ТРАНЕКСАМ ® Новая технология кровесбережения в хирургии

ТРАНЕКСАМ®
Новая технология
кровесбережения
в хирургии
Оглавление:
Раздел 1. ФИБРИНОЛИЗ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
Раздел 2. ТРАНЕКСАМОВАЯ КИСЛОТА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
2.1. Историческая справка . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
2.2. Механизм действия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
Раздел 3. КРОВЕСБЕРЕГАЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ ТРАНЕКСАМОВОЙ КИСЛОТЫ . . . . 8
3.1. Сердечно-сосудистая хирургия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
3.2. Трансплантология . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
3.3. Травматология и ортопедия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
Раздел 4. БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ТРАНЕКСАМОВОЙ КИСЛОТЫ . . . . 13
4.1. Сердечно-сосудистая хирургия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
4.2. Трансплантология . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
4.3. Травматология и ортопедия. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
Литературный указатель . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
Инструкция по медицинскому применению . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
2
ВВЕДЕНИЕ
Научно-практические достижения в сфере оказания высокотехнологичной
медицинской помощи в таких разделах, как сердечно-сосудистая хирургия, трансплантология, травматология и ортопедия, неразрывно связаны с проблемой кровесбережения.
Сегодня в современной хирургии существуют различные альтернативы аллогемотрансфузии: изоволемическая гемодилюция, аппаратная реинфузия аутоэритроцитов, предоперационный забор и хранение крови больного. Вместе с тем,
внедрение в клиническую практику новых гемостатических препаратов –- системных антифибринолитиков ­— значительно расширяет возможности врачейклиницистов в сфере кровесберегающих технологий.
Одним из таких новых лекарственных средств является зарегистрированный
в РФ в 2006 году «Транексам» (транексамовая кислота), ЗАО «Мир-Фарм»,
Россия.
Новая технология
кровесбережения в хирургии
Настоящий обзор, мы надеемся, послужит полезным практическим руководством для анестезиологов, хирургов, а также других заинтересованных специалистов.
3
Раздел 1
ФИБРИНОЛИЗ
Ферментная система, обеспечивающая лизис фибрина в кровяном русле, получила название фибринолитической или плазминовой системы.1
Основным действующим компонентом указанной системы является протеолитический фермент — фибринолизин (плазмин), который в плазме содержится в виде профермента (плазминогена). Активация плазминогена, подобно свертыванию крови, может осуществляться по внешнему
и по внутреннему механизму. Активаторами внешнего механизма является тканевой эндотелиальный плазминогеновый активатор (ТПА), внутреннего — комплекс фактора XIIа (фактор Хагемана)
с калликреином, антикоагулянтный комплекс протеинов C+S и др.
Физиологическое значение фибринолиза чрезвычайно велико, так как в результате активации последнего происходит не только удаление из кровотока фибрина, но и образуются высокоактивные антикоагулянты и дезагреганты.2
Вначале плазмин вызывает последовательное ассиметричное расщепление фибриногена
и фибрина на крупные фрагменты — X и Y, затем на низкомолекулярные фрагменты D и E, получившие название продукты деградации фибриногена/фибрина (ПДФ). Конечные продукты деградации фибриногена/фибрина (ПДФ), особенно димеры D-D, обладают выраженным антикоагулянтным действием.2
Рис. 1
4
Схема фибринолиза
С помощью специфических антисывороток возможно определить содержание в плазме
фрагментов D и димеров D-D, что позволяет оценить интенсивность фибринолиза и фибриногенолиза.3
Классическими методами определения фибринолитической активности являются методы
эуглобулинового лизиса по Ковальскому и Коваржику.4
Другим базовым методом служит метод определения фактора Xlla-зависимого фибринолиза.4
Паракоагуляционные тесты (этаноловый, протаминсульфатный, орто-фенантролиновый)
основаны на феномене паракоагуляции — осаждении продуктов расслоения фибриногенома пула;
растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК), образующихся в процессе протеолитической деградации молекул фибриногена/фибрина под действием тромбина и плазмина.4
Лабораторная диагностика фибринолиза/гиперфибринолиза
• метод эуглобулинового лизиса сгустка
• фактор XIIа — зависимый фибринолиз
• этаноловый тест
• протаминсульфатный тест
• о-фенантролиновый тест
Известно, что ряд патологических состояний сопровождается чрезвычайно интенсивной
активацией плазминогена в жидкой части крови — гиперфибринолизом, что ведет к глубокому
расстройству всех звеньев цепи гемостаза, в результате формируется тяжелый геморрагический
синдром.5,23,36
Патологические состояния, сопровождающиеся гиперфибринолизом
• гемофилия, тромбоцитопеническая пурпура, лейкозы
• новообразования поджелудочной и предстательной желез
• заболевания печени
• предшествующая тромболитическая терапия
• искусственное кровообращение
Установлено, что ингибирующим влиянием на фибринолиз обладают синтетические аминокислоты: ε-аминокапроновая и транексамовая, действующие как антиактиваторы.6,27
В основе механизма действия данных аминокислот лежит способность блокировать лизинсвязывающий участок в плазминогене и предупреждать соединение плазминогена и его тканевого
активатора с фибрином (Рис. 3).18,33
Новая технология
кровесбережения в хирургии
• хирургические и акушерские кровотечения
5
Раздел 2
ТРАНЕКСАМОВАЯ КИСЛОТА
Транексамовая кислота (транс-4-(Аминометил) циклогексанкарбоновая кислота) — антифибринолитическое средство, специфически ингибирующее активацию профибринолизина (плазминогена) и его превращение в фибринолизин (плазмин). Транексамовая кислота обладает местным
и системным гемостатическим действием при кровотечениях, связанных с повышением фибринолиза, а также противовоспалительным, противоаллергическим, противоинфекционным и противоопухолевым действиями за счет подавления образования кининов и других активных пептидов,
участвующих в аллергических и воспалительных реакциях.
