Климат и гены человека

НАУКИ О ЧЕЛОВЕКЕ И ОБЩЕСТВЕ
Климат и гены человека
ККЛЛИИМ
А
ЕККА
ВЕ
ОВ
ЛО
ЕЛ
ЧЕ
ЫЧ
НЫ
ЕН
И ГГЕ
АТТ И
МА
В.А. Спицын
Виктор Алексеевич Спицын, доктор биологических наук, заведующий лабораторией экологической генетики Медико-генетического научного центра РАМН. Руководитель проекта
02-06-99507.
Прародиной человека считаются тропические и субтропические области Старого Света;
в течение последующих десятков тысяч лет он расселился и освоил почти все климатические
зоны земного шара, приспособившись к существованию в различных, подчас весьма экстремальных, условиях среды. Тем не менее и в наши дни немало людей, весьма чувствительных к
суточным и сезонным перепадам температур, изменению влажности, атмосферного давления
и т.д. Так, в холодный период года из-за резких колебаний погодных условий увеличивается
количество случаев сердечно-сосудистых заболеваний в виде гипертонического криза, приступов стенокардии, инфаркта миокарда, а в жаркое время года — кишечных инфекций, таких
как дизентерия, брюшной тиф и т.д.
До начала наших исследований зависимость морфофизиологической изменчивости человека от климатогеографических особенностей была уже доказана, в частности в работах
академика Т.И. Алексеевой [1]. Помимо этого появилось немало публикаций, свидетельствующих о возможной корреляции между генетическими особенностями как отдельных людей, так и их сообществ с климатическими факторами.
Из 30 тыс. генов человека не менее 9 тыс. (свыше 30% всех структурных генов) — полиморфны, т.е. находятся в виде разных (двух или более) форм (аллелей). В случае полиморфизма встречаемость этих аллелей в человеческих популяциях составляет не менее 1%. Каждая популяция человека характеризуется своим определенным соотношением частот аллелей.
Очевидно, что для выявления связи между климато-географическими факторами и частотами
аллелей необходимо рассмотреть как можно больше популяций, локализованных в различных
климатических зонах земного шара. При этом следует учитывать все потенциально влияющие
на человека климатические условия, что позволит выделить из них наиболее важные. Поскольку многие факторы окружающей среды постепенно менялись, то и естественный отбор,
определяющий изменение частот аллельных генов, должен был быть направленным.
Действительно, при изучении распределения частот аллелей большого числа генов в мировом народонаселении обнаружено существование так называемой клинальной географической изменчивости, что сразу привлекло внимание исследователей. Однако можно ли это объ1
НАУКИ О ЧЕЛОВЕКЕ И ОБЩЕСТВЕ
Климат и гены человека
яснить только изменениями внешней среды? Ведь клинальная изменчивость аллельных частот
может также возникнуть в результате направленных волн миграций через звенья соседних
популяций (так называемая ступенчатая модель миграций). Поэтому для подтверждения селективной значимости генетического полиморфизма ферментных и других белков особенно
важно было выявить существование связи между молекулярными разновидностями гена, с
одной стороны, и количественными различиями в продуктах их экспрессии в организме — с
другой. Впервые географически специфичный генетический полиморфизм у человека был обнаружен в 1950-х годах [2]. У людей, населяющих тропические области земного шара, где
распространена малярия, нашли множество эндемичных мутантных форм гемоглобина (НВ) и
недостаток фермента глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (G6PD). В дальнейшем поиск возможной зависимости распределения частот разных генов в человеческих популяциях от климатических факторов был расширен по всей ойкумене [3, 4].
Поскольку все биохимические реакции в организме катализируются ферментами, регуляция метаболизма сводится к сбалансированности типа и интенсивности их функций. Поэтому большинство примеров направленной географической изменчивости в зависимости от
изменения факторов среды было установлено для полиморфных генов именно ферментных
систем. Катализ и регуляция могут осуществляться достаточно эффективно во всем диапазоне
температур при наличии нескольких молекулярных разновидностей определенного фермента.
Различные аллотипы одного фермента могут наилучшим образом функционировать в определенных диапазонах температур.
