РОЛЬ ПРЕНАТАЛЬНОЙ ГИПОКСИИ В МЕХАНИЗМЕ

№ 3 - 2014 г.
14.00.00 медицинские науки
УДК 618.33-001.8:616.124.2-008
РОЛЬ ПРЕНАТАЛЬНОЙ ГИПОКСИИ
В МЕХАНИЗМЕ ФОРМИРОВАНИЯ
«ГИПЕРЭХОГЕННОГО
ВНУТРИСЕРДЕЧНОГО ФОКУСА»
У ПЛОДА
Е. И. Малинина1, Т. В. Чернышева1, О. А. Рычкова1, Н. Ю. Южакова1, О. М. Некрасова2,
Е. Н. Максюкова3
1
ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Минздрава России
(г. Тюмень)
2
ООО «Лаборатория Гемотест» (г. Москва)
3
ГБУЗ ТО «Роддом № 2» (г. Тюмень)
Действие пренатальной гипоксии, особенно во втором и третьем триместрах
беременности, приводит к развитию кардиального ремоделирования с формированием
очагов фиброза на папиллярных мышцах и сухожильных хордах, определяемых
пренатально в виде «гиперэхогенных внутрисердечных фокусов», и активации
матриксной металлопротеиназы-9 в пуповинной крови новорожденного.
Ключевые слова: гипоксия, матриксные металлопротеиназы, пуповинная кровь,
гиперэхогенный внутрисердечный фокус.
Малинина Елена Игоревна — ассистент кафедры детских болезней лечебного
факультета с курсом аллергологии и иммунологии ГБОУ ВПО «Тюменская
государственная медицинская академия», e-mail: malininaele@mail.ru
Чернышева Татьяна Викторовна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры
детских болезней лечебного факультета с курсом аллергологии и иммунологии ГБОУ ВПО
«Тюменская государственная медицинская академия», рабочий телефон: 8 (3452)
46-15-16, e-mail: cardio72@rambler.ru
Рычкова Ольга Александровна — доктор медицинских наук, заведующий кафедрой
детских болезней лечебного факультета с курсом аллергологии и иммунологии ГБОУ ВПО
«Тюменская государственная медицинская академия», рабочий телефон: 8 (3452)
46-15-16, e-mail: richkovaoa@mail.ru
Южакова Наталья Юрьевна — кандидат медицинских наук, заведующий клинической
лабораторией многопрофильной клиники при ГБОУ ВПО «Тюменская государственная
медицинская академия», рабочий телефон: 8 (3452) 20-05-10
Некрасова Ольга Михайловна — врач акушер-гинеколог, врач УЗИ ООО «Лаборатория
Гемотест», г. Москва, рабочий телефон: 8 (495) 532-13-13, e-mail: towoman@ya.ru
Максюкова Елена Николаевна — врач акушер-гинеколог, главный врач ГБУЗ
ТО «Роддом № 2», г. Тюмень, рабочий телефон: 8 (3452) 50-48-39
Введение. Гипоксия плода как острая, так и хроническая оказывает воздействие
на формирование и рост всех органов и систем растущего организма, особенно
на центральную нервную и сердечно-сосудистую системы [4]. Наиболее значимой
реакцией сердечно-сосудистой системы на гипоксию является изменение коронарного
кровотока с нарушением кровоснабжения участков эндокарда и папиллярных мышц
плода и активацией гипертрофических и фибротических реакций с формированием
кардиального ремоделирования, диагностируемого пренатально в виде «гиперэхогенных
внутрисердечных фокусов» (ГВФ) [10]. Прогностическая значимость данного
ультразвукового маркера остается предметом дискуссий: маркер ли это хромосомных
аномалий, врожденной патологии сердца или других органов, или вариант нормального
развития клапанно-хордального аппарата [2, 9]. В последние годы выяснили, что
основными факторами процесса ремоделирования соединительной ткани, в частности
кардиального ремоделирования являются матриксные металлопротеиназы (ММП),
активность которых наиболее выражена в течение всего эмбриогенеза и прогрессивно
снижается после рождения. Оценка уровня ММП может служить не только важным
прогностическим, но и мониторинговым показателем успешного формирования плаценты
и адекватного кровоснабжения плода в целом [6]. Однако информация о референтных
значениях концентраций ММП в пуповинной крови новорожденных практически
отсутствует.
