хронофармакология и биоритмы человека

ХРОНОФАРМАКОЛОГИЯ И БИОРИТМЫ ЧЕЛОВЕКА
Лежнева Т.В., Сафонцева А.Д., Будко И.А.
ГБОУ СПО «Краснодарский краевой базовый медицинский колледж»
министерства здравоохранения Краснодарского края
CHRONOPHARMACOLOGY AND HUMAN BIORHYTHMS
Lezhneva T.V., Safontseva A.D., Budko IA
State budget educational institution of secondary education "Krasnodar Regional Basic Medical
College" of the Ministry of Health of the Krasnodar Territory
Одним из самых мощных факторов, влияющих на человека и фармакотерапию,
является действие биоритмов. Каждая клетка организма чувствует время - чередование
дня и ночи, смену времен года. Установлено, что более 300 физиологических функций
человеческого организма (артериальное давление, частота пульса, температура тела,
концентрация гормонов в крови, активность работы печени, почек) подвержено суточным
и сезонным колебаниям. Основными являются суточный (циркадный) и годичный
(сезонный) ритмы. Кроме того, существует гормональная ритмика (менструальный цикл),
одиннадцатилетние циклы, связанные с солнечной активностью и др.
Воздействие лекарственных веществ на организм также подвержено ритмическим
колебаниям. Лекарственное вмешательство в динамику естественных биоритмов может
быть причиной формирования новых и достаточно стабильных ритмических сдвигов
физиологических функций, т.е. источником так называемого фармакогенного ритма. Его
появление служит показателем возникновения нежелательных побочных реакций.
Изучение этого феномена привело к возникновению нового направления
фармакологии - хронофармакологии. Ее основателем является российский ученый проф.
Р.М. Заславская.
Хронофармакология — область фармакологии, изучающая взаимоотношения
зависимых от времени биологических процессов (биоритмов) и эффект лекарственных
средств.
Основными задачами хронофармакологии являются:
1. Изучение влияния различных биоритмов на выраженность фармакологических
эффектов.
2. Оценка влияния лекарств ритмические колебания функций организма.
Цель хронофармакологии - повысить эффективность фармакотерапии, значительно снизив
ее отрицательное воздействие.
Колебания
во
времени
разных
физиологических
процессов
неизбежно
обусловливает и нестационарный периодический характер действия лекарственных
средств. В связи с этим особое значение приобретает понимание зависимости эффекта
лекарств от биологических ритмов— околосуточных (циркадианных), месячных, сезонных.
Установлено,
в частности, что в зависимости от времени суток существенно
колеблется активность препаратов с разными фармакологическими свойствами, например
снотворных
средств
и
нейролептиков,
антигистаминных,
противоопухолевых,
гормональных препаратов и т.д. Это позволило рекомендовать оптимальные схемы
применения ряд лекарств с изменением их дозы в разное время суток.
В основе временных колебаний эффекта лекарств могут лежать два основных
механизма.
Во-первых,
возможно
периодическое
изменение
фармакологической
чувствительности органов-мишеней (хронестезия), что зависит от колебаний реактивности
и числа клеточных рецепторов, а также нервного и гормонального контроля за состоянием
органов.
Во-вторых, определенную временную динамику заметно модифицирующую
фармакологический ответ, могут иметь практически все параметры фармакокинетики
лекарственных
средств
(хронокинетика),
т.к.
процессы
усвоения,
транспорта,
биотрансформации и выведения лекарств у человека и животных подвержены изменениям
во времени.
Не менее важной задачей хронофармакологии является изучение влияния
лекарственных средств на динамику естественных и патологически измененных биоритмов.
Так, учитывая динамику патологически измененных биоритмов, можно обеспечить
их более рациональную лекарственную коррекцию.
Например, назначая в определенные промежутки времени, а не равномерно в течение
дня, гипотензивные средства, удается предупредить у больных гипертонической болезнью
подъемы
АД
или
с
помощью
разового
на
протяжении
суток,
но
строго
индивидуализированного назначения противоаритмических средств эффективно устранять
нарушения сердечного ритма. Наконец, лекарственное вмешательство в динамику
естественных биоритмов может быть причиной формирования новых и достаточно
стабильных ритмических сдвигов физиологических функций, т.е. источником так
называемого фармакогенного ритма. Его появление служит показателем возникновения
нежелательных побочных реакций.
Какие бывают биологические ритмы
Выделяют ритмы высокой, средней и низкой частоты.
1. Высокочастотные ритмы включают биологические ритмы с периодом от долей секунды
до 30 минут. К ним относят ритмы электрической активности головного мозга, мышц,
сердца, ритм дыхательных движений.
