Фенотипы и эндотипы бронхиальной астмы: от патогенеза и
реклама
В печать • Обзоры • Фенотипы и эндотипы бронхиальной астмы Фенотипы и эндотипы бронхиальной астмы: от патогенеза и клинической картины к выбору терапии О.М. Курбачева, К.С. Павлова ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, г. Москва Ключевые слова: бронхиальная астма, фенотипы астмы, эндотипы астмы, ингаляционные глюкокортикостероиды, циклесонид (Альвеско) В статье рассмотрены вопросы гетерогенности бронхиальной астмы, подходы к выделению различных фенотипов на основании клинических признаков, биологических и генетических маркеров и эндотипов с учетом этиологии и патофизиологии заболевания. Выделение фенотипов/эндотипов способствует лучшему пониманию сущности заболевания и целесообразно для разработки индивидуального подхода к терапии, поскольку некоторые варианты течения БА могут характеризоваться резистентностью к стандартному лечению. Г етерогенность бронхиальной астмы (БА) со всем разнообразием клинических форм, различиями в тяжести течения и, в особых случаях, резистентностью к стандартному лечению привели в последнее время к дискуссии относительно того, является ли БА комплексным заболеванием с различными патогенетическими вариантами течения или же астма – синдром, характерный для нескольких болезней, общей чертой которых является наличие бронхиальной обструкции. Эти новые изменения в парадигме астмы привели по крайней мере к выделению различных фенотипов на основании клинических признаков, биологических и генетических маркеров. На сегодняшний день нет единого консенсуса относительно фенотипирования БА. Разные авторы при выделении отдельных фенотипов и субтипов описывают клинические и морфологические характеристики, наиболее значимые триггеры, наличие сопутствующей патологии, а также уникальные ответы на лечение. Так, в отношении продолжительности и тяжести заболевания выделяют астму с ранним (в детском возрасте) и поздним дебютом, астму с частыми обострениями, астму с фиксированной бронхиальной обструкцией, астму тяжелого течения («рефрактерная», «хрупкая», «стероид-резистентная»). Наиболее распространенное и понятное выделение атопического и неатопического фенотипа Адрес для корреспонденции Курбачева О.М. Email: Kurbacheva@gmail.com Российский Аллергологический Журнал № 1–2013 БА, в свою очередь, не раскрывает все возможные варианты и различия в патогенезе субтипов неатопического фенотипа БА. Потенциальные триггеры и некоторые сопутствующие состояния обусловливают особенности клинической картины и течения БА, что позволяет выделить в отдельные фенотипы вирус-индуцированную астму, астму физического усилия, аспирин-чувствительную астму, астму курильщика, астму, сочетающуюся с ожирением, астму с обструктивным ночным апноэ и астму, сочетающуюся с гастро-эзофагально-рефлюксной болезнью. У индивидуума, страдающего астмой, может присутствовать несколько фенотипов БА одновременно, более того, один фенотип может трансформироваться в другой. До настоящего времени не получено эпидемиологических данных относительно стабильности фенотипов. Кроме того, известно, что такие характерологические/поведенческие особенности пациента, как приверженность к лечению и курение, являются дополнительными факторами, модифицирующими фенотип БА. Приверженность к лечению может улучшить течение заболевания и перевести фенотип тяжелой астмы в БА средней тяжести. С другой стороны, личностные особенности и невротические нарушения, а также неадекватные личностные реакции на заболевание (тревожно-депрессивные, фобические, анозогнозические, истерические, ипохондрические) предопределяют деструктивные формы поведения больных, которые затем трансформируются в поведенческие стереотипы, облегчающие развитие астматических симптомов по нервно-психическому механизму, могут приводить к торпидному течению БА, резистентному к стандартному лечению. 15 В печать Обзоры Наличие генетических факторов, влияющих на развитие и течение астмы, послужило поводом к выделению генетических фенотипов БА. На сегодняшний день известно по крайней мере 50 генов, среди которых можно выделить «главные» гены, гены-«модификаторы» и гены-«кандидаты», взаимодействие которых определяет фенотипические особенности БА [1, 2]. Верифицированы несколько групп генов-кандидатов, которые обусловливают предрасположенность к развитию атопии, ответственные за гиперреактивность бронхов, а также влияющие на восприимчивость к терапии. Выявлены хромосомные регионы, содержащие ведущие гены восприимчивости к БА, при использовании самых строгих статистических критериев. К ним относятся 6p22.3-p21.1 (гиперактивность бронхов), 5q11.2-q14.3 и 6pter-p22.3 (концентрация общего IgE), 3p22.1-q22.1, и 17p12-q24.3 (положительный кожный тест). Однако никакой преобладающей ассоциации среди указанных регионов не обнаружено, что объясняет гетерогенность болезни и вариабельность диагноза в разных популяциях разных стран [3]. Гены атопии или гуморального иммунного ответа локализованы в участках хромосомы 5q24-33 и содержат кластер семейства генов цитокинов (IL-4, IL-5, IL-13, IL-3, GM-CSF), ответственный за развитие реакций немедленного типа (IgE-опосредованных реакций) [4]. Гены рецепторных молекул (IL-4Rα, FcεRIβ, ADRβ2). Mitsuyasu с