [11; 34; 99; 132]- диабетическая ретинопатия развивается как следствие ишемии сетчатки. Повреждение сосудов, заключающееся в утолщении базальной мембраны, утрата перицитов, фокальной пролиферации эндотелиальных клеток, облитерация капилляров, появление микроваскулярных шунтов - весь этот комплекс поражений и диагностирует диабетическую микроангиопатию.На основе представлений о нарушениях метаболизма глюкозы – как важнейшего этиологического фактора диабетической макро- и микроангиопатии, а также с учетом результатов проспективных исследований по влиянию контроля диабета на 20 предоставление развития хронических осложнений диабета, в частности диабетической ретинопатии [116;168] сложилась стратегия лечения, в том числе с определением целевых значений гликемии, уровня гликированного гемоглобина, артериального давления и показателей липидного спектра у данной категории больных.Если у пациентов имели признаки начальной стадии ДР, то ухудшения носили обратимый характер, более того, поддержание позволяло хорошего замедлить уровня гликемии в длительной перспективе последующее прогрессирование диабетической ретинопатии. В тех случаях, когда у пациентов имели место признаки препролиферативной и пролиферативной стадиях ретинопатии, быстрое и значительное снижение гликемии приводило к необратимому ухудшению состояния глазного дна, вплоть до потери остроты зрения [68; 91; 122; 131]. [152] считают, что быстрое снижение гликемии сопровождается значительными изменениями гемодинамики в сосудистой системе сетчатки, что приводит к существенному снижению кровотока, а следовательно, к ишемии сетчатки, последующей стимуляции ангиогенеза (рис. 1). Гипергликемия Восстановление нормогликемии Гипоксия сетчатки Локальное повышение продукции IGF-1 VEGF Резкое повышение продукции IGF-1 плазмы Прогрессирование ретинопатии Рис.1. Механизм влияния IGF-1 на прогрессирование диабетической ретинопатии [25]. Таким образом, хроническая гипергликемия, являясь инициирующим фактором развития ДР, вызывает ряд биохимических нарушений. Вслед за этим развиваются функциональные изменения сетчатки, включающие замедление скорости кровотока и насыщение кислорода, приводящие к 21 нарушениям электрофизиологии сетчатки, повышению проницаемости капилляров, дегенерации сосудов с образованием микроаневризм; пролиферирующие сосуды разрастаются в сетчатке, образуя шунт и аневризмы. При микроинфарктах с экссудацией образуются мягкие «ватные пятна» (cotton-wool-spots). Прогрессирующая гипоксия является стимулом к пролиферации сосудов, приводит к жировой дистрофии и отложению солей кальция соответствующих регионах. Отложения липидов формируют так называемые «плотные инфаркты».На основании вышесказанного следует: нормализация или компенсация углеводного обмена у больных сахарным диабетом является абсолютным условием профилактики и замедления прогрессирования сосудистой патологии. Вместе с тем, у пациентов, имеющие достаточно высокие показатели гликированного гемоглобина (HbA1c> 10%), снижение гликемии должно осуществляться постепенно в течение нескольких месяцев [31; 78; 118]. 1.3.2. Гипергликемия, артериальная гипертензия и нефроретинальный синдром Начальная стадия поражения характеризуется отсутствием глазных симптомов (снижение остроты зрения, боли и др.). Потеря или снижение остроты зрения – поздний симптом, сигнализирующий о далеко зашедшем процессе. Основная причина потери зрения у больных сахарным диабетом – ретинопатия (поражение сосудов сетчатки). Главными мишенями для структурных изменений в сетчатке являются: поражение прекапиллярных артериол и капилляров в задней области глазного дна, расширение и деформация вен, дилатация, увеличение проницаемости, местная закупорка капилляров, утолщение базальных мембран, образование микроаневризм, кровоизлияния, артериовенозные шунты, неоваскуляризация, облаковидные пятна, выраженные экссудаты, отек диска зрительного нерва, атрофия и отслойка сетчатки. Результаты исследования показали, что поддержание 22 удовлетворительного гликемического контроля в группе лиц с сахарным диабетом способствовало снижению риска развития сосудистых осложнений. При сахарном диабете нормализация показателей углеводного обмена как фактор снижения риска прогрессирования сосудистой патологии играет относительный риск существенную роль (рис. 2). 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Ретинопатия Нефропатия Нейропатия Микроальбуминури я 6 7 8 9 10 11 12 НвА1с (%) Рис. 2. Взаимосвязь между уровнем НвА1с, гипогликемией и осложнениями На основе представлений о нарушениях метаболизма глюкозы как основного этиологического фактора диабетической макро- и микропатии, влияния контроля на предотвращение развития хронических осложнений СД сложилась стратегия лечения с определением целевых значений гликемии, уровня гликированного гемоглобина, артериального давления и показателей липидного спектра. Главную роль в развитии диабетической ретинопатии (ДР) играет хроническая гипергликемия [12; 31; 78; 116; 151; 169]. Изменения в системе мелких сосудов (микроангиопатия) носят функциональный характер, особенностью структурных изменений которого являются утолщение базальной мембраны, повышенная проницаемость сосудистой стенки, гемодинамические нарушения, изменения вязкости крови, нарушения функции тромбоцитов. Толщина базальной мембраны коррелирует с давлением внутриклубочкового внутрикапиллярной давления и экскреция системы. альбумина Повышение с мочой, 23 гемодинамические нарушения как реакция на гипергликемиюмогут способствовать развитию и прогрессированию диабетической ретинопатии. Роль повышенной клубочковой проницаемости в патогенезе невропатии не вызывает сомнения[31; 35; 175; 183]. Повышение экскреции альбумина с мочой является не только показателем высокого риска развития нефропатии, ретинопатии, нейропатии, но и летальности от сердечно-сосудистых катастроф. Повышенная экскреция альбумина с мочой является отражением сосудистой дисфункции в широком смысле, включая как капилляры клубочков, сетчатки, так и интимы крупных сосудов. Для объективной и всесторонней оценки результатов исследований, оценивающих эффективность медикаментозной терапии при ДР и для выработки практических рекомендаций, учитывались следующие факторы: объективная регистрация изменений сетчатки в динамике, объективная оценка функционального состояния зрительного анализатора, в первую очередь ЭФИ, общего состояния пациентов с ДР (уровень гликемии, артериального давления, другие осложнения СД, в том числе и микроальбуминурию), соблюдение общих требований к материалам исследования (лекарственные средства, достаточное количество пациентов, однородные группы, рандомизированные, контролируемые), к методам исследования, методам статистической обработки. Артериальная гипертензия является важнейшим фактором риска в развитии прогрессирования диабетической ретинопатии. Так, повышение диастолического давления на каждые 10 мм.рт.ст. вызывало риск прогрессирования ДР на 50%. Получены данные о взаимосвязи системной гипертензии с частотой развития экссудатов, кровоизлияний и других тяжелых повреждений сетчатки. Артериальная гипертония является ведущим фактором риска заболеваний сосудов мозга, увеличивает опасность возникновения инсультов в 2-7 раз [29; 32]. Сужение сосудов или их недостаточное расширение в ответ на увеличение минутного объема сердца (МОС) может быть следствием нейрогенных воздействий в виде усиления альфа-адренорецепторных 24 стимулов, миогенных сократительных реакций (повышение кальция в артериолах, активность ренина в плазме, возможного влияния других прессорных веществ). Симпатическая нервная система играет одну из ведущих ролей в развитии артериальной гипертонии [54]. Характерный дисбаланс центральной симпатической активности обусловлен с дефектом синтеза норадреналина в соответствующих нейронах головного мозга. В регуляции артериального давления участвуют пептидергические системы головного мозга – система ангиотензинренин, предсердный натрийуретический фактор и его аналоги, эндолин, субстанция Р и др. [41; 126]. Дисбаланс мозговых систем, в частности превалирование системы ренин-АII, способствует повышению ОПС и, следовательно, артериальному давлению. Эндотелин I обладает активным сосудосуживающим действием, эндотелиальные пептиды, мощные вазоактивные вещества обнаружены в тканях головного мозга, где находятся в нейронах паравентрикулярного и супраоптического ядер гипоталямуса и в задней части гипофиза. В регуляции артериального давления существенную роль играют вазопрессин, пролактин, серотонин и другие биологически активные вещества, увеличение концентрации которых в плазме вызывает повышение артериального давления [3]. В ряде случаев артериальной гипертензии предшествуют дисрегуляторные артериального сосудистые давления, синдромы обусловленные с приходящими неустойчивостью подъемами МОС и нейрогенные нейроциркуляторные дистонии. Причиной развития некроза миоцитов средней оболочки артерии при артериальной гипертензии является длительный вазоспазм или устойчивая вазоконстрикция [14; 56; 136]. Если пусковым механизмом возникновения острых деструктивных и некоторых адаптивных изменений является сама артериальная гипертензия, то развитие репаративных процессов и их исходы обусловлены патологическими процессами, протекающими непосредственно в сосудистой стенке и не зависят от течения артериальной гипертензии.Гипертоническая ангиоэнцефалопатия характеризуется комплексом различных (острых и 25 хронических) изменений головного мозга, обусловленных артериальной гипертензией и приводящих к изменению диффузных и очаговых изменений ткани головного мозга. Мелкоочаговые и диффузные изменения последнего при гипертонической ангиоэнцефалопатии характеризуется повышением проницаемости стенок сосудов. Выход плазмы крови, эритроцитов, за пределы сосудистой стенки приводит к некрозу ткани головного мозга в периваскулярной зоне – периваскулярный энцефалозис, который сопровождается разрушением ткани головного мозга вокруг сосудов; вокруг микрогеморрагий наблюдается выпадение нейронов, пролиферация и гипертрофия астроцитов. Наблюдаемые изменения при гипертонической ангиографии (ГАЭ) обусловлены хронической гипоксией головного мозга, которая свойственна атеросклеротической ангиопатии.Все диффузные изменения сочетаются с изменениями сосудов микроциркуляторного русла, характерны для хронической гипоксии, что свидетельствует о тесном взаимодействии на метаболическом уровне тканей головного мозга и сосудов микроциркуляторного русла [13; 95]. Таким образом, воздействие артериальной гипертензии на сосуды и ткани головного мозга приводит к развитию форм острых и хронических цереброваскулярных заболеваний, недостаточности кровообращения головного мозга, неврологическим и психическим расстройствам – дисциркуляторной гипертонической эцефалопии [61; 63; 119]. Эндотелиальная выстилка регулирует местные процессы гемостаза, пролиферации, миграции клеток крови в сосудистую стенку и сосудистый тонус [158]. Эндотелиальные клетки чувствительны к различным повреждающим факторам, таким как свободные радикалы, воспалительные цитокины и холестерин, могут вовлекаться и в инфекционные процессы [20; 26]. Вероятным звеном, повреждающимся в эндотелии, является система синтеза эндотелиального фактора – оксида азота (NO). NO участвует в патогенезе ДР. Сахарный диабет сопровождается дисфункцией эндотелия сосудов, который теряет способность к адекватному синтезу вазодилататоров на фоне увеличения вазоконстрикторов и 26 прокоагулянтов (MaejmaK. манифестации СД etal., ускорение 2001; ConnellP. кровотока etal., связано с 2007). При повышением высвобождения оксида азота в условиях гипергликемии. В дальнейшем происходит истощение содержания в эндотелиальных клетках глутатиона (мощного антиоксиданта) эндотелиальной и NO-синтазы. NADPH, Конечные являющегося продукты кофактором гликозилирования снижают активность NO, что усугубляет состояние эндотелия сосудов (Ванин А.Ф., 2000). Оксид азота, продуцируемый изоформой в NOS является физиологически значимым вазодилататором, ингибитором агрегации и адгезии тромбоцитов, а также ингибитором пролиферации гладко-мышечных клеток. Схематично рекцию синтеза оксида азота можно предствить в виде уравнения: 2Arg + 3NADPH + 4O2 + 3H = 2Cit + 2NO + 3NADPH + 4H2O Где Arg – аргинин; Cit– цитруллин. Катализируют эту реакцию ферменты, называемые NO-синтазами (NOS). (NOS-1) NOS 1-го типа – нейрональная, белок с молекулярной массой 130 кД [106]. Кроме нервной ткани, NOS-1 экспрессируется в скелетные мышцы, кардиомиоциты, эпителии бронхов и трахеи [140]. Это конституциональный фермент, уровень его экспрессии в некоторой степени может регулироваться концентрацией в клетке ионов кальция. NOS-1 участвует в обеспечении механизмов памяти, модуляции болевого раздражения, координации между нервной активностью и сосудистым тонусом. При избирательном блокировании этого фермента повышаются агрессивность и сексуальность животных, увеличивается частота небольших церебральных инфарктов [133; 157; 160].Второй тип – NOS-2, впервые выделенная из активированных лейкоцитов, гомодимер с молекулярной массой 135 кД, также обнаружена в кардиомиоцитах, эндотелиоцитах, гладкомышечных клетках, гепатоцитах, однако основным ее источником являются макрофаги [140].NOS-2 – индуцибельный фермент, уровень экспрессии которого не зависит от концентрации внутриклеточного кальция. 27 Основные индукторы NOS-2 – воспалительные цитокины, эндотоксины, некоторые компоненты клеточной стенки грамположительных бактерий, механическое повреждение сосудистой стенки, беременность [137; 172]. Следствием индукции NOS-2 является усиление кровотока в очагах воспаления, при гиперпродукции NOвозможна полная потеря сосудистой реактивности на прессорные стимулы вплоть до развития септического шока (это единственная форма NOS, способная синтезировать цитотоксические уровни NO, так как в её структуре отсутствует аутоингибирующая последовательность) −в некоторых тканях, например в бронхиальном эпителии человека [149], почках крысы [117], ряде фетальных тканей [138]. Третий тип NOS (NOS-3) – эндотелиальнаяNO-синтетаза с молекулярной массой 160 кД, конституциональный мембраносвязанный фермент, регулируемый уровнем ионов кальция. NOS-3, помимо эндотелиальных клеток, встречается в целом ряде тканей (кардиомиоциты, пейсмекерные клетка, тромбоциты, мозг, эпителий).Мембранные легочный фосфолипиды эпителий, почечный значительно ослабляют энзиматическую активность NOS-3, отсюда следует, что при перемещении депальмитированной NOS-3 в некавеолярную мембрану, богатую фосфолипидами, активность фермента может снижаться [159]. В синтезе NOучаствует ряд кофакторов: фловинадениндинуклеотид (ФАД), тиолатсвязанный фловинмононуклеотид гем, (ФМН), глутатион, кальмодулин и кальций, которые являются коферментами только для NOS-3 [130]. В зависимости от количества доступных кофакторов и аргинина реакция может протекать двояко: с образованием NO, с образованием пероксидов, а также параллельным синтезом NOи пероксидов. Эти два продукта способны взаимодействовать между собой, согласно уравнению: H2O2 + NO = ONOO− + H[104]. Реакция субстратов протекает при этом оптимально образуются при эквимолярных высокие количествах цитотоксические уровни 28 пироксинитрита (ONOO−). Она идет в три раза быстрее, чем катаболизм супероксида при помощи супероксиддисмутазы [104]. При физиологических уровнях NO образует наномолярные концентрациях и поэтому преобладает связывание супероксид-радикалов супероксиддисмутазой. ONOO−образуется в этом случае в минимальных количествах. Повышение уровня NOи свободных радикалов создает условия для синтеза ONOO−и ведет к значительному увеличению его локальной концентрации в сосудистой стенке [162; 167; 177]. При низких концентрациях ONOO−способен вызывать дилатацию сосуда, снижать агрегацию тромбоцитов, экспрессию адгезивных молекул; он оказывает также цитопротективное действие и фактически является донором NO. При высоких концентрациях ONOO−очень токсичен, индуцирует апоптоз [107], нарушает функционирование системы простациклинсинтетазы (блокирует синтез простациклина и усиливает синтез тромбоксана), вызывает фрагментирование белков за счет нитрирования аминокислот и липопротеидов [145], индуцирует окисление ЛПНП, т.е. приводит к образованию важнейшего фактора, повреждающего NOS-3. Обратимое угнетение тканевого дыхания под влиянием NO под действием ONOO−становится необратимым. 1.4. Глазные проявления сахарного диабета Наиболее тяжелым глазным проявлением сахарного диабета является поражение сетчатки –диабетическая ретинопатия. Среди пациентов, страдающих сахарным диабетом I типа со сроком заболевания 15 – 20 лет, диабетическая ретинопатия встречается у 80-99%, причем в 25 – 37% случаев это тяжелая (пролиферативная) стадия процесса[174; 180].В течениедиабетической ретинопатии различают две последовательные стадии: непролиферативная (менее тяжелую) и пролиферативная (тяжелая). 1.4.1. Непролиферативная диабетическая ретинопатия Для менее тяжелой непролиферативной стадии процесса наиболее характерно изменение сосудов сетчатки различного калибра. Вены 29 становятся несколько полнокровными, расширенными, извитыми, просвет их становится неравномерным, они приобретают вид бус (существует офтальмологический термин – четкообразные вены). Стенки артериальных сосудов уплотняются,иногда закрывается полностью просвет артериол (рис.3. А, Б). А Рис. 3. Непролиферативная Б диабетическая ретинопатия (А, Б): А– четкообразные вены; Б – закрыт просвет артериол(РМЖ «Клиническая Офтальмология»– 2011– №2 – С. 16) Наиболее тяжелым и значительным является поражение капиллярного русла сетчатки. Именно через него и происходит непосредственный обмен веществ между кровью и тканями организма. Тяжесть диабетического процесса в различных органах довольно часто связана с распространенным поражением капилляров[78; 118; 171].Изменения капилляров при сахарном диабете могут быть различными. С одной стороны, идет ухудшение состояния сосудистой стенки – она становится «порозной», как сито. С другой, через такую измененную стенку из сосуда начинает «просачиваться» жидкая часть крови с растворенной в ней белками, жирами и т.д. Так возникает отек сетчатки.Она становится утолщенной, нарушаются связи между нервными клетками, часть клеток сетчатки погибает.Наряду с изменениями сосудистой стенки происходит и другой процесс – процесс закрытия, запустевания капиллярных сосудов; возникают зоны «инфарктов» сетчатки.В этих областях она уже не способна воспринимать световую 30 информацию. При осмотре глазного днасосуды выглядят как белесоватые фокусы, «ватообразные» очаги», «мягкие экссудаты» (рис.4А, Б). А Б Рис. 4. (А, Б). Непролиферативная диабетическая ретинопатия:А и Б«Ватообразные» очаги – зоны инфарктов сетчатки(РМЖ «Клиническая Офтальмология» – 2011 – №2 – С. 17) На стадии непролиферативной диабетической ретинопатии на глазном дне видны изменения артериальных и венозных сосудов, множественные мелкие внутрисетчаточные кровоизлияния (рис. 5 А, Б, С, Д), участки нарушения кровоснабжения, зоны отека, где сетчатка утолщена за счет накопленной жидкости и интраретинальных отложений белково-жировых комплексов –«твердые экссудаты». А Б Рис 5. Непролиферативная диабетическая ретинопатия (А, Б).Внутрисетчаточные кровоизлияния(РМЖ «Клиническая Офтальмология» – 2011 – №2 – С. 18) 31 СД Рис. 5.Непролиферативная диабетическая ретинопатия. (С, Д).Внутрисетчаточные кровоизлияния(РМЖ «Клиническая Офтальмология» – 2011 – №2 – С. 18) Основной причиной снижения зрения на этой стадии процесса является отек центральной области сетчатки – диабетический отек зоны желтого пятна, диабетическая макулопатия (рис. 6). Коварство сахарного диабета состоит в том, что он чаще поражает именно центральную область сетчатки, наиболее значимую, дающую высокую остроту зрения, способность читать. Рис. 6. Диабетическая макулопатия (отек сетчатки, отложение белковожировых комплексов)(РМЖ «Клиническая Офтальмология» – 2007 – №3 – С. 68) 32 По статистическим данным,диабетический отек центральной области сетчатки встречается у 10-20% пациентов, страдающих сахарным диабетом[5; 120].Более характернадиабетическая макулопатия для пациентов с сахарным диабетом II типа.Массивный отек желтого пятна с множественными липидно-белковыми отложениями у молодых пациентов с СДI типа часто указывает на длительное отсутствие компенсации заболевания.На ранних стадиях развития отека центральной области сетчатки пациенты ощущают ухудшение, затуманенность зрения вдаль, затруднения при чтении. На поздних стадиях –зрение вдаль снижается значительно, теряется способность к чтению, может появиться ощущение темного (серого или черного) пятна в центре поля зрения. 1.5. Классификация и клиника диабетической ретинопатии Клинические проявления и стадии развития ДР легли в основу международной классификации диабетической ретинопатии,которая представлена в таблице 1.3.На ранних стадиях развития заболевания не определяются изменения остроты зрения и поэтому пациенты не обращаются к врачу. Именно на этой (ранней) стадии возрастает значение своевременной и ранней диагностики диабетической ретинопатии. Таблица1.3 – Классификация диабетической ретинопатии(KohnerE.M. etal., 1992) Формы 1 Стадии 2 Фоновая ретинопатия I Фоновая ретинопатия с макулопатией II Симптоматика Осмотр Микроофтальмоскопия 3 4 Нет симптомов нарушения Микроаневризмы, точечные зрения кровоизлияния, «твердые» экссудаты далеко от макулы Часто присутствует + просачивание в область снижение центрального макулы, окклюзия зрения (трудность при капилляров чтении) 33 1 Препролиферативная ретинопатия 2 III Пролиферативная ретинопатия Конечная стадия диабетического поражения глаз IV На V стадии 3 4 Нет симптомов нарушения «мягкие», ватные зрения экссудаты, венозные аномалии, крупные кровоизлияния У части пациентов имеются Неоваскуляризация в симптомы снижения остроты области диска или других зрения участков сетчатки Значительное снижение Массивная остроты зрения, вплоть до фиброваскулярная слепоты пролиферация, тракционная отслойка сетчатки, неоваскулярная глаукома непролиферативной выявляются: микроаневризмы – ретинопатии локальные офтальмологически расширения ретинальных сосудов, с которыми связана избыточная проницаемость в области желтого пятна, приводящая к «макулярному отеку»; кровоизлияния, которые могут быть различной формы, в зависимости от того, в каких слоях сетчатки они расположены (штрихообразные – в поверхностных, в виде небольших точек или пятен округлой формы – в глубоких слоях);«твердые экссудаты» липидные отложения желтоватого цвета, локализующиеся, как правило, по границе ретинального отека и приводящие (если они располагаются в центре макулярной зоны) к значительному снижению зрения; «мягкие экссудаты» представляют собой зону фокальной ишемии сетчатки; отек сетчатки является наиболее важным элементом непролиферативной ретинопатии, который ответствен за потерю центрального зрения у больных сахарным диабетом. На стадии препролиферативной ретинопатии дополнительно выявляются интраретинальные микрососудистые аномалии (шунты, открывающиеся в ответ на ишемию сетчатки) и венозные аномалии (выраженное расширение вен, неравномерность их калибра, извитость, сосудистые петли). Выраженность этих патологических элементов прямо связана с риском развития пролиферативной ДР. Пролиферативная ретинопатия характеризуется двумя основными компонентами – сосудистой пролиферацией (неоваскуляризация) и соединительнотканной 34 пролиферацией (фиброз).