РОЛЬ ФЕРМЕНТОВ ДЕГРАДАЦИИ ДОФАМИНА В ПАТОГЕНЕЗЕ

РОЛЬ ФЕРМЕНТОВ ДЕГРАДАЦИИ ДОФАМИНА В ПАТОГЕНЕЗЕ ПАНИЧЕСКИХ
РАССТРОЙСТВ И ПСОРИАЗА
1,2
1
1
1
4
4
5
2,3
Климов Е.А. , Гапанович Е.С. , Рудько О.И. , Кокаева З.Г. , Сакания Л.Р. , Корсунская И.М. , Данилин И.Е. , Соболев В.В.
1
Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, биологический факультет, Москва, Россия
2
Университетская диагностическая лаборатория, Москва, Россия
3
ФГБУ «Научно-исследовательский Институт Вакцин и Сывороток им. И.И. Мечникова» РАМН, Москва, Россия
4
Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии Российской Академии Наук, Москва, Россия
5
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов», кафедра психиатрии и медицинской психологии. Москва, Россия
Введение. В последние 2 десятилетия активно развивается новое научно-медицинское направление – психодерматология. Показана коморбидность
псориаза и депрессии, тревожности и др. психосоциальных расстройств (Rieder, Tausk, 2012; Zeljko-Penavic et al., 2013). Повышенная тревожность
наблюдается у 36% пациентов с псориазом (Manzoni et al., 2013). Развивается и психофармакологическая терапия дерматологических заболеваний,
которая подразумевает сначала лечение психо-эмоциаональных расстройств (тревожность, депрессия, стресс и т.д.), а потом кожных проявлений
(Wong, Koo, 2013). Ранее нами показано влияние полиморфизма генов, кодирующих рецептор холецистокинина A типа (CCKAR), котехол-Ометилтрансферазы (COMT) и дофамин бета гидроксилазы (DBH) на патогенез панических расстройств. Белки COMT и DBH участвуют в цикле
биосинтеза дофамина, холецистокининергической система (к которой относится CCKAR) регулирует работу дофаминергической системы. Роль данных
белков в патогенезе панических расстройств обусловлена их участием в работе дофаминергической системы. Цель настоящей работы – выявить
ассоциацию полиморфных вариантов генов CCKAR (c.984C>T), COMT (c.472G>A) и DBH (Ins/Del) с псориазом.
Материалы и методы. В работе использована цельная кровь пациентов с псориазом (n=88) и контрольной выборки необследованных жителей Москвы
(n=363). Молекулярно-генетический анализ проводили методом ПЦР-ПДРФ (CCKAR), аллель-специфичной ПЦР (DBH) и ПЦР в реальном времени
(COMT) Статистическую обработку проводили с использование параметрических методов (критерий Пирсона). Анализ ассоциации с заболеванием
комплексных гаплотипов проводили с использованием программы APSampler v3.6.1.
Результаты. Ассоциация с заболеванием выявлена только для гена COMT: генотип AG (Хи-квадрат = 10.57, p = 0, OR = 3.54, 95% CI 2,00 – 6,29).
Анализ комплексных гаплотипов с использованием программы APSampler v3.6.1 позволил выявить сочетания аллелей исследованных генов, вносящих
вклад в патогенез заболевания: COMT:G,A + DBH:Del (Fisher's exact p-value = 2.13e-06, OR=3.85146, CI(95%)=[2.18220..6.79760], Corrected (Bonferroni)
p-value = 0.00012) и COMT:A + DBH:Del (Fisher's exact p-value = 0.000362, OR=2.71361, CI(95%)=[1.53626..4.79325], Corrected (Bonferroni) p-value =
0.02). Оба фермента являются ключевыми в биосинтезе дофамина, используя его как субстрат. DBH синтезирует из дофамина норадреналин. Делеция в
5 -регуляторной области гена приводит к снижению его ферментативной активности в плазме. Это приводит к накоплению дофамина. Замена COMT
(c.472G>A) приводит к аминокислотной замене p.Val158Met, она не затрагивает активный центр фермента, однако для фермента, содержащего Met в
положении 158, показано снижение активности в 3-4 раза. Снижение активности COMT также приводит к накоплению дофамина (фермент метилирует
дофамин, образуя 3 -метокситирамин). Второй выявленный комплексный маркер COMT:A + DBH:Del, хотя и обладает меньшей силой, но указывает на
роль в патогенезе псориаза снижения ферментативной активности COMT и DBH. Это указывает на роль избытка дофамина в патогенезе псориаза.