По данным различных авторов6,13 антифибринолитическая активность транексамовой кислоты в 10-100 раз превосходит ε-аминокапроновую кислоту in vitro и в 10-26 раз in vivo.29,35
Рис. 2
Транс-4-амино-метил-циклогексан-карбоксиловая кислота
(транексамовая кислота)
2.1. Историческая справка
Впервые антифибринолитическая активность транексамовой кислоты была обнаружена
японским исследователем Okamoto и соавт.28 в 1962 г.
Позднее Melander и соавт.24 подтвердили наличие выраженной антифибринолитической
активности и установили крайне низкую степень токсичности транексамовой кислоты, что стало
основанием для широкого клинического применения последней.
Впоследствии эффективность и безопасность транексамовой кислоты были доказаны
в многочисленных клинических исследованиях.8,21,22,25,38
6
2.2. Механизм действия
Транексамовая кислота ингибирует активацию профибринолизина (плазминогена) и его превращение в фибринолизин (плазмин), а также препятствует соединению плазмина и тканевого
активатора плазминогена с фибрином.18,33
Механизм действия транексамовой кислоты
Рис. 3
СИСТЕМА ФИБРИНОЛИЗА
Активатор
Фибрин
Активатор
Продукты
распада
фибрина
Ингибирование
Плазминоген
Лизинсвязывающий
участок
Плазмин
Продукты
распада
фибрина
Активатор
Плазминоген
Транексамовая
кислота
Фибрин
Активатор
Фибрин
Плазмин
Транексамовая
кислота
Новая технология
кровесбережения в хирургии
Активация
7
Раздел 3
КРОВЕСБЕРЕГАЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ ТРАНЕКСАМОВОЙ
КИСЛОТЫ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
3.1. Сердечно-сосудистая хирургия
Кровесберегающее действие транексамовой кислоты в сердечно-сосудистой хирургии было
продемонстрировано в мета-анализе Brown и соавт.,8 основанном на результатах 138 рандомизированных исследований по изучению различных антифибринолитиков.
Эффективность транексамовой кислоты оценивали по результатам 31 исследования.
Установлено, что использование транексамовой кислоты по сравнению с плацебо снижает объем
кровопотери в среднем на 285 мл (95% ДИ 394-175; р < 0,001) и позволяет сократить число
трансфузий донорских эритроцитов на 25% (0,75; 95% ДИ 0,6-0,92; р = 0,007).
Brown и соавт.9 использовали транексамовую кислоту при АКШ в болюсной дозе 15 мг/кг
(перед ИК или после ИК) и постоянной инфузии 1 мг/кг/час в течение 5 часов после операции.
Оказалось, что общий объем послеоперационной кровопотери по дренажам был меньше в группе
с транексамовой кислотой, назначенной перед ИК, по сравнению с плацебо и группой, где использовали транексамовую кислоту после ИК (710 мл против 1 202 мл и 1 020 мл, р < 0,001). Однако
независимо от того, когда назначали транексамовую кислоту — до ИК или после ИК, лишь 27%
и 33% пациентов в этих группах нуждались после операции в трансфузии донорских эритроцитов,
по сравнению с 66% в группе плацебо (р < 0,05).
Shore-Lesserson и соавт.32 изучали действие транексамовой в болюсной дозе 20 мг/кг
перед кожным разрезом и постоянной инфузии 2 мг/кг/час при повторных операциях на сердце
в условиях ИК. Общий объем послеоперационной кровопотери по дренажам был меньше в группе
с транексамовой кислотой, по сравнению с плацебо (649 ± 391 мл против 923 ± 496 мл,
р < 0,01). В трансфузии донорских эритроцитов нуждались 10 пациентов в группе с транексамовой кислотой и 12 пациентов в группе с плацебо (р < 0,047).
В другом исследовании37 была показана эффективность низких доз транексамовой кислоты
при операциях АКШ с ИК. Авторы использовали транексамовую кислоту в дозе 10 мг/кг перед
кожным разрезом в сочетании с постоянной инфузией 1 мг/кг/час в течение операции.
Послеоперационная кровопотеря по дренажам была меньше в группе с транексамовой кислотой,
по сравнению с плацебо (194 ± 135 мл против 488 ± 238 мл, p < 0,001). Потребность в трансфузии и количество единиц донорских эритроцитов также были меньше в группе с транексамовой
кислотой по сравнению с плацебо (36% против 100%, p < 0,001 и 1,68 ± 1 ед против
0,52 ± 0,9 ед, p < 0,001).