Офтальмологически выявляются новообразованные сосуды, растущие по задней поверхности стекловидного тела. Несостоятельность стенки новообразованных сосудов ведет к частым кровоизлияниям как преретинальным (кровоизлияния, находящиеся перед сетчаткой и ограниченные задней поверхностью стекловидного тела), так к витреальным (кровоизлияния в стекловидное тело). Рецидивирующие кровоизлияния и происходящие вследствие этого рубцевание задних отделов стекловидного тела ведут к образованию патологических витреоретинальных сращений, которые могут вызвать тракционную отслойку сетчатки. В дальнейшем возможно разрастание новообразованных сосудов на радужной оболочке (рубеоз) и в углу передней камеры, который является зоной оттока внутриглазной жидкости, приводящего к развитию неоваскулярной глаукомы.Поражение области желтого пятна при СД называется диабетической макулопатией. Она может развиваться при любой стадии заболевания и представляет собой одну из основных причин снижения зрения [93]. Выделяют две основные клинические формы макулопатии: отечная (связана с локальной диффузией из микроаневризм или измененных сосудов), нарушение способности пигментного эпителия сетчатки реабсорбировать жидкость, накапливающуюся в сетчатке, и транспортировать её в подлежащие хориокапилляры. При биомикроскопии выявляются деформации (или утрата) фовеолярного рефлекса, утолщение сетчатки в макулярной зоне и отложение липидных экссудатов. Длительно существующий макулярный отек может приводить к кистозным изменениям сетчатки с формированием прозрачных микрокист; оценивая влияние различных факторов на возникновение макулярного отека, необходимо учитывать не только местные, но и системные факторы – компенсация сахарного диабета, уровень артериальной гипертензии, наличие и тяжесть нефропатии, беременность. Ишемическаямакулопатия связана с резким нарушением кровотока перифовеолярной зоны и практически не проявляет себя при офтальмоскопии: заподозрить данный вид макулопатии позволяет 35 несоответствие между низкой остротой зрения и незначительными изменениями на глазном дне в области желтого пятна; ишемическая макулопатия дает наихудший прогноз в отношении зрения. Таким образом, снижение остроты происходит в зрения результате при диабетическом трех основных поражении причин: сетчатки макулопатии, кровоизлияний и тракционной отслойки сетчатки. 1.6. Этиопатогенетические подходы к профилактике и лечению сосудистых осложнений сахарного диабета За последние 50 лет в диагностике и лечении ДР достигнуты большие успехи. Несмотря на то, что на сегодняшний день единственно действенным способом предотвращения слепотысчитают лазеркоагуляцию сетчатки, однако это воздействие может иметь достаточно серьезные последствия для ряда функций органа зрения, в отдельных случаях могут возникать угрожающие зрению осложнения [37; 52; 148].Показанием для выполнения панретинальной лазеркоагуляции является препролиферативная и пролиферативная диабетическая ретинопатия. При макулярном отеке может быть принято решение о фокальной лазеркоагуляции сетчатки или коагуляции по типу «решетки». Такие воздействия оправданы при выраженных патологических изменениях на глазном дне и не показаны при начальной непролиферативной ретинопатии.Для предупреждения слепоты и слабовидения первостепенное значение придается профилактике диабетических изменений сетчатки.Многие авторы [40; 84; 103; 151], выделяя необходимость медикаментозных воздействий дальнейшего для поиска предотвращения рациональных или лечения ретинопатии, едины во мнении – такая терапия в настоящее время признана либо «содействовать» лазерному лечению (в тех случаях, когда оно необходимо), либо препятствовать появлению изменений, связанных с риском потери зрения. Клиническими исследованиями [30; 78; 116; 118; 129; 168] была доказана высокая эффективность стабильной компенсации 36 сахарного диабета и нормализации АД как способа предотвращения появления и прогрессирования диабетической ретинопатии.В настоящее время, несмотря на активную работу многих исследовательских и лечебных центров, не существует общепринятых практических рекомендаций по медикаментозной профилактике и лечению самой диабетической ретинопатии. Современные представления о диабетическом поражении сетчатки позволяют диабетической выделить ретинопатии: основные ингибиторы подходы фармакотерапии альдозоредуктазы, протеаз, неферментативное гликирование, блокаторы ангиогенеза. 1.7. Фармакотерапия больных с диабетической ретинопатией Эпидемиологические и проспективные исследования свидетельствуют о наличии прямой зависимости между уровнем гликемии и степенью прогрессирования микрососудистых осложнений – сочетанное поражение глазного дна, почек, периферической нервной системы. [38; 99; 118; 181]. Уровень ДР был проанализирован в зависимости от особенностей клинической картины. Основной принцип лечения и профилактики диабетической ретинопатии заключается прежде всего в снижении факторов риска, необходимости компенсации углеводного обмена у всех пациентов с сахарным диабетом. Некоторые исследователи [118; 129; 182] считают, что уже при развившейся ретинопатии и наличии выраженной декомпенсации углеводного обмена не следует стремиться к достижению целевых значений гликемии. Установлено появление свежих кровоизлияний в сетчатке после гипогликемии. В связи с этим желательно проводить подбор адекватной сахароснижающей фармакотерапии, постепенно добиваясь снижения гликогемоглобина (HbA1c). Методы лечения ДР заключаются в достижении оптимальной компенсации углеводного и липидного обменов, контроле артериального давления, улучшении функции почек, своевременном выявлении поражений сетчатки и последующем динамическом наблюдении (мониторинг), лечении поражения сетчатки. 37 Сдвиги, происходящие в жировом обмене больного СД, выражались в повышении содержания общего холестерина (при норме 4,6-6,2 ммоль/л, возможного повышения до 15,2-22,4ммоль/л) и его фракций, особенно βлипопротеидов. Жиры этой фракции являются самыми твердыми и поэтому труднорастворимыми. Поскольку длительное повышение холестерина крови сказывается на состоянии сосудов и их стенок (окклюзия капилляров, повышение порозности стенки сосудов), вполне закономерно назначение средств, способствующих либо предотвращению воздействия холестерина на сосуды, либо обратному развитию, рассасыванию отложившегося в сосудистой стенке жирового компонента. С этой целью назначают лекарственные средства, обладающие гипохолестеринемическим свойством, и ангиопротекторы, местом воздействия которых является непосредственно сосудистая стенка. Из средств гипохолестеринемического действия – мисклерон (клофибрат), аналоги –атромид, липомид. Препарат наиболее активно влияет на β-липопротеиды (выпускается мисклерон в капсулах по 250мг; обычная доза 2-3капсулы в день до приема пищи. Курс лечения 2-4 месяца проводится ежегодно). Продолжительность лечения зависит от показателей состояния жирового обмена и составляет не менее 21 дня. В компенсации углеводного обмена большое значение придают ангиопротективным препаратам: продектин (пиридинолкарбамат), ангинин. Их действия характеризуются тем, что они защищают стенку сосудов от пропитывания ее холестерином, т.е. от жировой инфильтрации, образования атероматозных очагов, снижают содержание холестерина в крови и одновременно растворяют жировые компоненты сосудистой стенки. Продектин выпускаются в таблетках по 250мг. Обычная доза по 1таблетке 3раза в деньили по 2таблетки 2раза в день. Курс лечения составляет 2-4 месяца, проводится ежегодно. Блокаторы ренинангиотензивных рецепторов- РААС (кандесартон), лосартен и другие. Несмотря на то, что применение РААС не снижало прогрессирования ретинопатии, тем не менее сочетанное применение кандесартона, лосартана и 38 эналаприла замедляло прогрессирование диабетической ретинопатии, особенно при сахарном диабете первого типа (Затейщикова А.А, 1998; Егоров Е.А., 2005). В арсенал средств, нормализующих количество холестерина в крови, входят и другие, не менее эффективные препаратыдиоспонин, линетол и др., которые рекомендуются при возрастном атеросклерозе в сочетании с сахарным диабетом. Изменение белкового обмена у больных данной категории характеризуется снижением содержания белков в крови до 4,5-5,0г/л (норма 6,5-8,5г/л).Клинически уменьшение белка может проявляться в виде повышенной склонности организма к гнойничковым процессам, плохой заживляемости ран в послеоперационном периоде, наличия очагов белого цвета в конъюнктиве глазного яблока и сетчатке, повышения содержания белка в моче, развития нефропатии. С целью регуляции белкового обмена назначали ретаболил, относящийся к группе анаболических стероидов-производных андрогенных гормонов. Основное влияние последних заключается в стимуляции синтеза белка, преимущественно в мышцах. Кроме того, лечебный эффект ретаболила проявлялся не только при дефиците белка, но его действие сказывалось в понижении содержания сахара, холестерина и β- липопротеидов в крови, усилении ее фибринолитической активности, улучшении минерального обмена, что свидетельствовало о специфической многопрофильности воздействия ретаболила применительно к патогенезу диабетической ангиоретинопатии. Выпускается препарат в масляном растворе, ампулированном, по 1мл 5%-го раствора (50мг) и назначается внутримышечно (1 инъекция в 10дней), курс лечения 3-5 инъекций, назначается ежегодно. Учитывая симптоматического лечения рассасывающего, особенности течения СД, курс включают средства сосудорасширяющего, тормозящего свертывание крови, стимулирующего, сосудоукрепляющего действия: препараты, улучшающие микроциркуляцию, и комплексы витаминов. Из лекарственных средств, обладающих свойством укреплять сосудистую стенку, при СД назначают аскорбиновую кислоту 39 (нормализует проницаемость капилляров путем синтеза коллагена и проколлагена, улучшает окислительно-восстановительные процессы, регулирует углеводный обмен, ускоряет регенерацию тканей, стимулирует образование стероидных гормонов и др.). Организм человека сам синтезировать аскорбиновую кислоту не способен. Оптимальным вариантом назначения аскорбиновой кислоты являются внутримышечные инъекции 5%го раствора по 2мл ежедневно, курс лечения – 20-30 инъекций. Проводят два таких курса лечения. Назначают также доксиум (кальция добесилат), укрепляя сосудистую стенку, уменьшают ее порозность, т.е. проявляется ангиопротекторное действие. Препараты выпускают в таблетках по 0,25г. Назначают по 2 таблетки 2 раза в день в течение 2-4 месяцев ежегодно. Дицинон уменьшает проницаемость сосудистой стенки, обладает гемостатическим действием. Назначают его либо в виде таблеток по 0,25г 2раза в день в течение 2-4 месяцев, либо внутримышечно по 2мл ежедневно в течение 1-1,5месяца. К рассасывающим средствам относятся ферментные препараты(лидаза, химотрипсин, фибринолизин) и препараты, содержащие йод. Их назначают при наличии кровоизлияний в стекловидное тело или сетчатку с целью ускорения процессов рассасывания.Целесообразным считается назначение малых доз йода – микройода. Дозы этого препарата оказывают специфическое фибринолитическую действие активность и тем на кровь, самым повышая несколько ее снижая свертываемость; снижается содержание холестерина и β-липопротеидов в крови. Препарат применяют в виде капель внутрь (5-10 капель 2-3раза в день), либо в виде драже по 0,0005г 2-3раза в день после приема пищи. Микройод принимают длительно в течение 1-2месяцев с перерывом, в течение многих лет. Для улучшения кровообращения, микроциркуляции и питания сетчатки назначают сосудорасширяющие средства, чаще всего регионарного действия, расширяющие концевые артериолы: компламин и галидор – расширяют сосуды и в то же время не дают выраженного гипотензивного эффекта, что очень важно для больных с пониженным 40 артериальным давлением. С целью улучшения микроциркуляции назначают трентал, в сочетании с любым из вышеуказанных сосудорасширяющих средств.Трентал назначают по 2таблетке 2-3раза в день. Курс лечения 11,5месяца, и проводят его 2 раза в год. Из стимулирующих средств назначают аденозинтрифосфорную кислоту (АТФ), поскольку она улучшает окислительно-восстановительные процессы, в частности, в ткани оболочки. Препарат применяют внутримышечно по 1-2мл ежедневно, курс лечения 20-25 инъекций. Для лечения диабетической ретинопатии находит применение солкосерил, представляющий собой депротеинизированный экстракт из крови телят. Назначение его основано на свойстве препарата (в 200 раз) улучшать усвояемость тканями кислорода. Солкосерил выпускают в ампулах по 2мл. Назначают его по 4 мл внутримышечно 2раза в неделю; на курс лечения 12 инъекций. Витамины показаны в связи с их постоянным дефицитом в организме больного сахарным диабетом с целью активации биологических процессов. Действие витамина Р на проницаемость сосудистой стенки усиливается под влиянием аскорбиновой кислоты, а под действием фолиевой кислоты в комбинации с цианокобаламином заметно усиливается кроветворение. В некоторых случаях комбинированное применение витаминов уменьшает их побочное влияние. Так, токсичность витамина D, назначение которого при юношеском диабете уменьшается под влиянием витамина А. Применяя витамины, необходимо помнить и о возможном их антагонистическом действии по отношению к некоторым лекарственным средствам. Например, никотиновая кислота тормозит липотропное влияние холина. Больным СД показаны витамины А, В1, В2, В6, В12, В15 в общепринятых дозах.Зависимость выбора препаратов, продолжительности курсового лечения и количества лечебных курсов в год зависит от стадии процесса. В первой стадии диабетической ангиопатии сетчатки, проведение характеризующейся терапии гипохолестеринемического изменением только сосудов, медикаментозными действия, анаболическими показано средствами стероидами, 41 препаратами сосудоукрепляющего действия, витаминами. И тем не менее патогенетически ориентированная терапия остается прежней. На сегодняшний день не существует лекарственных средств, препаратов, которые позволили бы полностью излечить сахарный диаебит, в том числе диабетическую ретинопатию. Воспалительный процесс при этом заболевании отличается устойчивостью к медикаментозному воздействию. Для такой резистентности больному приходится назначать одновременно несколько лекарств, причем базисные средства являеются обязательным компоненом этого комплекса. По данным клинических испытаний каждый из базисным препаратов позволяет добиться ощутимого улучшения приблизительно у 4060% больных, но заранее предсказать результат невозможно – его можно оценить лишь в процессе лечения. 1.8. Диабетическая макулопатия, лазерное лечение Обширные исследования, проведенные в США, достоверно доказали, что ни один из существующих препаратов не способен предотвратить или эффективно лечить патологию капилляров сетчатки. Современный уровень развития науки еще не позволяет избирательно действовать на измененные капилляры, прекращая «просачивание» жидкой части крови через стенку. Одним из методов лечения (именно лечения, а не профилактики) этой патологии является лазеркоагуляция сетчатки, предусматривающая прижигание наиболее несостоятельных, «протекающих» сосудов сетчатки и, возможно, создание внутрисетчаточной временных жидкости.Как путей показали оттока многолетние скопившейся обширные исследования в США [150], не всякий отек центральной области сетчатки необходимо и целесообразно коагулировать. На основании этих наблюдений были сформулированы определенные показания и разработаны специальные методики лазерного лечения этой патологии. Лазерное лечение не проводится [5; 121]в случаях, если отек центральной области сетчатки незначителен, а процесс, по данным нескольких осмотров, стабилен (рис. 7). 42 Рис. 7. Диабетическая макулопатия(РОЖ – 2009 – №2 – С. 36) Лазеркоагуляция также не показана, если зона отека расположена не в самом центре сетчатки, а эксцентрично и зрению не угрожает (рис.8 А, Б). В обоих случаях рекомендовано наблюдение пациента и осмотр глазного дна с широким зрачком каждые 3 месяца. А Б Рис. 8Диабетическая макулопатия(А, Б). Участок отека сетчатки расположен вне центральной зоны(РОЖ– 2009 – №2 – С. 37) Лазерное лечение при данной патологии не исправляет первопричину, а является попыткой стабилизировать процесс. Острота зрения после лазеркоагуляции не улучшалась. Это связано с тем, что снижение зрения при диабетическом отеке обусловлено не только разрывом связей между клетками скопившейся жидкости, но и гибелью части нервных элементов сетчатки. Целью проводимого лазерного лечения является спасение оставшихся клеток желтого пятна.Иногда при многолетнем процессе в 43 сетчатке накапливается значительное количество жидкости и белковожировых отложений, она значительно утолщена, иногда массивные твердые экссудаты откладываются в самом центре макулярной области (рис. 9). В таких случаях проведение лазеркоагуляция сетчатки невозможно технически. И, как правило, в этих случаях большинство световоспринимающих клеток сетчатки погибает, поэтому лазерное лечениенедостаточно эффективно (рис. 10). Рис. 9. Диабетическая макулопатия. Выраженный отек центральной области сетчатки с массивными отложениями в самом центре макулярной области(РОЖ– 2009 – №2 – С. 37) А Б Рис. 10 Макулярный отек (вид глазного дна сразу после лазерного леченияА и Б).(РОЖ– 2009 – №2 – С. 38) 44 1.9. Характеристика исследуемых растительных лекарственных средств «Диабефита» и «Черника-Форте» Одним из приоритетных напралений в современной фармакологии является поиск антидиабетических средств, в том числе растительного происхождения [9; 16; 65]. Фармакологическая эффективность растительных препаратов обладают широким спектром действия: они не только влияют на регуляцию углеводного, липидного обменов, но и способствуют нормализации водного баланса, функциональной активности печени и почек, направлены на поддержание энергетического статуса организма, противодействуют окислительному стрессу. Растительные лекарственные средства оказывают многостороннее действие, благодаря наличию в них различных групп биологически активных веществ: аминокислоты, полисахариды, органические кислоты, витамины, каротиноиды, фенольные соединения, алкалоиды, гликозиды, эфирные масла, сапонины, жиры, макрои микроэлементы и другие природные соединения [1; 11; 16; 71]. 1.9.1. Комплексный фитоэкстракт«Диабефит» В последние годы благодаря поиску и внедрению новых групп лекарственных веществ, используемых при сахарном диабете, в том числе и по механизму действия (секретогены, сенситайзеры инсулина, препараты ингибирующие скорость всасывания углеводов в кишечнике, ингибиторы скорости продукции глюкозы крови и др.), получены новые возможности в достижении компенсации сахарного диабета и снижения частоты сосудистых осложнений [8;118].Одним из современных направлений поиска является модуляция глюкозозависимой секреции инсулина гастроинтестинальными гормонами –инкреатинами: глюкозозависимыми инсулиносвобождающим пептидом (GIP),глюкагоноподобным пептидом (GIP-1), которые регулируют активность секреции инсулина путем оптимизации его биосинтеза, способствуют пролиферации его β-клеток, неогенезу островков Лангерганса и препятствуют клеточному апоптозу, что особенно важно при 45 диабетической патологии.В связи с этим представиляется возможность проанализировать имеющиеся данные по фармакологическим свойствам «Диабефита», экстракт которого обладает инкретиномимическим механизмом действия. «Диабефит» использовался для контроля регуляции количества сахара крови при диабете и в качестве антимикробного средства. Фармакологические свойства обусловлены группой сапонинов, которые являются пентациклическими, реже тетрациклическими соединениями. Компоненты, выделенные из комплексного субстрата, обладают антидиабетической активностью, образуют молекулярные комплексы с белками, липидами, стеринами, танинами, при пероральном введении теряют способность вызывать гемолиз эритроцитов. Проведенный анализ литературы позволяет предположить, что фармакологические эффекты при применении «Диабефита» реализуются с помощью следующих механизмов: модуляция активности инкретинов, стимуляция секреции и высвобождение инсулина, регенерация β-эндокриноцитов островков Лангерганса, активация ферментов, ответственных за утилизацию глюкозы, снижение всасывания глюкозы и жирных кислот в тонкой кишке и др. [11; 28; 96]. В ответ на поступление пищевого комка (химуса) в тонкую кишку вырабатываются гормоны, регулирующие инкреативную функцию поджелудочной железы (образование и секреция гормонов островками поджелудочной железы). Этими свойствами обладает глюкозозависимый инсулиноосвобождающий пептид (GIP) и глюкогоноподобный пептид (GIP-1), они регулируют активность секреции инсулина путем оптимизации его биосинтеза, способствуют пролиферации β-клеток, неогенезу островков Лангерганса, препятствуют клеточному апоптозу. Результаты исследований [11; 96] позволили предположить, что гипогликемическая активность «Диабефита» обусловлена стимуляцией высвобождения инсулина или возможна регенерация β-клеток островков Лангерганса, а также ферментов, ответственных за утилизацию глюкозы и ингибирование поглощения последней в тонкой кишке. Применение 46 «Диабефита» в сочетании с базисной фармакотерапией (возможно) увеличивает эндогенный уровень инсулина за счет регенерации β-клеток поджелудочной железы, за счет их влияния на повышение секреции и продукции GIP.