Таким образом, у самых разных видов живых существ, включая человека, для обеспечения эволюционной и сезонной компенсации температурных эффектов выработалась не только
«количественная» стратегия — изменение концентрации и активности ферментов при разных
температурах, но и появились новые типы ферментов, позволяющие эффективнее изменять
свободную энергию активации реакций.
Из всех климато-географических факторов для анализа были выбраны только те, которые оказывают прямое воздействие на интенсивность теплового обмена, а именно: среднегодовая температура, амплитуда температурных колебаний, количество ультрафиолетовой и
суммарной солнечной радиации. Одним из наиболее ярких примеров зависимости пространственной изменчивости генетических факторов от климато-географических условий оказался
широтный градиент аллелей эритроцитарного фермента кислой фосфатазы (АСР1) [3].
Выяснилось, что в пределах локализации каждой из крупных человеческих общностей,
занимающих широкие географические ареалы (европеоидов, азиатских монголоидов, индейцев Америки), существует закономерное прямолинейное изменение концентраций аллелей
2
НАУКИ О ЧЕЛОВЕКЕ И ОБЩЕСТВЕ
Климат и гены человека
АСР*А и АСР*В. Обусловлено это влиянием интенсивности суммарной солнечной радиации,
а также совместным эффектом солнечной радиации и амплитуды температурных колебаний.
Учет же средней годовой температуры не внес дополнительных объяснений в размах генных
частот системы АСР1. Статистический анализ подтвердил эмпирические данные: наблюдаемый разброс в распределении частот гетерозиготных носителей по этому ферменту (АСР1
АВ) можно объяснить исключительно влиянием интенсивности суммарной солнечной радиации.
Еще одной наглядной иллюстрацией климатически зависимого распространения генов
стало установление влияния температурного эффекта на направленную географическую изменчивость аллелей фермента фосфоглюкомутазы-1 (PGM1), функциональная роль которого
в гликолизном цикле весьма велика. Оказалось, что у коренных жителей циркумполярной зоны и Тихоокеанского побережья Азиатского материка распределение аллелей PGM1 зависит
от средней январской температуры воздуха (коэффициент корреляции r = –0,697 и r = 0,663
соответственно).
Сравнительное изучение частот встречаемости двух вариантов щелочной фосфатазы
плазмы крови (Рр) среди мирового народонаселения выявило закономерность в их распределении в широтном направлении независимо от этно-расовой принадлежности. По-видимому,
это — следствие эволюционной компенсации низких температур в популяциях людей, живущих в экстремальных условиях северных широт. Возможно, выявленный эффект обусловлен
особенностями питания разных популяций человека.
Различия между аллелями в пределах одного гена проявляются не только в функциональной неоднородности разных аллотипов ферментов, например по активности, термоустойчивости, сродству к субстратам. Аллели генов, ответственных за транспортные белки, определяют фенотипы, отличающиеся по уровню содержания данных протеинов в организме, по
эффективности их транспортной функции. Для таких генетически полиморфных систем также
были выявлены географические градиенты изменчивости среди мирового народонаселения.
Известно, что концентрация гемоглобинсвязывающего белка — гаптоглобина (НР) — в
организме выше у людей с фенотипом НР1-1 по сравнению с другими формами этого протеина. Аллель НР*1, контролирующий синтез НР1-1, в большей мере характерен для жителей экваториальной и тропических зон.
Функция другого белка — трансферрина (TF) — в организме выражается в переносе ионов железа из плазмы крови в клетки костного мозга и некоторые другие органы и ткани.
Комплекс TF—Fe выполняет жизненно важную функцию абсорбции и распределения железа
в организме. Кроме того, in vitro трансферрин проявляет бактериостатическую активность.
3
НАУКИ О ЧЕЛОВЕКЕ И ОБЩЕСТВЕ
Климат и гены человека
По-видимому, связывание трансферрином железа имеет важное значение для устойчивости
организма к инфекции. Оказывается, что варианты TF обладают неодинаковой способностью
связывать и переносить железо в организме. Более того, уровень трансферрина в сыворотке
крови зависит от конкретной его генетической разновидности. Все это может свидетельствовать о неравнозначности адаптивных преимуществ разных фенотипов этого белка в определенных регионах земного шара. Например, у людей с фенотипом TF D1 физиологический
уровень трансферрина в крови всегда выше, чем при наличии обычных для человека форм TF
(C1, C2 и C3). Железосвязывающая способность D-форм TF также превосходит таковую по
сравнении с обычными С-молекулярными формами этого белка. Поэтому резкое увеличение
концентрации аллеля TF*D1 в группах населения между тропическими поясами — свидетельство повышенной адаптивной значимости этого типа трансферрина для жителей таких областей. Анализ мирового распространения частот TF*D1 позволил нам прийти к заключению,
что мировая изменчивость его частот зависит от двух климатических показателей: суммарной
солнечной радиации и годовой суммы атмосферных осадков.