Цель исследования — поиск возможных корреляций уровня ММП-2 и −9 в пуповинной
крови доношенных новорожденных с наличием ультразвукового маркера ГВФ.
Материалы и методы. Обследовано 50 доношенных новорожденных, родившихся в ГЛПУ
ТО «Перинатальный центр», г. Тюмень. Сформированы 2 группы сравнения: в первую
группу включены 25 детей с наличием ГВФ по данным протокола пренатального
скрининга, вторая группа представлена 25-ю новорожденными без изучаемого маркера
от женщин, выбранных методом паракопий.
Наиболее значимые признаки для развития фетоплацентарной недостаточности
в течение антенатального периода новорожденных представлены в табл. 1.
Таблица 1
Характеристика антенатального анамнеза новорожденных (р = 0,25)
1-я группа
(новорожденные с ГВФ)
n = 25
2-я группа
(контрольная)
n = 25
27,7 ± 0,8
26,1 ± 0,66
Соматическая патология матери
9
12
Гинекологическая патология (эндометриоз, миома)
2
1
9
5
6
3
Показатель
Возраст матерей (года)
Инфицированность матерей
IgG к CMV ≥ 1: 3200
IgG к chlam., ur.ureal.,
toxoplasma
ОАА
8
5
Анемия
12
7
Гестоз II половины
6
7
Угроза прерывания
14
14
Дисфункция плаценты
12
11
Средний возраст матерей в группах составил 27,7 ± 0,8 и 26,1 ± 0,7 года соответственно.
У матерей отсутствовали клинические признаки острой и реактивации хронической
инфекции, но при серологическом исследовании крови выявлялась инфицированность
цитомегаловирусом (ЦМВ), вирусом простого герпеса (ВПГ), уреаплазмой, хламидией,
токсоплазмой с обнаружением IgG в различных титрах в обеих группах.
Все 50 новорожденных родились в сроке гестации 38–40 недель без фенотипических
признаков синдрома Дауна и врожденных пороков развития. Соотношение мальчиков
и девочек в группах было 10 и 15, 14 и 11 соответственно. Средняя масса тела
у новорожденных первой группы была несколько ниже 3228 ± 129,3 г, чем второй —
3542,59 ± 82,2 г.
Определение концентрации ММП-2 и ММП-9 в сыворотке пуповинной крови
осуществлялось иммуноферментным методом тест-системой для ММП-2 R&D Systems
Quantikine ELISA и ММП-9 eBioscience Platinum ELISA. Кровь получали из культи
пуповины после отделения плаценты при физиологических и оперативных родах
доношенных новорожденных с учетом информированного согласия матерей.
Результаты. В результате проведенного исследования установлено повышение
концентрации ММП-2 и −9 у детей с пренатально диагностированным ГВФ по сравнению
с новорожденными контрольной группы (табл. 2).
Таблица 2
Уровни ММП-2, −9 в сыворотке пуповинной крови новорожденных
Показатель
1-я группа
(новорожденные с ГВФ) n = 25
2-я группа
(контрольная)
n = 25
р критерий
ММП-2, нг/мл
408,68 ± 61,90
290,11 ± 42,1
0,050
ММП-9, нг/мл
531, 13 ± 43,77*
241,17 ± 44,52
< 0,001
Так, концентрация ММП-2 в первой группе исследования составила 408,68 нг/мл, что
в 1,4 раза выше, чем в контроле. Концентрация ММП-9 у новорожденных с ГВФ достигала
507,27 нг/мл, превышая показатель контрольной группы в 2,2 раза, т.е. наиболее
значительные и достоверные отклонения отмечены для значений ММП-9.
