Моногенные рецессивные мутации у КРС

Моногенные рецессивные
мутации у КРС, влияющие на
фертильность.
ООО «Мой Ген»
Наследственные заболевания
характерны для всех млекопитающих.
Наследственные заболевания – заболевания,
обусловленные нарушениями работы генов.
Моногенные заболевания
Полигенные заболевания
Наследственные заболевания,
обусловленные нарушением в
одном гене.
Наследственные заболевания,
связанные с нарушением работы
2 и более генов.
Один ген – один белок.
Значительно легче
идентифицировать ген,
ассоциированный с болезнью.
Сложны в изучении, множество
генов и межгенных
комбинаций.
Рецессивные моногенные
заболевания наиболее опасны
Сцепленные с
полом
Моногенные заболевания
102 известных у КРС
Аутосомнодоминантные
Аутосомно-рецессивные
Опасны тем, что носители зачастую не проявляют фенотипических признаков
заболевания.
Идентификация и исключения носителей таких заболеваний
очень актуально в племенном молочном животноводстве!
Идентификация рецессивных
моногенных заболеваний
Классический
метод
Генетическое исследования
мертворожденного потомства (потомства с
аномалиями)
Идентифицировано большое количество заболеваний
Поиск летального гаплотипа
Современный
молекулярногенетический
метод
Секвенирование гаплотипа.
Поиск ключевого гена
и казуальной мутации
Классический метод идентификация
приносит свои плоды
Классический метод
показал свою
эффективность!
Результат: носители нескольких
десятков моногенных заболеваний
рутинно выявляются и исключаются из
селекции!
У классического метода
есть свои недостатки!
Проблема: многие болезни летальны
на стадии эмбриона – невозможно
отобрать и сохранить образец от
больного животного!
Заболевания, идентифицированные
таким методом.
BLAD
(Синдром врожденного
иммунодефицита КРС)
CVM
(Комплексный порок позвоночника)
DUMPS
(cиндром недостаточности энзимсистемы уридин-монофосфат)
BY (Брахиспина)
FXID
(дефицит фактора XI)
BC
(цитруллинемия)
BLAD
(Синдром врожденного иммунодефицита КРС)
Летальное заболевание.
Ген: ITGB2
Обнаружен в 1992 году.
Рутинно анализируется во всех странах с развитым
животноводством.
Частота встречаемости – от 0,22% до 4%
СVM
(Комплексный порок позвоночника)
Летальное заболевание.
Ген: SLC35A3
Обнаружен в 2001 года.
Рутинно анализируется во всех странах с развитым
животноводством.
Частота встречаемости – в среднем не более 1%, до
23% в некоторых популяциях.
DUMPS
(cиндром недостаточности энзим-системы
уридин-монофосфат)
Летальное заболевание.
Ген: UMPS
Обнаружен в 1984 году.
Наиболее редковтречаемое заболевнание.
Рутинно анализируется во многих странах.
Частота встречаемости меньше 0,01%.
BC
(цитруллинемия)
Летальное заболевание в ранний постнатальный
период.
Ген: ASS
Идентифицирован в 1986 году.
Почти полностью исключена из популяций многих
стран.
Частота встречаемости – от 0,16 до 0,5%
FXID
(дефицит фактора XI крови)
Нелетальное заболевание, смертность 80% в
первый год жизни.
Ген: FXI
Идентифицирован в 2000 году
Рутинно анализируется во многих странах.
Частота встречаемости: от 0,85 до 2,33%
BY
(Брахиспина)
Летальное заболевание.
Ген: FANCI
Идентифицировано в 2012 году.
Высокий уровень встречаемости в следствие
недавней идентификации казуальной мутации.
Частота встречаемости: от 7,4 до 12%
Современный метод
идентификации
Идея Van Raden et al. – Поиск локусов с
потерей гомозиготности по одному из
аллелей.
Использование результатов полногеномного
генотипирования!
Возможности идентифицировать летальные
мутации вообще без фенотипических данных!
Схема эксперимента
Анализ генотипов (54 609 SNP) трех поколений животных
Отцы отцов
Гаплотип 1
Гаплотип 2
Гаплотип 3
Гаплотип 4
Отцы
Потомство
Ожидаемое
количество гомозигот
Наблюдаемое
количество гомозигот
45
76
34
92
45
0
33
0
2 и 4 гаплотип несет
летальную рецессивную мутацию!