Изучение адаптивной значимости генетического полиморфизма другого транспортного
белка, который переносит витамин Д (GC), показал, что его уровень в организме у людей,
принадлежащих к фенотипам категории GC1, заметно выше, чем с вариантом GC2. Максимальная частота фактора GC*1 наблюдается в популяциях тропических областей, причем этот
аллель близок к фиксации (т.е. к 100%-й концентрации) в наиболее темнопигментированных
группах населения. В результате проведенного корреляционного анализа выяснилось, что географическое распространение факторов GC в человеческих популяциях зависит от воздействия всей совокупности климатических условий. В наибольшей степени это объясняется частотой гетерозиготных носителей GC21, пропорция которых возрастает с уменьшением средней
годовой температуры и увеличением солнечной радиации.
Полный список полиморфных генов, для которых установлены достаточно выраженные
корреляции с основными климатогеографическими компонентами, опубликован в обобщающей монографии Л.Л. Кавалли-Сфорца с соавторами «История и география генов человека»
[4]. К таким генетическим системам авторы относят следующие 19 полиморфных генов:
ACP1, RH, BF, HLA, IGHG, GPT, MNSs, HP, GC, LE, DI, AB0, JK, ADA, AG, TF, AK, KM
и PGD. Один из основных выводов данного исследования: направленная географическая изменчивость частот аллелей в широтном направлении в основном отражает влияние климатогеографических факторов как селективных моментов, на те или иные признаки, определяемые
конкретными аллелями. Напротив, закономерная градиентная географическая изменчивость
определенных генов в меридианальном направлении, по-видимому, свидетельствует о миграционных процессах крупных человеческих сообществ в историческом прошлом.
4
НАУКИ О ЧЕЛОВЕКЕ И ОБЩЕСТВЕ
Климат и гены человека
***
Задача настоящей работы заключалась в получении дополнительных данных, подтверждающих существование климатически зависимого распределения частот аллелей функционально значимых генетических систем, и в установлении климатических факторов, определяющих их пространственную изменчивость. Представленная ниже информация базируется
как на основании наших непосредственных популяционно-генетических исследований среди
разных этнотерриториальных групп Российской Федерации и сопредельных стран, так и на
анализе и обобщении данных других лабораторий.
Для исследований использовались современные молекулярно-генетические подходы, в
частности изучение продуктов генной экспрессии проводилось с помощью весьма эффективного метода — изоэлектрофокусирования.
Мировое распределение генетических разновидностей
-2HS-гликопротеина зави-
сит от климатических факторов. Синтез трех обычных молекулярных разновидностей α2HS-гликопротеина контролируется двумя аллелями AHSG*1 и AHSG*2, частоты которых
широко варьируют в популяциях человека. AHSG-белок синтезируется в печени и аккумулируется в костной ткани. Этот белок стимулирует активность фагоцитов у человека и других
млекопитающих. Низкий уровень AHSG-гликопротеина обычно наблюдается у больных с
воспалительными процессами бактериального происхождения и у пациентов, страдающих
злокачественными новообразованиями. Частоты разных факторов AHSG в популяциях человека зависят от географического положения последних [5]. Так величина аллеля AHSG*2 линейно возрастает в зависимости от широты местности в северном направлении (коэффициент
корреляции r = 0,814). Частота гена AHSG*2 в равной степени отрицательно коррелирует с
такими климатическими факторами, как интенсивность суммарной солнечной радиации и
среднегодовая температура (r = –0,683 и r = –0,658 соответственно). Тем не менее наиболее
весомый вклад в географическую изменчивость аллелей α-2HS-гликопротеина обеспечивает
интенсивность ультрафиолетовой радиации в пределах длин волн 315—400 нм (r = 0,814) [6].