2. Биологические ритмы средней частоты включают ритмы с периодом от 30 мин до 6 суток.
В этой группе различают: ультрадианные ритмы (период от 30 мин до 20 ч), среди
которых наиболее известны ритмы с периодом около 90 мин - чередования фаз
медленного и быстрого сна, общей двигательной активности, экскреторной функции
почек; циркадианные (период 20—28 ч), к которым относят изменения температуры тела,
частоты сердечных сокращений, величины АД, степени работоспособности протяжении
суток.
3. Группу
биологических
околомесячные,
ритмов
окологодовые
и
низкой
частоты
многолетние
составляют
ритмы.
околонедельные,
Околонедельному
ритму
подчиняется ритм выделения с мочой ряда физиологически активных соединений например 17-кетостероидов и эстрона, околомесячному - менструальный цикл женщин.
Окологодовые и многолетние ритмы выявляют при анализе заболеваемост рождаемости,
продолжительности сна, показателей иммунитета, роста и развития детей и т.д.
Наиболее
изучен
циркадианный
(околосуточный)
биологический
ритм.
Экспериментальные и клинические данные дают основание полагать, что состояние этого
ритма является универсальным критерием общего состояния организма. Установлены
околосуточные колебания - более 300 физиологических функций организма человека. Эти
исследования позволили разработать и составить «околосуточную систему человека».
Согласно этой системе, масса тела является максимальной в 18—19 ч, частота сердечных
сокращений — в 15—16 ч., частот дыхания — в 13—16 ч, систолическое артериальное
давление — в 15—18 ч, уровень эритроцитов в крови — в 11—12 ч, лейкоцитов — в 21—
23 ч. и т.д. Утром замедляются, а вечером ускоряются психические процессы. В свою
очередь, на ритмы физиологических и психических функций влияют смены сна и
бодрствования, активности и покоя. Параметры суточной кривой работоспособности в
период бодрствования зависят от множества факторов: типа личности, общей обстановки,
приема пищи, уровня мотивации и т.д.
Нарушение временной упорядоченности ритмов биологической системы
обозначают термином десинхроноз.
Десинхроноз - дисбаланс биоритмов в организме человека. Возникает при резкой
смене режима дня, злоупотреблении алкоголем, суточном графике работы, при перелёте
через несколько часовых поясов, переходе на летнее или зимнее время (переводе стрелок
часов) и т.д. Симптомы: расстройства сна, головная боль, тревожность, снижение внимания и
др. Пожилым, больным и ослабленным людям, на адаптацию, требуется больше времени,
чем молодым и здоровым.
Лечение заболеваний с учетом биоритмов человека
Лечение многих заболеваний должно строиться с учетом биологических ритмов
человека. При бронхиальной астме хронобиологи предложили проводить лечебные
мероприятия в тот момент, когда ряд показателей, характеризующих работу дыхательной
системы, находится на самом низком уровне. Это определяется после круглосуточной
регистрации ритмов работы органов дыхания. Такая лечебная тактика увеличивает в 3 раза
число очень хороших результатов и сводит к минимуму неэффективность лечения.
Хронофармакология
Проблема рационального применения фармакологических средств у человека
обусловила формирование нового направления — хронофармакологии, которая изучает
действие лекарственных препаратов, разрабатывает рекомендации о дозах лекарств и их
комбинаций, времени их введения.
Гормональные препараты рекомендуется назначать в те часы, когда потребность
организма в этих веществах максимальна, стимулируя таким образом работу и собственных
желез внутренней секреции. Лечение оказывается наиболее эффективным, а дозы
гормональных препаратов минимальными.
Акрофаза - время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих
максимальных значений;
Батифаза - время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих
минимальных значений.
Амплитуда - степень отклонения исследуемого показателя в об стороны от средней;
Эффект от применения одной и той же дозы вещества проявляете неодинаково в
разное время суток, его сила и продолжительность в одни часы будет больше, а в другие
часы суток значительно снижена. Так, нитроглицерин более эффективно устраняет приступ
стенокардии утром, чем во второй половине дн: Глюкокортикоиды наиболее активны в 8 ч
утра, а морфин в 16 ч.
Для некоторых лекарственных веществ известны изменения фармакокинетических
параметров (всасывания, биотрансформации, выведения) в зависимости от времени суток.
Так, противогрибковый препарат гризеофульвин лучше всасывается примерно в 12 ч дня,
амфетамин в больших количествах экскретируется почками ранним утром.
Хронофармакологический подход к назначению лекарственных средств имеет
значение для рационального дозирования лекарственных препаратов в зависимосги от
времени их приема. При традиционной терапии назначают установленные дозы (например
— по 1 таблетке 3 раза в день), а при хронотерапии используют динамические дозы с
учетом циркадианных колебаний чувствительности и реактивности организма и ритма
фармакокинетических процессов.