Конечная цель –
поиск казуальных мутаций
Секвенирование последовательности
гаплотипа.
Анализируются носители гаплотипа и
не носители гаплотипа.
Поиск нуклеотида, один аллель
которого встречается у всех
носителей гаплотипа и не
встречается у всех не носителей
гаплотипа.
Массовая апробации казуальной
мутации.
Анализ поголовья других популяций
животных.
Казуальная
мутация
Голштинские гаплотипы
На начало 2015 анализа идентифицировано 5 гаплотипов, которые
влияют на фертильность коров Голштинской породы КРС
Название
Год идентификкации
Авторы
НН1
2011
Van Raden et al., США
НН2
2011
Van Raden et al., США
НН3
2011
Van Raden et al., США
НН4
2013
Fritz et al., Франция
НН5
2013
Cooper et al., США
НН1 (Голштинский гаплотип 1)
Расположен на 5 хромосоме.
В 2012 году внутри гаплотипе идентифицирован
рецессивный летальный аллель гена APAF1.
Гомозиготность по этому аллелю приводит к спонтанным абортам.
С 2013 года все поголовье быков США анализируется по этому гену.
Частота встречаемости – 1,92%
НН2 (Голштинский гаплотип 2)
Расположен на 1 хромосоме.
В 2014 году проводилось широкомасштабное экзомное секвенирование
гошлтинского поголовья быков, однако каузальную мутацию
идентифицировать не удалось.
Поиск летального аллеля продолжается!
С 2011 года все поголовье быков США анализируется по этому гаплотипу.
Можно идентифицировать носительство этого гаплотипа с помощью
полногеномного генотипирования!
Частота встречаемости – 1,66%
НН3 (Голштинский гаплотип 3)
Расположен на 8 хромосоме.
В 2014 году внутри гаплотипа идентифицирован
рецессивный летальный аллель гена SMC2.
Гомозиготность по этому аллелю приводит к летальности эмбрионов на
ранних стадиях развития.
С 2014 года все поголовье быков США анализируется по этому гену.
Частота встречаемости – 2,95%
НН4 (Голштинский гаплотип 4)
Расположен на 1 хромосоме.
В 2014 году внутри гаплотипа идентифицирован
рецессивный летальный аллель гена GART.
Гомозиготность по этому аллелю приводит к летальности эмбрионов на
ранних стадиях развития.
С 2013 года все поголовье быков США и Франции анализируется по
этому гену.
Частота встречаемости –
0,37% в США, 7,2% во Франции
НН5 (Голштинский гаплотип 5)
Расположен на 9 хромосоме.
На сегодняшний день более детальное изучение этого гаплотипа не
проводилось. Запущены проекты по экзомному и полному
секвенированию этого гаплотипа.
Поиск летального аллеля продолжается!
С 2013 года все поголовье быков США анализируется по этому
гаплотипу.
Можно идентифицировать носительство этого гаплотипа с помощью
полногеномного генотипирования!
Частота встречаемости – 2,22%
Поиск гаплотипов у других
пород также ведется
Для айширской популяции установлен небывалый
процент носительство летального гаплотипа – 17%
Порода
Известные
гаплотипы
Частота
встречаемости, %
Айширская
AH1
17
BH1
6.67
BH2
7.78
BH3
2.19
BH4
3.61
BH5
1.56
JH1
12.1
JH2
1.3
Браун-Швицкая
Джерси
AH1 (Айширский гаплотип 1)
Расположен на 17 хромосоме.
В 2014 году установлена ассоциация между AH1 и PIRM-синдромом,
который приводит к замедленному развитию и смерти в первый год
жизни животного.
Благодаря полногеномному секвенированию внутри гаплотипа
идентифицирован рецессивный летальный аллель гена UBE3B.
С 2013 года все поголовье быков айширской породы США и Франции
анализируется по этому гену.
Частота встречаемости – 17 %
Спасибо за внимание
Мы всегда рады сотрудничать!
ООО «Мой Ген», г. Москва, Научный парк МГУ, ул. Ленинские горы, д. 1, стр. 77, оф. 408
Телефон: +7 (495) 930 88 04 Телефон: +7 (495) 930 88 52 (Факс)
Контактное лицо:
Рукин Илья Владимирович
Контактное лицо:
Пантюх Катерина Сергеевна
Телефон: +7 (926) 710 01 52
E-mail: rukin@i-gene.ru
Телефон: +7 (926) 987 90 28
E-mail: pantiukh@i-gene.ru