Katsaros и соавт.21 продемонстрировали эффективность и безопасность высоких доз транексамовой кислоты, которую использовали однократно в дозе 10 грамм перед кожным разрезом
при операциях на сердце в условиях ИК. В группе с транексамовой кислотой послеоперационная
кровопотеря по дренажам была на 48% меньше по сравнению с плацебо (p < 0,001). Кроме того,
в группе с транексамовой кислотой пациентам требовалось на 69% меньше трансфузий донорских
эритроцитов, на 83% свжезамороженной плазмы и на 75% тромбоцитарной массы по сравнению
с плацебо. При этом в трансфузии нуждались только 13 из 104 пациентов в группе с транексамовой кислотой по сравнению с 33 из 106 пациентов в группе с плацебо (p < 0,001).
Pleym H. и соавт.30 также использовали высокие дозы транексамовой кислоты 30 мг/кг при
операциях АКШ с ИК у пациентов, принимающих аспирин в средней дозе 75-160 мг за один день
8
до операции. Авторы установили, что в группе с транексамовой кислотой объем послеоперационной
кровопотери (475 [269] мл против 713 [243] мл, р < 0,001) и объем реинфузированной больным
крови (356 [280] мл против 566 [274] мл, р = 0,001) были ниже по сравнению с плацебо.
Casati и соавт.10 показали, что транексамовая кислота в болюсной дозе 1 000 мг перед
кожным разрезом и постоянной инфузии 400 мг/час (дополнительно 500 мг в резервуар аппарата
ИК) при хирургических вмешательствах на восходящей аорте значительно снижает объем послеоперационной кровопотери по дренажам и потребность в трансфузии донорских эритроцитов.
Общий объем кровопотери был меньше в группе с транексамовой кислотой по сравнению с плацебо (411 [313-804] мл против 722 [574-952] мл, р < 0,04). Число пациентов, требующих трансфузии компонентов донорской крови, было также меньше в группе с транексамовой кислотой по
сравнению с плацебо (44,8% против 72,4%, р < 0,03).
Vanek и соавт.34 применяли транексамовую кислоту в болюсной дозе 1 000 мг перед кожным разрезом и постоянной инфузии 200 мг/час при операциях АКШ без ИК. Эффективность
и безопасность применения транексамовой кислоты авторы сравнивали с действием апротинина
(болюс 1 000 000 КИЕ + 250 000 КИЕ/час) и плацебо. Было установлено, что послеоперационная
кровопотеря по дренажам за 24 часа была меньше в группах с транексамовой кислотой и апротинином по сравнению с плацебо (410,3 [337,6-498,6] мл и 345,8 [256-398,2] мл против 619,8
[524,3 - 732,8] мл, р < 0,001). Послеоперационный инфаркт миокарда развился у одного пациента в группе с апротинином и плацебо, других осложнений отмечено не было. Исследователи подчеркивают, что транексамовая кислота, подобно апротинину, эффективное и безопасное средство,
а низкая стоимость позволяет считать транексамовую кислоту препаратом выбора.
Автор
Кровесберегающий эффект транексамовой кислоты
по сравнению с плацебо при операциях АКШ
Доза
транексамовой
кислоты
Объем кровопотери, мл
Транексамовая
кислота
Плацебо
р
Zabeeda37
10 мг/кг + 1 мг/кг/час
194 ± 135
488 ± 238
p<0,001
Brown9
15 мг/кг + 1 мг/кг/час
710
1202
р < 0,001
ShoreLesserson32
20 мг/кг + 2 мг/кг/час
649 ± 391
923 ± 496
р < 0,01
Vanek34
1000 мг + 200 мг/час 410,3 [337,6-498,6] 619,8 [524,3-732,8] р < 0,001
Casati10
1000 мг + 400 мг/час
411 [313-804]
722 [574-952]
р < 0,04
Pleym30
30 мг/кг
475 [269]
713 [243]
р < 0,001
Яворовский А. Г. и соавт.39 сообщают, что транексамовая кислота практически не уступает
апротинину по силе гемостатического действия и более безопасна.
Самсонова Н. Н. и соавт.40 отмечают, что в отличие от апротинина использование транексамовой кислоты более безопасно, в связи с отсутствием риска развития реакции гиперчувствительности при повторных введениях.
Новая технология
кровесбережения в хирургии
Таблица 1
9
3.2. Трансплантология
Кровесберегающее действие транексамовой кислоты при ортотопической трансплантации
печени было показано в мета-анализе Molenaar и соавт.,25 основанном на результатах 23 рандомизированных исследований с участием 1 407 пациентов.
Эффективность транексамовой кислоты оценивали по результатам 7 исследований с участием 306 больных. Показано, что применение транексамовой кислоты снижает потребность в трансфузии донорских эритроцитов по сравнению с плацебо (0,43; 95% ДИ 0,12-0,74; p = 0,007).
Boylan и соавт.7 изучали действие высоких доз транексамовой кислоты 40 мг/кг/час (мах.
до 20 грамм) при ортотопической трансплантации печени. Оказалось, что объем интраоперационной кровопотери был меньше в группе с транексамовой кислотой по сравнению с плацебо (4,3
[2,5-7,9] л против 8 [5-15,8] л, р < 0,006). Периоперационная потребность в трансфузии донорских эритроцитов (9 [4-14] ед против 13 [7,5-31] ед, р < 0,03), свежезамороженной плазмы (7
[2-9] ед против 11 [6-19,5] ед, р < 0,006), криопреципитата (3 [0-12] ед против 8 [4-16] ед,
р < 0,03) и тромбоцитарной массы (3,5 [0-7] ед против 12 [5-17] ед, р < 0,008) также были меньше в группе с транексамовой кислотой по сравнению с плацебо (Рис. 4).
