Новый подход к коррекции гиперпигментации

НОВЫЕ ПОДХОДЫ
Новый подход к коррекции
гиперпигментации
по материалам статей З. Обаджи (Калифорния, США)
и Дж. М. Кенкела (Техас, США)
ИНЕССА СААКЯН, директор
по маркетингу компании «Маруга»
Москва
34
KOSMETIK international №2/2015
Меланогенез — процесс сложный и все еще до конца не
изученный. Какие активные вещества способны препятствовать его развитию? На каких этапах меланогенного пути они «подключаются» к борьбе с гиперпигментацией? И как соблюсти баланс между желанием
пациента избавиться от темных пятен и необходимостью защиты кожи от ультрафиолетового излучения?
НОВЫЕ ПОДХОДЫ
Г
ная» пигментация, возможно
также развитие охроноза. Исследователи полагают, что в ответ на длительное воздействие
ГХ на меланоциты неизбежно
«
мощью чередующейся схемы лечения. На первом этапе используется гидрохинон в течение
4–6 недель — до осветления кожи; на втором, в следующие 4–6
Клиницист должен соразмерять желание пациента
иметь более светлую кожу с необходимостью ее защиты от ультрафиолетового излучения. В идеале
осветляющее средство должно замедлять синтез
меланина, но не останавливать его полностью.
возникает резистентность к нему, а это ведет к повышенной выработке меланина.
По мнению ряда ученых, например Parvez S. и соавт. (2006), разрешить эту несколько парадоксальную ситуацию можно с по-
недель, кожа «отдыхает» от ГХ,
а применяется препарат, содержащий отбеливающие и противовоспалительные ингредиенты, ретинол, антиоксиданты; его
задача — стабилизация вызванных действием гидрохинона
Ebanks 2009 Int J MolSci, P4068
иперпигментация — проблема, которая продолжает
волновать косметологов,
несмотря на многочисленные
исследования и разработки различных путей ее решения. Веществом, которое с наибольшим
успехом осветляет кожу, признан гидрохинон (ГХ), применяемый более 50 лет. Научно доказана клиническая эффективность применения 4% ГХ в лечении мелазмы и других нарушений пигментации как в монотерапии, так и в комбинации
с другими препаратами. Гидрохинон ингибирует тирозиназу,
связывая медь в активном центре фермента. Однако, как показали клинические наблюдения,
при длительном или постоянном его применении возникает
обратный эффект — «рикошет-
Рис. 1. Процесс меланогенеза в эпидермальных меланосомах (вмешательство в меланогенез и ингибирование тирозиназы может способствовать осветлению кожи).
KOSMETIK international №2/2015
35
НОВЫЕ ПОДХОДЫ
ного пути — воспаление, перенос
меланосом в кератиноциты, преобразование тирозина и т.д.
Далее рассмотрим подробнее
активные вещества такого препарата. Важно, что каждый из
них подключается к воздействию на меланогенез на определенном его этапе.
Экстракт Stachys officinalis
Рис. 2. Stachys officinalis, или буквица лекарственная, ингибирует передачу
сигнала в меланоцит.
процессов; затем схема повторяется. Такое лечение позволяет
избежать формирования резистентности к ГХ, увеличив интервал между его применением,
но сохранив эффективность
действия этого вещества.
Теоретически, любое вещество,
ингибирующее каталитическую
функцию тирозиназы, может
использоваться для косметического осветления кожи. Однако
клиницист должен соразмерять
желание пациента иметь более
светлую кожу с необходимостью
ее защиты от ультрафиолетового излучения. В идеале осветляющее средство должно замед-
лять синтез меланина, но не останавливать его полностью.
Надо сказать, что колоссальным
прогрессом в разработке составов осветляющих препаратов
стало открытие способности
растительных экстрактов и новых химических соединений ограничивать избыточную выработку меланина и ускорять процесс клеточного обновления
у пациентов с нарушениями
пигментации.
Сегодня в косметологии перспективным решением проблемы гиперпигментации считают депигментирующие средства, ингредиенты которых могут воздействовать на разные этапы меланоген-
В начале меланогенеза гиперпигментацию могут вызвать воспалительные процессы. Простагландины,
лейкотриены
и тромбоксаны — все они стимулируют активность тирозиназы
как ответ на воспаление. Поэтому применение веществ, препятствующих воспалению, может
минимизировать развитие пигментации. Одно из таких веществ — Stachys officinalis (буквица лекарственная) — действует
как медиатор (модулятор) воспаления, ингибирующий передачу
сигнала в меланоцит в присутствии мессенджеров воспаления
(рис. 2). Эффективность экстрактов растений рода Stachys
как
противовоспалительных
средств была доказана в ряде лабораторных и клинических исследований (Haznagy R.E. и соавт., 2012; Khаnavy M. Т. и соавт.,
2005; Skaltsa H.и соавт., 2000
и др.). В частности, в экспери-
Синтез меланина
С
интез меланина из аминокислоты L-тирозина
происходит в меланоцитах в
особых внутриклеточных
органеллах — меланосомах,
которые затем переносят
его в эпидермальные клетки
— кератиноциты. Тирозиназа катализирует первые два
этапа этого процесса: 1) гидроксилирование тирозина
до ДОФА (3-(3,4-дигидроксифенил)-аланина); 2) окисле-
36
KOSMETIK international №2/2015
ние ДОФА до дофахинона.