соавторами [5] сообщили о полиморфном варианте гена Ile50Val IL-4Rα цепи, наличие которого повышает синтез IgE и является одним из определяющих наследственных факторов возникновения атопической формы заболевания. В 17% случаев замена одного аминокислотного остатка (изолейцина лейцином в положении 181) в гене, кодирующем β-субъединицу высокоаффинного рецептора к IgE (FcεRIβ), приводит к развитию БА. Однако аналогичные исследования, проведенные в Италии и Японии, такой закономерности не выявили. Продукт ADRβ2 (гена β 2-адренорецептора; 11q13) контролирует лабильность бронхов. Установлен полиморфизм гена ADRβ2 (Arg16Gly и Glu27Gln), определяющий повышенную вероятность развития тяжелой БА. Более того, больные, гомозиготные по этим вариантам гена, быстро теряют чувствительность к агонистам β2-адренорецепторов и требуют лечения гормональными препаратами [6]. Это является одним из достижений в фармакогенетике БА. Причем ген рецептора IL-4 (IL4RA) и ген, кодирующий β-субъединицу высокоаффинного рецептора к IgE (FcεRIβ), могут быть отнесены к генам атопии, а ген ADRβ2 — к генам бронхиальной гиперреактивности. Признано, что многочисленные гены взаимодействуют между собой при БА и атопии, повышая или уменьшая риск развития болезни. При наличии генов, кодирующих IL-13 и IL-4RA (обе ключевые 16 молекулы в Th-2 сигнализации), выявлен в 2,5 раза больший риск развития БА, чем у индивидуумов с наличием одного гена. Исследование четырех генов показало, что комбинация определенного однонуклеотидного полиморфизма (SNPs) в IL-13, IL-4, IL4RА и STAT 6 сопровождается 16,8-кратным увеличением риска БА. Имеется предположение, что эндогенная БА – аутоиммунное заболевание, опосредованное аутоантителами к эпителиальному антигену. Не исключено, что появление аутоантител связано с генетически обусловленным дефицитом антиоксидантной системы. Свободные радикалы способны превращать макромолекулы в аутоантигены. На их возникновение иммунная система отвечает выработкой аутоантител. В организме запускается аутоиммунный процесс, который в конечном итоге и приводит к БА. В этой связи относительно недавно обнаружена субпопуляция T-хелперов, названная Th17 [7], играющая значимую роль при аутоиммунных заболеваниях. IL-17 является эффекторным цитокином, который продуцируют Th17-клетки, и его повышенная концентрация выявлена в слюне больных БА [8]. Однако имеются исследования о варианте гена IL-17, His161Arg, который ассоциирован с протективным эффектом при астме [9]. В 2009 году обнаружены новые гены восприимчивости к БА, не связанные с иммунной системой. Полиморфизм генов хитиназы и хитиназоподобных белков CHIT1, CHIA, CHI3L1 сочетается с риском БА. Относительно недавно был охарактеризован первый позиционно клонированный ген астмы ADAM33 на хромосоме 20p13 [10]. Анализ 135 однонуклеотидных полиморфизмов в 23 из них показал наиболее существенную ассоциацию заболевания с вариантом гена ADAM33, который кодирует металлопротеазу, играющую важную роль в функционировании гладких мышц бронхов и фибробластов легкого. Эти данные свидетельствуют о важной роли ADAM33 в ремоделировании дыхательных путей. В настоящее время роль этих генетических вариаций, связанных с восприимчивостью к астме, подтверждена в Саудовской Аравии, Китае. В локусе хромосомы 1q31 в 2010 году был идентифицирован ген DENND1B, который экспрессируется натуральными киллерами и дендритными клетками, кодирует белок, взаимодействующий с рецептором фактора некроза опухоли, и связан с развитием БА [11]. На сегодняшний день известно, что в патологии БА принимают участие белковые продукты генов системы детоксикации ксенобиотиков (гены-модификаторы: GSTM1, GSTT1, CYP2E1, NAT2, SLC11A1). Недавними исследованиями И.С. Сардарян [12] изучены фенотипические особенности БА при аллельном полиморфизме генов глутатион-S-трансферазы Т1 (GSTT1), глутатион-S-трансферазы М1 (GSTM1), ангиотензин превращающего фермента (ACE), эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS). Вы- Российский Аллергологический Журнал № 1–2013 В печать Фенотипы и эндотипы бронхиальной астмы явлено, что ассоциация генотипов GSTT1–/GSTM1– повышает в 5 раз риск развития БА у детей по сравнению с общей популяцией. У детей при функционально активном генотипе GSTT1+/GSTM1+ в ассоциации с полиморфизмом I/I по гену АСЕ риск развития БА снижается в 7 раз, что позволяет считать данную ассоциацию генотипов протективной. Эти сведения указывают на значение изучения взаимодействия генов при сложных болезнях и объясняют их роль в развитии и прогрессировании болезни, но не позволяют использовать генетическое фенотипирование в реальной клинической практике. Биологическое фенотипирование, основанное на выявлении доминирующего подтипа воспаления и биологических маркеров, которые присутствуют в моноварианте либо дополняют друг друга, позволяют выделить следующие фенотипы: эозинофильный, нейтрофильный, смешанный и агранулоцитарный (при котором выделяются только резидентные клетки). Эозинофильный фенотип считается наиболее изученным, связан с эозинофильной клеточной инфильтрацией, активацией этих клеток в очаге воспаления и выбросом агрессивных медиаторов, которые, в свою очередь, служат биологическими маркерами данного воспалительного процесса. В большинстве