Особенности манифестации целиакии при генетической

Неонатология и педиатрия
Саванович И.И.1, Бëлес Х.2
БГМУ, Минск
1
Республиканский детский центр целиакии, Минск
2
Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main, Zentrum für Kinderheilkunde und
Jugendmedizin
1
Особенности манифестации
целиакии при генетической
предрасположенности
Целиакия, являясь хронической аутоиммунной энтеропатией, индуцируемой глютеном у генетически предрасположенных лиц, характеризуется развитием гиперрегенераторной атрофии слизистой оболочки
тонкой кишки и связанного с ней синдрома мальабсорбции [1, 2, 3, 4].
Многообразие вариантов клинического течения у детей и подростков, включая типичные, атипичные, бессимптомные и латентные
формы, создают значительные сложности для ранней диагностики целиакии, а несвоевременное назначение адекватного этиотропного лечения ухудшает прогноз заболевания, увеличивая частоту бесплодия,
остеопороза, аутоиммунных и онкологических заболеваний.
Генетическая предрасположенность к целиакии ассоциирована
с определенным типом генов главного комплекса гистосовместимости второго класса (MHC-II или HLA- II). Наследственную предрасположенность определяют в основном аллели молекулы DQ2 (DQA1*0501,
B1*0201), реже – аллели молекулы DQ8 (DQA1*0301, DQB1*0302) [1, 2,
3]. Гомозиготные носители аллелей молекулы DQ имеют в шесть раз
выше риск развития целиакии, чем гетерозиготные. Среди ближайших родственников больных частота заболевания варьирует от 2 до
12%. В среднем, у 14% пациентов родители сами страдают целиакией
в скрытой форме. Конкордантность между монозиготными близнецами при глютеновой болезни достигает 70%, а конкордантность у HLAидентичных лиц – 30%. Это самое высокое соответствие, известное
пока для мультифакториального заболевания. Гораздо чаще выявляется гаплотип HLA-DQ2 (65-95% пациентов) [1, 2, 5, 6].
Необходимо заметить, что 20-30% здорового населения Европы
также имеют такой генотип, однако развивают оральную толерантность к глютену. Поэтому HLA гены определяют примерно 1/3 генетической вариантности заболевания. В настоящее время ведется актив«Репродуктивное здоровье в Беларуси» № 3 (03), 2009
51
Особенности манифестации целиакии при генетической предрасположенности
ный поиск других кандидатных генов, среди них CELIAC2 и IBD5 гены на
5q31, CELIAC4 и IBD6 на 19p13, гены CYP4F2, CYP4F3, ген белка CTLA4 и
другие [6].
Мы проанализировали
особенности
манифестации
целиакии у детей
при генетической
предрасположенности
к данному
заболеванию.
Пациенты наблюдались
в Центре детской
гастроэнтерологии
(ЦДГ) Клиники для
детей и подростков
Университета им. В.Гете
г. Франкфурт-на-Майне,
Германия (директор
клиники – Профессор,
Доктор медицины
Hansjosef Böhles).
Наблюдение 1. Родители двухлетней девочки впервые обратились
в ЦДГ для диагностики целиакии. Из анамнеза жизни – ребенок от четвертой беременности, беременность протекала с гестационным сахарным диабетом, четвертых срочных спонтанных родов. Масса при рождении – 3100 граммов, рост – 50 см. На первом году жизни развивалась
соответственно возрасту. До 9 месяцев ребенок находился на грудном
вскармливании, прикорм с 6 месяцев, до полутора лет девочка не получала глютенсодержащих продуктов, так как отягощена наследственность по целиакии (мать страдает целиакией, у старшего брата – сахарный диабет I типа, отец и двое других детей здоровы), масса в 1 год – 9,4
кг, рост – 75 см. С полутора лет, находясь на общей диете, ребенок стал
получать глиадинсодержащие блюда, на фоне которых в течение месяца были запоры, затем стул нормализовался, а за неделю до первого обращения появились поносы.
