инсулиновая резистентность и роль гормонов жировой ткани в
реклама
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РФ ГУ ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ИНСУЛИНОВАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ И РОЛЬ ГОРМОНОВ ЖИРОВОЙ ТКАНИ В РАЗВИТИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА Пособие для врачей И.И. Дедов, М.И. Балаболкин, ГГ. Мамаева, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская Москва 2005 Настоящее пособие для врачей посвящено сахарному диабету типа 2, ко­ торый является медико-социальной проблемой. Расходы на сахарный диабет, включая терапию диабета, его сосудистых осложнений, реабилитация являют­ ся тяжким бременем бюджета и социального обеспечения общества. Сахарный диабет способствует ранней инвалидизации и высокой летальности, что обус­ ловлен сосудистыми осложнениями (микро- и макроангиопатии). Из общего количества больных, на долю пациентов, страдающих сахарным диабетом типа 2 приходится 85-90%. В своей практической деятельности врачи всех специальностей постоянно принимают участие в обследовании и лечении больных, страдающими сахарным диабетом и его различными осложнениями. В настоящее время ни у кого не возникает сомнения в том, что в патогенезе сахарного диабета и его осложнений основное значение принадлежит инсулиновой резистентности, которая принимает также участие в патогенезе не только са­ харного диабета, но и атеросклероза, гипертензии, синдрома склерокистозных яичников и некоторых других заболеваний. Жировая ткань организма является эндокринным органом и многие гормоны, секретируемые ею, непосредственно участвуют в развитии и поддержании инсулиновой резистентности. В настоящей работе представлены современные данные литературы и ре­ зультаты собственных исследований о влиянии различных групп препаратов как на течение сахарного диабета, так и на содержание в сыворотке крови не­ которых гормонов жировой ткани и на степень выраженности инсулиновой ре­ зистентности. Пособие предназначено для эндокринологов, диабетологов, участковых, семейных и врачей общей практики. Учреждение разработчик. Эндокринологический научный центр РАМН и кафедра эндокринологии ФППОв ММА им И.М.Сеченова Составители: Академик РАН и РАМН профессор И.И.Дедов, профессор М.И.Балаболкин, доктор медицинских наук Г.Г.Мамаева, кандидаты медицинских наук Е.М.Клебанова и В.М.Креминская 2 ВВЕДЕНИЕ Инсулинорезистентность - снижение биологического ответа к одному или нескольким эффектам действия инсулина. Однако более часто инсулинорезис­ тентность определяют как состояние, которое сопровождается сниженным пог­ лощением глюкозы тканями организма под влиянием инсулина, т.е. это состо­ яние организма, которое сопровождается резистентностью клеток различных органов и тканей к сахароснижающему действию инсулина. На чувствительность тканей к инсулину влияют различные факторы, в том числе возраст, наличие избыточной массы тела и особенно распределение жи­ ровой ткани, состояние артериального давления и наличие гипертензии, нали­ чие дислипидемии, физическое состояние и тренированность организма, куре­ ние, ишемическая болезнь сердца и семейный анамнез по диабету. Общепризнанно, что основная роль в патогенезе сахарного диабета типа 2 принадлежит инсулиновой резистентности и нарушению функции р-клеток. Длительное время не было единой точки зрения относительно преимущест­ венной значимости одного из указанных факторов в механизмах развития диа­ бета. Лишь в последние годы благодаря неопровержимым доказательствам большинство исследователей считает, что инсулинорезистентность имеет пер­ востепенное и основное значение в инициации механизмов, приводящих к раз­ витию диабета и его сосудистых осложнений. Таким образом, инсулинорезистентность это состояние, сопровождающееся снижением чувствительности периферических тканей к биологическому дейс­ твию