случаев эозинофильный фенотип БА ассоциирован с атопической формой БА, для которой характерна взаимосвязь с атопическим дерматитом и аллергическим риноконъюнктивитом, дебютом в детском возрасте и обострениями после контакта с аллергеном. В результате недостаточной генерации регуляторных Т-клеток отмечается снижение функциональной активности Treg и, как результат, смещение ответа в сторону Th2 [13]. Тh2-клетки, в свою очередь, активизируясь, продуцируют ряд лимфокинов (IL-4, IL-13, IL-5, IL-6, IL-10), а также экспрессируют на своей поверхности лиганд для CD40 (CD40L или CD154), что обеспечивает необходимый сигнал для В-клетки к индукции синтеза IgE. Для данного фенотипа характерно повышение экспрессии специализированных рецепторов FcεRI, имеющих высокое сродство к IgE, повреждение эпителия, гиперплазия бокаловидных клеток, утолщение ретикулярной пластины базальной мембраны и гипертрофия гладкой мускулатуры. Содержание оксида азота в выдыхаемом воздухе, как правило, увеличено, и было предложено определение NO в качестве маркера активности эозинофильного воспаления [14]. Относительный риск астмы вследствие эозинофильного воспаления в популяции составляет около 50% [15]. Данный фенотип БА характеризуется благоприятным течением и хорошим ответом на противовоспалительную терапию ингаляционными глюкокортикостероидами (иГКС). Эозинофильный фенотип, как правило, ассоциируется с атопической формой БА, однако Российский Аллергологический Журнал № 1–2013 эозинофильное воспаление также характерно для аспирин-чувствительной астмы, гиперэозинофильного синдрома и бронхолегочного аспергиллеза, каждый вариант из которых отличается по патогенезу, клиническим особенностям и подходам к выбору терапии. Неэозинофильная (нейтрофильная) астма характеризуется преимущественно нейтрофильным воспалением. До сих пор остается неясным, представляет ли это собой уникальную форму астмы или просто определенную степень тяжести, является следствием постоянной бактериальной колонизации или опосредовано воздействием инфекции дыхательных путей, или, возможно развивается в результате воздействия табачного дыма, аэрополлютантов, профессиональных сенсибилизаторов и т.п. Меньше известно о распространенности нейтрофильной астмы у детей, где эозинофильная астма, кажется, преобладает как в острой фазе, так и при стабилизации состояния [16]. Нейтрофильное воспаление характерно для детей с неатопической астмой [17]. У взрослых чаще встречается среди женщин [18]. Данный фенотип воспаления ассоциируется с такими продуктами активных нейтрофилов, как нейтрофильная эластаза, α1-антитрипсин, IL-8, IL-17, а поддержание нейтрофильного воспаления обусловлено ролью Th17-клеток [19]. Содержание NO в выдыхаемом воздухе, как правило, снижено и не может являться маркером активности воспаления [20]. Нейтрофильный фенотип БА ассоциируется с агрессивным течением заболевания, выраженной деструкцией тканей и характеризуется низким ответом на терапию кортикостероидами. Таким образом, становится понятным, что фенотип описывает клинически наблюдаемые характеристики, но не дает представления относительно этиологии заболевания и патофизиологии. Поэтому в последнее время было предложено выделять «эндотип астмы» – подтип болезни, определяющий ее индивидуальные специфические функциональные или патогенетические различия, клинический прогноз (через скрытые молекулярные механизмы или особый ответ на фармакотерапию). До настоящего времени нет общей договоренности относительно критериев, определяющих эндотип, но определенно уже можно выделить комплекс параметров, который позволяет охарактеризовать отдельный фенотип: особенности клинической картины, биомаркеров, физиологии легких, генетических факторов, гистопатологии, эпидемиологии и уникального ответа на лечение. Так, Lötvall с соавторами [21] выделили 6 эндотипов астмы: аспирин-чувствительную астму, аллергический бронхолегочный микоз (преимущественно аспергиллез), аллергическую астму взрослых, свистящее дыхание у детей дошкольного возраста с положительным индексом предсказания астмы (ИПА) 17 В печать Обзоры (у «ИПА-положительных детей»), тяжелую гиперэозинофилию с поздним дебютом и астму лыжников (табл. 1.). Он предположил, что внутри фенотипа пациенты могут иметь различную степень тяжести заболевания, которая будет обусловлена активностью внутренних патофизиологических процессов, совпадением внешних факторов, провоцирующих обострение, или отягощающими эффектами сопутствующей патологии. Сопутствующую патологию/коморбидные состояния не учитывали как определяющий параметр для эндотипа, поскольку это может оказывать влияние на фенотип, но не на эндотип. Так, например, ожирение было выделено в специфический кластер фенотипа синдрома астмы, но предсуществующее ожирение является фактором риска для развития астмы как у индивидуумов с атопией, так и без нее [22]. Вероятно, ранее описываемый кластер фенотипа астмы, сочетающейся с ожирением, включал в себя несколько эндотипов. Более того, известно, что ринит является фактором риска для развития астмы, но данная связь характерна как для пациентов с атопией, так и для пациентов вне зависимости от атопического статуса [23]. Выбор терапии пациента, основанный на учете фенотипа БА, всегда более оправдан, чем