В сравнительном исследовании с ε-аминокапроновой кислотой Dalmau и соавт.11 использовали постоянную инфузию 10 мг/кг/час транексамовой кислоты при ортотопической трансплантации печени. Было установлено, что в группе с транексамовой кислотой интраоперационная потребность в трансфузии донорских эритроцитов была меньше по сравнению с плацебо и
ε-аминокапроновой кислотой (4,38 ± 5,25 [0-6,25] ед против 6,87 ± 5,18 [3-10] ед против
6 ± 5,57 [2-8,5] ед, р < 0,023).
Результаты двух других сравнительных исследований12,19 подтвердили эффективность транексамовой кислоты при ортотопической трансплантации печени. Авторы показали, что кровесберегающее действие транексамовой кислоты сравнимо с действием апротинина.
Рис. 4
10
Кровесберегающее действие транексамовой кислоты
при ортотопической трансплантации печени
3.3. Травматология и ортопедия
Кровесберегающее действие транексамовой кислоты при ортопедических операциях было
показано в мета-анализе Zufferey и соавт.,38 включающем 43 рандомизированных исследования
по изучению различных антифибринолитиков.
Эффективность транексамовой кислоты изучали по результатам 20 исследований с участием 1 084 пациентов при операциях тотального эндопротезирования тазобедренного и коленного
суставов. Доказано, что использование транексамовой кислоты значительно сокращает объем
интраоперационной кровопотери (1,06; 95% ДИ 0,68-1,43; р < 0,01) и снижает потребность в
трансфузии донорских эритроцитов по сравнению с плацебо (0,17; 95% ДИ 0,11-0,24; р < 0,01).
Ekbäck и соавт.14 использовали транексамовую кислоту в болюсной дозе 10 мг/кг перед
кожным разрезом (повторный болюс 10 мг/кг через 3 часа) и постоянную инфузию 1 мг/кг/час в
течение 10 часов при тотальном эндопротезировании тазобедренного сустава. Авторами было
установлено, что объем кровопотери во время операции был на 35% меньше в группе с транексамовой кислотой по сравнению с плацебо (630 ± 220 мл против 850 ± 260 мл, р = 0,001). Кроме
того, послеоперационная кровопотеря по дренажам также была значительно меньше в группе с
транексамовой кислотой по сравнению с плацебо (520 ± 280 мл против 920 ± 410 мл, р = 0,001).
Hiippala и соавт.16 изучали влияние транексамовой кислоты в болюсной дозе 15 мг/кг перед
наложением пневматического турникета при тотальном эндопротезировании коленного сустава.
Оказалось, что объем интраоперационной кровопотери в группе с транексамовой кислотой и плацебо не различался (428 ± 254 мл против 415 ± 244 мл). Однако объем послеоперационной
кровопотери в палате интенсивной терапии и в хирургическом отделении был меньше в группе
с транексамовой кислотой по сравнению с плацебо (127 ± 95 мл против 576 ± 245 мл, р < 0,001
и 293 ± 200 мл против 558 ± 293 мл, р < 0,01). Соответственно, общий объем периоперационной
кровопотери был меньше в группе с транексамовой кислотой по сравнению с плацебо
(847 ± 356 мл против 1 549 ± 574 мл, р < 0,001). Потребность в трансфузии донорских эритроцитов также была меньше в группе с транексамовой кислотой по сравнению с плацебо
(1,5 ± 1,3 ед против 3,3 ± 1,8 ед, р < 0,005).
В другом исследовании Hiippala и соавт.17 применяли транексамовую кислоту в виде начального болюса 15 мг/кг перед наложением пневматического турникета и далее двух последовательных болюсов 10 мг/кг при тотальном эндопротезировании коленного сустава. Было установлено,
что и в этом случае общий объем кровопотери был меньше в группе с транексамовой кислотой по
сравнению с плацебо (689 ± 289 мл против 1 509 ± 643 мл, р < 0,0001). Потребность в трансфузии донорских эритроцитов также была меньше в группе с транексамовой кислотой (1,0 ± 1,2 ед
против 3,1 ± 1,6 ед, р < 0,0001). В итоге 22 больных в этой группе и 4 больных в группе с плацебо не нуждались в трансфузии донорских эритроцитов (р < 0,00003).
Jansen и соавт.20 изучали действие транексамовой кислоты в болюсной дозе 15 мг/кг перед
разрезом и дополнительными болюсами 15 мг/кг каждые 8 часов в течение 3 дней после операции тотального эндопротезирования коленного сустава. Общий объем послеоперационной кровопотери за 24 часа был меньше в группе с транексамовой кислотой по сравнению с плацебо
Новая технология
кровесбережения в хирургии
Подобную схему введения транексамовой кислоты, исключая постоянную инфузию (болюс
10 мг/кг перед наложением пневматического турникета и повторный болюс 10 мг/кг через 3 часа)
применили в своем исследовании Good и соавт.15 при тотальном эндопротезировании коленного
сустава. Объем послеоперационной кровопотери по дренажам был меньше в группе с транексамовой кислотой по сравнению с плацебо (385 [331-586] мл против 845 [523-990], р < 0,001). При
этом потребность в трансфузии донорских эритроцитов была также меньше в группе с транексамовой кислотой по сравнению с плацебо (0 ед против 2 [0-2] ед, р < 0,001).