Установлена также роль сезонных факторов в действии некоторых лекарственных
препаратов. Адаптогенное действие фитоадаптогенов: женьшеня, элеутерококка, родиолы
розовой, аралии, в разные сезоны года (январь- март, май и июль) в экспериментах на
животных и у больных с хирургической и неврологической патологией наиболее выражено
в период январь-март, а в летнее время их адаптогенное действие значительно снижается.
Кроме того, в весенне-летний период антигипоксический эффект женьшеня и элеутерококка
отсутствует в широком диапазоне исследованных доз.
Существующие в хронофармакологии методы можно классифицировать следующим
образом.
1. Метод превентивного удара. Введение лекарственного препарата с таким расчетом,
чтобы его содержание в органе или плазме крови достигло максимума в момент акрофазы
корректируемого
процесса.
Так,
при
лечении
злокачественных
новообразований
целесообразно принимать большую часть суточной дозы в 20 ч, когда наблюдается
максимальная активность опухолевых клеток, а другую, меньшую часть во второй половине
дня после 14 ч. Такой режим дозирования позволяет увеличить выживаемость пациентов в
2-4 раза.
2. Метод незаметного воздействия. Введение препарата в период батифазы (минифазы) способствует тому, что лекарство и орган в наименьшей степени воздействуют друг на
друга. В соответствии с данным принципом гепатотоксичные и нефротоксичные препараты
лучше назначать вечером, чтобы уменьшить их негативное воздействие на соответствующий
орган.
3. Имитационный метод. Он основывается на установленных закономерностях
изменений концентраций веществ в крови и тканях в соответствии с характерным для
здорового человека биоритмом. Это используется в терапии различными гормональными
препаратами. Например, при инсулинотерапии сахарного диабета профиль поступления
лекарственного вещества в кровь должен быть максимально приближен к профилю
эндогенного инсулина.
4. Метод «навязывания» ритма. К примеру, удачным считается прием высоких доз
преднизолона через день при хронических аутоиммунных заболеваниях.
В настоящее время для некоторых групп или отдельных лекарственных препаратов
установлено оптимальное время их введения на протяжении суток. Например,
глюкокортикоидные препараты (преднизолон, полькортолон и др.) должны назначаться 1
раз в день и только в утреннее время (8-11 ч), поскольку в эти час доза 10 мг, которую
использовали вместо 30 мг, давала хороший лечебный эффект. Сульфаниламиды лучше
всасываются утром. Применение стимуляторов ЦНС (кофеин, коразол, кордиамин и др.)
наиболее эффективно в активную часть суток, т. е. их действие синхронизируется с
нормальными физиологическими ритмам организма. Индометацин следует применять в 8 ч
утра однократно в дозе 100 мг, поскольку введение в той же дозе в 19 ч показывало его
минимальное количество в крови и быстро выводилось из организма. А если и возникает
необходимость назначать его вечером, то нужно давать 2 дозы. Кислоту ацетилсалициловую
рационально принимать по такой схеме: 1 таблетку утром и 2 таблетки вечером.
Нитропрепараты (сустак, нитронг и др.) лучше принимать днем, так как их прием в ночное
время вызывает более резкие гемодинамические сдвиги. Гепарин больным инфарктом
миокарда лучше вводить 2 раза в день в 11 и 16 ч дня. При лечении депрессии препаратами
лития (микалит) рекомендуется такая схема приема: в 12ч — 1/3 суточной дозы, в 20 ч —
2/3 суточной дозы, а утром их вообще не следует принимать.
В целях профилактики нарушения ритма сердечной деятельности препараты калия
(калия хлорид, панангин, калия оротат и др.) предпочтительнее вводить в вечернее и
предполуночное время.
Знание общих принципов ритмичности физиологических процессов организме
поможет определить оптимальные схемы и время применения лекарственных веществ,
повысить эффективность, уменьшить дозировку, а следовательно, токсичность и побочные
явления. Например, применение фуросемида у больных с хронической недостаточностью
кровообращения в 6-7 ч утра натощак в дозе 20 мг дает больший салуретический и
мочегонный эффект, чем применение днем или вечером в дозе 40мг.
При бронхиальной астме сопротивление бронхов минимальное в 12ч., максимальное
— в 23-24 ч., что связано с повышенной чувствительностью рецепторного аппарата бронхов
к ацетилхолину и гистамину. С целью предупреждения ночных приступов бронхиальной
астмы назначали теопек внутрь 1 раз на ночь, другой — ипратропиум бромид (Мхолинолитик). Для профилактики приступов удушья бронхорасширяющие препараты
рекомендуется назначать в 20-22 ч. При этом могут быть использованы пролонгированные
препараты теофиллина (теопек, эуфелонг и др.), ингаляционные глюкокортикоиды
(будесонид и др.). Бронхолитический эффект фенотерола (беротека) более выражен в
утренние часы.