инсулина и встречающееся не только при сахарном диабете типа 2, но и при других заболеваниях, сопровождающихся нарушениями обмена веществ. В таблице №1 перечислены состояния, сопровождающиеся инсулиновой резистентностью. Таблица 1. Инсулинорезистентность Физиологическая: Эндокринная: пубертат тиротоксикоз беременность гипотироз ночной сон синдром Кушинга диета, богатая жиром акромегалия Метаболическая: феохромоцитома диабет типа 2 Неэндокринная: декомпенсация диабета типа 1 эссенциальная гипертензия диабетический кетоацидоз ХПН, цирроз печени ревматоидный артрит ожирение выраженная недостаточность питания acanthosis nigricans, раковая кахексия гиперурикемия сердечная недостаточность инсулинвызванная гипогликемия миотоническая дистрофия избыточный прием алкоголя травма, ожоги, сепсис, хирургия 3 Инсулинорезистентность встречается более чем в 25% у практически здо­ ровых лиц без ожирения, степень выраженности которой сопоставима с инсулинорезистентностью у больных сахарным диабетом типа 2. Изучая с помощью биостатора распространенность инсулинорезистентности у больных с наруше­ нием толерантности к глюкозе, сахарным диабетом типа 2, с дислипидемией, гиперурикемией и гипертензией, Е. Вогопа и соавт. (1998) показали, что тако­ вая встречается при сахарном диабете типа 2 у 83,9% больных; при нарушен­ ной толерантности к глюкозе - у 65,9%; при гиперхолестеринемии - 53,5%; при гипертриглицеридемии - 84,2%; при снижении липопротеиидов высокой плот­ ности - 88, 1%; при гиперурикемии - 62,8% и при гипертонии - 58%. ПАТОГЕНЕЗ САХАРНОГО ДИАБЕТА ТИПА 2 Эссенциальный сахарный диабет типа 2 является гетерогенным и полигенным заболеванием, в патогенезе которого участвуют несколько генетических и внешнесредовых компонентов. Взаимодействие между собой как генетических, так и внешнесредовых факторов является комплексным и не однонаправленным. Гены, определяющие предрасположенность к сахарному диабету типа 2 оперируют уже на самых ранних (эмбриональных) стадиях развития поджелудочной железы, и вовлечены в процессы секреции инсулина и обмена глюкозы в р-клетке, печени и в других тканях организма. Наследование сахарного диабета типа 2 полигенное и в качестве генов-кандидатов рассматриваются следующие гены: ген инсулина, ген рецептора к глюкагону, ген белка, связывающего свободные жирные кислоты, ген гликогенсинтазы, ген белковой фосфатазы типа 1, ген фратаксина, гены глюкозных транспортеров (ГЛЮТ-2 и ГЛЮТ-4), ген р3-адренорецептора, ген гексокиназы типа II, ген фосфатидилинозитол 3-киназы, гены прогормональной сонвертазы и карбоксипептидазы Е, ген амилина, ген рецептора желудочного ингибиторного полипептида, ген островка-1, ген рецептора глюкагон-подобного пептида типа1, ген RAD, ген рецептора витамина D, ген белка, связывающего витамин D, ген промотора глюкозо-6-фосфатазы, ген промотора фосфоэнолпируваткарбоксилазы и ген инсулинрезистентного сахарного диабета типа 2, локализованный на длинном плече 20-й хромосомы -локус 20q13.1 -13.2. Гены, участвующие в предрасположенности к сахарному диабету типа 2, осуществляют это влияние в кооперации с генами, вовлеченными в патогенез ожирения. Если мутация одних генов четко ассоциируется с сахарным диабе­ том, то мутация других остается как бы «молчащей», не сочетающейся с извес­ тными нам клиническими и биохимическими признаками заболевания. Более того, мутации генов, сочетающиеся с сахарным диабетом типа 2 неодинаково проявляют себя в различных популяциях, что, видимо, связано с пока неизвес­ тными нам факторами, которые реализуют имеющуюся мутацию генов в опре­ деленные нарушения функции отдельных органов и систем, приводя к разви­ тию определенной клинической картины заболевания. Несмотря на гетерогенность сахарного диабета типа 2, главными механизма­ ми в патогенезе заболевания является инсулиновая резистентность и различной степени выраженности недостаточность