11
(678 ± 352 мл против 1 419 ± 607 мл, р < 0,001). Только 2 пациентов в группе с транексамовой
кислотой нуждались в трансфузии донорских эритроцитов и 13 пациентов в группе с плацебо
(р < 0,001).
В исследовании Sethna и соавт.,31 выполненном при хирургической коррекции сколиоза
у детей, было установлено, что назначение транексамовой кислоты в дозе 100 мг/кг перед кожным разрезом и постоянная инфузия во время операции в дозе 10 мг/кг/час позволяет уменьшить
объем кровопотери на 41% по сравнению с плацебо (1 230 ± 535 мл против 2 085 ± 1188 мл,
р < 0,01).
Таблица 2
Автор
Кровесберегающее действие транексамовой кислоты
при операциях эндопротезирования тазобедренного
и коленного суставов*
Доза
транексамовой кислоты
Объем кровопотери, мл
Транексамовая
кислота
Плацебо
р
Good15
10 мг/кг
+ 10 мг/кг через 3 часа
385 [331-586]
845 [523-990]
р < 0,001
Ekbäck14
10 мг/кг + 1 мг/кг/час
+ 10 мг/кг через 3 часа
630 ± 220
850 ± 260
р = 0,001
Hiippala16
15 мг/кг
847 ± 356
1549 ± 574
р < 0,001
Hiippala17
15 мг/кг
+ 10 мг/кг + 10 мг/кг
689 ± 289
1509 ± 643
р < 0,0001
Jansen20
15 мг/кг
+ 15 мг/кг каждые 8 часов 3 дня
678 ± 352
1419 ± 607
р < 0,001
*Профилактика тромбоза глубоких вен осуществлялась введением низкомолекулярного
гепарина (НМГ)
В другом исследовании26 при операциях на позвоночнике у детей было показано, что транексамовая кислота в начальной дозе 10 мг/кг и постоянной инфузии 1 мг/кг/час уменьшает потребность в трансфузии донорских эритроцитов по сравнению с плацебо (р = 0,045).
12
Раздел 4
БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ТРАНЕКСАМОВОЙ
КИСЛОТЫ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
4.1. Сердечно-сосудистая хирургия
По данным мета-анализа Brown и соавт.,8 применение транексамовой кислоты по сравнению
с плацебо не увеличивало послеоперационную летальность (0,67; 95% ДИ 0,33-1,37; р = 0,28),
частоту развития инсульта (1,31; 95% ДИ 0,59-2,93; р = 0,51), инфаркта миокарда (0,94; 95%
ДИ 0,51-1,74; р = 0,85), почечной дисфункции (2,02; 95% ДИ 0,73-5,6; р = 0,18) или острой
почечной недостаточности (1,43; 95% ДИ 0,3-6,85; р = 0,66).
В другом мета-анализе, основанном на 12 исследованиях с участием 882 больных, Laupacis
и соавт.22 также не обнаружили различий в частоте развития периоперационного инфаркта миокарда в группе с транексамовой кислотой и плацебо (0,5; 95% ДИ 0,13-1,87; р = 0,3).
Подобные результаты были получены в исследовании Katsaros и соавт.21 в исследовании
с участием 210 больных при операциях АКШ и протезирования клапанов сердца. Авторы установили, что частота тромботических осложнений, периоперационного инфаркта миокарда, острой
почечной недостаточности и неврологических осложнений, а также летальности не различалась
в группе с транексамовой кислотой (0%) и плацебо (1,9%).
4.2. Трансплантология
Безопасность транексамовой кислоты при ортотопической трансплантации была продемонстрирована в мета-анализе Molenaar и соавт.,25 основанном на результатах 23 рандомизированных
исследований с участием 1 407 пациентов. Частота тромбоза печеночной артерии в группе с транексамовой кислотой была сравнима с плацебо (2,03; 95% ДИ 0,49-8,42; p = 0,33). Частота венозных
тромбозов в группе с транексамовой кислотой также не отличалась от плацебо (0,56; 95% ДИ 0,074,36; p = 0,58). Кроме того, авторами не было обнаружено различий в летальности между группами
(0,57; 95% ДИ 0,18-1,79; p = 0,33).
Zufferey и соавт.38 в результатах мета-анализа с участием 1 084 пациентов показали,
что частота развития тромбоза глубоких вен в группе с транексамовой кислотой была сопоставима
с плацебо (1,08; 95% ДИ 0,49-2,39; р = 0,84). Лишь один случай острого инфаркта миокарда
был отмечен в группе с транексамовой кислотой (n = 575).17
Новая технология
кровесбережения в хирургии
4.3. Травматология и ортопедия
13
КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫЕ СВОЙСТВА
ТРАНЕКСАМОВОЙ КИСЛОТЫ
•Э
ффективное антифибринолитическое средство, оказывающее кровесберегающее
дейс­твие
• Сокращает объем периоперационной кровопотери на 40%
• Снижает потребность в трансфузии донорских эритроцитов на 30%
• Крайне низкий риск тромботических осложнений
•С
очетается с профилактическим применением низкомолекулярного гепарина
в травматологии и ортопедии
•А
нтифибринолитическая активность транексамовой кислоты превосходит
ε-аминокапроновую кислоту в 10-20 раз
• Низкая стоимость по сравнению с апротинином
• Т ранексамовая кислота имеет более благоприятный профиль безопасности по сравнению
с апротинином
14
Литературный указатель
1. Андреенко Г. В. Фибринолиз (биохимия, физиология, патология). — М.: Изд-во Моск. ун-та, 1979.