Эксперименты проведены на белых беспородных крысах самцах линии Wistar в возрасте 6 недель, массой тела 180-200г. Экспериментальный диабет у данных животных вызывался однократным внутрибрюшинным введением аллоксана в дозе 55 мг/кг массы тела. «Диабефит» вводился крысам внутрижелудочно в форме водного раствора в дозе 300 мг/кг массы тела в течение 5 дней до введения аллоксана и далее в течение всего эксперимента [96]. Эксперимент начинался после 7-дневного введения фитоэкстракта в дозе 300 мг/кг массы животного. В опытах на кроликах (2,1±0,2 кг) экспериментальный диабет вызывался однократным внутрибрюшинным введением дитизина в дозе 50 мг/кг массы [96]. При диабете, вызванном дитизоном, образуется дитизанат цинка, который избирательно повреждает β-клетки, ответственные за секреторную функцию поджелудочной железы. На фоне снижения биологического действия инсулина нарастают процессы компенсаторного липолиза и глюконеогенеза, углубляющие метаболические нарушения с повышенным использованием резервов белка, увеличением потерь азота и накоплением в крови продуктов липолиза, инициирующими процессы свободнорадикального окисления липидов клеточных мембран [11; 16; 28; 69]. Авторами было доказано, что курсовое введение «Диабефита» кроликам с дитизоновым диабетом сопровождалось снижением уровня глюкозы в крови более чем в 3 раза, холестерина – в 2, триацилглицеридов – в 2,5 раза по сравнению с показателями в контрольной группе животных, достоверно снижалось содержание в крови ДК и МДА. При изучении влияния «Диабефита» на течение аллоксанового диабета у белых крыс было установлено, что его курсовое введение сопровождалось снижением уровня гликемии на 41%, повышением содержания гликогена в печени на 22%, снижением содержания в сыворотке крови на 38%, 47 креатинина – на 41% по сравнению с данными у животных контрольной группы; содержание диеновых конъюгатов и малонового диальдегида в сыворотке крови снижалось по сравнению с показателями в контроле на 25% и 40% соответственно, МДА в ткани поджелудочной железы – на 21%. Наряду с этим на 48% повышалась активность каталазы крови, что свидетельствовало о повышении функциональных возможностей антиоксидантной защиты организма.Ингибирующее действие «Диабефита» на ПОЛ авторы объясняли высоким содержанием феноловых соединений, витаминов А, Е и других биологически активных веществ, обладающих антиоксидантными свойствами [11; 16]. При оценке влияния «Диабефита» на функциональное состояние инсулярного аппарата поджелудочной железы в эксперименте установлено, что содержание иммунореактивного инсулина возрастало на 43%, содержание С-пептида – на 31% по сравнению с показателями контрольной группы животных.На основании экспериментальных исследований авторами [11; 16; 28; 96]было дано заключение: «Диабефит» снижает уровень гипергликемии, повышает функциональную активность почек, предохраняет деструкцию β-клеток от повреждающих агентов, усиливает синтез инсулина и одновременно повышает толерантность тканей к глюкозе; снижается интенсивность процессов ПОЛ и повышается активность ферментов антиоксидантной защиты при экспериментальном диабете, улучшается углеводный обмен, положительно влияя на липидный обмен и функциональное состояние почек. Гипогликемическое действие «Диабефита», вероятно, связано с опосредованной активацией гликогенсинтезирующей функции печени, повышением синтеза эндогенного инсулина и повышением усвоения глюкозы периферическими тканями. 1.9.2. Комплексное фитосредство «Черника-Форте» «Черника-форте»– биологически активная добавка с антиоксидантной активностью,для улучшения зрения и профилактики заболеваний глаз. 48 Поддерживает органы зрения необходимыми питательными веществами. Улучшает дневное и сумеречное зрение, предохраняет от ослабления зрения, уменьшает усталость глаз, улучшает кровоснабжение последних, оказывает положительное влияние при катаракте, глаукоме, дегенеративном изменении желтого пятна сетчатки глаза. «Черника-Форте» – биологически активная добавка на основе черники; дополнительный источник В1, В2, В6, рутина и микроэлемента цинка; общеукрепляющее средство Черника-Форте поддерживает органы зрения необходимыми питательными веществами и микроэлементами.Комплекс витаминов группы В необходим для поддержания нормального внутриклеточного метаболизма тканей глаза. Рибофлавин уменьшает усталость глаз, его дефицит часто связывают с катарактой. Цинк защищает от вызванных ярким светом повреждений глаз, участвует в реакции антиокисления, поддерживает нормальный уровень витамина А в крови. Дефицит цинка связывают с отслойкой сетчатки, развитием ретробульбарного неврита, блефарита, снижением цветоразличения, образованием катаракты.Экстракт черники отличается высоким содержанием биофлавоноидного комплекса антоцианов.Эти активные компоненты поддерживают адаптацию зрения к свету и помогают поддерживать нормальное зрение в ночное время.Экспериментальные и клинические исследования содержащихся в плодах подтверждают способность черники, ускорять антоцианов, регенерацию светочувствительного пигмента – родопсина, улучшать трофику сетчатки глаза, стимулировать её микроциркуляцию и восстанавливать тканевые механизмы защиты сетчатки. Бета-каротин (провитамин А) повышает защитные свойства организма. Из одной молекулы бета-каротина образуются 2 молекулы витамина А, который играет основную роль в восстановлении зрительного пигмента родопсина (улучшает сумеречное зрение, темновую адаптацию, цветовое биохимических восприятие).Витамин реакциях. Поддерживает С участвует коллоидное во многих состояние межклеточного вещества и нормализует проницаемость капилляров. 49 Регулирует восстановление зрительных пигментов. Рутин поддерживает сохранение витамина С.Экстракт черники, витамины В1, В2, В6, рутин, витамин С, цинк, сахар (или фруктоза) способствуют улучшению циркуляции крови и снижению внутриглазного давления, обладают антиоксидинтными свойствами, способствуют заживлению микроповреждений, оказывают на организм противомикробное воздействие. Антицианозиды, входящие в состав «Черники-Форте» способствуют повышению чувствительности сетчатки глаза к изменениям уровня освещенности, улучшению регенерации светочувствительного пигмента сетчатки и освещенности. Компоненты «Черника-Форте» улучшают кровообращение в сетчатке глаза и повышают эластичность клеточных мембран. «Черника-Форте» предназначена для перорального приёма по 2 таб. 2 раза в день (1 таб. 0,25г) во время приема пищи, продолжительность курса лечения от нескольких недель до нескольких месяцев. В курсе допустим десятидневный перерыв. «Черника-Форте» безопасна, отлично переносится больными, не обладают побочными явлениями. Таким образом, несмотря на большие возможности фармакотерапии, наилучшие результаты при лечении диабетической ретинопатии достигаются при её сочетании с патогенетически обоснованной медикаментозной терапией. 50 ГлаваII. Материал и методы исследования Работа выполнена в ФГБОУ ВПО «Бурятский государственный университет» и ГАУЗ Н.А.Семашко», «Республиканская г.Улан-Удэ клиническая больница (2010-2013гг).Проведены им. клинические исследования растительных лекарственных средств «Диабефит» и «Черникафорте» в соответствии с Конституцией Российской Федерации (ст.24) и Хельсинкской декларацией (EthicalPrinciplesforMedicalResearchHelsinki, 2008). От всех пациентов было получено письменное согласие на участие в исследованиях, протокол которого был одобрен комиссией по этике (протокол № 4 от 21 мая 2010г.). Для изучения фармакоэффективности и переносимости указанных выше лекарственных средств отбирались больные с сахарным диабетом, в частности с диабетической ретинопатией (ДР), при наличии информированного согласия. 2.1. Материал исследования 2.1.1. Общая характеристика больных с ДР Клиническая сложная, диагностика обусловлена диабетической необычным ретинопатии течением болезни; достаточно так, поздние осложнения сахарного диабета отличаются многообразием проявлений общего и местного характера. Целенаправленное изучение жалоб, анамнеза заболевания, физикальных данных позволяет правильно диагностировать патологию глаза. На начальных стадиях клиника ретинопатии фактически невыразительна и проявляет себя лишь в период обострения основного заболевания. Пациенты начинают предъявлять жалобы на слабость, недомогание, нелокализованные боли в животе, поясничной области, отрыжку, головную боль, головокружение, похудание. На фоне истощения (или ожирении) появляются признаки невроза, истерии, снижение зрения, которые бывают возникновения следствием стабилизации либо и основного нарастания заболевания, «вторичной» либо – болезни – 51 диабетической ретинопатии.Во время беседы с больными выраженность субъективных симптомов: головная оценивалась боль (37,9%), головокружение, шум в голове (9,2%), нарушение сна, повышенная утомляемость (28,4%), снижение памяти, чувство тревоги, депрессия, эмоциональная лабильность; были выявлены гипотония – 6,4%; гипертензия – 19,8%, диспепсический – 40,2% и геморрагический синдромы – 11,7%. Частота встречаемости сопутствующей патологии: хронический гастрит – 20,7%, ЖКБ – 25,2%, гипотиреоз – 7,3%, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки – 4,2%, пиелонефрит – 30%, мочекаменная болезнь – 35%, кисты почек – 16,2%, ишемическая болезнь сердца – 15,5%, полинейропатия – 16,6%, нефропатия – 34,2%. Распространенность артериальной гипертензии при сахарном диабете второго типа составляет 4050%, даже при условии учета таких факторов, как возраст, пол, ожирение. Клинические исследования по влиянию «Диабефита» и «ЧерникаФорте» в сочетании с базисными средствами при диабетической ретинопатии проведены у 97 больных. Лица женского пола составляли 59 (61%), мужского – 38 (39%). Возрастной диапазон пациентов был от 20 до 60 лет и выше. Также в исследовании принимали участие 13 практически здоровых людей (добровольцы). Все пациенты с диабетической ретинопатией получали базисную фармакотерапию принятую в отделении микрохирургии глаза взрослых и эндокринологическом диспансере, согласно стандартам оказания медицинской помощи, включавшую: мисклерон, продектин, кандесартон, ретаболил, аскорбиновая кислота, доксиум, протофан, актропид. В зависимости от проводимого лечения пациенты были распределены на 4 группы, сопоставимые по возрасту, полу, тяжести и длительности заболевания. Первую группу составили 21 человек, получавшие базисную фармакотерапию. Вторую группу – 24 больных на фоне базисного лечения, получали «Диабефит» в дозе 300 мг, peros, 2 раза в сутки, ежедневно; третью – 23 пациента, которым в комплекс с указанной базисной фармакотерапией 52 дополняли «Черника-Форте» в дозе 250 мг, peros, 2 раза в сутки, ежедневно; четвертую группу составляли 29 больных базисная схема фармакотерапии была дополнена приемом «Диабефита» по 300мг 2 раза в сутки и «ЧерникаФорте» по 250 мг 2 раза в сутки, peros, ежедневно. Курс лечения для больных всех групп составил 21 день. При оценке вляиния указанных лекарственных средств на течение ДР в сочетании с базисной фармакотерапией, наряду со стандартными исследованиями органов зрения, определяли показатели свободнорадикального окисления биомакромолекул и биохимические параметры слезной жидкости и другие лабораторно-инструментальные исследования. 2.2. Методы исследования Всем больным проводили офтальмологическое обследование глазного дна, включая оптическую когерентную томографию и ангиографию, биохимические исследования, включая определение уровня глюкозы, гликозилированного гемоглобина, холестерина, триацилглицеридов в сыворотке крови, и содержание метаболитов оксида азота в крови и слезной жидкости. Количественное определение маркера функциональной активности эндотелия – оксида азота (NO) проводили по уровню суммарных нитратов и нитритов (NO2 и NO3) в слезной жидкости по методу MirandK.M. etal. (2001),модифицированному Метельской В.А. и Гумановой Н.Г. (2005). Методика: слезную жидкость в объеме 100мкл брали из нижнего конъюнктивального свода с помощью меланжера, помещали в микропробирки и замораживали при t0 = 200C. Уровень метаболитов оксида азота (NO2- и NO3-) определяли с помощьюколометрического метода по развитию окраски в реакции диазотирования нитратом сульфомида, входящего в состав реактива Грисса. Интенсивность окраски определяли на приборе «LabsystemsMultisкanMCC», при длине волны 540нм. Анализ структур 53 переднего и заднего отделов глаз проводился с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ)(Щелудченко В.М., 2006; Фомина В.Л. и др., 2010). В слезной жидкости (СЖ) и крови определяли уровень оксида азота (NO) –с помощью реактива Грисса по Голикову П.П.[27], активность NOсинтазы (NOS) по Викторову И.В. [15]; уровень пероксинитрита (ONOO−) – по модифицированной методике А.С. Комарина и др. [49]. Офтальмологическое исследование больных, наряду со стандартными методами (определение остроты зрения, тонометрия, биомикроскопия, офтальмоскопия), включали и электрофизиологические методы исследования (ЭФИ) сетчатки: определение порога электрической чувствительности глаза (ПЭЧГ), электролабильность зрительного нерва (ЭЛЗН), зрительные вызванные корковые потенциалы (ЗВП), доплерография сосудов глазного яблока: глазничная артерия (ГА), центральная артерия сетчатки (ЦАС), задние короткие цилиарные артерии (ЗКЦА), внутренняя сонная артерия (ВСА). Функциональное состояние сетчатки исследовали спомощью офтальмологического электростимулятора ЭС-1 (Россия) по стандартной методике с определением ПЭЧГ, ЭЛЗН[2]; поля зрения – на компьютерном анализаторе «HUMPHERY» (США); остроту зрения вдаль определяли по таблице Сивцева–Головина.Оценку состояния глазного дна проводили с помощью биомикроофтальмоскопии. Для изучения зрительных функций проводили визоконтрастометрию и компьютерную статическую периметрию, комплексное исследование состояния местного (в слезной жидкости) и общего гемостаза (в крови), включающего определение АЧТВ, активности антитромбина III, концентрации фибриногена, плазминогена, продуктов деградации фибрина, фибринолитической активности [55].С целью выявления почечно-ретинального синдрома включали оценку состояния зрительных функций и глазного дна, тестирование на микроальбуминурию[73].Биомикроскопия давала возможность наилучшим 54 образом определить локальный, диффузный и кистовидный отек макулярной зоны [77; 127; 150]. Определение в сыворотке крови: общий холестерин (ХС), триацилглицериды (ТГ) – на автоанализаторе «HITACHI-70»; уровни липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) определяли по Assman[105]. В качестве показателя, отражающего интенсивность перекисного окисления липидов (ПОЛ), определяли содержание ТБК-активных продуктов: малоновый диальдегид (МДА) в сыворотке крови по Uchigataet.al. [125], концентрацию диеновых конъюгатов (ДК) в плазме крови по Казакову К.К. и др. [46]; в слезной жидкости содержание ТБК-активных продуктов и ДК определяли по методике Андреевой Л.И. и др. [4]. Состояние антиоксидантного статуса оценивали по активности супероксиддисмутазы (СОД) с помощью набора «RandoxLaboratories. LTD»по методике Дубининой Е.Е. [36]. Активность каталазы (КТ) в сыворотке крови определяли по М.А. Королюк [59] 2.2.1. Диагностика углеводного обмена Глюкоза является основным энергетическим субстратом организма. Около 200г. её ежедневно переносится кровью, 80% из которой потребляется эритроцитами и клетками мозга. Уровень глюкозы в крови должен быть стабильным, чтобы обеспечить мозг энергией поддерживается абсорбцией пищевых углеводов из желудочно-кишечного тракта, гликогенолизом и глюконеогенезом. Абсорбция глюкозы из кишечника происходит в течении 2-3ч. после приема пищи. Основным гормоном, ответственным за утилизацию глюкозы и регуляцию гомеостаза является инсулин.Под его воздействием концентрация глюкозы в крови понижается, под влиянием же других (глюкагон, кортизол, адреналин, гормон роста, тироксин) – повышается.Референтные значение глюкозы сыворотки и плазмы крови натощак – 4,30 – 6,10 ммоль/л, в цельной крови – 3,30 – 5,50 ммоль/л.Гипергликемия может выявляться на фоне гипокалиемии, 55 акромегалии, болезней надпочечников, токсического зоба, травм и опухолей головного мозга, лихорадочных состояний, гепаторенального синдрома. Для массового выявления гипергликемии используют индикаторную бумагу «Декстростикс», импрегнированную глюкозооксидазной, пероксидазной и окрашивающимися в присутствии глюкозы соединениями. 2.2.2. Гликозилированный гемоглобин В последнее время вниманию исследователей привлек феномен неферментативного гликозилирования гемоглобина [22; 30]. Содержание гликированного гемоглобина (HbA1c) в крови зависит от уровня гликемии. Адекватным считается уровень HbA1c в пределах 5,7 - 6,5%, для больных сахарным диабетом ≤ 7,5%.Если уровень HbA1c превышает 7,5%, то это свидетельство неадекватного контроля гликемии и повышенной вероятности развития осложнений сахарного диабета.К методам, позволяющим выявить транзиторную гипергликемию, относится определение гликозилированных белков, период присутствия которых в организме колеблется 2 – 12 недель. Связываясь с глюкозой, они как бы кумулируют её, представляя собой своеобразное заполняющее устройство, хранящее информацию о содержании уровня глюкозы в крови («BloodGlucozoememory»). Определение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) проводилось с помощью набора микроколонок «Диабефит-тест» на спектрофотометре «Genesis» (США). Согласно американской EuropeanDiabetesPoliryGroup диабетической Ассоциации гликозилированный гемоглобин (АДА), в норме составляет менее 6,5%, гликемия натощак ≤ 5,5 ммоль/л, через 2 часа, после приема пищи - <7,5 ммоль/л.Моча здоровых людей содержит наибольшее количество глюкозы (0,01-0,15 г/л) или может не определяться из-за малого количества.При массовом обследовании населения используют способы, позволяющие быстро обнаружить глюкозурию. Высокой специфичностью и чувствительностью обладает индикаторная бумага «глюкотест». Она пропитана составом, состоящим из глюкозооксидазы, прооксидазы и 56 ортолидина. Полоску бумаги (желтого цвета) опускают в мочу: при наличии глюкозы бумага через 10 секунд меняет окраску от светло-голубой до синей вследствие окисления ортолидина в присутствии глюкозы.Чувствительность индикаторной бумаги колеблется от 0,15 – 1 г/л, при этом в моче определяется только глюкоза без редуцирующих веществ.Для выявления глюкозурии используют суточную мочу или собранную в течении 2-3 часов после пробного завтрака. Однако обнаруженная гликозурия (по данной методике) не всегда является признаком клинической формы СД. Исследование функции почек проводилось на основании определения скорости клубочковой фильтрации (СКФ), уровней альбуминурии, β2микроглобулина (β2-МКГ) в сыворотке крови и моче, а также содержание в моче лактатдегидрогеназы (ЛДГ), щелочной фосфатазы (ЩФ). Клубочковую фильтрацию оценивали по клиренсу эндогенного креатинина в суточной моче. СКФ в норме составляет 115,00 ± 16,01 мл/мин. Определение содержания β2-МКГ в сыворотке крови проводили радиоиммунологическим методом с помощью тест-набора РИО-БЕТА-1251 (МБОХ АН Республика Беларусь).Кровь брали из локтевой вены утром, натощак. Микроальбуминурию выявляли с помощью тест-полосок для мочи «Micral-Test» («BochrinerMannheim», Германия). В норме β2-МКГ в моче составляет 2,20±0,32 мг/л. Определение концентрации ферментов в моче (ЛДГ, ЩФ) проводили на биохимическом анализаторе «SPECTRUM» фирмы «Allot» (США). Статистическую обработку фактического материала проводили с использованием пакета компьютерных программ MicrosoftOfficeExcel. При сравнении средних значений использовали непараметрические методы вычисления по Манну-Уитни. Различия считали значимыми при вероятности 95% (р≤0,05). 57 ГлаваIII. Результаты клинических исследований Диабетическая ретинопатия остается серьезной социально- экономической и клинико-эпидемиологической проблемой здравоохранения, занимая ведущее место в структуре заболеваний и осложнений сахарного диабета. Сегодня при определении общей стратегии и тактики лечения больных с сахарным диабетом остается незыблемым принцип фармакотерапии последнего – комплексная и общая этиопатогенетическая направленность лечебных воздействий. Несмотря на применение современных схем лечения,тем не менее и это не позволяет вылечить сахарный диабет. Не менее важно предотвратить прогрессирование заболевания (стабилизировать или улучшить функцию поджелудочной железы, эндокринных желез и др.) для профилактики осложнений сахарного диабета, артериальной гипертензия, процессов свободнорадикального окисления липидов клеточных мембран. 3.1. Комплексная (базисная) фармакотерапия больных с диабетической ретинопатией (1-ая группа) Первая группа (1-ая) – 21 человек получала сахароснижающую терапию, мисклерон 2кап. в день, продектин 2 таб. 2 раза в день, ретаболил 5% - 1,0мл в/м №3, аскорбиновая кислота 5% - 2,0мл №21, доксиум 0,25 2таб. 2 раза в день, дицинон 0,25 2 раза в день, трентал 2таб. 3 раза в день, солкосерил 4,0мл. 2 раза в неделю внутримышечно. Курс лечения базисной фармакотерапии составлял 21 день. Наблюдения за больными продолжалось 12 недель (поликлинический амбулаторный осмотр). Диабетическая ретинопатия нередко сопровождалась симптомами невропатии, незначительной транзиторной и/или постоянной протеинурией (от следов до сотых долей промиллей). Клинико-лабораторные данные представлены в таблице 3.1. 58 Таблица 3.1Влияние базисного лечения на показатели клинико-лабораторных данных у больных с диабетической ретинопатией (1 группа), М±m Показатели Здоровые лица (добровольцы),n=13 Гликемия натощак, ммоль/л Гликемия пост-прадиальная, ммоль/л. β2-МКГ, мг/л СКФ, мл/мин ЛДГ, ме/ед ЩФ, ме/ед Креатинин, мкмоль/л ИРИ, ммоль/л С-пептид, ммоль/л Гликированный гемоглобин, HbA1c, % 1-ая группа, n = 21 4,7±0,58 6,2±0,36 До лечения 7,2±1,02 9,1±0,78 После лечения 6,2±0,47 7,9±0,58 2,5±0,02 114,3±9,97 8,8±0,89 14,1±1,07 87,9±9,47 67,4±5,09 2,2±0,15 5,3±0,87 2,2±0,03 93,5±8,95 10,4±1,06 16,3±1,42 100,3±10,85 82,4±7,50 2,7±0,18 7,9±0,49 2,3±0,03 97,7±9,13 9,8±0,71 15,9±1,45 98,3±8,62 76,9±6,45 2,6±0,11 7,1±0,68 Примечание: * - здесь и далее достоверность различий с показателями до и после лечения, при р≤0,05; n - количество больных в группах. Как видно из данных таблицы, после применения базисной фармакотерапии наблюдалась положительная динамика лечения больных с ДР. Однако существенных различий показателей концентрации β2-МКГ выявить не удалось. Проведение исследований уровней уроферментов (ЛДГ, ЩФ) так же не выявило существенных различий в 1-й группе по сравнению с исходными значениями. У больных диабетической ретинопатией сохранялось состояние компенсации углеводного обмена. Отмечалось снижение гликемии натощак на 14 % при уменьшении содержания гликозилированного гемоглобина в кров и на 11%. Показатели ИРИ до и после лечения снизилось на 7%, а Спептида на 4%, т.