эмпирическое использование фармакологических средств. При любом фенотипе астмы осуществляется выбор противовоспалительной и бронхолитической терапии. Что касается такого патогенетического лечения, как аллерген-специфическая иммунотерапия, то она проводится при наличии соответствующих показаний. Дозы, сочетание препаратов и последовательность их применения могут отличаться при различных фенотипах БА. Согласно международным (Global Initiative for Asthma (GINA) – «Глобальная стратегия по лечению и профилактике бронхиальной астмы», пересмотр 2011 г.) и национальным согласительным документам, ИГКС, обладающие противовоспалительным эффектом, являются средствами первой линии в лечении среднетяжелой и тяжелой БА [24–26]. Длительное лечение ИГКС улучшает или нормализует функцию легких, уменьшает дневные колебания пиковой скорости выдоха и потребность в системных глюкокортикостероидах (ГКС) вплоть до полной их отмены [24]. При длительном применении препаратов предотвращается антиген-индуцированный бронхоспазм и развитие необратимой обструкции дыхательных путей, а также снижается частота обострений, госпитализаций и смертность больных [24, 27, 28]. В основе противоаллергического и противовоспалительного действия ГКС лежат молекулярные механизмы двухэтапной модели действия ГКС (геномный и внегеномный эффекты) [29, 30]. Терапевтический эффект ГКС связан с их способностью ингибировать образование в клетках 18 провоспалительных белков (цитокинов, оксида азота, фосфолипазы А2, молекул адгезии лейкоцитов и др.) и активировать образование белков, обладающих противовоспалительным эффектом (липокортина-1, нейтральной эндопептидазы и др.). Местное воздействие ИГКС проявляется повышением количества β2-адренорецепторов на клетках гладкой мускулатуры бронхов, снижением сосудистой проницаемости, уменьшением отека и секреции слизи в бронхах, снижением числа тучных клеток в слизистой бронхов и усилением апоптоза эозинофилов, уменьшением выброса воспалительных цитокинов Т-лимфоцитами, макрофагами и эпителиальными клетками, уменьшением гипертрофии субэпителиальной мембраны и подавлением тканевой специфической и неспецифической гиперреактивности. ИГКС угнетают пролиферацию фибробластов и уменьшают синтез коллагена, что замедляет темпы развития склеротического процесса в стенках бронхов [29, 30]. В отличие от системных ГКС ИГКС обладают высокой селективностью, выраженной противовоспалительной и минимальной минералокортикоидной активностью. При ингаляционном пути введения препаратов ИГКС в легких откладывается приблизительно 10—50% номинальной дозы [31]. Процент отложения зависит от свойств молекулы ИГКС, от системы доставки препарата в дыхательные пути (тип ингалятора) и от техники ингаляции. Большая часть дозы ИГКС проглатывается, абсорбируется из желудочно-кишечного тракта и быстро метаболизируется в печени, что обеспечивает высокий терапевтический индекс ИГКС [32]. ИГКС отличаются по активности и биодоступности, что обеспечивает некоторую вариабельность клинической эффективности и выраженности побочных эффектов у различных лекарственных средств этой группы (табл. 2). Современные ИГКС обладают высокой липофильностью (для лучшего преодоления мембраны клетки), высокой степенью сродства к глюкокортикоидному рецептору (ГКР), что обеспечивает оптимальную местную противовоспалительную активность, и низкой системной биодоступностью, а следовательно, небольшой вероятностью развития системных эффектов. Циклесонид (Альвеско®) – негалогенизированный ИГКС, является пролекарством: под действием эстераз в ткани легких он превращается в фармакологически активную форму – дезциклесонид (рис. 1) [33]. Дезциклесонид имеет в 100 раз большее сродство к ГКР, чем циклесонид. Обратимая конъюгация дезциклесонида с высоколипофильными жирными кислотами обеспечивает формирование депо препарата в легочной ткани и поддержание эффективной концентрации на протяжении 24 ч, что позволяет применять препарат однократно в сутки. Молекула активного метаболита характеризу- Российский Аллергологический Журнал № 1–2013 Российский Аллергологический Журнал № 1–2013 Тяжелое течение, продукция слизи, длительное течение Часто эозинофилия, повышение уровня лейкотриенов в моче Эозинофилия периферической крови, существенное повышение уровня общего и аллерген-специфических IgE Аллергическая Симптомы, Положительные астма ассоциированные SPT, повышение (взрослых) с воздействием уровня аллераллергена/ АР ген-специфических IgE/ повышение FeNO АБЛМ Биомаркеры Анамнез, данные Эозинофилия, физикального FeNO, SPT, IgE обследования, сопутствующая патология Клинические характеристики АспиринПолипоз, часто чувствительная более тяжелая астма астма Предположительный эндотип Эндотип синдрома астмы HLA и редкие варианты кистозного фиброза Полиморфизм генов, характерный для Th2-ответа (атопии) Малая обратимость, фиксированная обструкция дыхательных путей Специфический аллергический бронхоспазм Распространенность, факторы риска и прогноз Эпидемиология Эозинофилы, утолщение субэпителиальной базальной мембраны Дебют в детском возрасте, экзема в анамнезе Дебют во взрослом состоянии, распространенность от 2 до 5%, плохой прогноз относительно тяжести Дебют Бонхоэктазы/ во взрослом эозинофилы состоянии, и