Зависимость распределения частот аллелей ингибитора интер- -трипсина (ITI) от
широты местности обитания популяций человека. Ингибитор интер-α-трипсина (тип ингибитора протеазы Куница) играет в организме важную роль в регуляции активности протеолитических ферментов. Ген ITI включает три довольно широко распространенных аллеля в
популяциях человека (ITI*1, ITI*2 и ITI*3). Наибольшая частота аллеля ITI*3 обнаружена в
европейских популяциях. Регрессионный анализ между частотой этого аллеля и широтой местности показал высокую отрицательную корреляцию (r = –0,88) [7].
5
НАУКИ О ЧЕЛОВЕКЕ И ОБЩЕСТВЕ
Огромное
число
работ
Климат и гены человека
посвящено
медико-генетическому
и
популяционно-
генетическому изучению аллелей ингибитора протеиназ, или α-1-антитрипсина (обозначаемого как PI или α-1-АТ). Известно, что редкие аллели PI (PI*Z, PI*S, PI*0 и др.) отвечают за синтез экстремально низкого уровня ингибитора протеиназ. Его недостаточность, как правило,
сопровождается легочными заболеваниями у взрослых и циррозом печени у новорожденных.
Аллели PI*Z и PI*S характеризуются закономерной географической направленностью на Европейском континенте.
Поскольку аллели ITI также контролируют белковые продукты в разных физиологических процессах, то можно говорить о селективной значимости полиморфизма ITI в человеческих популяциях.
Закономерности популяционных распределений полиморфных вариантов гена
аполипопротеина Е (АРОЕ) и их связь с концентрацией липидов плазмы. Аполипопротеин Е принадлежит к белкам плазмы крови, которые участвуют в транспорте и метаболизме
холестерина и триглицеридов. Этот белок входит в состав липопротеинов высокой и очень
низкой плотности, а также хиломикронов. Ген АРОЕ локализован в 19-й хромосоме. Три его
обычные аллельные разновидности контролируют синтез разных пептидных цепей этого белка: наиболее распространенный аллель АРОЕ*3 кодирует белковый продукт Е3, АРОЕ*2 определяет замену Arg-158 на Cys, АРОЕ*4 детерминирует замещение Cys-112 на Arg.
Популяционно-генетическое изучение нескольких десятков выборок из разных групп
европейского населения показало отчетливый градиент падения частоты аллеля АРОЕ*4 с севера на юг. В отношении АРОЕ*2 клинальной изменчивости не обнаружено, зато установлена
обратная (с юга на север) изменчивость частоты аллеля АРОЕ*3. Симметрия между градиентами АРОЕ*4 и АРОЕ*3 определяется высоким отрицательным коэффициентом корреляции
(r = –0,89). Весьма высокая зависимость прослеживается между частотами аллелей АРОЕ*4 и
АРОЕ*3 от широты местообитания популяций (r = 0,904 и r = 0,809 соответственно [8].
Обнаруженная клинальная изменчивость генных частот может быть обусловлена действием таких эволюционных факторов, как генный поток или естественный отбор. Изменения
частоты АРОЕ*4 в геноме европейских популяций можно объяснить различиями в статусе
питания, в частности в потреблении продуктов, содержащих разный уровень холестерина.
Аллель АРОЕ*4, ассоциируется с повышенным уровнем общего холестерина и липопротеина
низкой плотности в организме по сравнению с аллелем АРОЕ*3. Селективная значимость генотипов, определяемых АРОЕ*4, может быть обусловлена тем, что его носители обладают
некоторым повышенным уровнем холестерина высокой плотности. Но, поскольку холестерин
высокой плотности представлен лишь в незначительной пропорции от общего уровня холе6
НАУКИ О ЧЕЛОВЕКЕ И ОБЩЕСТВЕ
Климат и гены человека
стерина, такое несущественное возрастание может иметь физиологический смысл. Возможен
также и другой механизм, выражающийся в большей скорости катаболизма холестерина у носителей фенотипа АРОЕ*4. В любом случае в европейских популяциях удалось выявить ярко
выраженный географический градиент и положительную зависимость между аллелем АРОЕ4
и уровнем холестерина.