е. в сыворотке крови имело место незначительное снижение уровня С-пептида, при снижении содержания иммунореактивного инсулина (ИРИ). Приведенные выше сведения дают основание считать, что при диабетической ретинопатии «страдает» гомеостаз: в патологический процесс вовлекается не только ткани глаза, но и макро-, микроструктура почечной ткани, нарушается функция почек. Повреждающими факторами на клубочки 59 и канальцевый аппарат почек являются гипергликемия, осмотический диурез, нарушения биохимизма мембран, повышение гликолизации белков. Биохимические исследования выявили у больных сахарным диабетом, в том числе ДР повышение активности аминотрансфераз, признаки цитолитического и холестатического синдромов, что отражено в таблице 3.2. Таблица 3.2 - Влияние базисного лечения на показатели функциональных проб печени у больныхс диабетической ретинопатией (1-ая группа), М±m Показатели АЛТ, ед/л АСТ, ед/л Билирубин, мкмоль/л ХС, ммоль/л ПТИ, % Фибриноген, г/л Здоровые лица (добровольцы), n = 13 32,5 ±1,02 24,8±1,39 17,3±1,56 3,62±0,28 85,7±3,65 2,7±0,14 1-я группа, n = 21 Исходно После лечения 35,5 ±2,47 34,4±2,29 27,5±2,70 26,2±2,59 18,9±1,51 18,2±1,24 6,78±0,29 5,74±0,16 88,3±0,41 85,9±0,40 3,7±0,19 3,2±0,17 Как видно из данной таблицы, биохимические анализы характеризуются слабо выраженными изменениями функциональных печеночных проб. Вероятно, степень холестаза зависит не только от гипергликемии, но и от других обусловленных дефектов биотрансформации; функциональные изменения печени влияют на степень развития диабетических осложнений. Значимое влияние на развитие ДР оказывают артериальная гипертензия, дислипидемия, которые встречались у 75% пациентов с СД, и наличие этих двух заболеваний отягощает течение каждого из них. Наличие АГ приводит к увеличению частоты развития новых случаев СД. Так, риск развития диабета у пациентов с АГ в 2,5 раза выше, чем у пациентов без гипертонии. Чаще встречается изолированная систолическая артериальная гипертензия (САГ); у больных ДР систолическое артериальное давление (САД) составляло в среднем 140,34±2.07, а диастолическое мм.рт.ст.Существует несомненная микрососудистыми (ретинопатией, периферической нейропатией) связь (ДАД) между нефропатией, и –73.01±0.98 гипергликемией автономной макрососудистыми и и (ИБС, 60 цереброваскулярные заболевания, поражение периферических артерий) осложнениями. Все больше попыток предпринимается с целью исключения неблагоприятной ситуации путем коррекции общепринятых факторов риска, в том числе и артериальной гипертензии, которая является общепризнанным и одним из серьезных факторов риска сердечно-сосудистых осложнений. При СД часто выявляются поражения органов мишеней – микроальбуминурия, ретинопатия, нейропатия, гипертрофия левого желудочка, нарушения функции сердца, эндотелиальной функции, снижена эластичность и увеличена жесткость сосудов. Гиперинсулинемия и инсулинорезистентность являются основными механизмами, отвечающими за повышенный симпатический тонус у пациентов с гипертонией.При сахарном диабете отмечается высокий уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) и низкое содержание свободного инсулина при высокой концентрации глюкозы(таблица 3.3). Таблица 3.3 – Влияние базисного лечения на уровень инсулина, С-пептида и глюкозы у больныхс диабетической ретинопатией (1-я группа), М±m Время Инсулин мин Свободный, мг/мл 1г ткани 1,5 час 0 1,73±0,14 10 2,64±0,23 30 1,44±0,15 60 2,37±0,19* 120 1,32±0,12 Связанный, мг/мл 1г ткани 3 час 0,78±0,04 0,24±0,01 0,57±0,03 0,92±0,08 0,42±0,02* ИРИ, Нмоль/л 82,4±7,51 105,4±9,63 102,2±8,11 101,8±9,84 95,1±6,03 С-пептид, ммоль/л Глюкоза крови, ммоль/л 3,79±0,23 3,34±0,28 3,59±0,24 3,30±0,15 3,74±0,21 7,2±0,62 11,9±0,52 9,4±0,41 8,9±0,39 6,2±0,47 Как следует из таблицы 3.3, уровень связанного инсулина к 10-й и 30-й минутам снижается по сравнению с исходным, на 60-й минуте содержание свободного и связанного инсулина в крови вновь увеличивалось. Для здоровых людей закономерно совпадение характера кривых, отражающих динамику уровня ИРИ, свободного и связанного инсулина, а также содержание глюкозы в крови до нормы, после кратковременного подъема на 10-й минуте, что указывает на эффективность инсулинового ответа, на нагрузку внутривенного введения глюкозы. Уровень связанной формы 61 гормона ниже уровня свободного , что обусловлено усиленной мобилизацией такого важного компенсаторного механизма, как освобождение инсулина из связи с белками. Имеется расхождение кривых секреций свободного инсулина, т.е. количество последнего снижено, при этом уровень глюкозы крови остается высоким. Это дает основание говорить о том, что в состав ИРИ входят инсулиноподобные вещества, при диссоциации которых образуются пептиды, обладающие низкой биологической и высокой радиоиммунологической активностью. Высокий уровень ИРИ обусловлен появлением инсулиноподобных веществ в крови-пептидов, которые не влияют на утилизацию глюкозы, но усиливают пролиферативные процессы. Таким образом, выявляется выраженностью микроангиопатией недостаточности, причем прямая и связь между степенью морфологические частотой, инсулиновой изменения капилляров проявляются раньше, чем клинические проявления микроангиопатий. У больных с диабетической ретинопатией имеются нарушения и в системе гемостаза. Так, при проведении «манжеточной» пробы у больных ДР в отличие от здоровых лиц не отмечено снижения агрегационной способности тромбоцитов, степени дезагрегации. Вероятно, это связано с отсутствием выброса из эндотелия стенки сосудов простациклина, антикоагулянтов и активаторов фибринолиза, улучшающих реологические свойства крови (таблица 3.4). Таблица 3.4 – Влияние базисного лечения на показатели общего гемостаза у больных с диабетической ретинопатией (1-ая группа), М±m Показатели Антитромбин-III, % Фибриноген, г/л Фибринолитическая активность, час Плазминоген, мг/л Продукты деградации фибрина, мг/л Здоровые лица 1-я группа, n = 21 (добровольцы)n = 13 До лечения После лечения 88,4±7,46 67,1±3,06 74,6±2,86 2,7±0,14 3,7±0,19 3,2±0,17 2,8±0,13 2,4±0,16 2,5±0,11 472,6±40,36 8,6±0,73 610,7±49,41 9,1±0,89 546,2±40,09 8,6±0,47 62 Как видно из таблицы 3.4, имеет место состояние гиперкоагуляции: активность антитромбина-IIIувеличилась после лечения на 4,5%; содержание фибриногена и фибринолитическая активность имеет тенденцию к снижению концентрации фибриногена и фибринолитической активности на 3% и 4% соответственно; концентрации плазминогена также несколько снижена. Сама гипергликемия снижает уровень антитромбина-III и компонентов фибринолиза. Циркулирующие в составе крови ИРИ инсулиноподобные ростовые факторы усиливают пролиферацию эндотелия, повреждают его и создают благоприятные условия для усиления агрегационных процессов, снижения антитромбогенных свойств сосудистой стенки. Повреждение эндотелия, уменьшение способности эритроцитов к деформации, усиление агрегации тромбоцитов и активация факторов коагуляции, в частности повышение уровня фибриногена, способствуют окклюзии капилляров, утолщению базальной мембраны, исчезновению перицитов, изменению эндотелиальных клеток, все это приводит к нарушению гемостаза, как отражено в таблице 3.5.У пациентов ДР имеется увеличение показателей, характеризующих 1 и 2 фазы свертывания крови – повышенная агрегационная способность тромбоцитов и рост активности плазменных факторов свертывания. Активность антитромбина-IIIснижен. Это, вероятно, обусловлено процессами неферментативного гликизилирования. После базисной фармакотерапии больных 1-ой группы картина несколько изменилась: увеличение активности антитромбина-III в плазме крови на 11%, содержание фибриногена уменьшилось на 17%, концентрация плазминогена снизилось на 11%. Содержание плазминогена и продуктов деградации фибрина в слезной жидкости значительно выше, чем в плазме крови в сравнении с контрольной группой (табл. 3.5). 63 Таблица 3.5 – Влияние базисного лечения на показатели гемостаза в слезной жидкости у больныхс диабетической ретинопатией, М±m Показатели Здоровые лица 1-я группа, n = 21 (добровольцы), n = 13 Исходно После лечения 472,6±38,56 551,5±42,11 503,5±39,41 8,62±0,73 9,7±0,67 9,1±0,59 Плазминоген, мг/л Продукты деградации фибрина, мг/л Клинически плазминогенаи коррелируют одновременное содержание с наличием значительное продуктов увеличение деградации преретинальных или активности фибриначасто интравитреальных кровоизлияний. Это свидетельствует о наличии локального синдрома внутрисосудистого свертывания крови и подтверждает важную роль нарушений локального сопровождается гемостаза дисфункцией в генезе эндотелия ДР. сосудов, Сахарный диабет который теряет способность к адекватному синтезу вазодилататоров (NO) на фоне увеличения уровня ваконстрикторов и прокоагулянтов. Источником оксида азота (NO) в глазу является конъюнктива, роговицы, эпителий хрусталика, эндотелий сосудов сетчатки. Основная роль NO связана с вазодилятацией и торможением процесса тромбоцитов и их адгезии к сосудистой стенке, и здесь NO выступает в качестве вещества, улучшающего микроциркуляцию за счет расслабления гладких мышц сосудов и улучшении реологических свойств крови. Биохимические нарушения, связанные с избытком глюкозы, приводят к метаболическому дисбалансу и как следствие к изменениям, подобным тем, которые возникают при гипоксии. Происходит повышениекровотока вследствие усиленного синтеза оксида азота, как мощного вазодилататора. По мере прогрессирования изменений синтез NO уменьшается (на 10,1%), снижается чувствительность к нему при одновременном увеличении синтеза эндотелия, что способствует усилению вазоконстрикции. Уровень в сыворотке крови NO считают ранним диагностическим маркером 64 дисфункции эндотелия, достаточно четко отражает степень активности фермента NO-синтазы (таблица 3.6). Таблица 3.6 – Влияние базисного лечения на показатели состояния эндотелиальной функции в сыворотке крови больныхс диабетической ретинопатией (1-ая группа), М±m Показатели Здоровые лица (добровольцы)n= 13 NO, мкмоль/л 9,3±0,23 NOS, мкмоль/л/мин 14,2±0,47 ONOO-, мкмоль/л 0,3±0,02 1-я группа, n = 21 До лечения После лечения 17,8±0,55 11,2±0,35 0,5±0,01 14,7±0,46* 12,1±0,30 0,4±0,01* Адекватность определения уровня метаболитов NOдля оценки NOпродуцирующей активности эндотелия показала, что уровень метаболитов NO в биологических жидкостях достаточно точно отражает степень активности NO-синтазы. Количественное определение маркера функциональной активности эндотелия (NO) проводили в слезной жидкости (таблица 3.7). Таблица 3.7 – Динамика показателей состояния эндотелиальной функции в слезной жидкости больныхс диабетической ретинопатией (1-ая группа), М±m Показатели Здоровые лица (добровольцы)n= 13 NO, мкмоль/л 17,4±0,54 NOS, мкмоль/л/мин 36,8±1,07 ONOO-, мкмоль/л 0,1±0,01 Из данных таблицы следует, что 1-я группа, n = 21 До лечения После лечения 23,3±0,72 20,4±0,52 26,4±0,66 27,9±0,82 0,26±0,01 0,22±0,01* после применения базисной фармакотерапии у больных ДР 1 группы уровень NO в слезной жидкости снизился на 12,5%, активность NOS повысилась на 5,7%, уровень ONOO- уменьшился на 17,4%. 65 У больных с ДР содержание метаболитов оксида азота в слезной жидкости было существенно выше, чем в контрольной группе. Уровень метаболитов NOв слезной жидкости больных с диабетической ретинопатией значительно выше, чем у пациентов без ДР. Исследование конечных метаболитов NO в слезной жидкости показало, что при СД отмечается высокий их уровень уже на ранней стадии ДР, что является компенсаторной сосудистой реакцией, поддерживающей метаболизм и обеспечивающий кровоснабжение, а оксид азота играет важную патогенетическую роль в механизме формирования диабетических осложнений.Наряду с активацией синтеза NOв клетках происходит активация свободнорадикальных процессов и снижение активности антиоксидантных ферментов (каталаза, глутатионпероксидааз, СОД и др.). Это приводит к оксидному стрессу и повреждению клеточных структур (перицитов). Проявления повышенного синтеза NO в глазу является тот факт, что NO способствует активации неферментативного пути деградации продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), конкурируя с ферментами антиоксидантной системы. Динамика показателей антиоксидантной системы в сыворотке крови больных ДР отражено в таблице 3.8. Таблица 3.8 – Влияние базисного лечения на показатели антиоксидантной системы в сыворотке крови у больных с диабетической ретинопатией (1-ая группа), М±m Показатели MДA, нмоль/мл ДК, ммоль/л СОД, усл.ед/мл Каталаза (КТ) нмоль Н2О2 (мл/мин) Здоровые лица (добровольцы), n= 13 2,9±0,07 7,7±1,08 3,3±0,07 19,1±0,53 1-я группа, n = 21 До лечения После лечения 4,4±0,15 3,9±0,11 12,2±1,41 11,3±1,65 2,2±0,12 2,5±0,08* 13,6±0,41 14,4±0,44 Как видно из данных таблицы, после базисной фармакотерапии наблюдалась тенденция к снижению показателей свободнорадикального 66 окисления – МДА на 11,4%, ДК – на 7,4%, и повышение функциональной активности ферментов антиоксидантной защиты СОД и КТ, на 13,6% и 5,9% соответственно. Учитывая, что ранние признаки поражения любой ткани проявляются на функциональную интенсивности уровне биохимических деятельность процессов клеток, процессов, были свободнорадикального обеспечивающих изучены окисления показатели липидов, активность некоторых ферментов антиоксидантной защиты в слезной жидкости (таблица 3.9). Таблица 3.9 – Влияние базисного лечения на показатели антиоксидантной системы в слезной жидкости у больных с диабетической ретинопатией (1-ая группа), М±m Показатели MДA, нмоль/мл ДК, ммоль/л СОД, усл.ед/мл Каталаза (КТ) нмоль Н2О2 (мл/мин) Здоровые лица (добровольцы), n= 13 0,3±0,01 1,1±0,01 10,2±0,30 38,4±1,00 1-я группа, n = 21 До лечения После лечения 0,70±0,03 0,57±0,02* 2,1±0,01 2,0±0,01 7,1±0,32 8,1±0,29 23,0±0,74 25,1±0,73 Из данных таблицы следует, что применение фармакотерапии у пациентов 1-ой группы показатели свободнорадикального окисления снизились: МДА на 18,6%, ДК – на 4,4%, функциональная активность ферментов антиоксидантной системы повысились: СОД на 14%, каталаза на 9,1%. Таким образом, результаты исследования показали, что базисная фармакотерапия проявляет антиоксидантную активность. Для больных сахарным диабетом характерно наличие определенных количественных и качественных изменений липопротеидов крови – так называемая диабетическая дислипидемия. Количественные изменения проявляются гипертриглицеридемией, а также уменьшением уровня холестерина липопротеидов высокой плотности – ЛПВП. Качественные изменения характеризуются появлением малых 67 плотных частиц липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), обедненных липидами и богатых белками. Структурным изменениям подвергаются также апопротеины, входящие в состав основных классов липопротеидов, что приводит к увеличению времени циркуляции ЛПНП. Таким образом, даже при нормальном уровне ЛПНП, имеющиеся качественные изменения липопротеидов делают их более атерогенными, обусловливают увеличение риска развития ангионейропатий. Показатели липидного спектра сыворотки крови у больных диабетической ретинопатией отражены в таблице 3.10. Таблица 3.10 – Влияние базисного лечения на показатели липидного спектра в сыворотке крови больных с диабетической ретинопатией (1-ая группа), М±m Показатели Здоровые лица 1-я группа, n = 21 (добровольцы)n= 13 До лечения После лечения Холестерин, ммоль/л 3,62±0,28 6,78±0,29 5,74±0,16 ЛПНП, ммоль/л 2,69±0,29 3,54±0,09 3,21±0,13 ЛПВП, ммоль/л 1,24±0,11 0,92±0,02 1,03±0,01 Триглицериды (ТГ), 1,39±0,25 2,68±0,05 2,33±0,14 ммоль/л Индекс атерогенности 2,38±0,06 2,70±0,28 2,62±0,17 (ИА), ед. Как видно из данных исследования непролиферативная стадия ДР развивается на фоне выраженной дислипидемии, вероятно, (как сказано выше) сочетается с активацией ПОЛ, недостаточностью антиоксидантной системы, а также на фоне гипергликемии. Концентрация холестерина снизалась на 15,4%, ЛПНП – на 9,4%, ТГ- на 13,1%, индекс атерогенности – на 3%, уровень ЛПВП увеличился на 11,9%. Таким образом, комплексная (базисная) фармакотерапия способствует улучшению функционально-метаболического статуса организма. В основе коррекции метаболического, углеводного и др. обменов лежит способность лекарственных средств, препаратов предупреждать 68 мембранодестабилизирующие явления в органе за счет липидомодифицирующего эффекта. Следует полагать, что реализация комплексной фармакотерапии определена её антигипоксантным эффектом, а также способностью положительно влиять на процессы ПОЛ и активность фосфолипидных систем, как основных факторов модификации липидного бислоя мембран и клеточных структур. Клинический пример № 1 Больной П., 58 лет. История болезни № 245. Поступил в клинику 07.02.11г. с жалобами на периодическое ухудшение предметного зрения обоих глаз. Считает себя больным около 3 лет, когда был выявлен сахарный диабет. За последний год стало быстро ухудшаться зрение. Вредных привычек нет, наследственность не отягощена. Рост 173см, вес – 67кг. Общее состояние удовлетворительное, нормального телосложения. Кожные покровы чистые, сухие на ощупь, бледно-розовой окраски. Зев спокоен, миндалины гипертрофированы, гнойных «пробок», налета нет. Грудная клетка нормостеническая, обе половины симметричные, участвуют в акте дыхания. Тоны сердца «ясные», ритм правильный, пульс – 68 в 1 минуту, артериальное давление – 140/80 мм.рт.ст. Язык по средней линии, влажный, чистый, запаха «патологического» изо рта не определяется. Живот мягкий, безболезненный во всех отделах, выслушиваются перистальтические шумы. Поколачивание в области поясницы - безболезненно. Суставы не изменены, движение в крупных суставах в полном объеме, безболезненны. Мочеиспускание не нарушено, периферических отеков нет. Пульсация на периферических сосудах удовлетворительное. Стул в норме, ежедневно, оформленный. Офтальмологический статус: оба глаза – спокойные. Положение глазного яблока правильное; подвижность в полном объеме; форма и размер не изменена, окружающие глазницу ткани не изменены. Край века ровный, рост ресниц правильный. Глазная щель средней ширины. Слезные органы расположены правильно, проходимы. Конъюнктива чистая, отделяемого нет.Склера белая, лимб – 1мм; роговица прозрачная, блестящая, 69 чувствительная, «прорастания» сосудов не определяется. Передняя камера средней глубины (3мм), влага прозрачная. Радужная оболочка – рисунок сохранен. Цилиарное тело безболезненное при пальпации. Зрачок 3х3 мм, в центре, фотореакции живые. Хрусталик – незначительноепомутнения. Стекловидное тело прозрачное. Глазное дно: диск зрительного нерва (ДЗН) – бледно-розовые, границы четкие. Вены расширенные, артерии суженные, слегка извитые. В макулярной области очаги «экссудата», на периферии единичные микроаневризмы. Острота зрения: OD= 0,31, OS = 0,32. Тонометрия OU = 20-21 мм.рт.ст. Периметрия в норме. Анализы: общий анализ крови: Hb – 142 г/л, эритроциты – 4.12 х 1012, лейкоциты – 6,23х 109/л, э. – 4, п/я – 3, с/я – 52, лимф. – 35, мон. – 6, СОЭ – 11 мм/ч. Общий анализ мочи: светло-желтого цвета, прозрачная, без патологического запаха, уд. вес – 1018, Л. – 0-1-2 в п/зр, эритроциты – 1-2 в п/зр., эпителий плоский, белок – нет, сахар – нет. ЭКГ – ритм синусовый, ЧСС – 68 в 1 минуту. Горизонтальное положение ЭОС. Электрическая систола не удлинена. На основании жалоб, анамнеза, инструментально-лабораторных данных выставлен диагноз: Сахарный диабет II типа, средней степени тяжести. Диабетическая ретинопатия. После проведенного курса лечения: базисная терапия: мисклерон 2к в день в течении 3 недель, продектин 2т х 2р. в день в течении 2 месяцев, ретаболил 5% 1,0мл в/м №3 через 10 дней, аскорбиновая кислота 5% 2,0мл №21, доксиум 0,25г. 2т х 2р в день в течении 2 месяцев, дицинон 0,25г 1т х 2р. в день в течении 2 месяцев, трентал 2т х 3р. в день в течении 2 месяцев, солкосерил 4мл х 2р. в неделю в/м №12 + прием фитосредства «Диабефита» в дозе по 300 мг/сутки peros. Курс лечения для пациента составлял 21 день. При осмотре через 21 дней острота зрения ОD = 0,30, острота зрении OS = 0,34, ВГД OU в норме. Гликемический профиль: натощак – 7,12 ммоль/л, после нагрузки (г/2 часа) – 8,02 ммоль/л. При офтальмоскопическом исследовании состояния глазного дна OU осталось без изменений. При 70 осмотре пациента через 3 месяца – ОD = 0,30, острота зрении OS = 0,33, ВГД OU в норме. Гликемический профиль: натощак – 7,20 ммоль/л, после нагрузки (г/2 часа) – 8,22 ммоль/л. При офтальмоскопическом исследовании состояния глазного дна OU осталось без изменений. В результате проведенного комплексного лечения, проявлилось в улучшении остроты и расширения полей зрения, гемодинамики глаза, снижения глюкозы в крови. 71 Глава IV. Клинические исследования фармакологической активности и фармакологической эффективности «Диабефита»и «Черники-Форте» у больных с непролиферативной диабетической ретинопатии Любой воспалительный аккумуляцией фагоцитирующих процесс клеток сопровождается (нейтрофилов, локальной моноцитов) и активацией их кислородного метаболизма. Это приводит к увеличению продукции свободнорадикальных форм кислорода, местному усилению процессов перекисного окисления липидов и исчерпованию биоантиоксидантов. 4.1.