Первое обращение (2 года): вес – 10,5 кг (3-10 перцентили), рост – 83
см (10-25 перцентили), по органам и системам без патологии, живот не
увеличен в объеме, не вздут, безболезнен при пальпации. Гемограмма,
биохимические показатели крови (трансаминазы, щелочная фосфатаза,
общий белок, протеинограмма, билирубин, мочевина, креатинин, амилаза, липаза, электролиты, сывороточное железо, ферритин, трансферрин), фекальная панкреатическая эластаза 1, IgA, IgG, IgM, как и титры
IgA к глиадину и тканевой трансглютаминазе, в пределах нормы. Учитывая результаты обследований, родителям рекомендовано продолжить
кормление ребенка глютен-содержащими продуктами с контролем через 6 месяцев.
Второе обращение (2 года и 6 месяцев): вес – 11,6 кг (10-25 перцентили), рост – 88 см (25-75 перцентили), состояние удовлетворительное,
по органам и системам без патологии, нет нарушений стула, антитела к
глиадину, тканевой трансглютаминазе, биохимические показатели, уровень IgE, Hba1c в пределах нормы. Рекомендовано питание по возрасту
и наблюдение педиатром в декретивные сроки.
Третье обращение (5 лет): вес – 14,9 кг (3-10 перцентили), рост – 103,4
см (10-25 перцентили), состояние удовлетворительное, по органам и системам без патологии, живот безболезнен, не вздут, стул оформленный,
1 раз в день, но у ребенка 2-3 раза в неделю энурез. При нормальных
биохимических показателях, коагулограмме, гемограмме значительное
повышение уровня антител к глиадину и тканевой трансглютаминазе.
Ребенку выполнена морфобиопсия тонкого кишечника, которая выявила тотальную атрофию ворсинок, увеличение количества интраэпителиальных лимфоцитов, гиперплазию крипт, что соответствовало морфологической стадии по Маршу 3в. Выставлен диагноз «целиакия» и
назначена пожизненная аглиадиновая диета.
Наблюдение 2. Мальчик 2 года и 6 месяцев. Из анамнеза заболевания – ребенок от первой нормальной беременности, первых срочных
родов, масса при рождении 3050 граммов, рост – 51 см. На первом году
52
Неонатология и педиатрия
жизни развивался соответственно возрасту, до 4 месяцев находился на
грудном вскармливании, прикорм с 6 месяцев, в том числе глютенсодержащих блюд, вес в 1 год – 10,5 кг, рост – 76 см. Наследственность
по целиакии отягощена, мать страдает глютеновой болезнью. Нарушений со стороны стула не было. Из-за увеличения живота семейный врач
определил антитела к глиадину, выявив увеличение IgG к глиадину при
отсутствии увеличения титра IgA к глиадину, что явилось показанием
для направления в ЦДГ.
На момент обращения кожные покровы чистые, по органам и системам без патологии, незначительное увеличение объема живота, стул
без особенностей, вес – 12 кг (10-25 перцентили), рост – 89 см (10-25
перцентили). Биохимические показатели (трансаминазы, билирубин,
общий белок, амилаза, липаза, щелочная фосфатаза, ЛДГ, мочевая кислот, С-реактивный белок, мочевина, креатинин, электролиты, ферритин, трансферрин, сывороточное железо, ЛДГ), гемограмма, уровень
витаминов Д3, Е, А, фолиевой кислоты, сывороточные IgG, IgM в норме.
Титры антител IgA к глиадину и IgA к эндомизию отрицательны, IgG к
глиадину сомнительны на фоне селективного дефицита IgA (6 mg/dl).
Отягощенная наследственность с учетом сомнительного титра антител
к глиадину явились показанием для морфобиопсии тонкого кишечника. Морфологически – степень поражения 3а по Маршу. Ребенку выставлен диагноз глютеновой болезни и назначена пожизненная аглиадиновая диета.