При сопоставлении результатов исследования с результатами исследования здоровых
доношенных новорожденных, не испытывающих гипоксии, установлено, что показатели
концентрации ММП-2 и −9 в пуповинной крови были ниже. Это иллюстрирует мнение
многих авторов о том, что гипоксия сопровождается активацией металлопротеиназ [3, 5–8,
10], причем в разной степени при остром и хроническом воздействии [2] (табл. 3, 3а и 4,
4а).
Таблица 3
Концентрация ММП-2, −9 у новорожденных с острой интранатальной гипоксией
Показатель
1-я группа
2-я группа
p критерий
ММП-2, нг/мл 355,03 ± 58,81 289,01 ± 16,21
0,517
ММП-9, нг/мл 536,90 ± 76,30 513,36 ± 46,94
0,927
Таблица 3а
Концентрация ММП-2, −9 у новорожденных с острой интранатальной гипоксией
Показатель
1-я
группа
Новорожденные
без гипоксии
(c ГВФ)
p критерий
2-я
группа
Новорожденные
без гипоксии
(без ГВФ)
p критерий
ММП-2,
нг/мл
355,03
± 58,81
330,103 ± 56,36
0,810
289,01
± 16,21
201,09 ± 35,93
0,050
ММП-9,
нг/мл
536,90
±
76,30*
205,63 ± 40,45
0,045
513,36
±
46,94*
145,60 ± 28,38
0,025
Примечание: * — сравнение с группой новорожденных без гипоксии
Таблица 4
Концентрация ММП-2, −9 у новорожденных с хронической внутриутробной гипоксией
Показатель
1-я группа
2-я группа
p критерий
ММП-2, нг/мл
347,015 ± 60,56
318,174 ± 27,21
0,270
ММП-9, нг/мл 517,89 ± 149,33* 227,30 ± 114,93
0,049
Таблица 4а
Концентрация ММП-2, −9 у новорожденных с хронической внутриутробной
гипоксией
Показатель
1-я
группа
Новорожденные
без гипоксии
(c ГВФ)
p критерий
2-я
группа
Новорожденные
без гипоксии
(без ГВФ)
p критерий
ММП-2,
нг/мл
347,015
± 60,56
330,103 ± 56,36
0,430
318,174
± 27,21
201,09 ± 35,93
0,120
ММП-9,
нг/мл
517,89
±
149,33*
205,63 ± 40,45
0,023
227,30
±
114,93
145,60 ± 28,38
0,250
Примечание: * — сравнение с группой новорожденных без гипоксии
Достоверное преобладание повышения ММП-9 при гипоксии усиливается в группе
новорожденных с ГВФ, отражая, вероятно, более значительный уровень деградации
соединительно-тканного матрикса. ММП-2 не продемонстрировала каких-либо значимых
отклонений во всех группах, что исключает ее из достоверных сывороточных маркеров
гипоксии плода, так как она содержится преимущественно в тканях, а не в лейкоцитах
пуповинной крови в отличие от ММП-9. Однозначные изменения констатированы и при
хронической внутриутробной гипоксии. Колебания ММП-2 варьировали в небольших
пределах и были статистически незначимы. Наиболее показательными и вариабельными
явились изменения уровня ММП-9, будучи достоверно выше в группе новорожденных
с хронической гипоксией и ГВФ.
Представляется перспективным дальнейшее изучение взаимосвязей ММП
и особенностей антенатального анамнеза новорожденных с ГВФ для понимания
механизмов формирования данного феномена и создания алгоритмов диагностики
и динамического наблюдения.
Выводы
1. Гипоксия плода как острая, так и хроническая сопровождается повышением уровня
ММП-2 и −9, отражая степень воздействия окислительного стресса на организм плода.