Фармакотерапевтическое влияние «Диабефита» и «Черника-Форте» на общий и местный гемостаз. Таблица 4.1 – Влияние «Диабефита» и «Черника-Форте» на показатели общего гемостаза у больных диабетической ретинопатией до лечения(числитель), и после лечения(знаменатель), М±m Показатели АнтитромбинIII, % Фибриноген, г/л Фибринолитическая активность, час Плазминоген, мг/л Продукты деградации фибрина, мг/л Здоровые лица n=13 88,4±7,46 2,7±0,14 2,8±0,13 472,6±40,36 8,6±0,73 77,1±3,06 80,6±2,86 3,2±0,19 3,1±0,17 2,4±0,16 2,5±0,11 ГРУППЫ 2-я, 3-я, БТ+ЧБТ+Д,n=24 Ф,n=23 69,5±2,04 77,3±4,06 74,6±6,82 80,7±3,87 3,2±0,11 3,3±0,21 3,0±0,17 3,1±0,29 2,4±0,22 2,4±0,21 2,6±0,17 2,6±0,13 4-я, БТ+Д+Ч-Ф, n=29 71,5±3,69 82,2±3,42 3,3±0,29 2,9±0,36 2,4±0,23 2,7±0,12 479,7±49,41 478,2±40,09 9,1±0,89 8,6±0,47 483,4±30,04 478,3±41,03 8,6±0,79 8,6±0,37 478,6±39,70 475,2±46,72 8,6±0,69 8,6±0,72 1-я, БТ,n=21 482,5±39,41 477,1±37,27 8,6±0,62 8,6±0,71 Примечание: БТ – базисная фармакотерапия, Д – «Диабефит», Ч-Ф – «Черника-Форте». Из данных таблицы 4.1. следует, что у пациентов ДР имеется увеличение показателей свертывания крови – повышеная агрегационная способность тромбоцитов и рост активности плазменных факторов свертывания. После 72 комплексной фармакотерапии в сочетании с применением «Диабефита» и «Черника-Форте» следующие результаты: во 2 группе больных, которые на фоне базисной фармакотерапии принимали «Диабефит», активность антитромбина-III увеличились на 7,3%; в 3 группе больных, принимавших «Черника-Форте» в сочетании с базисной фармакотерапией, активность антитромбина-III увеличилось на 4,3%; в 4группе больных, принимавших «Диабефита» с «Черника-Форте» в комплексе с базисной фармакотерапией активность антитромбина-III увеличилась на14,9%. После проведенного курса лечения больных с непролиферативной диабетической ретинопатией показана положительное влияние исследуемых фитосредств на базе комплексной фармакотерапии на гемостаз: уменьшение количества фибриногена в 2 группе – на 6,3%, в 3 – на 6%, в 4 группе – на 12,1%; повышение фибринолитической активности во 2 группе – на 8,3%, в 3группе – на 8,3%, в 4 группе больных – на 12,5%;продукты деградации фибрина без динманики. Показатели плазминогена после лечения снизились в 2 группе больных на 1,1%, в 3 на 1,2%, в 4группе больных – на 0,8%.Показатели местного гемостаза (в слезной жидкости) в зависимости от лечения у ДР, отражено в таблице 4.2. Таблица 4.2 – Влияние «Диабефита» и «Черника-Форте» на показателигемостаза в слезной жидкости у больных с диабетической ретинопатией до лечения(числитель), и после лечения(знаменатель), М±m Показатели Плазминоген, нг\мл Продукты деградации фибрина, нг/мл Здоровые лица n=13 472,6±38,56 8,62±0,73 1-я n=21 551,5±42,11 503,5±39,41 9,7±0,67 9,1±0,59 ГРУППЫ 2-я 3-я n=24 n=23 542,5±38,41 547,7±41,23 486,9±41,24 494,6±42,51 9,6±0,57 9,4±0,87 8,9±0,61 8,8±0,74 4-я n=29 550,1±38,49 479,2±39,45 9,7±0,64 8,7±0,75 Как следует из данных таблицы 4.2, клиническая эффективность «Диабефита» и «Черника-Форте» в комплексе с базисной фармакотераией связана с развитием гипокоагуляции.Так после лечения отмечается 73 положительная динамика локального гемостаза: уменьшение плазминогена в 2 группе больных, принимавших «Диабефит» на фоне базисной фармакотерапии составило 10,3%, в 3группе больных принимавших «Черника-Форте»в комплексе с базисной фармакотерапией уменьшился на 9,7%, в 4 группе больных, принимавших «Диабефит» и «Черника-Форте» в сочетании с базисной фармакотерапией плазминоген снизился на 12,8%.Положительная динамика лечения отмечается в снижении продуктов деградации фибрина: во 2 группе – на 7,2%, в 3 – на 6,4%и в 4группе больных – на 10,3%. Содержание плазминогена и продуктов деградации фибрина в слезной жидкости значительно выше, чем в плазме крови.Таким образом, результаты исследования показали, что «Диабефит» и «ЧерникаФорте» в сочетании с базисной фармакотерапией способствуют нормализации нарушеного локального гемостаза в сосудах глазного яблока. 4.2.Влияние «Диабефита» и «Черника-Форте» на эндотелиальную и антиоксидантную систему у больных с ДР Ведущим механизмом в патогенезе диабетической ретнопатии является процесс нарушения проницаемости капилляров и прогрессирующая облитерация капиллярной сети с последующим развитием ишемии сетчатки. Результаты исследования влияния фитосредств «Диабефит» и «ЧерникаФорте» на эндотелиальную функцию и антиоксидантную систему у больных с ДР отражены в таблицах 4.3. 74 Таблица 4.3 – Влияние «Диабефита» и «Черника-Форте» на показателисостояния эндотелиальной функции в сыворотке крови у больных с диабетической ретинопатией до лечения(числитель), и после лечения(знаменатель), М±m Показатели Здоровые лица, n=13 NO, мкмоль/л 9,3±0,23 NOS, мкмоль/л/мин ONOO-, мкмоль/л 14,2±0,47 0,3±0,02 1-я, БТ,n=21 17,8±0,55 14,7±0,46* 11,2±0,35 12,1±0,30 0,5±0,01 0,4±0,01* ГРУППЫ 2-я, БТ+Д,n=24 3-я, БТ+ЧФ,n=23 17,6±0,54 13,2±0,26* 11,8±0,46 14,1±0,43* 0,4±0,03 0,3±0,01* 16,7±0,57 13,7±0,36* 11,7±0,39 14,0±0,02* 0,5±0,02 0,4±0,01* 4-я, БТ+Д+Ч-Ф, n=29 16,9±0,32 12,1±0,23* 10,9±0,26 14,1±0,03* 0,4±0,03 0,3±0,01* Как следует из данных таблицы отмечается положительное влияние фитосредств «Диабефит» и «Черника-Форте» в сочетнаии с базисной фармакотерапией на эндотелиальную функцию в сыворотке крови: так уровень оксида азота в 2 группе больных, принимавших «Диабефит» на фоне базисной фармакотерапии NOснизился на 25%, в 3 группе больных принимавших «Черника-Форте» с базисной фармакотерапией NO снизился на 18%, в 4-ой группе больных, принимавших «Диабефит» и «ЧерникаФорте» в комплексе с базисной фармакотерапией уровень оксида азота снизился на 28,5%. Активность NO-синтазы (NOS) повысился во 2 группе больных на 19%, в 3 – на 19,6%, в 4 группе больных на 29,3%; уменьшилось содрежание высоковысокотоксичного соедиение пироксинитрита (ONOO-) на 25% во 2 группе больных, на 20% в 3, и на 25% в 4-ой группе больных. Было проведеноисследование эндотелиальной функции в слезной жидкости у больных с непролиферативной диабетической ретинопатией (таблица 4.4). 75 Таблица 4.4 – Влияние «Диабефита» и «Черника-Форте» на показателисостояния эндотелиальной функции в слезной жидкости у больных с диабетической ретинопатией до лечения(числитель), и после лечения(знаменатель), М±m Показатели Здоровые лица, n=13 NO, мкмоль/л 17,4±0,54 NOS, 36,8±1,07 мкмоль/л/мин ONOO-, 0,1±0,01 мкмоль/л ГРУППЫ 1-я, БТ,n=21 2-я, БТ+Д,n=24 3-я, БТ+ЧФ,n=23 23,3±0,72 20,4±0,52 26,4±0,66 27,9±0,82 0,26±0,01 0,22±0,01* 23,3±0,74 19,4±0,45* 26,3±0,68 32,6±0,80* 0,27±0,01 0,16±0,01* 23,1±0,59 19,6±0,52 25,8±0,61 29,4±0,73 0,26±0,03 0,19±0,01* 4-я, БТ+Д+Ч-Ф, n=29 23,2±0,69 18,4±0,41* 26,5±0,70 35,0±0,63* 0,25±0,01 0,13±0,01* Как следует из таблицы 4.4, после применения «Диабефита» и «ЧерникаФорте» в сочетании с базисной фармакотерапией уровень NO в слезной жидкости снижался во 2группе больных, принимавших «Диабеит» на 16,8%, в 3 – 15,1%принимавших «Черника-Форте» и в 4 группе больных, принимавших «Диабефит» и «Черника-Форте» в сочетании с базисной фармакотерапией на 20,6%. Активность NO-синтазы возрастали на 23,9% во 2 группе больных; на 13,9% в 3 группе и на 32% в 4 группе больных. Отмечалась снижение ONOO- во 2 группе на41%, в 3 – 27%, в 4 группе больных на 48%. Снижение NO и О2- при применении фитосредств в комплексе с базимной фармакотерапией позволил уменьшить в слезной жидкости высокоцитотоксичного соединения ONOO-, улучшить эндотелиальную функцию сосудов сетчатки. 4.3. Влияние «Диабефита» и «Черника-Форте» на интенсивность перекисного окисления липидов и активность антиоксидантной системы организма у больных с ДР Различия в степени фармакотерапевтического вляния «Диабефита» и «Черника-Форте» в сочетании с базисной фармакотерапией у больных с ДР связаны с механизмами их действия на ключевые звенья патогенеза заболевания. Данные фитосредства (указанно выше) воздействуют на NO76 синтазную систему (NOS) эндотелия способствуя снижению тонуса сосудов на системном и локальных уровнях, и улучшают условия для обеспечения циркуляции крови, доставки в органы и ткани необходимого количества кислорода.Это, несомнено, сказывается на восстановлении функциональной активности ферментов антирадикальной защиты, в том числе супероксидисмутазы (СОД) и каталазы (КТ), что приводит к снижению в тканях конечных продуктов перекисного окисления липидов – МДА (ТБКактивных продуктов), ДК (таблица 4.5). Таблица 4.5 – Влияние «Диабефита» и «Черника-Форте» на показатели ПОЛ и антиоксидантной системы в сыворотке крови у больных с диабетической ретинопатией до лечения(числитель) и после лечения (знаменатель), М±m Показатели MДA, нмоль/мл Здоровые лица n=13 2,9±0,07 ДК, ммоль/л 7,7±1,08 СОД, усл.ед/мл 3,3±0,07 Каталаза нмоль, (мл/мин) (КТ) 19,1±0,53 Н2О2 1-я, БТ,n=21 4,4±0,15 3,9±0,11 12,2±1,41 11,3±1,65 2,2±0,12 2,5±0,08* 13,6±0,41 14,4±0,44 ГРУППЫ 2-я, БТ+Д,n=24 3-я, БТ+ЧФ,n=23 4,2±0,13 3,1±0,08* 13,0±0,74 8,8±1,08* 2,4±0,15 2,9±0,09* 14,1±0,19 18,1±0,52* 4,1±0,15 3,4±0,12* 12,1±1,08 10,1±1,32 2,2±0,11 2,8±0,07* 13,6±0,29 18,4±0,51* 4-я, БТ+Д+Ч-Ф, n=29 4,3±0,16 3,1±0,06* 11,7±1,09 8,8±1,07 2,2±0,10 2,9±0,12* 13,1±1,11 18,9±0,39* Из приведенных данных в таблице 4.5 следует отметить, что «Диабефит» и «Черника-Форте» обладают антиоксидантными свойствами. После лечения данными фитосредствами в сочетании с базисной фармакотерапией отмечалась положительная динамика, уровень МДА и ДК уменьшился: в 2 группе на 26,1% и 32,3%; в 3 – на 17% и 16,5%; в 4 группе больных на27,9% и 24,7%, соответственно. Активность ферментов антиоксидантной системы (СОД и КТ) возрасла соответственно во 2-ой группе больных на 20,8% и на 28,3%, в 3 – на 27,2% и на 35,2%и в 4-ой группе больных, которые на фоне базисной фармакотерапии принимали 77 «Диабефит» и «Черника-Форте» активность СОД и КТ возрасла на31,8% и на 44,2, соответственно. Отмечалась положительная динамика в уменьшении процессов ПОЛ, и повышения ферментов антиоксидантной защиты в слезной жидкости (таблица 4.6). Таблица 4.6 – Влияние «Диабефита» и «Черника-Форте» на показатели ПОЛ и антиоксидантной системы в слезной жидкости у больных с диабетической ретинопатией до лечения(числитель) и после лечения (знаменатель), М±m Показатели MДA, нмоль/мл ДК, ммоль/л Здоровые лица, n=13 0,3±0,01 1,1±0,01 СОД, 10,2±0,30 усл.ед/мл Каталаза( КТ) 38,4±1,00 нмоль, Н2О2 (мл/мин) ГРУППЫ 1-я, БТ,n=21 2-я, БТ+Д,n=24 3-я, БТ+ЧФ,n=23 0,70±0,03 0,57±0,02* 2,09±0,01 2,00±0,01 7,1±0,32 8,1±0,29 23,0±0,74 25,1±0,73 0,69±0,04 0,45±0,01* 2,10±0,02 1,38±0,03* 7,2±0,19 9,1±0,26* 23,1±0,67 30,7±0,81* 0,71±0,02 0,50±0,01* 2,07±0,03 1,28±0,02* 7,2±0,13 8,8±0,30* 23,2±0,38 29,2±1,11* 4-я, БТ+Д+Ч-Ф, n=29 0,72±0,01 0,46±0,01* 2,12±0,01 1,16±0,01 7,1±0,12 9,6±0,22* 23,1±0,59 33,4±1,08* Как следует из данных таблицы 4.6, показатели свободнорадикального окисления (МДА, ДК) уменьшились: во 2 группе на 34,7% и на 34,2%, соответственно; в 3 – на 29,6% и на 38,1%, соответственно. В 4 группе больных принимавших «Диабефит» и «Черника-Форте» на фоне базисной фармакотерапии интенсивность ПОЛ (МДА и ДК) снизилось на 36,1% и на 45,2%, соответственно. В тоже время отмечалась повышение активности ферментов антиоксидантной защиты – СОД и КТ: во 2 группе на 26,3% и на 32,9%, соответсвенно; в 3 – на 22,2% и на 25,8%, соответственно; в 4 группе больных на35,2% и на 44,5%, соответсвенно. Результаты исследования показали, что «Диабефит» и «Черника-Форте» в комплексе с базисной фармакотерапией положительно влияют на эндотелиальную функцию сетчатки, участвуют в процессе торможения 78 свободнорадикального окисления биомакромолекул и в повышении активности антирадикальной защиты, особенно эти свойства проявляются в 4 группе больных, которые сочетают прием «Диабефита» с «Черника-Форте» в комплексе с базисной фармакотерапией. Отмечалась положительная динамика лечения ДР по лабораторным данным и в сыворотке крови и в слезной жидкости. 4.4.Влияние «Диабефита» и «Черника-Форте» на липидный спектр и углеводный обмен Для оценки влияния «Диабефита» и «Черника-Форте» на липидный обмен определяли в сыворотке крови у больных ДРуровень холестерина (ХС), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП),липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триацилглицеридов (ТГ), индекс атерогенности (ИА) – таблица 4.7. Таблица 4.7 – Влияние «Диабефита» и «Черника-Форте»на показатели липидного спектра у больных диабетической ретинопатией до (числитель) и после лечения (знаменатель), М±m Показатели ХС, ммоль/л Здоровые лица (добровольцы) n=13 3,62±0,28 ЛПОНП, ммоль/л 0,52±0,02 ЛПНП, ммоль/л 2,69±0,29 ЛПВП, ммоль/л 1,24±0,11 ТГ, ммоль/л 1,39±0,25 ИА, ед. 2,38±0,06 ГРУППЫ 1-я, БТ,n=21 2-я, БТ+Д,n=24 3-я, БТ+ЧФ,n=23 4-я, БТ+Д+Ч-Ф, n=29 6,78±0,29 6,89±0,06 6,74±0,20 6,82±0,16 5,74±0,16 4,87±0,04* 5,53±0,24 4,56±0,04* 0,68±0,03 0,61±0,02 3,54±0,09 3,21±0,13 0,92±0,02 1,03±0,01 2,68±0,05 2,33±0,14 2,70±0,28 0,74±0,05 0,61±0,04* 3,80±0,04 3,06±0,03* 0,88±0,03 1,09±0,16* 2,89±0,08 2,14±0,11* 2,69±0,17 0,69±0,07 0,60±0,03 3,92±0,13 3,37±0,03 0,91±0,04 1,04±0,05 2,71±0,16 2,25±0,19 2,71±0,05 0,71±0,09 0,56±0,01* 3,98±0,14 2,84±0,21* 0,89±0,03 1,14±0,02* 2,79±0,17 1,89±0,08* 2,69±0,07 На таблицах представлена динамика уровней липидов крови после курса лечения (21 день). На фоне базисной фармакотерапии в 2 группе больных, 79 получавших «Диабефит» отмечено достоверное снижение уровня холестрина на 29,3%; в 3 группе больных, принимавших «Черника-Форте» в комплексе с базисной фармакотерапией средний уровень холестерина снизился на 18%, в 4 группе больных, которые принимали «Диабефит» и «Черника-Форте» в сочетании с базисной фармакотерапией уровень холестрина уменьшился на 33,1%.Уровень ЛПНП во 2 группе снизился на19,5%; в 3 – снижение содержания ЛПНП составило 14,1%, в 4-й группе на 28,7% . Различие конечных показателей ЛПНП в группах были достоверны. В группах 2, 3 и 4 отмечена тенденция к повышению концентрации ЛПВП: на 23,8% в 2 группе, на 14,2% в 3-ей; и на 28% в 4 группе пациентов. Средний уровни ТГ также снизились на 26% - во 2, на 17% - в 3 и на 22,3% в 4 группе больных, принимавших сочетание «Диабефита» с «Черника-Форте» на фоне базисной фармакотерапии. Согласно включенных данным в проведенного обследование исследования отмечались у всех умеренная больных, декомпенсация углеводного обмена, изменение показателей липидного обмена (повышение уровня атерогенных липопротеидов, триацилглицеридов). На фоне базисной фармакотерапии в сочетании с применением исследуемых фитосредств «Диабефита» и «Черника-Форте» зарегистрировано снижение уровней ХС, ЛПНП, ТГ; отмечена тенденция к повышению содержания ЛПВП. Оптимизация липидного спектра крови у больных с диабетчиеской ретинопатией с применением «Диабефита» и «Черника-Форте» в качестве сахароснижающей фармакотерапии, вероятно связана с ослаблением интенсивности процессов ПОЛ, а также со снижанием активности гликозилированных белков, входящих в состав липопротеидов, что предотвращает как количесвенные, так и качественные их изменения. Анализ полученных данных продемонстрировал положительное влияние «Диабефита»и «Черника-Форте» в сочетании с базисной фармакотерапией на коррекцию дислипидемии у больных с диабетической ретинопатией. Таким образом «Диабефит» и «Черника-Форте» в сочетании с базисной 80 фармакотерапией проявляют тенденцию к снижению в крови ХС, ДПНП, ТГ, ИА. Отсюда следует, гиполипидемическим что свойством, данные фитоэкстракты ограничивают обладают нарушение липидного обмена.На фоне базисной фармакотерапии в группах больных, получавших «Диабефит» и «Черника-Форте» отмечалось снижение уровня глюкозы, гликозилированого гемоглобина (таблица 4.8). Таблица 4.8 – Влияние «Диабефита» и «Черника-Форте»на показатели углеводного обмена у больных диабетической ретинопатиейдо лечения (числитель) и после лечения (знаменатель), М±m Показатели Здоровые лица (добровольцы) n=13 Гликемия тощаковая, 4,7±0,58 ммоль/л Гликемия пост- 6,2±0,36 прадиальная, ммоль/л. HbA1c, % 5,3±0,87 ГРУППЫ 1-я, БТ,n=21 2-я, БТ+Д,n=24 7,2±0,62 6,2±0,47 9,1±0,78 7,9±0,58 7,9±0,49 7,1±0,68 7,3±0,47 5,6±0,49* 9,2±1,03 7,1±0,69* 7,8±0,38 6,7±0,57 3-я, БТ+ЧФ,n=23 7,1±0,49 5,9±0,68 9,6±0,28 7,6±0,74 7,9±0,51 7,1±0,49 4-я, БТ+Д+Ч-Ф, n=29 7,3±0,57 5,1±0,60* 9,2±0,43 6,6±0,52* 7,8±0,11 6,1±0,48* Как следует из данных таблицы, во 2 группе больных, принимавших «Диабефит» уровень глюкозы снизился на 23,2%; уровень глюкозы в 3группе больных, принимавших «Черника-Форте» снизился на 17%; в 4-ой группе больных, которые на фоне базисной фармакотерапии принимали «Диабефит» и «Черника-Форте» уровень глюкозы снизился после лечения на 30,2%.Уровень HbA1cво 2 группе снизился после лечения на 14,2%; в 3группе – на 10,2%; в 4 группе– на 21,8% соответственно. Статистически значимых различий между конечными уровнями гликемии и гликозирированного гемоглобина в исследуемых группах не выявлено. Таким образом, несмотря на то, что «Диабефит» и «ЧерникаФорте» обладают однонаправленным действием, тем не менее сочетание этих фитоэкстрактов может быть с успехом использовано для 81 комбинированной фармакотерапии при недостаточной эффективности одного из них. 4.5.Влияние «Диабефита» и «Черника-Форте» на зрительные функции Таблица 4.9 – Влияние «Диабефита» и «Черника-форте»на остроту зрения у больных диабетической ретинопатией до и после лечения, М±m № Группы До лечения После лечения 0,46±0,03 - 1-я 2-я 3-я 4-я Здоровые (добровольцы) n=13 БТ (контр-я), n=21 БТ+Д, n=24 БТ+Ч-Ф, n=23 БТ+Д+Ч-Ф, n=29 Через 6 месяцев - 0,28±0,03 0,26±0,02 0,25±0,03 0,27±0,02 0,31±0,02 0,35±0,03* 0,27±0,02 0,38±0,03* 0,29±0,01 0,35±0,03* 0,26±0,01 0,39±0,01* Как следует из данных, представленных в таблице 4.9, средний показатель остроты зрения в 1-й группе (группе контроля) и в 3-ей группе получавших базисную фармакотерапию в сочетании с «Черника-Форте», после лечения и через 6 месяца острота зрения осталась неизменной. Во 2-ой группе больных, получавших «Диабефит», динамика контрольной группы наряду течения больных, с базисной заболевания фармакотерапией отличалась получавших только от данных базисную фармакотерапию: острота зрения после лечения улучшилась на 34%, и через 6 месяцев острота зрения осталась на том же уровне. В 4-ой группе больных, которым в дополнение к базисной фармакотерапии были назначены «Диабефит» и «Черника-Форте», острота зрения после лечения улучшилась на 40%, а через 6 месяца на 44%. Сочетанное применение данных препаратов приводит к выраженному повышению и длительному сохранению остроты зрения после лечения. 82 Таблица 4.10 – Влияние «Диабефита» и «Черника-форте»на показатели толщины (отека) сетчатки в макулярной области у больных диабетической ретинопатией до и после лечения, М±m (мкр.) Группы Здоровые (добровольцы) n=13 БТ, n=21 БТ+Д, n=24 БТ+Ч-Ф, n=23 БТ+Д+Ч-Ф, n=29 До лечения 182,78±15,19 После лечения - Через 6 месяцев - 281,8±25,12 284,2±21,71 294,9±28,32 291,2±29,11 255,6±29,41 219,1±24,12* 267,5±21,14 221,1±27,65* 268,4±25,12 221,4±27,87* 275,7±29,31 214,9±23,25* Как следует из данных таблицы 4.10, в 1-й группе (группе контроля) пациентов толщина фовеолярной сетчатки после лечения снизилась на 10% и через 6 месяцев на 5%. Во 2-ой группе больных снизилась после лечения на 23%и через 6 месяцев на 22%. В третьей группе больных снизилась после лечения на 10% и через 6 месяцев на 7%. В 4 группе больных, которым в дополнение к базисной фармакотерапии были назначены «Диабефит» и «Черника-Форте» толщина фовеолярной сетчатки снизилась после лечения на 24% и через 6 месяцев на 26%. На ретинограммах отмечалось снижение как толщины сетчатки в макулярной зоне, так и уменьшение площади ретинального отека. По динамику результатам изменений исследования в реакции следует отметить сосудистой положительную стенки: улучшение электрофизиологических показателей (порог электрочувствительности глаза (ПЭЧГ), электрическая лабильность зрительного нерва (ЭЛЗН), увеличение светочувствительности и уменьшение скотом. 83 Таблица 4.11 – Влияние «Диабефита» и «Черника-Форте»на изменениеполей зрения у больных диабетической ретинопатией до и после лечения, М±m Группы Здоровые (добровольцы) n=13 БТ, n=21 БТ+Д, n=24 БТ+Ч-Ф, n=23 БТ+Д+Ч-Ф, n=29 До лечения 116,8±10,93 После лечения - Через 6 месяцев - 91,3±5,64 89,2±5,82 90,8±5,85 86,9±5,89 100,7±7,70 103,2±6,61 103,0±9,32 104,7±5,91* 98,3±9,74 104,3±8,45 102,1±10,33 106,8±7,74* Как видно из данных таблицы 4.11 – состояние полей зрения (ПЗ) после лечения больных исследуемых групп несколько улучшается – увеличение светочувствительности и уменьшение скотом: ПЗ – на 10%; 16%; 13% и 20%. Таблица 4.12 – Влияние электрофизиологические «Диабефита» показатели глаза у и «Черника-Форте»на больных диабетической ретинопатией до лечения (числитель) и после лечения (знаменатель), М±m Показатель Здоровые (добровольцы) n=13 ЭЛЗН, Hz 50,5±0,98 ПЭЧГ, мкА 169,4±19,76 ГРУППЫ 1-я, БТ,n=21 21,6±0,88 27,7±0,71* 220,1±18,50 204,8±17,70 2-я, БТ+Д,n=24 24,6±0,91 32,6±0,59* 218,1±19,84 203,1±21,11 3-я, БТ+ЧФ,n=23 23,7±0,89 30,7±0,80* 218,1±17,19 198,8±19,10 4-я, БТ+Д+Ч-Ф, n=29 24,6±0,93 34,9±0,90* 216,4±11,15 186,2±17,13 Как следует из данных таблицы, происходит увеличение электрической лабильности зрительного нерва (ЭЛЗН)– на 28%; 32%; 26% и 41% раза; порог электрочувствительности глаза (ПЭЧГ) снизился на 7%; 7%; 9% и 14%, соответственно. После лечения и через 6 месяцев показатели полей и остроты зрения оказывались выше исходных. Таким образом, оценивая данные комплексного лечения больных с ДР, можно отметить тенденцию к улучшению зрительных функций. Клинический пример № 2 Больная Г., 54 лет. История болезни № 758. Поступила в клинику РКБ 06.06.11г. с жалобами на ухудшение предметного зрения обоих глаз. Считает 84 себя больной в течении 5 лет, когда выявили сахарный диабет, вышеперечисленные жалобы стали беспокоить последний год. Вредных привычек нет, наследственность не отягощена. Общее состояние средней степени тяжести, нормального телосложения. Кожные покровы сухие на ощупь, чистые, бледно-розовой окраски, небольшая гиперемия лица. Зев спокоен, миндалины гипертрофированы, гнойных «пробок», налета нет. Тоны сердца «ясные», ритм правильный, ЧСС – 73 в 1 минуту, артериальное давление – 130/75 мм.рт.ст. Язык сухой, чистый. Патологического запаха изо рта не определяется. Живот мягкий, безболезненный, участвует в дыхании, перистальтика удовлетворительная, симптом поколачивания в поясничной области отрицательный. Tо тела – 36,5оС, рост – 158 см, вес – 67 кг; гликемический профиль: натощак – 7,14 ммоль/л, после нагрузки (ч/2 часа) – 8,26 ммоль/л. Офтальмологический статус: оба глаза – спокойные. Положение глазного яблока правильное. Подвижность в полном объеме. Форма и размер не изменена. Окружающие глазницу ткани не изменены. Край века ровный, рост ресниц правильный. Глазная щель средней ширины. Слезные органы расположены правильно, проходимы. Конъюнктива чистая, отделяемого нет. Склера белая. Лимб – 1 мм. Роговица прозрачная, блестящая, чувствительная, прорастания сосудов нет. Передняя камера средней ширины, влага прозрачная. Радужная оболочка – рисунок сохранен. Цилиарное тело безболезненное при пальпации. Зрачок 3х3 мм, в центре, фотореакции живые. Хрусталик – начальные помутнения. Стекловидное тело прозрачное. Глазное дно: ДЗН – бледно-розовый, границы четкие. Вены расширенные, артерии суженые, слегка извитые. В макулярной области очаги «экссудата», на периферии единичные микроаневризмы. Острота зрения: OD= 0,32, OS = 0,30. Тонометрия OU = 20-21 мм.