Генетическая предрасположенность к гемолитико

www.acpmedicine.com
Vol. 28 No. 4 April 2005
Genetic Predisposition to Hemolytic-Uremic Syndrome
Генетическая предрасположенность к гемолитико-уремическому синдрому
John P. Atkinson, MD
Washington University School of Medicine
Гемолитико-уремический синдром (ГУС) представляет собой семейную «триаду»
симптомов,
состоящую
из
микроангиопатической
гемолитической
анемии,
тромбоцитопении и острой почечной недостаточности, которая развивается у здоровых (в
других отношениях) людей, обычно у детей. ГУС развивается в виде двух форм. Первая,
наиболее часто встречающаяся форма, особенно в группах детей, развивается через
несколько дней после кровавой диареи, обусловленной инфекцией E.coli O157:H7. Шигаподобный токсин, продуцируемый этим кишечным микроорганизмом, сорбируется на
лейкоцитах и током крови переносится на эндотелиальные клетки клубочков почек.
Токсин повреждает микрососудистый эндотелий, приводя к нарастанию прокоагулянтной
активности.
Вторая форма известна, как атипичный ГУС (аГУС). Патоморфологически аГУС
идентичен ГУС: почечная биопсия обнаруживает тот же самый набор изменений. Однако
клинически эти формы значительно отличаются: аГУС является семейной, более тяжелой
и рецидивирующей формой, нежели ГУС; более 50% больных нуждаются в гемодиализе,
в противоположность этому у детей с ГУС часто функция почек восстанавливается
полностью.
Чтобы подтвердить генетическую природу аГУС, который возникает в семьях из
поколения в поколение, английские исследователи провели полное изучение генома 3
кровных родственников с семейным аГУС [1]. У всех 3 родственников повреждение было
обнаружено в одном и том же локусе, который включал группу генов хромосомы 1. Эти
гены были названы регуляторами активации комплемента (РАК). У одного родственника
при секвенировании генома была обнаружена мутация гена фактора Н, плазменного
белка, регулирующего ключевой С3-компонент комплемента. С момента публикации
данного исследования от 20% до 30% больных семейной или спорадической формой ГУС
имели мутации в гене фактора Н [2].
При изучении генома второго родственника, мутация была найдена в другом гене этой
же группы, кодирующем рецептор CD46 (мембранный белок-кофактор) [3]. Этот хорошо
экспрессируемый ингибитор комплемента так же контролирует активацию С3.
Впоследствии исследование дополнительных больных аГУС установило, что от 10% до
20% из них имеют мутацию в гене рецептора CD46. Мутация у третьего родственника все
же должна быть определена.
Фактор Н и CD46 контролируют С3 путем регуляторного механизма, названного
кофакторной активностью. В этом процессе способность критического С3b фрагмента
усиливать деятельность комплементарного каскада блокируется сериновой протеазой
крови, известной, как фактор I (ген, кодирующий данный фермент, расположен на
хромосоме 4). Для того, чтобы фактор I полностью выполнял свою функцию,
кофакторный белок, например, фактор Н или мембранный белок-кофактор, должен в
первую очередь связаться с С3b. Исследование семей с аГУС на фактор I показало, что
другие 10-20% являются гетерозиготами по мутации данного белка [4]. Таким образом,
примерно 50% больных с аГУС имеют мутации в одном из 3 белков: факторе Н, CD46 или
фактор I, которые регулируют С3b через кофакторную активность. Большинство больных
гетерозиготны по этим мутациям. Заболевание развивается у них, несмотря на
нормальную экспрессию непораженного аллеля и адекватное количество фермента.
Каким образом дефект в кофакторной активности ведет к развитию аГУС? Гипотеза
состоит в том, что пока еще неизвестный пусковой механизм ведет к повреждению
эндотелия клубочков. У нормальных людей активация комплемента на этой
поврежденной ткани происходит, но очень ограниченно. Однако у людей, у которых
имеется дефицит регуляторной активности, происходит патологическая чрезмерная
активация системы комплемента. Воспалительные и модифицирующие мембрану
вещества, образующиеся при такой активации, активируют адгезины, опсонины и
нарушают целостность клеточной мембраны. Эти молекулы, вероятно, работают вместе и
способствуют развитию прокоагулянтного статуса.
Данный новый генетический аспект в этиологии аГУС имеет диагностическое и
терапевтическое значение. Исследование функциональных и антигенных уровней фактора
Н, фактора I, компонента комплемента С3, рецептора CD46 потенциально поможет
установить диагноз дефицита белков, регулирующих систему комплемента. Некоторые из
этих тестов широко не распространены, однако, и их трактовка является сложной.
Следовательно, они не могут являться адекватным скрининговым методом. Напротив,
генетические исследования больных с развившимся аГУС, вероятно, в скором времени
станут рутинными, особенно если станет доступной трансплантация почки. Плазменные
белки фактор Н и фактор I синтезируются в печени и, таким образом, рецидивирование
болезни после пересадки почки возможно у группы больных с мутациями этих факторов.
Напротив, CD46 синтезируется клетками почек и, таким образом, пересадка почки от
здорового члена семьи или аллогенного донора излечит такого больного. Эти открытия
дают возможность использовать ингибиторы компонентов комплемента в острый период
заболевания. В настоящее время ни один из таких препаратов не применяется, но
несколько исследуемых веществ находятся на пути к использованию.
Определение дефицита комплемент-регулирующего белка как основополагающей
причины аГУС указывает на большие возможности генетического метода исследования в
семьях с аГУС. Пока не было проведено изучение генома таких больных, врачи лишь
подозревали, что регулятор комплемента может играть роль при синдроме ГУС.
Литература
1. Warwicker P, Goodship TH, Donne RL, et al: Genetic studies into inherited and sporadic hemolytic uremic syndrome.
Kidney Int 53:836, 1998 [PMID 9551389]
2. Zipfel P, Naumann HP, Jozsi M: Genetic screening of hemolytic uremic syndrome. Curr Opin Nephrol Hypertens 12:653,
2003 [PMID 14564205]
3. Goodship TJ, Liszewski MK, Kemp EJ, et al: Mutations in CD46, a complement regulatory protein, predispose to atypical
HUS. Trends Mol Med 10:226, 2004 [PMID 15121049]
4. Fremeaux-Bacchi V, Dragon-Durey MA, Blouin J, et al: Complement factor I: a susceptibility gene for atypical
haemolytic uraemic syndrome. J Med Genet 41:e84, 2004 [PMID 15173250]
johnatkinsonmd@webmd.net