2. Баркаган З. С. Геморрагические заболевания и синдромы. — М: Медицина, 1980. — 336 с.
3. Дзяк Г. В., Клигуненко Е. Н., Снисарь В. И., Ехалов В. В. Фракционированные и нефракционированные гепарины в интенсивной терапии. — М: МЕДпресс-информ, 2005. — 208 с.
4. Лычев В. Г. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания
крови. — 2-е изд., перераб. и доп. — Н. Новгород: изд-во НГМА, 1998. — 191 с.
5. Шиффман Ф. Дж. Патофизиология крови. Пер. с англ. — М. — СПб.: изд-во Бином —
«Невский диалект», 2000. — 448 с.
6. Andersson L., Nilsson I.M., Nilehn J.E., et al. Experimental and clinical studies on AMCA, the
antifibrinolytically active isomer of p-aminomethyl cyclohexane carboxylic acid. Scand J Haematol
1965; 2: 230-247.
7. Boylan J.F., Klinck J.R., Sandler A.N., et al. Tranexamic acid reduces blood loss, transfusion
requirements, and coagulation factor use in primary orthotopic liver transplantation. Anesthesiology
1996; 85: 1043-1048.
8. Brown J.R., Birkmeyer N.J.O., O,Connor G.T. Meta-analysis comparing the effectiveness and adverse
outcomes of antifibrinolytic agents in cardiac surgery. Circulation 2007; 115: 2801-2813.
9. Brown R.S., Thwaites B.K., Mongan P.D. Tranexamic acid is effective in decreasing postoperative
bleeding and transfusions in primary coronary artery bypass operations: a double-blind, randomized,
placebo-controlled trial. Anesth Analg 1997;85:963-970.
10.Casati V., Sandrelli L., Speziali G., et al. Hemostatic effects of tranexamic acid in elective thoracic
aortic surgery: A prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Thorac
Cardiovasc Surg 2002; 123: 1084-1091.
11.Dalmau A., Sabaté A., Acosta F., et al. Tranexamic acid reduces red cell transfusion better than
ε-Aminocaproic acid or placebo in liver transplantation. Anesth Analg 2000;91:29-34.
12.Dalmau A., Sabate A., Koo M., et al. The prophylactic use of tranexamic acid and aprotinin in
orthotopic liver transplantation: A comparative study. Liver Transpl 2004;10:279-284.
14.Ekbäck G., Axelsson K., Ryttberg L., et al. Tranexamic acid reduces blood loss in total hip
replacement surgery. Anesth Analg 2000; 91: 1124-1130.
15.Good L., Peterson E., Lisander B. Tranexamic acid decreases external blood loss but not hidden
blood loss in total knee replacement. Br J Anaesth 2003; 90: 596-599.
16.Hiippala S., Strid L., Wennerstrand M., Arvela V., et al. Tranexamic acid (Cyklokapron) reduces
perioperative blood loss associated with total knee arthroplasty. Br J Anaesth 1995; 74: 534-537.
17.Hiippala S.T., Strid L.J., Wennerstrand M.I., et al. Tranexamic acid radically decreases blood loss
and transfusions associated with total knee arthroplasty. Anesth Analg 1997; 84: 839-844.
18. Hoylaerts M., Lijnen H. R., Collen D. Studies on the mechanism of the antifibrinolytic action of
tranexamic acid. Biochim Biophus Acta 1981; 673: 75-85.
19.Ickx B.E., Van der Linden P.J., Melot C., et al. Comparison of the effects of aprotinin and tranexamic
acid on blood loss and packed red blood cell transfusion requirements during the late stages of
liver transplantation. Transfusion 2005; 46: 595-605.
20.Jansen A.J., Andreica S., Claeys M., et al. Use of tranexamic acid for an effective blood conservation
strategy after total knee arthroplasty. Br J Anaesth 1999; 83: 596-601.
Новая технология
кровесбережения в хирургии
13. Dubber A. H. C., McNicol G. P., Douglas A. S. Aminomethyl-cyclohexane-garboxylic acid (AMCHA),
a nev synthetic fibrinolytic inhibitor. Br J Haemotal 1965; 11: 237-245.
15
21.Katsaros D., Petricevic M., Snow N.J, et al. Tranexamic acid reduces postbypass blood use: a doubleblinded, prospective, randomized study of 210 patients. Ann Thorac Surg 1996; 61: 1131-1135.
22.Laupacis A., Fergusson D. Drugs to minimize perioperative blood loss in cardiac surgery: meta-analyses
using perioperative blood transfusion as the outcome. Anesth Analg 1997; 85: 1258-1267.
23.Mahdy A.M., Webster N.R. Perioperative systemic haemostatic agents. Br J Anaesth 2004; 93:
842-858.
24.Melander B., Gliniecki G., Granstrand B., et al. Biochemistry and toxicology of Amikapron*: the
antifibrinolytically active isomer of AMCHA (a comparative study with aminocaproic acid). Acta
Pharmacol Toxicol 1965; 22: 340-352.
25.Molenaar I.Q., Warnaar N., Groen H., et al. Efficacy and safety of antifibrinolytic drugs in liver
transplantation: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Transplantation
2007; 7: 185-194.