рт.ст. Периметрия в норме. Общий анализ крови: Hb – 129 г/л, эр. – 4.02 х 1012, Л. – 7,45х 109/л, э. – 4, п/я – 3, с/я – 59, лимф. – 27, мон. – 7, СОЭ – 9 мм/ч. Общий анализ мочи: св/желтого цвета, прозрачная, уд. вес – 1025, белок – нет, сахар – обн, Л. – 2-3 в п/зр, 85 эритроциты – 1-2 в п/зр., эпителий плоский. ЭКГ – ритм синусовый, ЧСС – 73 в 1 минуту. Горизонтальное положение ЭОС. Электрическая систола не удлинена. На основании жалоб, анамнеза, инструментально-лабораторных данных выставлен диагноз: Сахарный диабет II типа, средней степени тяжести. Диабетическая ретинопатия. После проведенного курса лечения: мисклерон 2к в день в течении 3 недель, продектин 2т х 2р. в день в течении 2 месяцев, ретаболил 5% 1,0мл в/м №3 через 10 дней, аскорбиновая кислота 5% 2,0мл №21, доксиум 0,25г. 2т х 2р в день в течении 2 месяцев, дицинон 0,25г 1т х 2р. в день в течении 2 месяцев, трентал 2т х 3р. в день в течении 2 месяцев, солкосерил 4мл х 2р. в неделю в/м №12 + прием фитосредства «Черника-Форте» в дозе по 300 мг/сутки peros. Курс лечения для пациента составлял 21 день. При осмотре через 21 дней острота зрения ОD = 0,33, острота зрении OS = 0,35, ВГД OU в норме. Гликемический профиль: натощак – 6,58 ммоль/л, после нагрузки (через 2 часа) – 7,56 ммоль/л. При офтальмоскопическом исследовании состояния глазного дна OU осталось без изменений. При осмотре пациента через 3 месяца – ОD = 0,33, острота зрении OS = 0,32, ВГД OU в норме. Гликемический профиль: натощак – 6,62 ммоль/л, после нагрузки (г/2 часа) – 7,96 ммоль/л. При офтальмоскопическом исследовании состояния глазного дна OU осталось без изменений. В результате проведенного комплексного лечения, включая фитосредство «Черника-Форте» проявлилось в усилении регенерации светочувствительного пигмента сетчатки, увеличение притока крови к последней. Клинический пример № 3 Больная К., 58 лет. История болезни № 1124. Поступила в клинику РКБ 22.08.11г. с жалобами на периодическое ухудшение предметного зренияобоих глаз. Считает себя больной в течении10 лет, когда выявили 86 сахарный диабет, вышеперечисленные жалобы стали беспокоить несколько месяцев. Вредных привычек нет, наследственность не отягощена. Общее состояние средней степени тяжести, нормального телосложения. Кожные покровы сухие на ощупь, чистые, бледно-розовой окраски, небольшая гиперемия лица. Зев спокоен, миндалины гипертрофированы, гнойных «пробок», налета нет. Тоны сердца «ясные», ритм правильный, ЧСС – 84 в 1 минуту, артериальное давление – 125/75 мм.рт.ст. Язык сухой, чистый. Патологического запаха изо рта не определяется. Живот мягкий, безболезненный, участвует в дыхании, перистальтика удовлетворительная, симптом поколачивания в поясничной области отрицательный. Tтела – 36,5оС, рост – 162 см, вес – 73 кг; гликемический профиль: натощак – 7,24 ммоль/л, после нагрузки (г/2 часа) – 8,22 ммоль/л. Офтальмологический статус: оба глаза – спокойные. Положение глазного яблока правильное. Подвижность в полном объеме. Форма и размер не изменена. Окружающие глазницу ткани не изменены. Край века ровный, рост ресниц правильный. Глазная щель средней ширины. Слезные органы расположены правильно, проходимы. Конъюнктива чистая, отделяемого нет. Склера белая. Лимб – 1 мм. Роговица прозрачная, блестящая, чувствительная, прорастания сосудов нет. Передняя камера средней ширины, влага прозрачная. Радужная оболочка – рисунок сохранен. Цилиарное тело безболезненное при пальпации. Зрачок 3х3 мм, в центре, фотореакции живые. Хрусталик – начальные помутнения. Стекловидное тело прозрачное. Глазное дно: ДЗН – бледно-розовый, границы четкие. Вены расширенные, артерии суженые, слегка извитые. В макулярной области очаги «экссудата», на периферии единичные микроаневризмы. Острота зрения: OD= 0,31, OS = 0,27. Тонометрия OU = 20-21 мм.рт.ст. Периметрия в норме. Общий анализ крови: Hb – 131 г/л, эр. – 4.21 х 1012, Л. – 6,74х 109/л, э. – 4, п/я – 3, с/я – 58, лимф. – 29, мон. – 6, СОЭ – 8 мм/ч. Общий анализ мочи: св/желтого цвета, прозрачная, уд. вес – 1021, белок – нет, сахар – обн, Л. – 2-3 в п/зр, 87 эритроциты – 1-2 в п/зр., эпителий плоский. ЭКГ – ритм синусовый, ЧСС – 84 в 1 минуту. Горизонтальное положение ЭОС. Электрическая систола не удлинена. Толщину сетчатки в области фовеолы измеряли с помощью оптической когерентной томографии, выявили утолщение сетчатки фовеолярной области до 289,56мкм. На основании жалоб, анамнеза, инструментально-лабораторных данных выставлен диагноз: Сахарный диабет II типа, средней степени тяжести. Диабетическая ретинопатия. После проведенного курса лечения: мисклерон 2к в день в течении 3 недель, продектин 2т х 2р. в день в течении 2 месяцев, ретаболил 5% 1,0мл в/м №3 через 10 дней, аскорбиновая кислота 5% 2,0мл №21, доксиум 0,25г. 2т х 2р в день в течении 2 месяцев, дицинон 0,25г 1т х 2р. в день в течении 2 месяцев, трентал 2т х 3р. в день в течении 2 месяцев, солкосерил 4мл х 2р. в неделю в/м №12 + прием фитосредств «Диабефит» и «Черника-Форте» в дозе по 300 мг/сутки peros. Курс лечения для пациента составлял 21 день. При осмотре через 21 дней острота зрения OD= 0,33, OS = 0,30, ВГД OU в норме. На 21 сутки толщина фовеолярной области была 242,10мкм, макулярный отек снизился на 16.4% по сравнению с первоначальными цифрами.Гликемический профиль: натощак – 5,82 ммоль/л, после нагрузки (г/2 часа) – 6,73 ммоль/л. При офтальмоскопическом исследовании состояния глазного дна OU осталось без изменений. При осмотре пациента через 3 месяца – ОD = 0,33, острота зрении OS = 0,30, ВГД OU в норме. Гликемический профиль: натощак – 5,92 ммоль/л, после нагрузки (через 2 часа) – 6,81 ммоль/л. При офтальмоскопическом исследовании состояния глазного дна OU осталось без изменений. В результате проведенного комплексного лечения, включая фитосредства «Диабефит» и «Черника-Форте», повысилась острота зрения, частотно– контрастная чувствительность на обоих глазах, улучшилась темновая и цветовая адаптация, и результаты периметрии. Самочувствие пациенки значительно улучшилось, появилась бодрость, повысилась 88 работоспособность, т.е. улучшилось качество жизни.В ходе применения данных препаратов у больного побочных реакций, осложнений и лекарственной зависимости не выявлено. 89 ГлаваV. Характеристика нефроретинального синдрома и иммуномодуляция метаболических нарушений у больных ДР Результаты исследований показали, что при диабетической ретинопатии биохимические анализы крови характеризуются слабовыраженными изменениями печеночных проб. Вероятно, степень поражения печени зависит не столько от гипергликемии, сколько от других обусловленных дефектов биотрансформации: не исключается и влияние последних на степень развития осложнений (сахарного диабета у 19,7%, гипергликемии – у 20,8% больных). Гипергликемия, несомненно, является фактором риска развития почечной патологии. Средний уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) коррелирует с потерей функции почек. Интенсивный контроль уровня глюкозы сульфонилмочевины или инсулина уменьшает риск диабетической ретинопатии и других микрососудистых осложнений [168]. Артериальная гипертензия встречается у 85% пациентов с сахарным диабетом, наличие этих двух заболеваний отягощает течение каждого из них. Артериальная гипертензия при СД имеет свои особенности: часто выявляется поражение органов-мишеней, микроальбуминурия, прогрессирование ретинопатии, нефропатия, гипертрофия левого желудочка, нарушение эндотелиальной функции, эластичности; часто сочетается с факторами риска – ожирением, гиперлипидемией, гиперурикемией и др. Значимое влияние на развитие, прогрессирование ретинопатии оказывают нарушение гипертензия. Нефропатия функции проявлялась не почек только диабетической и артериальная протеинурией и нефротическим синдромом, но и другими нарушениями гомеостаза. Так, оценка двух основных показателей мочеполовой системы – СКФ и альбуминурия; протеинурия – занимают центральное место в первичной диагностике ренальной дисфункции, так как эти показатели используются для определения прогноза и контроля течения и/или темпов прогрессированния и/или регрессии болезни, т.е. определяют эффективность 90 проводимой фармакотерапии. Уровень экскреции альбумина с мочой является важным физиологическим показателем и клиническим симптомом поскольку отражает состояние проницаемости гломерулярного барьера и реабсорбционную ёмкость проксимальных канальцев.Проведенные исследования дают основание считать, что при диабетической ретинопатии страдает «гемостаз»; в патологический процесс вовлекаются не только сетчатка, сосудистая система глаза, но и макро- микроструктура почек (снижение СКФ, повышается β2-МКГ, появляется гиперферментурия, микроальбуминурия, протеинурия и др.). Таким образом, при сахарном диабете, в частности диабетической ретинопатии, факторами повреждающего действия на клубочки и канальцевый аппарат почек являются гипергликемия, осмотический диурез, нарушения биохимизма мембран, повышение гликолизации белков. По данным исследований было показано, что гипогликемическая терапия обеспечивает меньшее число развития почечных осложнений, а антигипертензивная фармакотерапия имеет благоприятный профилактический эффект и замедляет прогрессирование поражения почек как при АГ, так и при СД. Проведен анализ влияния «Диабефита» и «Черника-Форте» в комплексе с базисной фармакотерапией на течение диабетической ретинопатии (таблица 5.1). 91 Таблица 5.1– Влияние «Диабефита» и «Черника-Форте»на лабораторные показатели у больных диабетической ретинопатией до лечения (числитель) и после лечения (знаменатель), М±m Показатели Здоровые лица (добровольцы) 1-я n=21 n=13 Протеинурия, г/сутки 1,08±0,04 1,13±0,03 1,11±0,04 Альбуминурия, 0,81±0,07 0,89±0,04 мг/сутки 0,85±0,06 β2-МКГ, мг/л 2,05±0,02 2,12±0,03 2,08±0,09 ЛДГ, ме/ед 8,8±0,49 9,1±0,45 8,9±0,36 ЩФ, ме/ед 14,1±1,07 16,2±0,87 15,4±0,74 СКФ, мл/мин 114,3±10,97 102,4±9,85 108,5±64 Мочевина крови, 5,4±0,35 4,7±0,24 ммоль/л 5,1±0,36 Креатинин, мкмоль/л 87,3±6,47 92,4±6,58 89,4±5,47 ГРУППЫ 2-я n=24 1,12±0,04 1,10±0,05 0,88±0,06 0,84±0,05 2,14±0,07 2,09±0,12 9,2±0,47 8,8±0,41 16,3±1,54 15,3±1,11 101,8±8,59 109,7±7,46 4,7±0,31 5,2±0,28 93,1±7,84 88,9±6,34 3-я n=23 1,13±0,03 1,10±0,08 0,89±0,07 0,84±0,04 2,15±0,11 2,08±0,10 9,1±0,34 8,9±0,38 16,1±1,12 15,3±0,99 102,5±9,41 108,4±6,48 4,6±0,19 5,2±0,33 92,9±7,49 88,4±5,77 4-я n=29 1,14±0,05 1,09±0,04 0,89±0,02 0,82±0,06 2,14±0,08 2,07±0,04 9,3±0,41 8,8±0,26 16,3±0,87 14,8±0,71 100,1±7,59 111,2±8,41 4,6±0,24 5,3±0,39 94,2±6,41 88,3±5,98 Как следует из данных таблицы 5.1, дополнение «Диабефита» и «Черники-Форте» к базисной фармакотерапии отмечалась положительная динамика клинико-лабораторных показателей: во 2 группе больных, принимавших «Диабефит», протеинурия уменьшилась на 1,8%, альбуминурия на 4,6%, β-МКГ -на 2,4%, увеличение СКФ на 7,7%, уменьшение ЛДГна4,4%, щелочная фосфотаза на 6,2%; в 3-й группе больных, принимавших «Черника-Форте» уменьшились показатели: протеинурия на 2,7%, альбуминурия на 5,7%, β2-МКГ-на 3,3%, ЛДГ на 2,2%, щелочная фосфотаза на 5%, увеличилась скорость клубочковой фильтрации на5,7%;в 4-й группебольных, которые на фоне базисной фармакотерапии принимали «Диабефит» и «Черника-Форте», отмечено снижение показателей протеинурии - на 4,4%, альбуминурии- на 7,9%, β2-МКГ -на 3,3%, ЛДГ - на 5,4%, ЩФ-на 9,3%; увеличилась СКФ - на 11%;увеличились показатели мочевины крови и уменьшились креатинина во 2-й группе-на 92 10,6% и 4,6%; в 3-й –на 13% и 4,9%; в 4-й группе больных –на 15,2% и 6,3% соответственно. «Диабефит» и «Черника-Форте»на фоне базисной фармакотерапии проявляют нефропротективное действие, снижают степень протеинурии, увеличивают СКФ, задерживают развитие почечной недостаточности. Отмечено, что эти комплексные фитосредства в сочетании с базисной фармакотерапией снижают степень микроальбуминурии, однако их комбинация приводила к существенно большему снижению артериального давления и протеинурии, чем каждое фитосредство в отдельности. Механизм положительного действия фитосредств у больных с диабетической нефропатией (ДН) обусловлен не только снижением АД, поскольку повышенное содержание ангиотензина IIиграет ведущую роль в развитии нефропатии при гипертонии и диабете, то снижение его образования будет приводить к фитосредства, артериол, положительным снижая эффектам. сопротивление уменьшают Указанные растительные преимущественно эфферентных внутриклубочковаое давление. Добавления «Диабефита» и «Черники-Форте» к обычной антигипертензивной терапии достоверно снижали риск развития почечной недостаточности и /или повышения концентрации креатинина в крови. Анализ полученых данных продемонстрировал положительные влияния данных фитосредств в сочетании с базисной фармакотерапией на коррекцию нефроретинального и гипертензионного синдромов у больных с диабетической ретинопатией. Выполнение клинико-инструментального обследования с верифицированным диагнозом ДР. Ультразвуковая допплерография(УЗДГ) сосудов глаза проводилась на уровне глазничной артерии(ГА): задние короткие цилиарные артерии(ЗКЦА), задние длинные цилиарные артерии (ЗДЦА). Результаты ислледования кровотока в сосудах глаза у больных ДР представлены в таблице 5.2. 93 Таблица 5.2– Влияние «Диабефита» и «Черника-Форте»на показатели кровотока у больных диабетической ретинопатией до лечения (числитель) и после лечения (знаменатель), М±m Показатель кровотока, м/сек Здоровые лица (добровольцы) n=13 Пиковая систолическая скорость, Vmax Конечная диастолическая скорость, Vmin Средняя скорость, Vmed Индекс резистентности, Ri ГРУППЫ 1-я n=21 2-я n=24 12,8±1,30 11,7±0,89 12,1±1,01 11,6±0,74 11,7±0,84 12,2±1,00 12,1±0,47 11,5±0,74 12,5±0,96 3,6±0,24 3,2±0,12 3,4±0,11 3,1±0,11 3,4±0,14 3,0±0,14 3,3±0,21 3,1±0,21 3,5±0,19 7,1±0,56 6,7±0,32 6,9±0,41 0,70±0,01 0,71±0,01 6,6±0,39 6,9±0,44 0,70±0,01 0,72±0,01 6,5±0,25 6,9±0,34 0,70±0,02 0,72±0,01 6,6±0,34 7,0±0,39 0,70±0,01 0,73±0,01 0,74±0,05 3-я n=23 4-я n=29 При обострении процесса у больных ДР отмечалось снижение максимальной,минимальной и медиальной скоростей кровотока в задних коротких цилиарных артериях, максимальной скорости кровотока в задних длинных цилиарных артериях в сопоставлении с показателями пациентов контрольной группы. Полученные данные позволяют заключить, что ДР сопровождается выраженными локальными гемодинамическими нарушениями. Проведенный анализ лечения больных «Диабефитом» и «Черника-Форте» в комплексе с базисной фармакотерапией показал, что данные фитосредства положиельно влияют на локальную гемодинамику, о чем свидетельствуют увеличение показателей систолической скорости во всех исследуемых группах больных. 5.1.Иммуномодуляция метаболических нарушений у больных с диабетической ретинопатией Любой патологический процесс по своей сути является програмированным стрессом, следствием которого могут быть нарушения деятельности жизнееобеспечивающих систем организа, метаболические изменения и др.[60; 173]. Любая агрессия совершенно справедливо 94 рассматривается как фактор, оказывающий супрессивное воздействие на иммунную систкему, котрорый при наличии соответствущего фона может способствовать развитию ранних и поздних осложнений. Иммунологические исследования проводились в соответствии с общепринятыми рекомендациями [70; 92]. Пациенты обследовались при поступлении, после окончания курса лечения (на 21 день). В качестве контрольных показателей были использованы результаты, полученные при обследовании 13 практически здоровых лиц, сопоставимые по полу, возрасту с группами больных. На первом этапе был проведен анализ иммунологических параметров, характеризующих особенности иммунологической реактивности пациентов. Общие изменения в организме под воздействием различных патологических факторов может отражать иммунограмма крови. Она имеет важное значение для получения представления об иммунореактивном потенциале организма при различных состояниях (таблица 5.3). Таблица 5.3 – Влияние «Диабефита» и «Черника-Форте»на показатели иммунного статуса больных с диабетической ретиинопатиейдо лечения(числитель), и после лечения(знаменатель), М±m Показатели Здоровые лица n=13 Лейкоциты, х 109/л Нейтрофилы, % 5,2±0,31 56,1±2,17 Лимфоциты, % 19,6±1,97 Т-лимф., % 63,7±0,74 В-лимф., % 12,0±0,58 Фагоцитарная активность, % Ig A, г/л 76,8±2,23 Ig G, г/л 13,5±1,18 Ig M, г/л 1,21±0,14 ЦИК, усл.оп.ед. 89,8±0,20 2,50±0,10 1-я, БТ,n=21 5,7±0,21 5,6±0,19 59,9±2,32 58,2±2,26 18,2±1,83 18,5±1,87 59,3±0,69 60,7±0,70 11,2±0,54 11,5±0,55 72,8±2,09 74,4±2,16 2,32±0,01 2,37±0,01 12,6±1,08 12,7±1,19 1,14±0,11 1,15±0,13 83,5±0,19 86,3±0,20 ГРУППЫ 2-я, 3-я, БТ+ЧБТ+Д,n=24 Ф,n=23 5,6±0,44 5,6±0,45 5,5±0,42 5,5±0,43 59,3±2,31 58,8±2,28 57,6±2,15 57,4±2,23 18,4±1,85 18,5±1,87 18,9±1,89 18,9±1,86 59,9±0,70 60,6±0,70 61,4±0,72 62,1±0,72 11,3±0,55 11,4±0,55 11,6±0,57 11,7±0,56 72,2±2,10 73,8±2,12 75,7±2,76 75,7±2,18 2,35±0,09 2,37±0,09 2,42±0,09 2,43±0,09 12,9±1,29 12,8±1,11 12,9±1,12 13,1±1,05 1,14±0,13 1,15±0,13 1,16±0,12 1,18±0,10 84,4±0,19 85,3±0,19 87,5±0,20 87,7±0,20 4-я, БТ+Д+Ч-Ф, n=29 5,7±0,36 5,6±0,34 59,9±2,32 57,9±1,55 18,2±1,83 18,8±1,85 59,3±0,69 62,7±0,71 11,2±0,54 11,67±0,56 72,5±2,08 76,1±2,14 2,33±0,09 2,44±0,09 12,5±1,27 13,2±1,01 1,13±0,12 1,19±0,14 83,6±0,19 88,3±0,20 95 Как видно из данных таблицы 5.3., сравнительный анализ иммунологических значений лейкограммы у больных с ДР и лиц контрольной группы не выявил достоверных различий. Обсуждая результаты исследования, необходимо подчеркнуть следующее: у больных СД имеет место достаточно высокая гетерогенность изменений в иммунной системе, затрагивающая все её основные звенья. Иммунокомпрометированность у больных ДР характеризовалась Т- клеточным дефицитом с нарушением сопряженности отдельных звеньев Т- и В-иммунной системы, дисбалансом продукции иммуноглобулинов Имеется незначительная положительная динамика у больных с ДР при применении «Диабефита» и «Черники-Форте» в сочетании с базисной фармакотерапией, которая характеризует действие данных фитосредств, как противовоспалительных. Это согласуется с данными других авторов, которые отмечали у больных с сахарным диабетом и другими заболеваниями отсутствие выраженных изменений в анализах крови и мочи [53, 70]. Лишь в комплексной (базисной) фармакотерапии с применением «Диабефита» и «Черника-Форте» уменьшилось количество нейтрофилов, что характеризовало их противовоспалительное действие. Изучение влияния «Диабефита» и «Черника-Форте» на системный иммунитет больных с ДР показало, что в курсовой дозе не оказывает существенного влияния на клеточное и гуморальное звенья иммунитета. И тем не менее под влиянием лечения больных с ДР «Диабефитом» и «Черника-Форте» в сочетании с базисной фармакотерапией наблюдалась некоторая положительная динамика исходных измененний. Увеличение дозы и сроков применения способствует увеличению длительности ремиссии заболевания. Основной точкой приложения действия «Диабефита» и «ЧерникаФорте» является фагоцито-нейтрофилы периферической крови. Значимый от дозы эффект данных фитоэкстрактов можно объяснить исходными различиями в функциональной активности фагоцитирующих клеток больных 96 с диабетической ретинопатией. «Диабефит» и «Черника-Форте» являются иммунопатогенетическим средством коррекции при ДР, оказывающих действие на фагоцитарную систему, способствующим увеличению сроков ремиссии НПДР и не дающим токсических и пирогенных реакций. Таким образом, применение «Диабефита»и «Черника-Форте» на фоне базисной фармакотерапии у больных ДР, благодаря их гипогликемическим, противовоспалительным, антиоксидантным и др. действиям, способствуют регрессу патологических изменений в сетчатке глаза, улучшению метаболических процессов в ней, служат ранней профилактикой осложнений сахарного диабета. 97 Заключение Наиболее тяжелым глазным проявлением сахарного диабета является поражение сетчатки –диабетическая ретинопатия, составляющая первую причину необратимой слепоты трудоспособного населения стран мира. В США, несмотря на высочайший уровень организации осмотров, на наличие лазерных установок и специализированных клиник, ежегодно становятся слепыми в результате диабетической ретинопатии более 8 тысяч человек. Усугубляют течение сахарного диабета развитие артериальной гипертензии, нефропатии, часто сочетающейся с ретинопатией. Атеросклероз наиболее интенсивно прогрессирует среди лиц с СД молодого возраста и протекает тяжелее в связи с наличием микроангиопатии. Повреждение эндотелия, уменьшение способности эритроцитов к деформации, усиление агрегации тромбоцитов и активация факторов коагуляции способствуют окклюзии капилляров. Свободные радикалы денатурируют белки, вызывая их агрегацию, окисляют липиды с формированием липидных пероксидов, которые вмешиваются в разнообразные метаболические процессы. Дислипидемия является одним из основных признаков метаболического синдрома и факторов риска раннего развития атеросклероза. Она может быть как следствием, так и одной из причин развития инсулинорезистентности изза снижения инсулинозависимого транспорта глюкозы.Несмотря на то, что существует несомненная связь между гипергликемией и микрососудистыми (ретинопатия, нефропатия, автономная и периферическая нейропатия) и макрососудистыми (ИБС, цереброваскулярные заболевания, поражение периферических артерий) осложнениями, тем не менее нет достаточных доказательств того, что контроль уровня глюкозы способен в достаточной степени уменьшить серьезные сердечно-сосудистые и церебральные исходы. Несмотря на то, что в диагностике и лечении ДР достигнут значительный успех, она остается основной причиной слепоты [6; 9; 30; 78]. Для предупреждения слепоты и слабовидения у больных сахарным диабетом первостепенное значение имеет профилактика изменений сетчатки. 98 Многими клиническими исследованиями [93; 155; 170; 171] была доказана высокая нормализации эффективность артериального стабильной давления как компенсации способа СД и предотвращения появления и прогрессирования ДР. В основе патогенеза ДРлежит не только хроническая гипергликемия, биохимических механизмов: но и другие внутриклеточный изменения различных избыток сорбитола, неферментативное гликирование белков, гипоксия, нарушение гемостаза. Подтверждением того, что гемодинамические нарушения, приводящие к повышению внутрикапиллярного давления, могут способствовать развитию и прогрессированию ДР, является тот факт, что ДР у лиц с повышенным систолическим давлением встречается в 2и более раза чаще, чем у нормотоников. При СД субклиническая микроальбуминурия является продиктором последующей протеинурии и развития почечной недостаточности. Источником избыточной экскреции альбумина и IgG являются почечные клубочки, в то время как экскреция β2- глобулина, индикаторов функции канальцевого аппарата почек остается нормальной, интактной. Повышение экскреции альбумина с мочой является не только показателем высокого риска развития нефропатии, ретинопатии, нейропатии, но и летальности отсердечно-сосудистых катастроф.