Эти этапы решающие, так
как если они проходят без
нарушений, то все последующие, при физиологическом
значении рН, развиваются
уже автоматически — другие ферменты (тирозиназасвязанный белок 1(TYRP1),
дофахром-таутомераза (DCT)
и др.) вовлекаются в меланогенный путь, который
приводит к синтезу эумела-
нина (окрашивает кожу в
коричнево-черные оттенки)
и феомеланина (дает красно-желтые тона). Таков механизм формирования нормальной пигментации кожи
(рис. 1).
Гиперпигментация возникает, если в меланоцитах вырабатывается избыток меланина или если в эпидермальных клетках удерживается
слишком много меланина
вследствие нарушения нормального процесса клеточного обновления.
НОВЫЕ ПОДХОДЫ
Рис. 3. Динамика противопапульного действия S. officinalis.
ментах на крысах ацетоновые
и метаноловые экстракты разных видов Stachys демонстрировали эффект, сравнимый с действием НПВС (диклофенака натрия, ибупрофена и пр.). По мнению исследователей, это связано
с тем, что растения рода Stachys
продуцируют иридоиды — вещества, которые, как минимум частично, ответственны за противовоспалительное действие.
В клиническом исследовании
(опубликовано японской компанией Ikedo Corporation) 29 пациентов с акне (в возрасте
15–25 лет) наносили крем с 1%
S. officinalis 2 раза в день в течение 30 дней. Внешний вид кожи
участников заметно улучшился:
наблюдали регрессию сыпи
и воспаления, уменьшение пигментации и покраснения. Были
получены следующие данные по
противовоспалительному действию (рис. 3):
■ к началу исследования изначально у всех пациентов имелись папулы и пустулы;
■ к 15-му дню папулы были отмечены у 70% наблюдаемых (сокращение на 30%), пустулы —
у 50% (сокращение в 2 раза);
■ к 30-му дню противопапулезный эффект возрос — папулы
сохранились только у 60% пациентов, а противопустульный эффект снизился — приблизительно у 60% участников были отмечены пустулы.
38
KOSMETIK international №2/2015
«
мин и глюкуроновую кислоту)
действуют как дополнительные
субстраты для продукции гидрохинона in situ.
Так, в доклинических исследованиях (Ebanks J.P. и соавт., 2009)
было выявлено, что глюкозамин
подавляет гликозилирование
белка, что, в свою очередь, ингибирует пигментацию и изменяет структуру и функцию меланогенных компартментов клеток
меланомы В16.
Колоссальным прогрессом в разработке составов
осветляющих препаратов стало открытие способности растительных экстрактов и новых химических
соединений ограничивать избыточную выработку
меланина и ускорять процесс клеточного обновления у пациентов с нарушениями пигментации.
Сегодня в косметологии перспективным решением проблемы гиперпигментации считают депигментирующие средства, ингредиенты которых могут воздействовать на разные этапы меланогенного пути — воспаление, перенос меланосом в кератиноциты, преобразование тирозина и т.д.
Исследования показали высокую клиническую безопасность
S. officinalis.
N-ацетилглюкозамин
В другом эксперименте (Hu Z.M.
и соавт., 2009) было показано,
что индуцирование N-ацетилглюкозамином снижения содержания меланина носит дозозависимый характер.
Событием, критичным для прогрессирования меланогенеза, является гликозилирование тирозиназы. N-ацетилглюкозамин
(NAG) (рис. 4) — аминосахар,
способный ингибировать этот
этап, чем и обусловлено его депигментирующее действие. Кроме того, NAG действует как субстрат для выработки веществ, отвечающих за увлажненность кожи — гиалуроновой кислоты, гепарансульфата и протеогликанов. Некоторые исследователи
(Bissett D.L. и др., 2007) предполагают, что NAG и его метаболиты (которые включают глюкоза-
Bissett D.L. и соавт. (2007) провели 8-недельное двойное слепое,
сплит-фейс исследование, в котором 50 участниц из Японии
(25–55 лет) применяли топический 2% N-ацетилглюкозамин.