полиморфноядерные лейкоциты, длительное бронхоцентрический течение, плохой прогноз гранулематоз Ген Часто эозинополиморфизма фильное высвобождения воспаление лейкотриенов Реакции на прием аспирина Тканевые/ легочные характеристики Гистопатология SNPs и патогенез Генетические факторы Характеристики болезни BHR, FEV1, обратимость Физиология легких Таблица 1. Примеры эндотипов бронхиальной астмы (по [21]) Колонизация дыхательных путей ГКС, противогрибковые, возможно, омализумаб Ответ на ГКС Преобладаи омализумаб, ние Th2-ответа возможно, антиIL-4/-13 Высвобождение эйкозаноидов Предположительный механизм Специфический биологический патогенез или процесс Ответ на антилейкотриеновые препараты, особенно к ингибиторам 5-липоксигеназы Ответ/ его отсутствие на специфическое лечение Ответ на лечение В печать Фенотипы и эндотипы бронхиальной астмы 19 20 От средней до умеренной степени тяжести, симптомы преимущественно провоцируются физической нагрузкой, инфекция верхних дыхательных путей >3 эпизодов свистящего дыхания в первые 3 года жизни, 1 из 3 главных критериев (АтД, астма у родителей или сенсибилизация к аэроаллергенам) или 2 из 3 дополнительных критериев (эозинофилия периферической крови ≥4%, удушье на холод или пищевая аллергия) Тяжелые обострения, поздний дебют астмы Клинические характеристики утолщение субэпителиальной базальной мембраны с невыраженным неэозинофильным воспалением, повышенным содержанием нейтрофилов в мокроте, высвобождаемой во время тренировки, BALT слизистой дыхательных путей Неизвестно Положительные тесты с метахолином и/или физической нагрузкой, обычно негативный на маннитол FeNO в норме, нормальное содержание эозинофилов периферической крови, повышение уровня лейкотриенов в моче Неизвестно Гистопатология Высокая эозинофилия периферической крови в сочетании с эозинофильным воспалением в ткани Неизвестно Генетические факторы Нет доказаРезистентность тельств к бронходилататорам, эпизодическое снижение легочной функции, стероидзависимость Потенциально повышенный риск к снижению легочной функции Физиология легких Эозинофилия периферической крови Часто >4% эозинофилов в периферической крови, аллерген-специфические IgE к аэроаллергенам Биомаркеры Характеристики болезни Плохой ответ на ингаляционные ГКС, улучшение при снижении интенсивности тренировок ГКС-чувствительная, часто зависимость от оральных ГКС, ответ на анти-ИЛ-5 Приблизительно 20% тяжелой астмы в популяции от 15 до 25% элитных лыжников, высокий процент среди тех, кто тренируется на холоде, пониженной влажности Хороший ответ на ежедневное применение ингаляционных ГКС Ответ на лечение Астма у матери или у отца Эпидемиология Холодный сухой воздух индуцирует хронический стресс в дыхательных путях, субклиническая вирусная инфекция ? Неатопическая, иные механизмы не известны Предположительный механизм Преобладание Th2-ответа FeNO – содержание оксида азота в выдыхаемом воздухе, SPT – результаты кожных провокационных тестов, BHR – бронхиальная гиперреактивность, FEV1 – объем форсированного воздуха, выдыхаемого за 1-ю с, SNPs – одиночный полиморфизм генов, АБЛМ – аллергический бронхолегочный микоз, ГКС – глюкокортикостероиды, АР – аллергический ринит, ИПА – индекс предсказания астмы, АтД – атопический дерматит, BALT – лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистой бронхов. Астма лыжников Тяжелая гиперэозинофилия с поздним дебютом Свистящее дыхание у ИПА-положительных детей дошкольного возраста Эндотип синдрома астмы Таблица 1. Окончание В печать Обзоры Российский Аллергологический Журнал № 1–2013 В печать Фенотипы и эндотипы бронхиальной астмы Таблица 2. Фармакокинетические свойства ингаляционных глюкокортикостероидов (по [34]) ИГКС Ц дез-Ц БДП Б17-МП БУД Оральная биодоступность (%) <1 Легочная биодоступность (%) – <1 15–20 26 11 52 (ДАИ ГФА) 55–60 (ДАИ ГФА) 36 32 (ПИ) 17 (ПИ) 29 (ДАИ ГФА) 11 (ПИ) ФП <1 МФ <1 Связь с Легочная Аффинность белками депозиция, к ГКР плазмы (%) (%) 52 12 >99 152 Период полувыведения (ч) 0,36 Клиренс (л/ч) – 60 – 15–18 1212 53 1345 935 >99 87 98,4 88 228 150 120 84 3,5 0,1–0,2 2,7 2,8 12–13 1800 90 66–90 14,4 14 2244 98–99 53,5 4,5 ИГКС – ингаляционные глюкокортикостероиды, ГКР – глюкокортикоидные рецепторы, Ц – циклесонид, дез-Ц – дезциклесонид, БДП – беклометазона дипропионат, Б17-МП – беклометазона 17-монопропионат, БУД – будесонид, ФП – флутиказона пропионат, МФ – мометазона фуроат, ДАИ ГФА – дозированный аэрозольный ингалятор с пропеллентом гидрофторалкан, ПИ – порошковый ингалятор. ных инспираторных потоков, было проведено сравнение доставленной дозы и размера частиц различных ИГКС [41]: флутиказона пропионата 125 мкг, будесонида 200 мкг, беклометазона (ГФА) 100 мкг и циклесонида 160 мкг. Средний аэродинамический размер частиц будесонида составил 3,5 мкм, флутиказона пропионата – 2,8 мкм, беклометазона и циклесонида – 1,9 мкм (рис. 2). Влажность Рис. 1. Механизм внутриклеточной активации циклесонида и обратимой эстерификации дезциклесонида с образованием конъюгатов дезциклесонида с жирными кислотами (по [33]) Доля меченых частиц, % 100 80 Фракция мелких частиц: 3,1–5,0 мкм 1,1–3,1 мкм Циклесонид <1,1 мкм Флутиказон Будесонид Беклометазон 60 40 20 0 10 20 30 10 20 30 10 20 30 10 20 30 Скорость инспираторного