Повышенная экскреция альбумина с мочой является отражением сосудистой дисфункции в широком смысле, включая как капилляры клубочков, сетчатки, так и интимы крупных сосудов. Одним из механизмов развития осложнений ДР – это роль оксидантного стресса с увеличением ПОЛ и истощение механизмов антиоксидантной защиты.Важная роль в патогенезе ДР принадлежит свободным радикалам, которые оказывают повреждающее действие на эндотелиальные клетки. Окклюзия капилляров сетчатки, а затем и артериол приводят к ишемии сетчатки. Наше исследование является одной из попыток пролить свет на одну из многогранных сторон сахарного диабета, его хронических осложнений – диабетическую ретинопатию. Гипотензивные, гипогликемические, 99 блокаторы ренинангиотензиновых рецепторов – РААС фармакотерапия при непролиферативной стадии ДР продолжает уверенно удерживать одно из ведущих мест в арсенале офтальмолога, терапевта, кардиолога и др. Перечень лекарственных средств и препаратов весьма широк, а фармакологические свойства делают лечение этими препаратами удобными для больных. Выбирая фармакотерапию при ДР для постоянного приема, предпочтениемпользуются соответствуют препараты лекарственные длительного средства, действия. препараты Этому растительного происхождения: обладают крайне низкой токсичностью, «мягкостью», широким спектром фармакологических действий, фармакологическим эффектом [16; 81]. Для объективной и всесторонней оценки результатов исследований, оценивающих эффективность фармакологической терапии при ДР и для выработки практических рекомендаций, учитывали ряд факторов: объективная регистрация изменений сетчатки в динамике, методы объективной оценки функционального состояния зрительного анализатора – ЭФИ, характеристика общего состояния пациентов с ДР, клиниколабораторные исследования (уровень гликемии, микроальбуминурия, СКФ и др.); соблюдения (достаточное общих количество требований пациентов, к лекарственным однородные группы, средствам методы статической обработки и др.). В качестве группы сравнения учитывались данные хориоидального кровотока группы добровольцев, сопоставимых по возрасту и без признаков патологии сетчатки и зрительного нерва. В работе обосновано наличие гипогликемической активности у «Диабефита», вероятно, за счет увеличения проницаемости клеточных мембран; стимуляция секреции гормона в β-клетках и в островках Ларгенганса в отсутствие других стимулов. Полученные результаты подтверждают, что применение «Диабефита» и «Черники-Форте» в сочетании с базисной фармакотерапией способствует повышению секреции инсулина, скорее всего за счет повышения проницаемости мембран, а не в результате стимуляции экзоцитоза другими путями. С изменением липидного 100 спектра крови и гипергликемии у больных ДР повышается риск развития атеросклероза, поэтому имело значение то, что указанные комплексные фитосредства обладают не только гипогликемическими свойствами, но и способны корректировать нарушенный обмен липидов. Применение «Диабефита» и «Черники-Форте» в сочетании с базисной фармакотерапией способствовало достоверному снижению в плазме крови уровня глюкозы, количества гликированного гемоглобина, увеличению содержания инсулина и увеличению концентрации липопротеидов высокой плотности (ЛПВП); в сыворотке крови снижалось повышенные уровни ТГ, ХС и ЛПНП. Мы предположили, что применение данных фитоэкстрактов в сочетании с базисной фармакотерапией увеличивает эндогенный уровень инсулина и С-пептида, возможно, за счет панкреатической регенерации. Согласно данным проведенного исследования, оптимизация липидного спектра крови у больных ДР при применении «Диабефита» и «ЧерникиФорте» на фоне базисной фармакотерапии, по-видимому, связана с ослаблением интенсивности процессов ПОЛ, а также со снижением активности гликозилированных белков, входящих в состав липопротеидов, что предотвращает как количественные, так и качественные их изменения. В наших исследованиях определяли нефропротективные свойства данных комплексных фитоэкстрактов в сочетании с базисной фармакотерапией; отмечалось снижение степени микроальбуминурии при применении указанных выше лекарственных средств. Не было различий между группами в высоте уровня АД, скорости клубочковой фильтрации, уровня глюкозы в крови натощак. Таким образом, механизм противовоспалительного действия испытуемых фитоэкстрактов связан со стабилизацией мембранных структур клеток под их влиянием, на что указывают полученные нами данные. Базисные молекулярно-клеточные механизмы мембраностабилизирующего действия «Диабефита» и «Черники-Форте» заключаются в их способности ингибировать процессы свободнорадикального окисления, повышать активность антиоксидантной 101 системы.Весьма широкий спектр фармакологической активности свидетельствует о том, что добавление к лечению «Диабефита» и «ЧерникиФорте» в сочетании с базисной фармакотерапией способствует профилактике, улучшению состояния при латентных формах сахарного диабета (преддиабет), в комплексном лечении инсулиннезависимого СД, для пролонгирования гипогликемических препаратов и регенерации β-клеток при инсулинзависимым и инсулиннезависимым сахарным диабетом. Таким образом, полученные результаты исследований «Диабефита» и «Черника-Форте» в сочетании с базисной фармакотерапией аргументируют целесообразность использования указанных фитосредств для стабилизации зрительных функций у больных с диабетической ретинопатией. 102 Выводы 1. Комплексные фитосредства «Диабефит» и «Черника-Форте» на фоне базисной фармакотерапии замедляют прогрессирование диабетической ретинопатии, задерживают патологические процессы в сетчатке глаза и ограничивают нарушения зрительных функций. 2. Указанные гиполипидемическое, фитосредства оказывают иммуномодулирующее, гипогликемическое, антиоксидантное, мембраностабилизирующее действия. 3. Основными механизмами исследуемых фитосредств являются их способности повышать устойчивость мембран к перекисному окислению биомакромолекул, стимулировать активность ферментов антиоксидантной защиты организма с улучшением микроциркуляции крови в сетчатке. 4. Включение фитосредств «Диабефит» и «Черника-Форте» при лечении больных с диабетической ретинопатией повышает эффективность базисной фармакотерапии. 103 Практические рекомендации Полученные данные о влиянии «Диабефита» и «Черника-Форте» при диабетической ретинопатии могут быть внедрены в клиническую практику, а также могут быть использованы в учебном процессе на профильных кафедрах медицинских учебных заведений. 104 Литература 1. Ажунова Т.А. Гиполипидемическое и антиоксидантное действие комплексного средства «Камфора-25» / Т.А. Ажунова // Материалы научнопрактической конференции с международным участием. – Улан-Удэ, 2010. – С. 325-328. 2. Акимов Г.А. Начальные проявления сосудистых заболеваний головного мозга / Г.А. Акимов. – Ленинград: Медицина, 1983. – 223 с. 3. Алмазов В.А. Пограничная артериальная гипертензия / В.А. Алмазов, Е.В. Шляхто, Л.А. Соколова. – Санкт-Петербург: Гиппократ, 1992. – 192 с. 4. Андреева Л.И. Модификация метода определения перекисей липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой/ Л.И. Андреева, Л.А. Кожемякин, А.А. Киштун // Лаб. дело. – 1988.– № 11. – С. 41-43. 5. Астахов Ю.С. Диабетическая ретинопатия (тактика ведения пациента) / Ю.С. Астахов, Ф.Е. Шадричев, А.Б. Лисочкина // Клиническая офтальмология. – 2004.– Т.5, № 2. – С. 85-92. 6. Астахов Ю.С. Диабетическая ретинопатия/ Ю.С. Астахов, Ф.Е. Шадричев, А.Б. Лисочкина // Клинические рекомендации. Офтальмология.– 2006. – Москва: ГОЭТАР-Медиа, 2006. – С. 139-163. 7. Астахов Ю.С. Современные направления медикаментозного лечения непролиферативной диабетической ретинопатии / Ю.С. Астахов, Ф.Е. Шадричев, А.Б. Лисочкина // Клин.офтальм. – 2003. – Т. 4, № 3.– С. 96101. 8. Балаболкин М.И. Новые классификация, критерии диагностики и компенсации сахарного диабета / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская // Терапевтический архив. – 2000.– № 10.– С. 5-10. 9. Балаболкин М.И. Состояние и перспективы борьбы с сахарным диабетом / М.И. Балаболкин // Пробл. эндокрин. – 1997. – Т. 43, № 6. – С. 310. 10. Бобырев Ю.А. Медицинская реабилитация больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом на госпитальном этапе / Ю.А. 105 Бобырев, Е.А. Турова, А.Г. Дидковская // Воен. мед.журн. – 2000. – № 1. – С. 31-34. 11. Бобырева Л.Е. Антиоксиданты в комплексной терапии диабетических ангиопатий / Л.Е.Бобырева //Эксперим. и клин.фармакология. – 1998. – №1. – С.78-80. 12. Бородай А.В. Танакан в лечении диабетических микроангиопатий /А.В.Бородай,Г.Ш. Сабурова, А.М. Ишунина // VII съезд офтальмологов России: тезисы докладов. – Москва, 2000. – Ч. 1. – С.304. 13. Бурцев Е.М. Основы неврологии: руководство для врачей и студентов медицинских вузов. Т. 1 /Е.М.Бурцев,В.Д. Трошин,О.В.Трошин. – Нижний Новгород: Изд-во НГУ, 1998. –339 с. 14. Верещагин Н.В. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертензии / Н.В. Верещагин, В.А. Моргунов, В.А. Гулевская. –Москва: Медицина, 1997. – 242 с. 15. Викторов И.В.Роль оксида азота и других свободных радикалов в ишемической патологии мозга / И.В. Викторов // Вестник РАМН. – 2000. – № 4. – С. 5-10. 16. Влияние комплексного растительного средства «Диабефит» на течение экспериментально диабета /С.М. Николаев, Т.А. Ажунова, З.М. Занабадарова, Е.В. Петров, О.В. Юндунова //Растительные ресурсы. – 2004. – Т. 40, вып. 2. – С. 101-106. 17. Влияние полиморфизмов генов эндотелиальной NO-синтазы и НАДФН-оксидазы на развитие осложнений артериальной гипертензии / Т.Ю. Кузнецова и др. // Кардиол. –2008. –№ 3. –С. 27-33. 18. Влияние препарата Диквертина на течение диабетической ретинопатии /М.В.Зуева,И.В. Цапенко,А.А. Кубатиев и др. // VII съезд офтальмологов России: тезисы докладов. – Москва, 2000. – Ч. 2. – С.440-441. 19. Влияние сахароснижающей терапии на функции почек у больных сахарным диабетом II типа / В.И. Мазуров, А.А. Новик, О.А. Нагибович, Б.В. Ромашевский и др. // Клин.мед. – 1998. – № 6. – С. 38-40. 106 20. Влияние терапии эналаприла малеатом на функцию сосудистого эндотелия тромбоцитарно-эндотелиальные взаимосвязи у больных гипертонической болезнью/ В. М. Яковлев, А. А. Семенкин, С. М. Юдин и др. // Терапевтический архив. – 2000. – Т. 72, № 1. – С. 40-44. 21. Гаджиев Р.В. Влияние некоторых интраокулярных факторов и перекисного окисления липидов на течение диабетической ретинопатии: авторефератдиссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Р.В. Гаджиев. –Москва, 1985. – 18 с. 22. Галенок В.А. Патогенетическая терапия гипоксии тканей, гемореологических нарушений и микроангиопатии при сахарном диабете / В.А. Галенок, В.Е. Диккер // Терапевтический архив. – 1990. – Т. 62, № 12. – С. 87-90. 23. Галенок В.А. Сахарный диабет и транспортная функция гликозилированного и негликозилированного альбумина / В.А. Галенок, В.Е. Диккер, И.В. Ханыкина // Терапевтический архив. – 1990. – Т. 62, № 1. – С. 108-111. 24. Галилеева В.В. Применение антиоксиданта мексидола у больных с диабетической ретинопатией /В.В.Галилеева, О.М. Киселева // VII съезд офтальмологов России: тезисы докладов. – Москва, 2000. – Ч. 2. – С.425-426. 25. Галстян Г.Р. Xронические осложнения сахарного диабета: этиопатогенез, клиника, лечение //РХСМ. – 2005. – №3. –С.6-7. 26. Гогин Е.Е. Изменения артериального русла при гипертонической болезни и стратегия лечения больных / Е.Е. Гогин // Терапевтический архив. – 1999. – № 1. – С. 64-67. 27. Голиков П.П. Характер взаимосвязи оксида азота с ангиотензинпревращающим ферментом и малоновым диальдегидом у больных с атерогенным стенозом внутренней сонной артерии / П.П. Голиков // Клин.мед. – 2004. – №7. – С.15-20. 107 28. Гольдберг Е.Д. Сахарный диабет: Этиологические факторы /Е.Д. Гольдберг, В.А. Ещенко, В.Д. Бовт //Патол.физиология и экспериментальная терапия. – 1991. – №4. – С.3. 29. Гусев Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова. – Москва, 2001. – 327 с. 30. Дедов И.И. Введение в диабетологию: руководство для врачей / И.И. Дедов, В.Л. Фадеев. – Москва: Берег, 1998. – 200 с. 31. Дедов И.И. Диабетическая ретинопатия: современные проблемы (взгляд диабетолога) /И.И.Дедов, О.М. Смирнова //Офтальм. – 2008. – №3. – С.4-7. 32. Дзизинский А.А. Артериальная гипертония / А.А. Дзизинский //Иркутск, 2002. – 40 с. 33. Динамика содержания гликозилированного гемоглобина и малонового диальдегида при экспериментальном сахарном диабете / Б.А. Агаев, Д.М. Великанова, А.Н. Гаджиев, Т.А. Аскорова //Бюл. эксперим. биологии и медицины. – 1992. – № 9. – С.243-244. 34. Днепровская А.И. Влияние пептидов из сетчатки на состояние гемостаза, иммунитета и течение экспериментальной ретинопатии / А.И. Днепровская, С.В. Харинцева // Цитомедины: сб.науч.тр. Читин. гос. мед.инта. – Чита, 1988. – С. 35-36. 35. Добрынина И.В. Нарушение иммунологического статуса у больных сахарным диабетом II типа с различными клиническими вариантами течения, постоянно проживающих в условиях Севера РФ / И.В. Добрынина, Ю.В. Добрынин, В.М. Еськов // Сиб. мед.журн. – 2006. – № 1. – С. 38-41. 36. Дубинина Е.Е. Активность и изоферментный спектр СОД эритроцитов и плазмы крови человека / Е.Е. Дубинина // Лаб. дело. – 1983. – № 10. – С. 30-33. 37. Евграфов В.Ю. Диабетическая ретинопатия: патогенез, диагностика, лечение: автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук / В.Ю. Евграфов. – Москва, 1996. – 47 с. 108 38. Егоров Е.А. Офтальмофармакология: руководство для врачей /Е.А. Егоров, Ю.С. Астахов, Т.В. Ставицкая. –Москва: Изд-во группы ГЭОТАРМедиа, 2005. – 400с. 39. Есаян А.М. Тканевая ренин-ангиотензиновая система почки. Новая стратегия нефропротекции / А.М. Есаян // Нефрология. – 2002. – Т. 6, № 3. – С. 10-14. 40. Ефремова Л.П. Применение препарата системной энзимотерапии вобэнзима в лечении гемофтальмов и иридоциклитов:автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Л.П. Ефремова. – Ростов-на-Дону, 2000. – 24 с. 41. Затейщикова A.A. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение / A.A. Затейщикова, Д.А. Затейщиков // Кардиология. – 1998. – №9. – С.68-78. 42. Защитные и повреждающие эффекты периодической гипоксии: роль оксида азота / Е.Б. Манухина [и др.] // Вестн. РАМН. – 2007. – № 2. – С. 2533. 43. Ибатулин Р.А. Зрительные функции при амблиопии по данным психофизических и электрофизиологических исследований: автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Р.А. Ибатулин. – Москва, 1998. – 23с. 44. Иваницкая Е.В. Оптическая когерентная томография в диагностике состояния макулярной области сетчатки / Е.В. Иваницкая // Офтальм. журн. – 2007. – №5. – С.71-73. 45. Ильенков С.С. Изменения гемореологических показателей у больных диабетической ретинопатией и медикаментозные способы их коррекции /С.С.Ильенков, Д.Е. Вайник // VII съезд офтальмологов России: тезисы докладов. – Москва, 2000. –Ч. 1. – С.313–314. 46. Казаков К.К. Исследование диеновых конъюгатов в сыворотке крови осуществляются по общеизвестному методу/ К.К. Казаков, Э.В. Пятаева, Л.Л. Сидорова // Проблема туберкулёза. – 1985.– № 10. – С. 41-45. 109 47. Клебанов Е.М. Значение и место Формина (метформина) в комплексной терапии метаболического синдрома и сахарного диабета типа 2 / Е.М. Клебанова, М.И. Балаболкин // Фарматека. – 2006. – № 3. – С. 78-83. 48. Клиническое значение экспрессии гладкомышечного актина-α и СДЗЧ-антигена мезангиальными клетками при гломерулонефрите / Н.В. Чеботарева, Д. Проппе, П. Рудольф, Л.В. Козловская // Терапевтический архив. – 2002. – Т. 74, № 6. – С. 27-31. 49. Комарин А.С. Патофизиология обмена монооксида азота: методические рекомендации /А.С. Комарин, Р.К. Азимов. – Ташкент, 2003. – 29 с. 50. Кравец Е.Б. Функциональное состояние гепатобилиарной системы у детей с инсулинзависимым сахарным диабетом / Е.Б. Кравец, Е.А. Бирюлина, З.Г. Миронова // Пробл. эндокрин. – 1995. – Т. 41, № 4. – С. 15-17. 51. Крупчатникова О.В. Вобэнзим в комплексном лечении сосудистых и посттравматических поражений органа зрения /О.В.Крупчатникова, Л.Н. Денисов // VII съезд офтальмологов России: тезисы докладов.– Москва, 2000. – Ч. 1. – С.317. 52. Крутенков О.А. Влияние локального введения тромболитиков и эмоксипина на остроту зрения и показатели периметрии у больных диабетической ретинопатией / О.А. Крутенков, В.Ю. Евграфов // Материалы II Евро-Азиатской конференции по офтальмохирургии. – Екатеринбург, 2001. – Ч. 2, разд. 6-12. – С. 326-327. 53. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы: руководство / Г.Н. Крыжановский. – Москва: Медицина, 1997. – 352 с. 54. Кушаковский М.С. Эссенциальная гипертензия / М.С. Кушаковский. –Санкт-Петербург, 2002. – 415 с. 55. Лифшиц В.М. Биохимические анализы в клинике: справочник / В.М. Лифшиц, В.И. Сидельникова. – Москва: Мед.информ. агентство, 2001. – 303 с. 110 56. Людковская И.Г. Атеросклеротическая ангиопатия / И.Г. Людковская, В.А. Моргунов// Очерки из патологии нервной системы. –СанктПетербург, 1996. –С. 145-159. 57. Максимов И.Б. Влияние препаратов сетчатки и мозга на электрофизиологическиепоказатели сетчатки и зрительного нерва при их повреждениях и заболеваниях /И.Б. Максимов, О.Н. Нестеренко// Пептидные биорегуляторы-цитомедины: труды симпозиума Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. – Санкт-Петербург, 1992. – С.95-96. 58. Мамаева Г.Г. Авандия и Авандамет в лечении больных сахарным диабетом 2-го типа: влияние на секрецию некоторых гормонов жировой ткани / Г.Г. Мамаева, М.И. Балаболкин, В.М. Креминская, Е.М. Клебанова, М.Э. Тельнова, А.Г. Кузин // Терапевтический архив. – 2008. – № 10. – С. 2126. 59. Мареев В.Ю. Результаты наиболее интересных исследований по проблеме сердечной недостаточности в 1999 году// Сердечная недостаточность.–2000. – Т. 1, № 1.– С. 8-17. 60. Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк, Л.И. Иванова, И.Г. Майорова, В.Е. Токарев // Лаб. дело. – 1988. – № 1. – С. 16-19. 61. Механизмы оптимизации кислородного бюджета организма под влиянием мафусола и милдроната при экстренном эндопротезировании тазобедренного сустава / Т.Ф. Стеблева, А.В. Войтович, Е.Г. Мамаева и др. // Вестн. хирургии им. Грекова. – 2000. –№ 1. – С. 57-60. 62. Нейропротекция при ишемическом инсульте: эффективность Милдроната / З.А. Суслина, М.Ю. Максимова, Б.А. Кистенев, Т.Н. Федорова // Фарматека. –2005. –№13. –С. 99-104. 63. Неясова И.Г. Микроструктурные изменения макулярной области на фоне задних и интрамедиарных увеитов по данным оптической когерентной томографии./ И.Г.Неясова, Е.А.Неверова // «Макула–2008»: микролекции, тезисы докладов, стенограмма дискуссий. – Ростов-на-Дону, 2008. – С.240246. 111 64. Николаев С.М. Механизмы сопряжения в действии многокомпонентных лекарственных препаратов / С.М. Николаев // Вест. Бурят.гос. ун-та. – 2003. –Вып. 3. – С. 132-136. 65. Новикова-Билак Т.А. Глазной ишемический синдром / Т.А. Новикова-Билак, О.С. Слепова // VIIсъездофтальмологовРоссии:сборникдокладов.–Москва, 2000. – С. 472. 66. Нудьга Л.И. Комплексное лечение диабетической ретинопатии / Л.И. Нудьга // VII съезд офтальмологов России: тезисы докладов.– Москва, 2000. – Ч. 2. – С.472-473. 67. Окладников В.И. Гипотеза «общего конечного пути» действия ноотропного препарата «Танакан»/ В.И. Окладников // Сиб. мед.журнал. – 2008. –№ 4. –С. 92-95. 68. Особенности состояния системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных с патоспермией в сочетании с сахарным диабетом I типа / Л.В. Беленькая, Л.И. Колесникова, Л.Ф.Шолохов, Л.В. Сутурина и др. // Сиб. мед.журн. – 2010. – № 1. – С. 95-98. 69. Особенности течения пролиферативного процесса при диабетической ретинопатии, осложненного гиалошизисом. / С.В. Сдобникова, Г.Е. Столяренко, А.А. Федоров, Н.К. Мазурина // Пролиферативный синдром в офтальмологии: материалыI Международнойнаучно- практическойконференции. – Москва, 2000. – С. 17-18. 70. Перекисное окисление липидов и состояние системы антиоксидантной защиты больных инсулинзависимым сахарным диабетом / О.Н. Никифоров, О.В. Сазонова, Л.Я. Суханова и др. // Пробл. эндокрин. – 1997. – Т. 43, № 3. – С.16-19. 71. Потемкина Е.Е. Пособие по лабораторной клинической иммунологии с курсом практических занятий / Е.Е. Потемкина, Р.З. Позднякова, JI.М. Манукян. – Москва: Изд-во РУДН, 2003. – 310 с. 112 72. Противовоспалительная активность сухого экстракта горца птичьего / Л.Н. Шантанова, Г.В. Ратникова, Т.Л. Киселева, Т.Д. Даргаева // Вест. Бурят.гос. ун-та. – 2001. – Вып. 1.Медицина. – Ч. 1. – С. 26-33. 73. Противотромботическая терапия в клинической практике: новое в теории, диагностике и лечении / С.А. Георгиева, В.М. Головченко, Д.М. Пучиян, С.В. Назарова. – Москва: Медицина, 1982. – 159 с. 74. Рябков А.Н. Комплексное биохимическое исследование токсикологических фармакологических свойств препарата из биомассы культуры ткани полисциаса папоротниколистного: автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук / А.Н. Рябков. – Рязань, 2008. – 27 с. 75. Рябов С.И. Болезни почек: руководство для врачей / С.И. Рябов. – Санкт-Петербург, 2000. – 460 с. 76. Скрипка В.П. Эффективность системной энзимотерапии в лечении больных с диабетической ретинопатией /В.П.Скрипка,А.Н. Тур, Н.А. Угай // VII съезд офтальмологов России: тезисы докладов.– Москва, 2000. – Ч. 1. – С. 330. 77. Скуратова Т.М. Использование препарата диквертин для лечения диабетической ангиопатии / Т.М. Скуратова // Вопросы офтальмоэндокринологии и сосудистой патологии глаз: материалы научнопрактической конференции офтальмологов и эндокринологов. – Красноярск, 1999. – С.38-39. 78. Смирнова Н.Б. Прогноз и лечебная тактика на ранних стадиях диабетической ретинопатии:автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Н.Б. Смирнова. – Москва, 1998. – 29 с. 79. Смирнова О.М. Аутоиммунный латентный сахарный диабет у взрослых / О.М.Смирнова, И.В.Кононенко, И.И.Дедов // Пробл. эндокринологии. – 2008. – Т. 54, №2. – С. 3-7. 113 80. Смирнова О.М. Диабетическая ретинопатия. Результаты международных многоцентровых исследований// Сахарныйдиабет. – 2010. – № 1. – С. 80-87. 