Недавние исследования, проведенные в Северной Азии, проливают свет на возможную
селективную значимость полиморфизма гена аполипопротеина Е [9]. Так, несмотря на распространенность высокой частоты АРОЕ*4 в геноме сибирских народностей, у эвенков в частности, связи между уровнем холестерина и данным аллелем выявить не удалось. Поскольку
уровень холестерина в организме эвенков значительно ниже по сравнению с урбанизированными европеоидными популяциями, наблюдаемый эффект, по-видимому, отражает адаптацию к специфическому питанию аборигенов Северной Азии. Полученные данные указывают
на то, что генетические и средовые факторы, которые обычно ассоциируются с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний среди представителей урбанизированных западных сообществ, не наблюдаются в группах населения с иным укладом жизнедеятельности и питания.
Географическое распределение частот аллеля CCR5- 32 в зависимости от ряда
климатических факторов. Хемокиновый рецептор CCR5 кодируется геном CMKBR5, который локализован в 21-й хромосоме. Рецептор хемокинов является также корецептором для
макрофаготропных штаммов вируса иммунодефицита человека ВИЧ-1, т.е. используется данным типом вируса для проникновения в клетки. Известно, что аллель делеции 32 пар нуклеотидов в гене CCR (CCR5-d 32) предотвращает внедрение вируса иммунодефицита ВИЧ-1 в
клетки организма человека, определяя его устойчивость к инфекции. Анализ географического
распределения частоты встречаемости аллеля CCR5-δ 32 в 77 популяциях человека в широком
географическом ареале показал значительную положительную корреляцию между его частотой и широтой местности (r = 0,72), а также высокую отрицательную зависимость от среднегодового радиационного баланса (r = –0,66) [10]. Полученные к настоящему времени фактические данные не позволяют реально объяснить причины столь выраженной зависимости распространения частот этой мутации в человеческих популяциях от климато-географических
факторов. Наиболее правдоподобной причиной такой зависимости можно считать коэволюцию геномов человека и вирусов. Возможно также, что мутантный аллель CCR5-δ 32 способен защищать его носителей не только от ВИЧ-1, но и других инфекций.
***
Итак, в популяциях человека обнаружено немало генов, частота аллелей которых меняется в зависимости от географической широты. Локализованы они на разных хромосомах и
7
НАУКИ О ЧЕЛОВЕКЕ И ОБЩЕСТВЕ
Климат и гены человека
контролируют синтез самых разных ферментных и других белков. Более того, к настоящему
времени накоплено достаточно много информации о полифункциональности одного и того же
белка, установлена корреляция между иммунным статусом человека и экспрессией генов, кодирующих синтез гаптоглобина, трансферрина, ингибитора протеиназ, α-2HS-гликопротеина
и других белков. Все это, безусловно, указывает на адаптивную значимость генетического полиморфизма в эволюции человека, зависящую от климато-географических факторов. Раскрытие конкретных механизмов этой связи — задача дальнейших исследований.
Хочется надеяться, что в обозримом будущем теоретические исследования в области
эволюционной адаптации, учитывающей влияние естественных абиотических и биотических
факторов внешней среды на человека и его сообщества, могут стать полезными для решения
практических вопросов превентивной медицины, эпидемиологии, планирования трудовых ресурсов в специальных условиях, для профессионального отбора и профориентации.
ЛИТЕРАТУРА
1
Алексеева Т.И. Географическая среда и биология человека. М., 1977.
2
Ниль Дж., Шелл У. Наследственность человека. М., 1958.
3
Спицын В.А. Биохимический полиморфизм человека. М., 1985.
4
CavalliSforza L.L. et al. The History and Geography of Human Genes. Prinston, 1994.
5
Domenici R. et al. // Gene Geography. 1990. V.4. P.99–11.
6
Spitsyn V.A. et al. // Human Biology. 1988. V.70. №3. P.463–475.
7
Liste I., Caeiro B. // American Journal of Human Biology. 1994. V.6. P.593–597.
8
Lucotte G. et al. //Human Biology. 1997. V.69. №2. P.253–262.
9
Kamboh M.I. et al. // Human Biology. 1996. V.68. №2. P.231–243.
10 Limborska S.A. et al. // Human Heredity. 2002. №53. P.49–54.
8