потока, л/мин ется высокой аффинностью, быстрой ассоциацией и медленной диссоциацией с ГКР. Наличие в качестве пропеллента норфлурана (гидрофторалкан, ГФА 134а) обеспечивает существенную долю экстрамелкодисперсных частиц препарата (размер от 1,1 до 2,1 мкм) и высокую депозицию действующего вещества в мелких дыхательных путях [33–38]. Учитывая, что процессы воспаления и ремоделирования происходят во всех отделах дыхательных путей, включая дистальные отделы и периферические бронхиолы [39, 40], встает вопрос об оптимальном способе доставки лекарственного препарата в легкие вне зависимости от состояния бронхиальной проходимости. В исследовании, проведенном с помощью использования лазерного дифракционного анализа и раз- Российский Аллергологический Журнал № 1–2013 Рис. 2. Доля фракции мелких частиц у различных препаратов (по [41]) окружающего воздуха и скорость инспираторного потока не оказывали значимого влияния на размер частиц. Циклесонид и беклометазон (ГФА) имели самую большую фракцию мелкодисперсных частиц размером от 1,1 до 3,1 мкм. Преимущества ингаляционного пути введения препаратов для лечения обструктивных заболеваний легких (поступление лекарственного вещества непосредственно в пораженный орган и создание высокой концентрации препарата в дыхательных путях, быстрота наступления эффекта при минимуме побочных эффектов) абсолютно бесспорны. Но для того чтобы ингалируемый препарат достиг цели, необходимо выполнить определенные условия, 21 В печать Обзоры одноглавные из которых касается размера частиц лекарственного препарата (табл. 3) [49]. Предпочтительный размер частиц ингаляционного препарата, обеспечивающий равномерное распределение его в крупных и дистальных бронхах, составляет для взрослых 1–5 мкм [42], а для детей – 1,1–3 мкм [50, 51]. И чем больше таких частиц генерируется при ингаляции, тем эффективнее распределение препарата в легких. Таблица 3. Распределение частиц ИГКС в дыхательных путях (по [49]) Размер частиц, мкм >5 Преимущественная депозиция Ротоглотка 1–5 Бронхи и легкие 3–5 Проксимальные бронхи 1–3 Проксимальные и дистальные бронхи <1 Выдыхаются В последние годы была пересмотрена роль мелких дыхательных путей в патогенезе БА. Традиционные способы доставки аэрозолей и порошков обеспечивают поступление в периферические (малые) дыхательные пути лишь небольшого количества препарата, при этом из-за большой общей площади периферических бронхов (95,5% от общей площади дыхательных путей) концентрация препарата в них в 100–140 раз ниже, чем в крупных бронхах. Мелкодисперсные аэрозоли способны доставить в мелкие дыхательные пути большую часть дозы, что создает условия для эффективной терапии. Появление циклесонида – уникальный экстрамелкодисперсный ИГКС, сочетающий высокую кортикостероидную активность с низким риском системных нежелательных эффектов, характеризуется высокой степенью депозиции в легких (52%, из которых 55% из которых достигает мелких дыхательных путей) и может быть препаратом выбора для назначения у пациентов, страдающих БА большинства фенотипов. За счет того, что циклесонид является неактивным метаболитом, его оральная биодоступность близка к нулю. Это позволяет, в частности, избегать таких местных нежелательных эффектов, как орофарингеальный кандидоз, что продемонстрировано в ряде исследований [42–44]. Циклесонид и его активный метаболит дезциклесонид при попадании в системный кровоток практически полностью связываются с белками плазмы крови (98–99%). В печени дезциклесонид инактивируется ферментом CYP3A4 системы цитохрома P450 до гидроксилированных неактивных метаболитов. Циклесонид и дезциклесонид имеют самый быстрый среди ИГКС клиренс (152 л/ч и 228 л/ч соответственно), его величина существенно превышает 22 скорость печеночного кровотока и обеспечивает высокий профиль безопасности. Вопросы безопасности ИГКС наиболее актуальны в педиатрической практике. В ряде международных исследований продемонстрирована высокая клиническая эффективность и хороший профиль безопасности циклесонида [42–48]. В двух идентичных мультицентровых, двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях по изучению безопасности и эффективности циклесонида принял участие 1031 ребенок в возрасте 4–11 лет. Показано, что применение циклесонида в дозах 40, 80 или 160 мкг однократно в сутки в течение 12 нед не приводило к подавлению функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и изменению уровня кортизола в суточной моче (в сравнении с плацебо) [45]. В другом исследовании было показано, что терапия циклесонидом в течение 6 мес не привела к статистически значимым различиям в скорости линейного роста у детей в активной группе лечения и группе плацебо [46]. Экстрадисперсный размер частиц, высокая легочная депозиция циклесонида и поддержание эффективной концентрации на протяжении 24 ч, с одной стороны, низкая оральная биодоступность, низкий уровень свободной фракции препарата в плазме крови и быстрый клиренс, с другой стороны, обеспечивают высокий терапевтический индекс и хороший профиль безопасности препарата. Длительность персистирования циклесонида в тканях обусловливает его высокую продолжительность действия и возможность однократного применения в сутки, что существенно повышает комплаенс пациента к данному препарату. Таким образом, считаем, что особенности данного препарата позволяют прогнозировать его высокую лечебную эффективность при всех фенотипах БА, связанных с эозинофильным воспалением, у детей и взрослых, а также при фенотипах, связанных с ремоделированием дыхательных путей. ЛИТЕРАТУРА 1.