функции р-клеток. Однако все еще нет 4 единодушного мнения в том, какой из перечисленных факторов (инсупинорезистентность или дефект функциир-клеток) является первичным. Гипергликемия сама по себе может быть причиной как инсулинорезистентности, так и недостаточнос­ ти функции р-клеток. Тем не менее, исследования последних лет, в том числе и популяционные, показывают, что инсулинорезистентность является первичной. Механизмы патогенеза сахарного диабета типа 2 представлены на схеме 1.2. Схема 1. Патогенез сахарного диабета типа 2 5 Причины инсулинорезистентности при сахарном диабете типа 2 гетерогенны. В развитии инсулинорезистентности чётко прослеживается наличие двух ее компонентов: генетического или наследственного и приобретенного. Так, родс­ твенники первой степени родства с нарушенной и даже с нормальной толеран­ тностью к глюкозе имеют выраженную инсулинорезистентность по сравнению с лицами контрольной группы. У монозиготных близнецов, имеющих сахарный диабет типа 2 инсулиновая резистентность также более выражена по сравнению с близнецами без диабета. Приобретенный компонент инсулинорезистентности проявляется уже в период манифестации диабета. В ряде исследований показа­ но, что имеющаяся умеренная инсулинорезистентность у родственников первой степени родства при сохранении нормальной толерантности к глюкозе значи­ тельно усугубляется при нарушении у них углеводного обмена. Аналогичные дан­ ные получены при проведении исследований у монозиготных близнецов. Несмотря на то, что инсулиновая резистентность имеет четкую генетическую предрасположенность, до сих пор не идентифицированы точные генетические нарушения, лежащие в основе ее наличия. Это свидетельствует о полигенном ха­ рактере инсулиновой резистентности. При генетическом обследовании больных, имеющих сахарный диабет, дислипидемию, гипертензию, которые, как известно, являются компонентами синдрома инсулиновой резистентности, было иденти­ фицировано нескольких точечных мутаций в гене рецептора к лептину, в гене суб­ страта инсулинового рецептора -1 (СИР-1) и PPAR-y (G. S. Barsh и соавт, 2000). Механизмы развития инсулиновой резистентности при сахарном диабете типа 2 также гетерогенны. Одной из причин вторичной инсулинорезистентнос­ ти является глюкозотоксичность или глюкозо-вызванная инсулиновая резис­ тентность, т.е. состояние длительной гипергликемии, приводящее к снижению биологического действия инсулина. При сахарном диабете типа 1 инсулиноре­ зистентность развивается как следствие плохого контроля сахарного диабета, а улучшение компенсации углеводного обмена у этих больных сопровождает­ ся выраженным улучшением чувствительности к инсулину, что требует в свою очередь коррекции суточных доз инсулина, применяемых у больных после до­ стижения хорошей компенсации диабета. Инсулинорезистентность у больных сахарным диабетом типа 1 в большей степени проявляется в мышечных тканях, носит обратимый характер и имеет прямую корреляцию с содержанием гликогемоглобина в крови. У больных сахарным диабетом типа 2 инсулинорезис­ тентность обусловлена в большей степени наследственным компонентом, хотя степень ее выраженности также уменьшается при достижении компенсации уг­ леводного обмена, но в значительно меньшей степени по сравнению с тем, что имеет место у больных сахарным диабетом типа 1. Инсулинорезистентность сопровождается снижением инсулин-стимулированного транспорта глюкозы в жировую и мышечную ткани, что было достаточно убедительно показано в исследованиях in vitro (культура фибробластов, преадипоцитов или интактных мышечных клеток). W.T.Garvey и соавт. (1988) первыми показали синергетическое влияние инсулина и глюкозы в механизмах десенситизации глюкозотранспортнои системы в культуре адипоцитов, что позволило им сформулировать новую концепцию развития инсулинорезистентности, что было в последующем подтверждено и другими