2. Повышение концентрации ММП-9 является более достоверным для оценки степени
воздействия гипоксии на плод, а соответственно и риска развития
дегенеративно-дистрофических изменений в сердечно-сосудистой системе, что
позволяет использовать его в практической деятельности акушеров-гинекологов,
неонаталогов для диагностики и оценки динамики гипоксии плода.
3. Уровни ММП-2 и −9 значимо превалировали у новорожденных с ГВФ, имеющих
признаки хронической внутриутробной гипоксии плода, по сравнению со здоровыми
доношенными новорожденными в отсутствии гипоксии, это позволяет предполагать,
что ГВФ — пример кардиального ремоделирования — является отражением
неспецифических гемодинамических нарушений в системе «мать — плацента — плод».
Список литературы
1. Жуков И. В. Ультразвуковая оценка тимуса у плодов с гиперэхогенными включениями
в сердце/ И. В. Жуков // Ультразвуковая и функциональная диагностика. — 2010.
— № 4. — С. 86.
2. Влияние острой и хронической внутриутробной гипоксии плода на формирование
клеточного состава пуповинной крови доношенных новорожденных / Н. Н. Зимина
[и др.] // Дет. больница. — 2010. — № 2. — С. 48–57.
3. Матриксная металлопротеиназа-9, супероксиддисмутаза и перекисное окисление
липидов у недоношенных новорожденных с перинатальной гипоксией / Ю. В.
Кореновский [и др.] // Бюл. сиб. медицины. — 2011. — T. 2. — C. 26–29.
4. Фармакология и биохимия гипоксии / В. Е. Новиков [и др.] // Обзоры по клин.
фармакологии и лекарств. терапии. — 2002. — Т. 1 (2). — С. 73–87.
5. Сергеева В. А. Синдром фетального воспалительного ответа / В. А. Сергеева // Вопр.
гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2009. — Т. 8 (6). — С. 62–70.
6. Activity of matrix metalloproteinase-9 against native collagen types I and III / Heather F.
Bigg [et al.] // FEBS J. — 2007. — Vol. 274. — P. 1246–1255.
7. Matrix metalloproteinase MMP-2 and MMP-9 of the umbilical cord blood in preeclampsia /
Z. Galewska [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med. — 2008. — Vol. 46 (4). — P. 517–22.
8. Measurements, Zymographic Analysis, and Characterization of Matrix Metalloproteinase-2
and −9 in Healthy Human Umbilical Cord Blood / Alex Harrison [et al.] // Clin. Chemistry.
— 2004. — Vol. 50 (9). — P. 1715–1717.
9. Natural history of hyperechoic foci of the fetal cardiac ventricle : a benign sonographic
finding? / B. M. Petrikovsky [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. — 1994. — Vol. 4. — P.
205–207.
10. Fetal hypoxia and programming of matrix metalloproteinases / W. Tong [et al.] // Drug.
Discov. Today. — 2012. — Vol. 17 (3–4). — P. 124–134.
ROLE OF PRENATAL HYPOXIA IN «THE
HYPER ECHOIC ENDOCARDIAC FOCUS»
AT FETUS FORMATING MECHANISM
E. I. Malinina1, T. V. Chernysheva1, O. A. Rychkova1, N. Y. Yuzhakova1, O. M. Nekrasova2,
E. N. Maksyukova3
1
SBEI HPE «Tyumen State Medical Academy» of Ministry of Health (Tyumen c.)
2
LLC «Laboratory Haemotest» (Moscow c.)
3
SBHE TO «Maternity hospital № 2» (Tyumen c.)
Action of prenatal hypoxia, especially in the second and third trimesters of pregnancy, leads
to development of cardial remodeling with formation of centers of fibrosis on papillary muscles
and tendinous chordas defined prenatally as «hyper echoic endocardiac focuses», and
activation of matrix metalproteinase-9 in umbilical blood of the newborn.