Выше описанное наблюдение характерно для нередкой ситуации,
когда структурные изменения слизистой оболочки тонкой кишки не
сопровождаются симптоматикой типичной целиакии и синдромом
мальабсорбции. Свидетельством этого был нормальный уровень витамина Д3 и показатели обмена железа, дефицит которых развивается
вторично вследствие поражения кишечника. Связано это с тем, что при
целиакии объем поражения кишечника и степень выраженности аутоиммунного воспаления могут быть различными. Диарея, как один из
главных симптомов типичной целиакии, является маркером прогрессирования морфологических изменений на более дистальные отделы
тонкого кишечника. Поражение же только проксимальных отделов
тонкого кишечника может проявляться абдоминальной болью, рвотой,
нарушением аппетита, запорами, при отсутствии хронических поносов,
так как интактные дистальные отделы тонкого кишечника будут компенсировать процессы переваривания и всасывания [6, 7].
Через 4 года наблюдения по целиакии – стабильная ремиссия, уровень IgA по-прежнему низкий (3 mg/dl), что является критерием селективного дефицита IgA.
Наблюдение 3. Пациентка №1. Впервые родители обратились
в ЦДГ в возрасте ребенка 2 года и 8 месяцев. Из анамнеза: от первой
беременности, первых срочных родов, масса при рождении 3300 граммов, рост – 51 см. На первом году весоростовые прибавки и психомоторное развитие по возрасту, грудное вскармливание до 11 месяцев, с
6,5 месяцев был введен прикорм. К концу первого года жизни родители
отмечали увеличение объема живота, сухость кожи, ломкость ногтей,
иногда отмечалась полифекалия, поносов не было. Вес и рост в два с
«Репродуктивное здоровье в Беларуси» № 3 (03), 2009
53
Особенности манифестации целиакии при генетической предрасположенности
половиной года – 12,5 кг (25-75 перцентили) и 86 см (25-75 перцентили)
соответственно. В последующие два месяца у девочки резко снизился
аппетит, ребенок потерял вес. Анорексию связывали с рождением в семье младшего брата.
На момент обращения – вес 11,5 кг (10-25 перцентили), рост – 86 см,
при осмотре обращал внимание увеличенный в объеме живот, ломкость
ногтей, данные по органам и системам без патологии, живот при пальпации безболезнен, стул кашицеобразный, 2-3 раза в день. В гемограмме – гипохромная микроцитарная анемия 1-й степени (гемоглобин 108
г/л), остальные показатели в норме. В биохимическом анализе уровни
трансаминаз, билирубина, общего белка, амилазы, липазы, щелочной
фосфатазы, ЛДГ, мочевой кислоты, С-реактивного белка, мочевины,
креатинина, электролитов в пределах референтных значений. Исключением были низкий ферритин, сывороточное железо, повышенный
трансферрин, что соответствовало критериям железодефицитной анемии. Уровень сывороточного IgG был в норме, уровни IgM и IgA – повышены. Серодиагностика целиакии – незначительное повышение титра
антител к глиадину класса А, антитела в тканевой трансглютаминазе в
диагностическом титре отсутствовали. Выполнена оральная морфобиопсия тонкого кишечника. Стерео-микроскопически тотальная атрофия
ворсинок, морфологически – Марш 3в. При определении уровня энзимов в слизистой – вторичный дефицит дисахаридаз. Ребенку выставлен диагноз целиакия, назначена пожизненная аглиадиновая диета. В
настоящее время девочке 12 лет – соматически здорова, вес – 52,4 кг
(75-90 перцентилей), рост – 167 см (90-97 перцентилей), BMI – 18,8, по
целиакии – клиническая и серологическая ремиссия.
Пациент №2 (младший брат выше описанной больной). Родители обратились в ЦДГ в возрасте мальчика 4 года и 6 месяцев с жалобами на
слабость, вялость, учащение стула до 3-5 раз в сутки, наблюдаемые в
течение 3 месяцев. Из анамнеза жизни: от второй беременности, спонтанных родов в срок 39 недель, масса при рождении – 3000 граммов,
рост – 53 см. До четырех лет развитие по возрасту. На грудном вскармливании находился до 6 месяцев, прикорм – с 6,5 месяцев, в том числе
глютенсодержащий, нарушений со стороны стула не было, рост и вес
в 1 год – 10,5 кг (25-75 перцентили), рост – 76 см (25-75 перцентили), в
4 года – вес 17,3 кг (25-75 перцентили), рост – 108 см (25-75 перцентили). Родители здоровы. В 3 года было проведено определение антител к
глиадину и эндомизию, титры не увеличены.