26.Neilipovitz D.T., Murto K., Hall L., et al. A randomized trial of tranexamic acid to reduce blood
transfusion for scoliosis surgery. Anesth Analg 2001; 93: 82-87.
27.Okamoto S., Nakajima T., Okamoto U., et al. A suppressing effect of e-amino-n-caproic acid on the
bleeding of dogs, produced with the activation of plasmin in the circulatory blood. Keio J Med
1959; 8: 247-266.
28.Okamoto S., Okamoto U. Amino-rnethyl-cyclohexane-carboxylic acid: AMCHA. A new potent inhibitor
of the fibrinolysis. Keio J Med 1962; 11: 105-115.
29. Okamoto S., Sato S., Takada Y., et al. An active isomer (trans-form) of AMCHA and its antifibrinolytic
(antiplasminic) action in vitro and in vivo. Keio J Med 1964; 13: 177-185.
30.Pleym H., Stenseth R., Wahba A., et al. Single-dose tranexamic acid reduces postoperative
bleeding after coronary surgery in patients treated with aspirin until surgery. Anesth Analg 2003;
96: 923-928.
31.Sethna N.F., Zurakowski D., Brustowicz R.M.,et al. Tranexamic acid reduces intraoperative blood
loss in pediatric patients undergoing scoliosis surgery. Anesthesiology 2005; 102: 727-732.
32.Shore-Lesserson L., Reich D.L., Vela-Cantos F., et al. Tranexamic acid reduces transfusions and
mediastinal drainage in repeat cardiac surgery. Anesth Analg 1996; 83: 18-26.
33. Thorsen S. Differences in the binding to fibrin of native plasminogen and plasminogen modified by proteolytic
degradation: influence of omegaaminocarboxylic acids. Biochim Biophys Acta 1975; 393: 55-65.
34.Vanek T., Jares M., Fajt R., et al. Fibrinolytic inhibitors in off-pump coronary surgery: a prospective,
randomized, double-blind TAP study (tranexamic acid, aprotinin, placebo). Eur J Cardiothorac Surg
2005; 28: 563-568.
35. Verstraete M. Clinical application of inhibitors of fibrinolysis. Drugs 1985; 29: 236-261.
36.Woodman R.C., Harker L.A. Bleeding complications associated with cardiopulmonary bypass.
Blood 1990; 76: 1680-1697.
37.Zabeeda D., Medalion B., Michael Sverdlov M., et al. Tranexamic acid reduces bleeding and the
need for blood transfusion in primary myocardial revascularization. Ann Thorac Surg 2002; 74:
733-738.
38.Zufferey P., Merquiol F., Laporte S.M.Sc., et al. Do Antifibrinolytics Reduce Allogeneic Blood
Transfusion in Orthopedic Surgery? Anesthesiology 2006; 105: 1034-1046.
39.Яворовский А.Г. и соавт., «Эффективность и безопасность транексамовой кислоты
и ε-аминокапроновой кислоты при операциях на сердце в условиях искусственного кровообращения», Анестезиология и реаниматология, №4, 2009.
40.Самсонова Н.Н. и соавт., «Исследование эффективности и безопасности транексамовой кислоты при операциях на сердце в условиях искусственного кровообращения», Грудная
и сердечно-сосудистая хирургия, №6, 2009.
16
Инструкция по медицинскому применению
препарата ТРАНЕКСАМ
Регистрационный номер: ЛСР – 001709/07-260707
Торговое название: Транексам
Международное (непатентованное) название: Транексамовая кислота
Лекарственная форма. Раствор для внутривенного введения
Состав. Активное вещество: транексамовая кислота — 50,00 г
Вспомогательные вещества — вода для инъекций — до 1 000 мл
Описание. Прозрачный или почти прозрачный бесцветный или со светло-коричневым оттенком раствор.
Фармакотерапевтическая группа. Гемостатическое средство.
Код АТХ. B02AA02
Фармакологические свойства
Транексамовая кислота — антифибринолитическое средство, специфически ингибирующее
активацию профибринолизина (плазминогена) и его превращение в фибринолизин (плазмин).
Обладает местным и системным гемостатическим действием при кровотечениях, связанных
с повышением фибринолиза, а также противовоспалительным, противоаллергическим, противоинфекционным и противоопухолевым действиями за счет подавления образования кининов и других активных пептидов, участвующих в аллергических и воспалительных реакциях. В эксперименте
подтверждена собственная анальгетическая активность транексамовой кислоты, а также сверхсуммарный потенциирующий эффект в отношении анальгетической активности опиатов.
Распределяется в тканях относительно равномерно (исключение — спинномозговая жидкость, где концентрация составляет 1/10 от плазменной); проникает через плацентарный и гематоэнцефалический барьер, в грудное молоко (около 1% от концентрации в плазме матери).
Обнаруживается в семенной жидкости, где снижает фибринолитическую активность, но не влияет
на миграцию сперматозоидов. Начальный объем распределения — 9-12 л. Связь с белками плазмы (профибринолизином) — менее 3%. В крови около 3% связано с белком (плазминогеном).
Концентрация в цереброспинальной жидкости составляет 1/10 от плазменной. Общий
почечный клиренс равен плазменному.
Антифибринолитическая концентрация в различных тканях сохраняется 17 ч, в плазме — до
7-8 ч.