Для хронической гастродуоденальной патологии (в первую очередь язвенной
болезни двенадцатиперстной кишки, эрозивного гастродуоденита) характерно повышение
секреции и кислотности желудочного сока, особенно выраженное в ночное время. К
основным биологически активным веществам, вызывающим желудочную гиперсекрецию,
относятся ацетилхолин и гистамин, которые, воздействуя соответственно на Мхолинорецепторы и гистаминовые Н2-рецепторы, способствуют выделению соляной
кислоты и ферментов. Поэтому при названных заболевани патогенетически обоснованы
антацидные и антисекреторные (М-холинолиноблокаторы гистаминовых Н2-рецепторов)
препараты. Антациды должны назначаться в течение дня и обязательно на ночь, Мхолинолитики и блокаторы Н2- гистаминорецепторов 1 раз вечером в 19-20 ч. Вентер,
обладающий выраженной репарационной активностью, целесообразно применять во
вторую половину дня (лучше в 2 приема).
Весной отмечается выраженная напряженность регуляторных механизмов, осенью
— их угнетение. На основании этих данных можно сделать заключение: для
предупреждения обострения язвенной болезни весной и летом патогенетически оправдано
применение
блокаторов
гистаминовых
Н2-рецепторов
(циметидина,
фамотидина,
ренитидина и др.) 1 раз на ночь, осенью — назначение блокаторов М-холинорецепторов
(гастроцепина и др.) 1 раз на ночь.
При железодефицитной анемии у детей максимальное количество эритроцитов
определяется в 6 ч., минимальное — в 18 ч., наиболее высокий уровень гемоглобина,
ретикулоцитов и сывороточного железа отмечается также в 6 ч., наиболее низкий - ночью.
Железо лучше всего всасывается и усваивается в вечерние часы. Железо, абсорбируемое в
первую половину дня не утилизируется, а способствует развитии побочных эффектов.
Препараты железа, применяемые для лечения железодефицитной анемии, должны
назначаться только во второй половине дня, а мясо, из которого хорошо усваивается железо
— в первой.
Очень интересны в практическом плане сведения о хронотерапии мочегонными
препаратами. При сердечной недостаточности прием фуросемида в 10ч. вызывает
В
основном диуретический эффект, в 13 ч. — натрийуретический, в 17ч. — калийуретический.
Авторы научных трудов:
1. Комаров Ф.И. - хронобиология и хрономедицина
2. Рапопорт С.И. - гелиобиология
3. Анисимов В.Н. - геронтология и онкология, мелатонин, эпифиз
4. Агаджанян Н.А. - исследования адаптации человека, вопросы экологии
5. Чибисов С.М - биоритмы сердца. Телекоммуникационный
гелиомедицинский мониторинг
6. Сороко С.И. - гелиогеофизические факторы, адаптация к высокогорью.
7. Бреус Т.К. - математический анализ в биофизике
Выводы:
1.
Эффективность
фармакотерапевтического
действия
лекарственного
препарата
находится в прямой зависимости от биоритмов человека и, следовательно, от времени его
приема.
2. Хронофармакологический подход позволяет уменьшить суточную и курсовую дозы,
повысить эффективность лечения и значительно снизить побочные реакции.
3. Принципы хронофармакологии не могут быть использованы при оказании скорой
помощи больным, при лечении острых, неотложных состояний.
Предложения:
1.
При изучении курса фармакологии включить темы по хронофармакологии, т.к. эти
знания позволят повысить эффективность лечения пациентов.
2.
При назначении лекарственных препаратов обязательно указывать точное время
приема.
Литература
1. Краткая медицинская энциклопедия: В 3-х томах. / Гл. ред. Б.В. Петровский. – 2-е
изд. – М.: Советская энциклопедия. – 1989.
2. Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник. – 6-е изд., перераб. и доп. – М.: ГЭОТАР
МЕДИЦИНА, 1999. – 664 с.
3. Хронобиология и хрономедицина / Под ред. Комарова Ф.И., Рапопорта С.И. – 2-е
изд. – М.: Триада-Х, 2000. – 488 с.
4. Фармакология. Учебник для вузов. М.Р.Гаевый, В.И. Петров, 2008г.
5. Практикум по фармакологии. И. В. Созонова, Г.Л. Скорохватова, 2005г.
6. Клиническая фармакология. С.Н. Налетов, 1998г
7. Источник: http://www.consilium-medicum.com