При осмотре – бледность и сухость кожных покровов, пониженного питания, живот увеличен в объеме, вес – 16,8 кг (10-25 перцентили),
рост – 109,1 (25-75 перцентили), по органам и системам без патологии.
Гемограмма, биохимические показатели (трансаминазы, билирубин, общий белок, амилаза, липаза, щелочная фосфатаз, ЛДГ, мочевая кислота,
С-реактивый белок, мочевина, креатинин, холестерин, электролиты) в
пределах нормы, исключая низкий ферритин, как показатель нарушенного кишечного всасывания и латентного дефицита железа. В коагулограмме АПТВ удлинено до 51 сек при нормальном тесте Квика и уровне
фибриногена. Выполнена морфобиопсия тонкого кишечника, которая
выявила атрофию ворсинок, гиперплазию крипт, увеличение количества
интраэпителиальных лимфоцитов, что соответствовало Марш 3в, энзи54
Неонатология и педиатрия
могистохимически – вторичный дефицит дисахаридаз. Биопсия прошла
без осложнений, не отмечалось кровотечения. Пациенту выставлен диагноз целиакия, назначена пожизненная аглиадиновая диета.
Наличие удлиненного АПТВ явилось основанием для консультации
в Центре детской гематологии, онкологии и гемостазиологии, где выполнена контрольная коагулограмма (табл. 1). В анамнезе у пациента
указаний на наличие проявлений геморрагического синдрома не было.
Нормальные уровни факторов VIII, IX и XI позволили исключить гемофилию. В качестве причины удлиненного АПТВ были идентифицированы
люпус-антикоагулянты, а именно антитела к β 2 гликопротеинам.
Несмотря на то, что in vitro волчаночный антикоагулянт вызывает
удлинение времени свертывания, in vivo его присутствие ассоциируется с развитием тромбозов. АФЛА – гетерогенная популяция антител, реагирующих с широким спектром фосфолипидов и фосфолипидсвязывающих белков. Взаимодействие АФЛА с фосфолипидами представляет собой сложный феномен, в реализации которого важную роль
играют так называемые кофакторы. Установлено, что антитела к кардиолипину (АКЛ) связываются с ним в присутствии «АКЛ кофактора», кото-
Таблица 1
Показатели коагулограммы
Показатели (норма)
АПТВ (28-39 сек)
Фибриноген
(180- 340 mg/dl)
тест Квика (75-100%)
Антитромбин III (70-125%)
активность F VIII (70-125%)
активность F IX (70-125%)
активность F XI (70-125%)
активность F XII (70-125%)
антиген Виллебранда (60-150%)
люпусное отношение 2,02
(норма < 1,3)
анти-кардиолипин IgG (1,9- 9,9
U/ml)
анти-кардиолипин IgМ (0,9-5,9
U/ml)
анти- β 2 гликопротеин IgG
(норма – отс1.)
анти- β 2 гликопротеин IgA
(норма – отс.)
анти- β 2 гликопротеин Ig М
(норма – отс.)
1
Дебют
заболевания
57 сек
Через 1
месяц АГД
48 сек
Через 4
месяца АГД
40 сек
Через 5
лет АГД
30 сек
276 mg/dl
314 mg/dl
320 mg/dl
340 mg/dl
57%
83%
114,5
143,4%
73,5
106
80
90%
%
94%
115%
1,81
2,02
1,3
0,9
6,5 U/ml
7,6 U/ml
6,4 U/ml
2.4 U/ml
3, 6U/ml
1,3 U/ml
2,6 U/ml
1,0 U/ml
2,8 U/ml
3,7 U/ml
1,2 U/ml
отс.
5,0 U/ml
2,5 U/ml
0,8 U/ml
отс.