исследователями. Инкубация 6 мышечных клеток или адипоцитов в среде с высоким содержанием глюкозы (от 10 до 20 ммоль/л), что встречается почти постоянно у больных диабетом, сопровождается прогрессивным снижением глюкозотранспортной системы и развитием инсулиновой резистентности. Это состояние имеет обратимый ха­ рактер и снижение концентрации глюкозы в инкубационной среде приводит к восстановлению транспорта глюкозы в клетку. Следует указать, что снижению транспорта глюкозы в клетку предшествует короткая фаза, сопровождающаяся нарушением внутриклеточного распределения глюкозы, что позволяет пред­ положить об имеющихся нарушениях между высоким уровнем доступной для клеток глюкозы (гипергликемия) и дефективным инсулин-чувствительным ме­ ханизмом распределения глюкозы в клетке. У больных сахарным диабетом типа 2 синтез гликогена в мышцах снижен на 50% по сравнению с практически здоровыми лицами. Синтез гликогена осущест­ вляется под контролем гликогенсинтазы, активность которой, в свою очередь, регулируется киназой Зр- гликогенсинтазы (ген локализуется на хромосоме 19q13.1 -13.2) и киназой Зр-гликогенсинтазы (ген локализуется на 3q13.3-q21.1). Нарушение гена гликогенсинтазы и ее киназ сопровождается инсулиновой ре­ зистентностью. Синтез гликогена в мышцах представлен на схеме 2 Установлено, что синтез гликогена в мышцах больных СДТ2 снижен на 50% по сравнению с контролем Ген гликогенсинтазы Ген киназы 3-а гликогенсинтазы на 19q13.1-13.2 Ген киназы 3-Р гликогенсинтазы на 3q13.3-q21.1 Схема 2. Синтез гликогена в мыщцах Помимо этого глюкозотоксичность способствует десенситизации р-клеток, что проявляется ухудшением их секреторной активности. Установлено также, что некоторые аминокислоты и, в частности, глютамин значительно влияют на действие инсулина, модулируя поглощение глюкозы. В таких случаях десенситизация глюкозотранспортной системы опосредуется продуктами обмена глюкозаминового шунта. Уже на ранних стадиях этого процесса наблюдается 7 ухудшение транслокации глюкозных транспортеров, главным образом ГЛЮТ-4, в ответ на действие инсулина, а затем и на экспрессию генов глюкозных транс­ портеров, что, в первую очередь, сопровождается снижением количества мРНК ГЛЮТ-4. Считается, что в процессах десенситизации глюкозной транспортной системы, значительную роль играет незначительный путь утилизации глюкозы в клетке, так называемый гексозаминовый шунт. Глютамин и фермент фруктозо-6 фосфат аминотрансфераза необходимы для конверсии фруктозо-6-фосфата в глюкозамин-6-фосфат и для нормального функционирования этого шунта. Изучая состояние транспортной системы, осуществляющей поступление глюкозы в клетку, S. Marshall и соавт. (1992) показали, что для десенситизации глюкозной транспортной системы в клетках жировой ткани, инкубированных при высоких концентрациях глюкозы и инсулина, необходим хотя бы в минимальных количествах обмен глюкозы/фосфатов гексоз, т.е наличия функционирования биосинтеза гексозаминов, для инициации которого необходима конверсия фруктозо-6-фосфата в глюкозамин-6-фосфат при участии фермента глютамин: фруктозо-6-фосфат аминотрансфераза или GFAT. При этом было показано, что инсулин осуществляет пермиссивную роль в глюкозо-вызванной десентизации и этот эффект не зависит от комплексирования инсулина с рецептором. Гексо­ заминовый шунт представлен на схеме 3. СЖК повышают в митохондриях NADH/NAD+ и ацетилСоА/СоА, что ингибирует ПДГ (пируват дегидрогеназу) с последующим повышением цитрата, который угнетает ФФК (фосфофруктокиназу). Повышение Г-6-Ф ингибирует активность гексокиназы II (ГК), что приводит к повышению внутриклеточной концентрации глюкозы и снижению ее поглощения мышцей Схема 3. Взаимоотношения между уровнем глюкозы, СЖК и инсулиновой резистентностью Поступившая с помощью глюкозных транспортеров (в основном ГЛЮТ-4) во внутрь клетки глюкоза с участием фермента гексокиназы