Таким образом, нами показано влияние на патогенез псориаза полиморфизма генов, участвующих в обмене дофамина и ранее ассоциированных с
паническим расстройством. Это свидетельствует о роли нарушений в функционировании нейротрансмиттерных систем в патогенезе псориаза.
ROLE OF ENZYMES OF DOPAMINE BIODEGRADATION IN THE PATHOGENEZIS OF
PANIC DISORDER AND PSORIASIS
1,2
3,4
1
1
4
4
5
E.A. Klimov , E.S. Gapanovich1, J.E. Azimova , O.I. Rudko , Z.G. Kokaeva , L.R. Sakaniya , I.M. Korsunskaya , I.E. Danilin , V.V. Sobolev
2,3
1
Faculty of Biology, Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russia
2
University Diagnostic Laboratory, Moscow, Russia
3
Mechnikov s Research Institute of Vaccines and Serums, RAMS, Moscow, Russia
4
Center for Theoretical Problems of Physico-Chemical Pharmacology, Russian Academy of Sciences, Moscow
5
Peoples Friendship University of Russia. Department of psychiatry and medical psychology. Moscow. Russia
Introduction. The comorbidity of psoriasis and depression, anxiety and other psychosocial disorders was shown (Rieder, Tausk,
2012; Zeljko-Penavic et al., 2013). Previously, we have shown the effect of polymorphisms of genes encoding catechol-Omethyltransferase (COMT) and dopamine beta-hydroxylase (DBH) on the pathogenesis of panic disorder.
The aim of this work - to reveal the association of polymorphic variants of COMT gene (c.472G>A) and DBH gene (Ins/Del)
with psoriasis.
Materials and methods. We used DNA samples of patients diagnosed with psoriasis (n = 88) and unscreened residents of
Moscow as a control (n = 363). Molecular genetic analysis conducted by allele-specific PCR (DBH) and real-time PCR (COMT).
Statistical processing was performed using chi-square test. The search for associated complex haplotypes was performed using
APSampler 3.6.1 software.
Results and discussion. Association with the disease detected only for COMT gene: genotype AG (chi-square=10.57, p=0,
OR=3.54, CI (95%)=2.00-6.29). During the analysis of complex haplotypes was revealed a combination of alleles of studied
genes that contribute to the pathogenesis of the disease: COMT:G,A + DBH:Del (Fisher p=2.13e-06, OR=3.85, CI (95%)=[2.186.80], Correction Bonferroni p=0.00012) and COMT:A + DBH:Del (Fisher p=0.00036, OR=2.71, CI (95%)=[1.54-4.79],
Correction Bonferroni p=0.02). Both enzymes involved in biosynthesis of dopamine, using it as a substrate. DBH is synthesized
norepinephrine from dopamine. A deletion in the 5'-region of the DBH gene linked to low level of its plasma activity. This leads
to the accumulation of dopamine. Substitution in COMT gene (c.472G>A) causes an amino acid substitution p.Val158Met. The
enzyme containing Met at position 158, shown 3-4 fold lower activity than wild-type Val. COMT methylates dopamine to form
3'-methoxytyramine. The decrease COMT activity also leads to the accumulation of dopamine. The second complex haplotype
COMT:A + DBH:Del, although has less power, but indicates a role of decrease in enzymes activity in the pathogenesis of
psoriasis. This suggests a role for dopamine excess in the pathogenesis of psoriasis.
Рисунок. Изученные в работе полиморфные варианты в генах COMT и DBH
приводят к снижению активности ферментов. Вследствие этого образуется
избыток дофамина и адреналина (эпинефрина). Адреналин положительно
влияет на формирование основного признака панических расстройств панической атаки. Также он положительно стимулирует выработку цАМФ.
Последний активирует сигнальные пути в кератиноцитах, приводящие к
псориазу. Схема содана в программе Pathway Studio 10.
Conclusion. Thus, we show the effect on the pathogenesis of psoriasis polymorphisms of genes involved in the metabolism of
dopamine and previously associated with panic disorder. This suggests the role of abnormalities in the functioning of
neurotransmitter systems in the pathogenesis of psoriasis.