Keywords: hypoxia, matrix metalproteinases, umbilical blood, hyper echoic endocardiac focus.
About authors:
Malinina Elena Igorevna — assistant of chair of pediatric illnesses of medical faculty with
a course of allergology and immunology at SBEI HPE «Tyumen State Medical Academy»
of Ministry of Health, e-mail: malininaele@mail.ru
Chernysheva Tatyana Viktorovna — candidate of medical science, assistant professor
of chair of pediatric illnesses of medical faculty with a course of allergology and immunology
at SBEI HPE «Tyumen State Medical Academy» of Ministry of Health, office phone: 8 (3452)
46-15-16, e-mail: cardio72@rambler.ru
Rychkova Olga Aleksandrovna — doctor of medical science, head of chair of pediatric
illnesses of medical faculty with a course of allergology and immunology at SBEI HPE «Tyumen
State Medical Academy» of Ministry of Health, office phone: 8 (3452) 46-15-16, e-mail:
richkovaoa@mail.ru
Yuzhakova Natalya Yurevna — candidate of medical science, head of clinical laboratory
of versatile clinic at SBEI HPE «Tyumen State Medical Academy» of Ministry of Health, office
phone: 8 (3452) 20-05-10
Nekrasova Olga Mikhaelovna — obstetrician-gynecologist, ultrasonographer LLC
«Laboratory Haemotest», office phone: 8 (495) 532-13-13, e-mail: towoman@ya.ru
Maksyukova Elena Nikolaevna — obstetrician-gynecologist, chief physician at SBHE
TO «Maternity hospital № 2», office phone: 8 (3452) 50-48-39
List of the Literature:
1. Zhukov I. V. Ultrasonic assessment of thymus at fetuses with hyper echoic inserts
in heart(s). V. Zhukov // Ultrasonic and functional diagnostics. — 2010. — № 4. — P. 86.
2. Influence of acute and chronic fetal hypoxia of fetus on formation of cellular structure
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
of umbilical blood of full-term newborns / N. N. Zimina [etc.] // Pediatric hospital. — 2010.
— № 2. — P. 48-57.
Matrix metalproteinase-9, superoxide dismutase and peroxidation of lipids at prematurely
born newborns with perinatal hypoxia / Y. V. Korenovsky [etc.] // Bulletin of sib. medicine.
— 2011. — V. 2. — P. 26–29.
Pharmacology and biochemistry of hypoxia / V. E. Novikov [etc.] // Reviews on clin.
pharmacology and drug therapy. — 2002. — V. 1 (2). — P. 73-87.
Sergeyev V. A. Syndrome of fetal inflammatory answer / V. A. Sergeyev // Quest.
of gynecology, obstetrics and perinatology. — 2009. — V. 8 (6). — P. 62-70.
Activity of matrix metalloproteinase-9 against native collagen types I and III / Heather F.
Bigg [et al.] // FEBS J. — 2007. — Vol. 274. — P. 1246–1255.
Matrix metalloproteinase MMP-2 and MMP-9 of the umbilical cord blood in preeclampsia /
Z. Galewska [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med. — 2008. — Vol. 46 (4). — P. 517–22.
Measurements, Zymographic Analysis, and Characterization of Matrix Metalloproteinase-2
and −9 in Healthy Human Umbilical Cord Blood / Alex Harrison [et al.] // Clin. Chemistry.
— 2004. — Vol. 50 (9). — P. 1715–1717.
Natural history of hyperechoic foci of the fetal cardiac ventricle : a benign sonographic
finding? / B. M. Petrikovsky [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. — 1994. — Vol. 4. — P.
205–207.
Fetal hypoxia and programming of matrix metalloproteinases / W. Tong [et al.] // Drug.
Discov. Today. — 2012. — Vol. 17 (3–4). — P. 124–134.