превращается в глюкозо-6-фосфат, который в свою очередь используется: а) для образования гли­ когена, б) в системе гликолиза (около 95-7%), в) в пентозофосфатном шунте и г) лишь 2-3% - в глюкозаминовом шунте. Таким образом, гексозаминовый шунт 8 функционирует как регулятор десенситизации глкозотранспортной системы в жировых и мышечных клетках, участвуя в механизмах, проявляющихся наруше­ нием действия инсулина на поглошение глюкозы клеткой при состояниях инсулиновой резистентности. При гипергликемии, вследствии повышенной доступ­ ности глюкозы во внутрь клетки, увеличивается включение углеродов глюкозы в фруктозо-6-фосфат или уменьшается вхождение глюкозы в систему гликолиза и образования гликогена. Механизм, с помощью которого гипергликемия сни­ жает скорость поглощения глюкозы в клетку под влиянием инсулина, является гексозаминовым шунтом. Увеличение внутрклеточного количества продуктов гексозаминового шунта (гексозфосфатов) по принципу обратной связи регули­ рует механизмы поглощения глюкозы в клетку, снижая ее поступление, что и наблюдается при инсулинрезистентных состояниях. Свободные жирные кислоты (СЖК) оказывают ингибирующее влияние на окисление глюкозы (цикл Рэндла) и участвуют в поддержании и усилении со­ стояния инсулинорезистентности (схема 4). Схема 4. Современная гипотеза механизма влияния СЖК на инсулинорезистентность Однако, как показано, исследованиями последних лет, НЭЖК являются не­ обходимыми для нормальной глюкозо-стимулированной секреции инсулина. Эффективное и быстрое снижение НЭЖК в крови у здоровых и больных диа­ бетом снижает базальный уровень секреции инсулина (G. Boden, 1999). Кроме того, снижение уровня НЭЖК в крови у родственников 1 -ой степени родства больных сахарным диабетом типа 2, при длительном приеме аципимокса, со­ провождалось улучшением секреции инсулина поджелудочной железой и инсу­ лин-опосредованного поглощения глюкозы периферическими тканями, тогда 9 как инфузия липидов здоровым добровольцам в течение 48 часов приводит к инсулиновой резистентности, хронической гипергликемии, которая сопровож­ далась гиперинсулинемией. Инсулинотропная активность жирных кислот повы­ шается со степенью их насыщенности (J.D. McGarry, 1999). В эксперименте на модели «ожирелых» диабетических крыс (Zucker diabetic fatty rat) показано, что значительное повышение в плазме крови концентрации НЭЖК и триглицеридов в предиабетический период сочетается с резким уве­ личением содержания триглицеридов в островках поджелудочной железы. Это ингибирующее влияние повышенной концентрации липидов на функцию В-кле­ ток поджелудочной железы названо липотоксичностью. Интересно, что диета с ограничением жиров, назначенная указанным экспериментальным животным в возрасте 6 недель снижает гиперлипидемию, гипертриглицерилемию и на­ копление липидов в островках поджелудочной железы у этих животных, что со­ провождается улучшением функции (3-клеток. Липотоксичность или длительное влияние повышенных концентраций НЭЖК на снижение функции В-клеток опос­ редуется нарушением регуляции индуцируемой NO-синтазы и повышенным образованием N0, а применение различных веществ (лептин или троглитазон), приводящих к снижению содержание триглицеридов в островках поджелудоч­ ной железы, предохраняет повышение уровня N0 в В-клетках, в ответ на IL-ip и последующие явления цитотоксичности. Не исключается, что липотоксичность может опосредоваться и другими механизмами. Установлено, что при повыше­ ние аккумуляции жирных кислот в островках поджелудочной железы приводит к ускорению апоптоза в р-клетках и повышению в них синтеза керамидов (М. Shimabukuro и соавт., 1998). В исследованиях in vivo на модели ожирелых диа­ бетических крыс также показано, что апоптоз принимает участие в развитии недостаточности р-клеток, что проявляется невозможностью коменсировать проявления инсулиновой резистентности (A.Pick и