Метаболизируется незначительная часть. Кривая «концентрация — время» имеет трехфазную форму с периодом полувыведения в терминальной фазе — 2 ч. Общий почечный клиренс
равен плазменному (7 л/ч).
Выводится почками (основной путь — гломерулярная фильтрация) — более 95% в неизмененном виде в течение первых 12 ч. Идентифицировано два метаболита транексамовой кислоты:
N-ацетилированное и дезаминированное производные. При нарушенной функции почек существует
риск кумуляции транексамовой кислоты.
Новая технология
кровесбережения в хирургии
Фармакокинетика
17
Показания к применению
Кровотечения или риск кровотечений на фоне усиления фибринолиза, как генерализованного (кровотечения во время операций и в послеоперационном периоде, послеродовые кровотечения, ручное отделение последа, отслойка хориона, кровотечение при беременности, злокачественные новообразования поджелудочной и предстательной желез, гемофилия, геморрагические
осложнения фибринолитической терапии, тромбоцитопеническая пурпура, лейкозы, заболевания
печени, предшествующая терапия стрептокиназой), так и местного (маточные, конизации шейки
матки по поводу карциномы, носовые, легочные, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия,
кровотечения после простатэктомии, экстракции зуба у больных с геморрагическим диатезом).
Оперативные вмешательства на мочевом пузыре. Хирургические манипуляции при системной воспалительной реакции (сепсис, перитонит, панкреонекроз, тяжелый и средней степени тяжести
гестоз, шок различной этиологии и др. критические состояния).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к препарату, субарахноидальное кровоизлияние.
С осторожностью — тромбогеморрагические осложнения (в сочетании с гепарином и непрямыми антикоагулянтами), тромбоз (тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболический синдром,
инфаркт миокарда), нарушения цветового зрения, гематурия из верхних отделов мочевыводящих
путей (возможна обструкция кровяным сгустком), почечная недостаточность (возможна кумуляция).
Способ применения и дозы
Внутривенно (капельно, струйно).
При генерализованном фибринолизе вводят в разовой дозе 15 мг/кг массы тела каждые
6-8 часов, скорость введения 1 мл/мин.
При местном фибринолизе рекомендуется введение препарата в дозе 250-500 мг 2-3 раза
в сутки.
При простатэктомии или операции на мочевом пузыре вводят во время операции 1 г, затем
по 1 г каждые 8 часов в течение 3 дней, после чего переходят на прием внутрь таблетированной
формы до исчезновения макрогематурии.
При высоком риске развития кровотечения, при системной воспалительной реакции в дозе
10-11 мг/кг за 20-30 минут до вмешательства.
Больным с коагулопатиями перед экстракцией зуба вводят в дозе 10 мг/кг массы тела,
после эстракции зуба назначают прием внутрь таблетированной формы препарата.
В случае нарушения выделительной функции почек необходима коррекция режима дозирования: при концентрации креатинина в крови 120-250 мкмоль/л назначают по 10 мг/кг два раза
в сутки; при концентрации креатинина 250-500 мкмоль/л назначают по 10 мг/кг один раз в сутки;
при концентрации креатинина более 500 мкмоль/кг назначают по 5 мг/кг один раз в сутки.
Побочные действия. Аллергические реакции (сыпь, кожный зуд, крапивница), диспептические явления (анорексия, тошнота, рвота, изжога, диарея), головокружение, слабость, сонливость, тахикардия, боль в грудной клетке, гипотензия (при быстром внутривенном введении),
нарушение цветового зрения, нечеткость зрительного восприятия; тромбоз или тромбоэмболия
(риск развития минимален).
18
Особые указания. При сочетанном применении с гемостатическими препаратами и гемокоагулазой возможна активация тромбообразования. Перед началом и в процессе лечения необходимо проведение осмотра окулиста (острота зрения, цветное зрение, глазное дно).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Фармацевтически несовместим с препаратами крови, растворами, содержащими пенициллин, урокиназой, гипертензивными средствами (норэпинефрином, дезоксиэпинефрином гидрохлоридом, метармином битартратом), тетрациклинами, дипиридамолом, диазепамом. Гемостатические
препараты, гемокоагулаза потенцируют активацию тромбообразования.
Форма выпуска
Ампулы 50 мг/мл. По 5 мл препарата в ампулу нейтрального стекла, по 5 ампул в контурную
ячейковую упаковку из пленки ПВХ и фольги алюминиевой.
По 1 или 2 контурных ячейковых упаковки вместе с инструкцией по применению помещают
в пачку картонную.
По 20, 50 или 100 контурных ячейковых упаковок соответственно с 10, 25 и 50 инструкциями по применению укладывают в коробки из картона или в ящики из гофрированного картона
(для стационара).
Условия хранения
Список Б. При температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года. Не использовать по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту врача.
Производитель:
«Мир-Фарм»,
Тел./факс (48439) 6-47-41
Маркетинг и дистрибьюция:
ООО «Штада Маркетинг»,
Россия, 119017, г. Москва, ул. Б. Ордынка, д. 44, стр. 4,
тел.: (495) 984 28 40, (495) 783 13 03.
Новая технология
кровесбережения в хирургии
Россия, 249030, Калужская область, г. Обнинск, ул. Королева, д. 4,
19
Маркетинг и дистрибьюция:
ООО «Штада Маркетинг»
119017, г. Москва,
ул. Большая Ордынка, д. 44, стр. 4
тел./факс: (495) 783-13-03
www.stada.ru