1,0 U/ml
< 1 U/ml
0,1 U/ml
отс.
75
34
58
91
«отс.» – отсутствуют
«Репродуктивное здоровье в Беларуси» № 3 (03), 2009
55
Особенности манифестации целиакии при генетической предрасположенности
Как известно,
волчаночные
антикоагулянты
относят к группе
антифосфолипидных
антител (АФЛА), так как
синтезируются против
структур, содержащих
фосфолипид и
обуславливают
патологические уровни
фосфолипидзависимых
тестов в
коагулограмме, таких
как АПТВ, люпусскрининг, люпуссоотношение [8].
рый был идентифицирован как b2-гликопротеин I (b2-ГПI). b2-ГПI обладает естественной антикоагулянтной активностью. Антитела, присутствующие в сыворотке больных АФС, на самом деле распознают антигенные
детерминанты не анионных фосфолипидов (кардиолипин), а конформационные эпитопы («неоантиген»), формирующиеся в процессе взаимодействия b2-ГПI с фосфолипидами [8]. Напротив, в сыворотке больных
инфекционными заболеваниями присутствуют главным образом антитела, реагирующие с фосфолипидами в отсутствие b2-ГПI. До 30% здоровых детей могут иметь повышенный уровень волчаночных антител
без какого-либо клинического значения [8]. В данном случае причиной
наличия волчаночных антител, очевидно, было аутоиммунное воспалением в тонком кишечнике. Контроль антител через 4 месяца аглиадиновой диеты выявил снижение уровня до близких к нормальным. Через 5
лет от дебюта заболевания состояние удовлетворительное, по органам
и системам без патологии, вес – 40,6 кг (25-75 перцентили), рост – 157,7
(25-75 перцентили), антитела к тканевой трансглютаминазе и глиадину
в титрах ниже диагностических, что свидетельствует о хорошей комплаентности больного и ремиссии целиакии.
„ ВЫВОДЫ
1. Отягощенная наследственность по целиакии при наличии антигенов гистосовместимости DQ2 или DQ8 является показанием для
динамического наблюдения за пациентами.
2. Детям с отягощенной наследственностью по целиакии для ранней
диагностики данной патологии необходимо проводить комплексное обследование, включающее в себя серологический скрининг с
определением IgA и IgG к глиадину и тканевой трансглютаминазе и
патоморфологическое исследование биоптата.
„ ЛИТЕРАТУРА
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Green P.R, Jabri B. Coeliac disease // Lancet. 2003, Vol.362. – P. 383-391.
Fasano A., Catassi S. Current Approaches to Diagnosis and Treatment of Celiac Disease: An Evolving Spectrum
//Gastroenterology. 2001, Vol.120. – P.636-651.
Walker-Smith J.A., Guandalini S., Schmitz J. et al. Revised criteria for diagnosis of coeliac disease. Report of
the Working Group of European Society of Paediatric Gastroenterology and Nutrition // Arch Dis Child. 1990,
Vol. 65. – P. 909-911.
Рабочий протокол диагностики и лечения целиакии у детей // Детская гастроэнтерология. – 2005. –
№1. – С. 38-46.
Christine R. Curley, Alienke J. Monsuur, Martin C. Wapenaar. A functional candidate screen for coeliac disease
genes // European Journal of Human Genetics. – 2006. – Vol.14. – P. 1215-1222.
Holtmeier W., Henker J. Definitionen der Zoelakie Monatsschrift // Kinderheilkunde. 2005, 153: 969-973.
Oberhuber G., Caspary W., Kirchner T., Borchard F. Empfehlungen zur Zoliakie / Sprue-diagnostik // Pathologe.
2001. – Vol.22. – P. 72-81.
Guido Reber, Inger Schousboe, Angela Tincani et al. Inter-laboratory Variability of Anti-β2-glycoprotein I
Measurement A Collaborative Study in the Frame of the European Forum on Antiphospholipid Antibodies
Standardization Group // Thrombosis and Haemostasis. 2002. – Vol. 88 1. – P. 66-73.
56