81. Смирнова О.М. Перспективы лечения и профилактики сахарного диабета I типа / О.М. Смирнова // Сахарный диабет. – 2000. – № 2. – С. 13-16. 82. Современные методы диагностики в оценке течения воспалительных и дистрофических заболеваний глаз /И.Е.Панова, О.Н.Авдеева, Э.Р.Садретдинова и др. // Вест. ЮУрГУ. – 2009. – №27. – С.84-88. 83. Соколов С.Я. Справочник по лекарственным растениям (Фитотерапия) / С.Я. Соколов, И.П. Замотаев. – 3-е изд. – Москва: Металлургия, 1990. – 427 с. 84. Сорокин Е.Л. Значение симпато-адреналовой системы и кортизола в развитии диабетических микроангиопатий сетчатки /Е.Л.Сорокин // Пробл. эндокринол. – 1998. –Т. 44, №2. – С. 21-25. 85. Сорокин Е.Л. Клиническая эффективность применения эйконола у больных диабетической ретинопатии /Е.Л.Сорокин,Г.П. Смолякова, И.Л. Бачалдин // Вестн. офтальмол. – 1997. – №4. – С. 37-38. 86. Сорокин Е.Л. Оптимизация манифестных форм диабетической ретинопатии /Е.Л.Сорокин // 2-я Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии: материалы конференции. – Екатеринбург,2001. – С. 184185. 87. Старкова Н.Т. Руководство по клинической эндокринологии / Н.Т. Старкова. –Санкт-Петербург: Питер, 1996. – 544 с. 88. Столяров И.Д. Иммунодиагностика и иммунокоррекция в клинической практике / И.Д.Столяров. – Санкт-Петербург: Сотис, 1999. – 176 с. 89. Тарасова Л.Н. Глазной ишемический синдром /Л.Н. Тарасова, Т.Н. Киселева, А.А. Фокин. – Москва: Медицина, 2003. – 92с. 90. Трофимова С.В. Применение пептидных биорегуляторов при лечении диабетической ретинопатии: автореферат диссертации на соискание 114 ученой степени кандидата медицинских наук / С.В. Трофимова. – СанктПетербург, 1999. – 20 с. 91. Хавинсон В.Х. Биорегуляторные пептиды в лечении диабетической ретинопатии /В.Х.Хавинсон, С.В. Трофимова // VII съезд офтальмологов России:тезисы докладов. – Москва, 2000. – Ч. 1. – С.335. 92. Хавинсон В.Х. Пептидные биорегуляторы в лечении диабетической ретинопатии /В.Х.Хавинсон,В.М. Хокканен,С.В. Трофимова – Санкт- Петербург: Фолиант, 1999. – 117с. 93. Центральные инволюционные дистрофии / Л.А. Кацнельсон, Е.Н. Форофонова, Е.Б. Аникина, Е.С. Лысенко: методические рекомендации. – Москва, 1990. – 14 с. 94. Чередеев А.Н. CD-маркеры в практике клинико-диагностических лабораторий /А.Н.Чередеев,Н.К. Горлина, И.Г. Козлов // Клиническая лабораторная диагностика. – 1999. – №6. – С. 25-32. 95. Шадричев Ф.Е. Диабетическая ретинопатия (взгляд офтальмолога) / Ф.Е. Шадричев // Офтальм. – 2008. – №3. –С. 8-11. 96. Шкляров Е.Б. Новые технологии визуализации диабетических изменений сетчатки / Е.Б. Шкляров, Н.Н. Григорьева, Ф.Е. Шадричев // Офтальм. – 2008. – № 3. – С. 28-29. 97. Шпрах В.В. Дисциркуляторная энцефалопатия. Факторы риска. Варианты клинического течения. Дифференцированное лечение. Профилактика / В.В. Шпрах. – Иркутск :Изд-во Иркут.ун-та, 1997. –144 с. 98. Экспериментальный сахарный диабет:роль в клинич. диабетологии / В.Г. Баранов, И.М. Соколоверова, Э.Г. Гаспарян и др.; под ред. В.Г. Баранова.– Ленинград: Наука. Ленингр. отд-ние, 1983. – 240 с. 99. Эффективность антиагрегантов – тиклида и диабетона в коррекции хронического внутрисосудистого микросвертывания крови у больных сахарным диабетом / В.К. Велихов, Б.Б. Салтыков, А.К. Галкина, Е.В. Кабаева и др. // Терапевтический архив. – 1991. – Т. 63, № 10. – С. 44-49. 115 100. Эффективность ксантинола никотината при диабетической ретинопатии /С.С.Ильенков,Д.Е. Вайник,С.Н. Ланин,Л.Л. Леонова, В.И. Лазаренко // Вопросы офтальмоэндокринологии и сосудистой патологии глаз: материалы научно-практической конференции офтальмологов и эндокринологов. – Красноярск, 1999. –С.32-38. 101. Яковлева Л.В. Сопоставление антиоксидантных свойств новых препаратов, производных биофлавоноидов и дубильных веществ / Л.В. Яковлева, Н.Д. Бунянян, О.А. Герасимова, А.К. Ивахненко, Т.С. Сахарова, И.В. Карбушева // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2001. – Т. 64. – № 2. – С. 55-59. 102. Ярцева Н.С. Офтальмодиагностика патологии зрительного нерва и головного мозга /Н.С. Ярцева, Д.А. Деев, В.А. Павлов. – Смоленск, 2004. – 72 с. 103. Activation of protein kinase C by elevation of glucose concentration; proposal for a mechanism in the developement of diabetic / T. Lee, A. Saltsman, H. Ohashi et al.//Proc. Ntl. Acad. Sci. – 1989. – Vol. 86(13). – P. 5141-5145. 104. Aiello L.P. The potential role of PKC beta in diabetic retinopathy and macular edema /L.P. Aiello // Surv. Ophthalmol. – 2002. – № 47, suppl 2. – P. 263-269. 105. Antihistamines reduce blood–retinal barrier permeability in type I (insulin–dependent) diabetic patients with nonproliferative diabetic retinopathy: A pilot study /T.W.Gardner,A.W. Eller, T.R. Friberg et al. // Retina. – 1995. – Vol. 15. – P. 134-140. 106. Antioxydant nutritient intake and diabetic retinopathy. The San Luis Valley Diabetes Study / E.J.Mayer-Davis,R.A. Bell,B.A. Reboussin,J. Rushing, J.A.Marshall, R.F. Hamman // Ophthalmology. – 1998. – Vol. 105. – P. 2264– 2270. 107. Apparent hydroxyl radical production by peroxynitrite: implications for endothelial injury from nitric oxide and superoxide/J.S.Beckman,T.W. Beckman,J. 116 Chen,P.A. Marshall, B.A. Freeman // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. –1990. – Vol. 87(4). – P. 1620-1624. 108. Assmann G. Lipid metabolism and atherosclerosis / G.Assmann. – Stuttgart: Schattauer (F.K.) Verlag, 1982. – 246 p. 109. Atherosclerosis and the two faces of endothelial nitric oxide synthase / M. F. Robert [et al.] // Circulation. – 1998. – Vol. 97. – P. 108-112. 110. Battinelli E. Nitric oxide induces apoptosis in megakaryocytic cell lines /E.Battinelli, J. Loscalzo // Blood. – 2000. – № 95. – P. 3451-3459. 111. Behrendt T. Unilateral complications in diabetic retinopathy / T. Behrendt, T. Duane // Trans Am Acad Ophthalmol Otol. – 1990. – № 74. – P. 2832. 112. Burgess W.H. The heparin-binding (fibroblast) growth factor family of proteins /W.H.Burgess, T. Maciag // Annu. Rev. Biochem. – 1989. –V. 58. –P.575606. 113. Chaturvedi N. Mortality and morbidity associated with body weight in people with IDDM. The WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes / N. Chaturvedi, L. Stevens, J. Fuller // Diabetes Care. – 1995. – Vol.18, № 6. – P. 761-765. 114. Chronic kidney disease the rosks of death, cardiovascular events, and talization / A.S. Go, G.M. Chertow, D. Fan et al. // N. Engl. J. Med. – 2004. – Vol. 351 (suppl 13). – P. 1296-1305. 115. Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrom: the insulin resistance atherosclerosis study (IRAS) / A. Festa, R. D’Agostino, G. Howard et al. // Circulation. – 2000.– № 102. – P. 42-47. 116. Dayhaw B.P. Mechanisms of pathogenesis in diabetes mellitus / B.P. Dayhaw // Optom. Vis. Sci. – 1995 – Vol. 72, № 6. – P. 417-424. 117. DCCT Research Group. Clustering of long-term complications in families with diabetes in the diabetes control and complications trial / DCCT Research Group//Diabetes care. – 1997. – Vol.46,№ 11. – P.1829-1839. 117 118. DCCT Research Group. Feasibility of centralized measurements of glycated hemoglobin in the Diabetes Control and Complications Trial: a multicentr study//Clin. Cbem. – 1987. – Vol.33(12).– P.2267-2271. 119. DCCT Research Group: results of feasibility study // Diabetes Care. – 1993. – Vol. 10. – P. 1-19. 120. Differencial expression and induction of mRNA encoding two inducible nitric oxide synthases in rat kidney /M.G.Mohaupt,J.L. Elzie, K.Y. Ahn et al. //Kidney Int. – 1994. – Vol. 46. – P. 653-665. 121. DIRECT Programme Study Group. Effect of Candesartan on progression Protect 2): a randomized placebo – controlled trial /A.K.Sjolie,R. Klein,M. Porta, et al. // Lancet. – 2008. – V. 372. – P. 1385-1393. 122. Dubinsky J.M. Examination of the role of calcium in neuronal death / J.M. Dubinsky // Markers of neuronal injury and degeneration / (J.N.Johannessen, ed.) // Annals of N.Y. Acad. Sci. – 1993. – Vol. 679. – P. 34-42. 123. Eames S. Treatment of Diabetic Retinopathy / S. Eames, P. Dodson // Diab. Rev. Intern. – 1994. –№ 3(3). – P. 48-54. 124. Early photocoagulation for diabetic retinopathy. ETDRS Report number 9. Early treatment diabetic retinopathy study research group // Ophthalmology. – 1991. – Vol. 98, 5 Suppl. – P.766-785. 125. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study design and baseline patient characteristics. ETDRS Report number 7 // Ophthalmology. – 1991. – Vol.98, 5 Suppl.– P.741-756. 126. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Effects of aspirin treatment of diabetic retinopathy. ETDRS Report Number 8 // Ophthalmology.– 1991.– V.98.– P. 757-765. 127. Effect of blood glucose control on increased glomerular filtration rate and kidney size in insulin-dependent diabetes / M.J. Wiseman [et al.] // N. Engl. J. Med. – 1985. – Vol. 312(10). – P. 617-621. 128. Effect of poly (ADP-ribose) synthetase inhibitor administration to rats before and after injection of alloxan and streptozotocin on islet proinsulin 118 synthesis/ Y. Uchigata, H. Yamamoto, H. Nagai, H. Okamoto // Diabetes. – 1983. – Vol. 32, № 3. – P. 316-318. 129. Effects of ACE inhibition on spontaneus and insulin – stimulated endothelin-1 secretion: in vitro and in vivo studies / G. Desideri, C. Ferri, C. Bellini et al. // Diabetes. – 1997. – Vol. 46. – P. 81-86. 130. Effects of blood pressure lowering and intensive glucose control on the incidents end progression of retinopathy in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized controlled trial /J.W.Beulens,A. Patel,J.R. Vinderling et al. // Diabetologia. – 2009. – Vol. 52, Issue 10.– P. 2027-2036. 131. Features of endothelial dysfuntion in early diabetic nephropathy / T. Jenssen, B. Feldt-Rasmusenc,J. Bjerre-Knudsen, T.Deckert // Lancet. – 1989. – Vol. 333. – P. 461-463. 132. FIELD study investigators. Effect of fenofibrate on the need for laser treatment for diabetic retinopathy (FIELD study): a randomised controlled trial/ A.C. Keech,P.Mitchell, P.A.Summanenet al. //Lancet. –2007. – Vol. 370. – P. 1687-1697. 133. Fleming E. The transition of adolescents with diabetes from the children's health care service into the adult health care service: a review of the literature / E. Fleming, B.Carter, W.Gillibrand // J. Clin. Nurs. – 2002. – Vol.11(5). – P.560567. 134. Folk J. Laser photocoagulation of the retina and choroid/ J.Folk, J.Pulido. – N.Y.: American Akademy of Ophthalmology, 1997. – 243 p. 135. Fong D.S. Retinopathy in diabetes / D.S. Fong, L. Aiello // Diabetes Care. – 2004. – Vol. 27. – P. 84-87. 136. Garthwaite J. Glutamate, nitric oxide and cell-cell signaling in the nervous system / J. Garthwaite // J. Trends Neurosci. – 1991. – № 14. – P. 60-67. 137. Grading diabetic retinopathy from stereoscopic color fundus photographs--an extension of the modified Airlie House classification. ETDRS report number 10. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group // Ophthalmology – 1991. – Vol. 98, 5 Suppl. – P. 786-806. 119 138. Hemoglobin as a sourse of endogenous bioactive peptidae: the concept of tissue-specific peptidae pool/V.T. Ivanov, A.A. Karelin, M.M. Philippova et al. // Biopolimers. – 1997. – V.73,№2. – Р.171-188. 139. Hypertension: phathophysiology, diagnosis and management / ed.: I. Laragh, B. Brenner. –New York: Raven Press, Ltd., 1994. – 3344 p. 140. Impact of metabolic control and serum lipids on the concentration of advanced glycation end products in the serum of children and adolescents with type 1 diabetes / A. Galler, G. Muller, R. Schinzel et al. // Diabetes Care. – 2003. – V.26. – P.2609-2615. 141. In vivo expression of inducible nitric oxide synthase in the human fetus (abstract 3): Presented at the First International Conference on Biochemistry and Molecular Biology of Nitric Oxide, Los Angeles, California/ Baylis S.A. at al. // First International Conference on Biochemistry and Molecular Biology of Nitric Oxide, Los Angeles, California. –1994. – P. 66. 142. Intravitreal triamcinolone acetonide for diabetic diffuse macular edema: preliminary results of a prospective controlled trial/ P.G. Massin et al. // Ophthalmology. – 2004. – Vol. 111(2). – P. 218-224. 143. Kazuhiro Sase. Expression and regulation of endothelial nitric oxide synthase / SaseKazuhiro, T. Michel // TCM. – 1997. – Vol. 7(1). – P.28-37. 144. Klein R. Prevalence of diabetes mellitus in Southern Wisconsin /R. Klein,B.E.K. Klein, S.E. Moss //American Journal of Epidedemiology. –1984. – №119. – P.54-61. 145. Knowler W. Increased incidence of retinopathy in diabetics with elevated blood pressure /W.Knowler,Т. Bennet, E. Ballintine // N. Engl. J. Med.– 1980. – Vol. 302. – P.645-654. 146. Kofoed-Enevoldsen A. Declining incidence of persistent proteinuria in Type 1 (insulin-dependent) diabetic patients in Denmark / A. Kofoed-Enevoldsen // Diabetes. – 1987. – Vol. 36, № 2. – P. 205-209. 120 147. Kohner E.M. Screening for diabetic retinopathy in Europe: a field guidebook /E.M.Kohner,M. Porta. – Pisa: Industrie Grafiche della Pacini Editore, 1992. – 52 p. 148. Liauder L. Biology of nitric oxide signalling / L. Liauder, F.G. Soriano, C. Szabo // Crit. Care Med. – 2000. – Vol.28. – P.37-52. 149. Merimee T.J. Diabetic retinopathy. A synthesis of perspectives / T.J. Merimee / N. Engl. J. Med. – 1990. – Vol. 322. – P. 978–983. 150. Microrheologic investigation of erythrocyte deform-ability in diabetes mellitus / J.K. Willianson, R.A. Gardner, C.W. Boylan et al. // Blood. – 1985. – Vol. 65, № 2. – P. 283-298. 151. Mogensen C.E. Diabetic complications and early treatment using ACE– inhibitors: concluding remarks / C.E. Mogensen // Journal of Diabetes and its Complications. –1996. –Vol.10, № 3. – P.151-153. 152. Nitric oxide synthase in human and rat lung: immunocytochemical and histochemical localization / L. Kobzik, D.S. Bredt, C.J. Lowenstein et al. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. – 1993. – Vol. 9. – P. 371-377. 153. Pars plana vitrectomy in the Early Treatment Diabetic Retinopathy Study. ETDRS report number 17. The Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Groop / H. Flynn et al. // Ophthalmology. – 1992. – Vol. 99, №9. – P. 1351-1357. 154. Pearson P.A. Fluocinolone acetonide intravitreal implant for diabetic macular edema: a 3-year multicenter, randomized, controlled clinical trial // Ophthalmology. – 2002. – Vol. 118(8).–P.1580-1587. 155. Porta M. Screening for diabetic retinopathy in Europe /M. Porta, E.M. Kohner// Diabetic Med. – 1991. –V.8(3). –P.197-198. 156. Poulsen J.D. Diabetes and anterior pituitary deficiency /J.D. Poulsen // Diabetes. – 1953. – Vol. 2. – P. 7-12. 157. Pulsative ocular blood flow study: descreases in exudative age related macular degeneration /F.Mari et al. // Br. J. Ophthalmol. – 2001. – Vol. 85. – P. 531-533. 121 158. Raskin P. Blood glucose control and diabetic complications /P. Raskin, J. Rosenstock //Ann. Intern. Med. – 1986. – Vol. 105(2). – P. 254-263. 159. Schields M.B. Glaucoma in diabetic patiens /M.B. Shields// Ocular problems in diabetes mellitus / Blackwell Scientific Pull. –Boston, 1992. –P.307309. 160. Snyder S.H. Biological roles of nitric oxide / Snyder S.H., Bredt D.S. // J. Sci. Am. – 1992. – №266. – P.68-71. 161. Stephenson J. Microvascular and acute complications in /DDM patients: the EURODIAB IDDM Complications Study / J. Stephenson // Diabetologia. – 1994. –Vol.37, Issue 3. –P.278-285. 162. Subunit interactions of endothelial nitric-oxide synthase. Comparisons to the neuronal and inducible nitric-oxide synthase isoforms/R.C.Venema,H. Ju, R. Zou, J.W. Ryan, V.J. J. Venema. –Biol. Chem. – 1997. – Vol. 272. – P. 12761282. 163. Targeted disruption of the neuronal nitric oxide synthase gene / P.L. Huang, T.M. Dawson, D.S. Bredt, S.H. Snyder, M.C. Fishman // Cell. –1993. – Vol. 75(7). – P. 1273-1286. 164. The DIabetic Retinopathy Candesartan Trials (DIRECT) programme // Diabetes & Metabolism. – 2001. – Vol. 27, suppl. 2. – P. 2S4. 165. The duration of medium-clain triglyceride feeding determines brush border membrane lipid composition and hydrolase activity in newly weaned rats /H.Wang,A.W.Jr. Dudley, J. Dupont et al. //J. Nutr. – 1996. – Vol. 126, №5. – P.1455-1462. 166. The efficacy of octreotide in the therapy of severe non–proliferative and early proliferative diabetic retinopathy. A randomized controlled study /M.B.Grant,R. Cooper-DeHoff, R.N. Mames et al. // Diabetes Care. – 2000. – Vol. 23. – P. 504-509. 167. The TIMAD Study Group. Ticlopidine treatment reduces the progression of nonproliferative diabetic retinopathy // Arch. Ophthalmol. – 1990. – Vol. 108. – P. 1577-1583. 122 168. Tissue-specific targeting of the pthrp gene: the generation of mice with floxed alleles /B. He, R.A.Deckelbaum, D. Miao et al. //Endocrinology. – 2001. – Vol. 142,№5. – Р.2070-2077. 169. Tissue-specific сhanges in the expression of glutamate-cysteine ligase mRNAS in mice exposed to methylmercury / D.Diaz, C.M.Krejse, C.C.White etal//Toxical Lett. – 2001. – Vol.122, №2. – Р.119-129. 170. Tschude M.R. Direct in situ measurement of nitric oxide in mesenteric resistance arteries: increased decomposition by superoxide in hypertension / M.R. Tschude, S. Mesaros, T.F. Luscher// Hypertension. – 1996. – Vol.27. – P.32-35. 171. UK Prospective Diabetes Study Group. A model to estimate the lifetime health outcomes of patients with type 2 diabetes: the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 68) // Br. Med. J. – 2004. – V. 47. – P. 1747-1759. 172. UK Prospective Diabetes Study Group: Intensive blood-glucose control with sulphonyluureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes: UKPDS 33 // Lancet. – 1998. – V. 352. – P. 837-853. 173. UK Prospective Diabetes Study Group: Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38//Br. Med. J. – 1998. – V. 317. – P. 703-713. 174. UKPDS 50: risk factors for incidence and progression of retinopathy in type 2 diabetes over 6 years from diagnosis /J.M.Stratton,E.M. Kohner, S.J. Aldington et al // Diabetologia. – 2001. –Vol. 44 (2). –P. 156-163. 175. Vasoactive hormones induce nitric oxide synthase mRNA expression and nitric oxide production in human endothelial cells and monocytes / M. Schena, P.Mulatero, D. Schiavone et al. //Am. J. Hypertens. – 1999. – Vol. 12. – P. 388397. 176. Vigas M. Activatation of the neuroendocrine system during changes in homeostasis during stress conditions / M. Vigas, D. Jezova // Bratisl. Lek. Listy. – 1996. – Vol. 97, № 2. – P. 63-71. 123 177. Volatile anesthetics differentially affect immunostimulated expression of inducible nitric oxide synthase: role of intracellular calcium /K.Tschaikowsky, J. Ritter,K. Schroppel, M. Kuhn // Anesthesiology. – 2000. – Vol.92. – P. 1092 1102. 178. Wei P. Glomerular structural and functional changes in a high fat diet mousy model of early stages Type 2 diabetes / P. Wei, J.T. Lane , B.J. Padanilam //Diabetologia. – 2004. - V. 47. – P. 1541-1549. 179. Williamson J.R. Basement membrane abnormalities in diabetes mellitus relationship to clinical microangiopathy /J.R.Williamson,R.G. Tilton, K. Chang // Diabetes Metabolism reviews. – 1998. – № 4. – P. 339–370. 180. Wolin M.S. Interactions of Oxidants with Vascular Signaling Systems / M.S. Wolin // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. – 2000. – Vol. 20. – P. 1430-1442. 181. World Health Organisation. IDF Europe. Diabetes Care and Research in Europe: the St. Vinsent Declaration.– URL: http://www.codex.vr.se/texts/SVD.pdf 182. World Health Organisation. Prevention of blindess from diabetes mellitus / Report of a WHO concultation in Geneva, 9-11 November 2005. – Switzerland, WHO press, 2006. – 39 p. 183. Zhuo J.L. Perindopril atters vascular angiotensin – conkerting enzume, AT (1) receptor and nitric oxide sinthase expression in patients with coronary heart disease / J.L. Zhuo, F.A. Mendelsohn, M. Ohishi // Hypertension. – 2002. – Vol. 39. – P.634-638. 184. ХuХ.С. Tissue-specific peptides influence human T cell repertoire to porcine xenoantigens / X.C.Xu, T.Howard, T. Mohanakumar //Transplantation. – 2001. – Vol.72,№7. – Р.1205-1212. 124 Список терминологических сокращений 1. АГ – артериальная гипертензия 2. АД – артериальное давление 3. АДА - американская диабетическая ассоциация 4. АПФ - ангиотензинпревращающий фермент 5. АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время 6. БТ – базисная фармакотерапия 7. ВГД – внутриглазное давление 8. ВСА – внутренняя сонная артерия 9. ГА – глазничная артерия 10. ГАЭ - гипертоническая ангиография 11. ГЗН – головка зрительного нерва 12. ГМЛЖ - гипертрофия миокарда левого желудочка 13. Д – «Диабефит» 14. ДАД - диастолическое артериальное давление 15. ДК – диеновые конъюгаты 16. ДР – диабетическая ретинопатия 17. ЗГМ – задняя глиальная мембрана 18. ЗКЦА – задние короткие цилиарные артерии 19. ЗДЦА – задние длинные цилиарные артерии 20. ИРИ - иммунореактивный инсулин 21. КС - протеинкиназа С 22. КТ – каталаза 23. ЛДГ – лактатдегидрогеназа 24. ЛПВП – липопротеиды высокой плотности 25. ЛПНП – липопротеиды низкой плотности 26. ЛПОНП – липопротеиды очень низкой плотности 27. МДА – малоновый диальдегид 28. МОС - минутный объем сердца 29. ОЗ – острота зрения 30. ПОЛ – перекисное окисление липидов 31. ПОУГ - первичная открытоугольная глаукома 32. ПЭЧГ – порог электрочувствительности глаза 33. РААС - ренинальдостероновая система 34. САД - систолическое артериальное давление 125 35. СД1 - сахарный диабет 1-го типа 36. СД2 – сахарный диабет 2-го типа 37. СКФ - скорости клубочковой фильтрации 38. СОД – супероксиддисмутаза 39. СЖ – слезная жидкость 40. ТГ – триацилглицериды 41. УЗДГ – ультразвуковая допплерография 42. УПК – угол передней камеры 43. ФАД – фловинадениндинуклеотид 44. ХС – холестерин 45. ЦАС – центральная артерия сетчатки 46. Ч-Ф – «Черника-Форте» 47. ЩФ - щелочная фосфотаза 48. ЭЛЗН – электролабильность зрительного нерва 49. ЭФИ – электрофизиологические исследования 50. AGE – продукты ускоренного гликирования (adyancedglycationendproducts) 51. β2-МКГ - β2-микроглобулин 52. IGF- инсулиноподобный фактор 53. FGF - фактор роста фибробластов 54. HbA1c - гликированный гемоглобин 55. GIP - глюкозозависимый инсулиносвобождающий пептид 56. GIP-1- глюкагоноподобный пептид 57. NO – оксид азота 58. NOS – NO– синтаза 59. ОNOO–- пероксинитрит 60. VEGF - сосудистыйэндотелиальныйфактор (vascular endothelial growth factor) 126