Исследование показало его эффективность как в улучшении
внешнего вида пигментированного участка кожи лица, так
и в плане сокращения площади
пятна.
Kimball A. и соавт. (2010) выполнили 8-недельное двойное слепое, плацебо-контролируемое,
сплит-фейс исследование с на-
НОВЫЕ ПОДХОДЫ
редь, был эффективнее контрольного плацебо.
N-ацетилглюкозамин хорошо
переносился участниками этих
исследований. Нежелательные
реакции — легкое или умеренное раздражение кожи — развились менее чем у 3,5% добровольцев в обоих исследованиях.
Глутатион
Рис. 4. В исследованиях выявлено,
что N-ацетилглюкозамин снижает
содержание меланина.
Рис. 5. Глутатион инактивирует
тирозиназу, блокируя ее созревание
и перенос к премеланосомам, что
вызывает осветление кожи.
блюдением 35 участниц европеоидной расы (35–65 лет) с солнечным лентигинозом с обеих
сторон лица.
Использовалось три состава:
плацебо как контроль, ниацинамид 4%, ниацинамид 4% + N-ацетилглюкозамин 2%. К 8-й неделе
была отмечена достоверно большая эффективность комбинированного состава в сокращении площади гиперпигментации, чем ниацинамида отдельно
(р=0,017), который, в свою оче-
В премеланосомах фермент тирозиназа преобразует тирозин
в L-дигидроксифенилаланин
(L-ДОФА). Вещество, инактивирующее тирозиназу, блокируя
ее созревание и перенос к премеланосомам, такое как глутатион, может способствовать осветлению кожи.
Глутатион (рис. 5) инактивирует
тирозиназу двумя путями: ингибируя ее гликозилирование и связывая медь, активирующую этот
фермент. Он также способствует
преобразованию дофахинона
в феомеланин. В начале каскада
меланогенных реакций глутатион оказывает антиоксидантное
действие, уничтожая свободные
радикалы и пероксиды, инициирующие меланогенез.
В рандомизированном, двойном
слепом, плацебо-контролируемом
исследовании
(Arjinpathana N., 2012) оценивали ос-
ветляющее кожу действие глутатиона, применяемого перорально. Показатели меланина снижались значительно больше
у участников, получавших глутатион, чем у испытуемых в контрольной группе.
Глутатион хорошо переносился
в течение всех 4 недель наблюдения, однако долгосрочная безопасность должна исследоваться на большей выборке (в этом
исследовании участвовало всего
60 пациентов).
Изофлавоны сои
Соевые бобы содержат множество компонентов, проявляющих
в коже биологическую активность: антиоксиданты (генистеин) и малые ингибиторы протеиназ, включающие соевый ингибитор трипсина (STI), ингибитор
протеаз Баумана-Бирка (BBI).
Kang S. и соавт. (2003) показали,
что местно наносимый генистеин быстро впитывается в кожу.
В своей химически восстановленной форме он также действует как антиоксидант, поглощая
активные формы кислорода. Однако в лечении кожной пигментации его основная роль — ингибировать тирозинкиназу.
Что касается соевых ингибиторов протеиназ, то их воздействие на меланогенез связано с по-
Фото 1. Пациентка N. с гиперпигментацией кожи лица: а — до, б — через
6 месяцев ежедневного применения препарата ZOMedical Brightenex.
KOSMETIK international №2/2015
39
НОВЫЕ ПОДХОДЫ
меланосом, что ведет к обратимой депигментации (рис. 6).
Рис. 6. Изофлавоны соевых бобов ингибируют перенос меланосом.
давлением активности клеточных рецепторов PAR-2. В работе
Leyden J. (2011) было выявлено,
что активируемые протеазами
рецепторы 2 (PAR-2) находятся
на поверхности не меланоцитов,
а кератиноцитов. Рецепторы
PAR-2 участвуют в развитии и регуляции воспаления, поэтому
могут играть определенную роль
при таких состояниях, как поствоспалительная гиперпигментация. Экспрессия PAR-2 увеличивается в коже человека после
воздействия
УФ-излучения.
По данным Wallo W. (2007), PAR-2
опосредуют перенос меланосом
от меланоцитов к кератиноцитам, образуя эпидермальный меланиновый комплекс. Davis E.S.
и соавт. (2010) показали, что соевый ингибитор трипсина (влияющий на протеолиз), ингибитор Баумана-Бирка (подавляющий активность химотрипсина)
инактивируют клеточные рецепторы PAR-2, вследствие этого
снижается способность кератиноцитов фагоцитировать меланосомы, ингибируется перенос
Рис. 7. Молекулярная структура ретинола. Доклинические исследования
показали, что ретинол способен ингибировать синтез меланина в клетках меланомы, подавляя экспрессию тирозиназы.