Фрейдин М.Б., Пузырев В.П., Огородова Л.М. и соавт. Полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов: популяционная распространенность и связь с атопической бронхиальной астмой. Генетика. 2002, т. 38, № 12, с. 1710-1718. 2.Делягин В.М., Аракчеева Е.Е., Уразбагамбетов А., Будчанов Ю.И. Генетика бронхиальной астмы и атопии. Мед. совет. 2012, № 5, с. 33-39. 3.Denham S., Koppelman G., Blakey J. et al. Meta-analysis of genome-wide linkage studies of asthma and related traits. Respir. Research. 2008, v. 9, No. 1, р. 1-38. 4.Фрейдин М.Б., Огородова Л.М., Пузырев В.П. Вклад полиморфизма генов интерлейкинов в изменчивость количественных факторов риска атопической бронхиальной астмы. Мед. генетика. 2003, т. 2, № 3, с. 130-135. 5.Mitsuyasu H., Izuhara K., Mao X.Q. et al. Ile50Val variants or IL4Ra upregulates IgE synthesis and associates with atopic asthma. Nat. genet. 1998, v. 19, р. 119-120. Российский Аллергологический Журнал № 1–2013 В печать Фенотипы и эндотипы бронхиальной астмы 6.Wechsler M., Lehman E., Lazarus S. et al. National Heart, Lung and Blood Institute’s Asthma Clinical Research Network. beta-Adrenergic receptor polymorphisms and response to salmeterol. American Journal Respir. Crit. Care Medicine, 2006, v. 173, р. 519-526. 7.Weaver C., Hatton R., Mangan P., Harrington L. IL-17 family cytokines and the expanding diversity of effector T cell lineages. Annual Revy Immunology. 2007, v. 25, p. 821-852. 8.Bullens D., Truyen E., Coteur L. et al. IL-17 mRNA in sputum of asthmatic patients: linking T-cell driven inflammation and granulocytic influx? Respir. Res. 2006, v. 7, p. 135. 9.Kawaguchi M., Takahashi D., Hizawa N. et al. IL-17F sequence variant (His161Arg) is associated with protection against asthma and antagonizes wild-type IL-17F activity. J. Allergy Clin. Immunol. 2006, v. 117, p. 795-801. 10.Van Eerdewegh P., Little R., Dupuis J. et al. Association of the ADAM33 gene with asthma and bronchial hyperresponsiveness. Nature. 2002, v. 418, p. 426-430. 11.Sleiman P., Flory J., Imielinski M. et al. Variants of DENND1B associated with asthma in children. New England Journal of Medicine. 2010, v. 362, p. 36-44. 12.Сардарян И.С. Фенотипические особенности бронхиальной астмы у детей при различных аллельных полиморфизмах генов «предрасположенности» (GSTТ1, GSTМ1, ACE, eNOS). Автореферат диссертации канд. мед. наук. СПб. 2009, 22 с. 13.Dehzad N., Bopp T., Reuter S. et al. Regulatory T-cells more effectively suppress Th1-induced airway inflammation compared with Th2. J. Immunol. 2011, v. 186, p. 238-2244. 14.Schleich F.N., Seidel L., Sele J. et al. Exhaled nitric oxide thresholds associated with a sputum eosinophil count ≥3% in a cohort of unselected patients with asthma. Thorax. 2010, v. 65, p. 1039-1044. 15.Gibson PG. Inflammatory phenotypes in adult asthma: clinical applications. Clin. Respir. J. 2009, v. 3, p. 198-206. 16.Wang F., He X.Y., Baines K.J. et al. Different inflammatory phenotypes in adults and children with acute asthma. Eur. Respir. J. 2011, v. 38, p. 567-574. 17.Drews A.C., Pizzichini M.M., Pizzichini E. et al. Neutrophilic airway inflammation is a main feature of induced sputum in nonatopic asthmatic children. Allergy. 2009, v. 64, p. 1597-1601. 18.Douwes J., Gibson P., Pekkanen J., Pearce N. Non-eosinophilic asthma: importance and possible mechanisms. Thorax. 2002, v. 57, p. 643-648. 19.Cosmi L., Liotta F., Maggi E., Romagnani S., Annunziato F. Th17-cells: new players in asthma pathogenesis. Allergy. 2011, v. 66, p. 989-998. 20.Porsbjerg C., Lund T.K., Pedersen L., Backer V . Inflammatory subtypes in asthma are related to airway hyperresponsiveness to mannitol and exhaled NO. J Asthma. 2009, v. 46, p. 606-612. 21.Lötval J., Akdis C.A., Bacharier L.B. et al. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome. J. Allergy Clin. Immunol. 2011, v. 127, p. 355-360. 22.Ronmark E., Andersson C., Nystrom L. et al. Obesity increases the risk of incident asthma among adults. Eur. Respir. J. 2005, v. 25, p. 282-288. 23.Shaaban R., Zureik M., Soussan D. et al. Rhinitis and onset of asthma: a longitudinal population-based study. Lancet. 2008, v. 372, p. 1049-1057. 24.Global Initiative for Asthma (GINA Report). Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Update 2011. http://www.ginasthma.org/uploads/users/files/GINA_Report2011_May4.pdf 25.Аллергология и иммунология: национальное руководство. Под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. М., «ГЭОТАР-Медиа». 2009, 656 с. Российский Аллергологический Журнал № 1–2013 26.Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 3-е изд., испр. и доп. М., «Атмосфера». 2008, 108 с. 27.Suissa S., Ernst P., Benayoun S. et al. Low-dose inhaled corticosteroids and prevention of death from asthma. N. Engl. J. Med. 2000, v. 343, No. 5, p. 332-336. 28.Ненашева Н.М. Циклесонид (Альвеско®) – новый ингаляционный глюкокортикостероид для лечения бронхиальной астмы. Эффективная фармакотерапия. Пульмонология и оториноларингология. 