40
KOSMETIK international №2/2015
В доклинических исследованиях экстракт соевого молока и соевых бобов, применявшийся
в течение 8 недель, сокращал
пигментацию у юкатанских свиней темной масти.
В клиническом 12-недельном,
рандомизированном, двойном
слепом, плацебо-контролируемом исследовании, проведенном компанией Johnson &
Johnson, участвовало 68 пациентов с пятнистой гиперпигментацией. На 12-й неделе пятна стали светлее (степень пигментации снизилась не менее чем на
единицу) у 90% пациентов, применявших препарат сои, в группе плацебо — на 53% .
Исследование показало, что местное нанесение изофлавонов
сои хорошо переносится. Так
как ингибирование переноса
меланосом с помощью STI обратимо, побочные эффекты: эритема, сухость, зуд и чувство жжения/пощипывания — были выражены минимально.
Ретинол
Ретинол (рис. 7) диссоциируется
с помощью ферментов кожи до
ретиноевой кислоты (биологически активной формы витамина А). Это вещество стимулирует
естественный процесс восстановления кожи, поддерживая
экспрессию глюкозаминогликанов, связывающих молекулы воды. Тем самым обеспечиваются
желаемые видимые изменения:
кожа становится более упругой,
ее тон и текстура выравниваются, эпидермис утолщается, морщины уменьшаются. Кроме того,
ретинол ингибирует индукцию
матриксных металлопротеиназ,
вызванную воздействием УФ-излучения, и ассоциированное
снижение продукции коллагена.
В доклинических исследованиях
(Sato K. и соавт., 2007, и др.) рети-
НОВЫЕ ПОДХОДЫ
Рис. 10. Ситостерол, содержащийся в буддлее (Buddleja), нейтрализует раздражение кожи в ответ на
действие ретинола.
нол ингибировал синтез меланина в клетках меланомы, подавляя экспрессию тирозиназы.
Ретинол в целом безопасен, однако при его местном применении может развиваться фоточувствительность, поэтому пациентам рекомендуется избегать избыточного воздействия
солнечных лучей и применять
солнцезащитные средства. Может проявляться слабая ретиноидная реакция (зуд, жжение
в месте нанесения препарата,
эритема и шелушение) — как
правило, в первые несколько
дней после начала терапии.
Добавление в депигментирующий препарат таких натуральных веществ, как ситостерол —
известный компонент растений
семейства Buddleja (рис. 10) —
одновременно с ретинолом может нейтрализовать вызванное
им раздражение кожи.
В ряде исследований, например
в работе Solano F. (2006), доказано, что она препятствует синтезу
меланина, восстанавливая окисленный дофахинон до ДОФА,
то есть обращая вспять меланогенный процесс. К сожалению,
чистая аскорбиновая кислота
очень нестабильна, она окисляется и распадается в водных растворах. Ее более стабильная
форма — глюкозид аскорбиновой кислоты, также известный
как 2-О-альфа-D-глюкопиранозил-L-аскорбиновая
кислота
(АА–2G), в коже гидролизуется
в аскорбиновую кислоту.
«
повреждающее действие УФ-излучения на кератиноциты, способствовать синтезу коллагена
в фибробластах кожи человека.
Заключение
В научных исследованиях последних десятилетий выявлены
химические изменения, происходящие на каждом этапе меланогенного пути, как у здоровых
людей, так и у людей с нарушениями пигментации кожи. Полученные данные позволили определить вещества, препятствующие синтезу меланина на разных
Научно доказана клиническая эффективность
применения гидрохинона (4%) в лечении мелазмы и других нарушений пигментации. Однако, как
показали клинические наблюдения, при длительном или постоянном его применении возникает
обратный эффект — «рикошетная» пигментация,
возможно также развитие охроноза. Исследователи полагают, что в ответ на длительное воздействие гидрохинона неизбежно возникает резистентность к нему, а это ведет к повышенной выработке
меланина.
2-глюкозид аскорбиновой кислоты так же, как и аскорбиновая
кислота, обладает антиоксидантным, противовоспалительным и солнцезащитным свойствами. Он может ингибировать
этапах этого процесса. Препарат,
в составе которого объединены
все эти вещества, может оказать
эффективную помощь в лечении
гиперпигментации и мелазмы
(Фото 1, 2).
2-глюкозид аскорбиновой
кислоты
Аскорбиновая кислота известна
прежде всего своим антиоксидантным действием в отношении поглощения и нейтрализации супероксидных радикалов.
Фото 2. Пациентка А. с гиперпигментацией кожи лица: а — до, б — через
5 месяцев ежедневного применения препарата ZOMedical Brightenex.
KOSMETIK international №2/2015
41