2012, № 2, с. 22-34. 29.Zhou J., Liu D.F., Liu C. et al. Glucocorticoids inhibit degranulation of mast cells in allergic asthma via nongenomic mechanism. Allergy, 2008, v. 63 (9), p. 1177-1185 30.Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М., «Фармарус принт». 1998, 252 с. 31.Derendorf H., Nave R., Drollman A. et al. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids to asthma. Eur. Respir. J. 2006, v. 28, No. 5, p. 1042-1050. 32.Цой А.Н. Что определяет эффективность и безопасность применения ингаляционных ГКС в поддержании контроля над симптомами астмы. Справочник поликлинического врача. 2010, № 2, с. 37-43. 33.Nave R., Meyer W., Fuhst R., Zech K. Formation of fatty acid conjugates of ciclesonide active metabolite in the rat lung after 4-week inhalation of ciclesonide. Pulm. Pharmacol. Ther. 2005, v. 18, p. 390-396. 34.Winkler J., Hochhaus G., Derendorf H. How the lung handles drugs. Pharmacocinetics and pharmacodinamics of inchaled corticosteroids. Proc. Am. Thorac. Soc. 2004, v. 1, p. 356-363. 35.Colice G.L. The newly developed inhaled corticosteroid ciclesonide for the treatment of asthma. Expert. Opin. Pharmacother. 2006, v. 7, No. 15, p. 2107-2117. 36.Rohatagi S., Appajosyula S., Derendorf H. et al. Risk-benefit value of inhaled glucocorticoids: a pharmacokinetic/pharmacodynamic perspective. J. Clin. Pharmacol. 2004, v. 44, No. 1, p. 37-47. 37.Bousquet J. Introduction. Modulite: simplifying the changeover. Respir. Mad. 2002, v. 96, Suppl. D, S1-S2. 38.Rohatagi S., Arya V., Zech K. et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of ciclesonide. J. Clin. Pharmacol. 2003, v. 43, p. 365-378. 39.Bai T.R., Knight D.A. Structural changes in the airways in asthma: observations and consequences. Clin. Sci. (Lond.). 2005, v. 108, p. 463-477. 40.Hamid Q., Song Y., Kotsimbos T.C. et al. Inflammation of small airways in asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 1997, v. 100, 31, p. 44-51. 41.De Vries T.W., Rottier B.L., Gjaltema D. et al. Comparative in vitro evaluation of four corticosteroid metered dose inhalers: Consistency of delivered dose and particle size distribution. Resp. Med. 2009, v. 103, No. 8, p. 1167-1173. 42.Bateman E.D., Linnhof A.E., Homik L. et al. Comparison of twice daily inhaled ciclesonide and fluticasone propionate in patients with moderate­to­severe persistent asthma. Pulm. Pharmacol Ther. 2008, v. 21, No. 2, p. 264­275. 43.Banerji D., Szwarcberg J., Fish J. et al. The incidence of oropharyngeal adverse events in adolescent/adults and pediatric. Asthma patients is similar for ciclesonide and placebo: results from pooled analyses. Allergy Asthma Proc. 2004, v. 25, p. 206. 44.Bernstein J.A., Noonan M.J., Rim C. et al. Ciclesonide has minimal oropharyngeal side effects in the treatment of patients with moderate-to-severe asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2004, v. 113 (Suppl.), p. S113 [Abstract 349]. 45.Shapiro G., Bensch G., Lanier R. et al. Once-daily treatment with ciclesonide is effective and well-tolerated in children with persistent asthma [abstract]. J. Allergy Clin. Immunol. 2005, v. 115, S6. 23 В печать Обзоры 46.Agertoft L., Pedersen S. Short-term lower-leg growth rate and urine cortisol excretion in children treated with ciclesonide. J. Allergy Clin. Immunol. 2005, v. 115, p. 940-945. 47.Skoner D.P., Maspero J., Banerji D. Ciclesonide Pediatric Growth Study Group. Assessment of the long-term safety of inhaled ciclesonide on growth in children with asthma. Pediatrics. 2008, v. 121, p. e1-e14. 48.Chapman K.R., Patel P., Boulet L.P. et al. Efficacy and longterm safety of ciclesonide in asthmatic patients as demonstrated in a 52 week long study. Eur. Respir. J. 2002, v. 20 (Suppl. 38), p. 373-374 [Abstract 2328]. 49.Lipworth B.J. Targets for inhaled treatment. Respir. Med. 2000, v. 94, Suppl. D., p. 13-16. 50.Lindstroem M. Particles in small airways: mechanisms for deposition and clearance. Thesis, Stockholm: Karolinska Institute. 2004, 52 p. 51.Schuepp K.G., Jauernig J., Janssens H.M. et al. In vitro determination of the optimal particle size for nebulised aerosol delivery to infants. J. Aerosol. Med. 2005, v. 18, No. 2, p. 225-235. Статья поступила 24.01.2013 г., принята к печати 24.01.2013 г. Рекомендована к публикации Федосковой Т.Г. Phenotypes and endotypes of bronchial asthma: from pathogenesis and clinical features to therapy Kurbacheva O.M., Pavlova K.S. Institute of immunology, Moscow, Russia Key words: bronchial asthma, asthma phenotypes, asthma endotypes, inhaled corticosteroids, ciclesonide (Alvesco) questions of bronchial asthma heterogeneity, approaches to allocation of various phenotypes on the basis of clinical signs, biological and genetic markers and endotypes taking into account an etiology and pathophysiology of the disease are considered in the article. Allocation of phenotypes / endotypes promote the best understanding of essence of a disease and it is expedient for development of an individual approach to therapy as some options of a current OH can differ the resistant answer to standard treatment. 24 Российский Аллергологический Журнал № 1–2013