соавт.,1998). Таким образом, перечисленное свидетельствует в пользу того, что нару­ шение липидного обмена и избыточное накопление НЭЖК в островках под­ желудочной железы приводит к снижению их функциональной активности, наблюдаемой при сахарном диабете типа 2. Нарушение пульсирующей сек­ реции инсулина и влияния инсулина на распределение глюкозы в организ­ ме также являются факторами способствующими инсулинорезистентности. Механизмы развития инсулиновой резистентности при нарушении жирового обмена (повышение НЭЖК или СЖК) у больных сахарным диабетом типа 2 ,были представлены на схеме 3. Полученные в последние годы данные позволили внести некоторые кор­ рективы в гипотезу о механизмах, участвующих в развитии инсулиновой резистентности под влиянием повышенного уровня СЖК в крови, что было представлено на схеме 4. Как отмечалось выше, биологическое действие инсулина, т.е. влияние на стимуляцию поглощения глюкозы периферическими тканями, опосредуется через инсулиновые рецепторы (схема 5). 10 Схема 6. Сигнальные пути инсулина Комплексирование инсулина с рецептором является триггером образова­ ния вторичных мессенджеров и активации ферментных систем, участвующих в реализации биологического действия инсулина, и, в частности, двух основных ферментов: гликогенсинтазы (контроль образования гликогена) и пируватдегидрогеназы (регуляция окисления глюкозы). При сахарном диабете типа 2 отмечается, как снижение количества и аффин­ ности рецепторов к инсулину, так и нарушение инсулино-рецепторного взаимо­ действия, что сопровождается усилением клинических проявлений инсулинорезистентности и восстанавлением этих нарушений почти до нормы при снижении массы тела. Помимо рецепторных имеется значительное число пострецепторных механизмов, участвующих как в генезе инсулинорезистенности, так и в ме­ ханизмах развития диабета. Инициация передачи гормонального сигнала инсу­ лина начинается с фосфорилирования р-субъединицы инсулинового рецептора, которое осуществляется тирозинкиназой. Это фосфорилирование, а затем поддерживающееся аутофосфорилирование рецептора инсулина необходимо для последующих этапов посрецепторного действия инсулина и, в частности, для активирования и транслокации глюкозных транспортеров (ГЛЮТ), наиболее важным из которых является ГЛЮТ-4. Этот глюкозный транспортер находится в постоянной циркуляции между мембраной и внутриклеточным пространством. Полупериод такого цикла составляет 2 часа при базальных условиях и 40 мин в присутствии инсулина. Как показали L.J.Foster и соавт. (2001) при базальном со11 стоянии полный цикл транслокации ГЛ ЮТ-4 к мембране клетки и обратно длится около 6 часов, тогда как в присутствии инсулина этот цикл ускоряется и для его полного осуществления требуется 3 часа. Основная локализация ГЛЮТ-4 на­ ходится внутриклеточно и только 10% от общего количества ГЛЮТ-4 находится на мембранах нестимулированных мышечных клеток. Стимуляция инсулином сопровождается 2-Зх кратным увеличением ГЛЮТ-4 на мембранах клеток. Не­ зависимо от присутствия или отсутствия инсулина ГЛЮТ-4 проходят через рециклирующие или сортирирующие эндосомы. При чем гормон ускоряет время транзита через ГЛЮТ-4 через эти эндосомы, что вносит определенный вклад в общий механизм ускорения рециклирования ГЛЮТ-4 под влиянием стимуляции инсулином. Экспрессия этого транспортера имеет место только в скелетных мышцах, мышцах сердца и жировой ткани. Гликозилирование или уменьшение транслокации ГЛЮТ-4 сопровождается инсулиновой резистентностью. Т.Utriainenetal.( 1998) показали, что инсулинорезистентность у больных сахар­ ным диабетом типа 2 проявляется не во всех тканях организма. Так, в скелетных мышцах всего организма и в мышцах бедра больных сахарным диабетом типа 2 имело место выраженая инсулинорезистентность, определяемая по поглоще­ нию глюкозы (71+6 мкмоль/кг/мин, при норме у здоровых лиц - 96+5 мкмоль/кг/ мин), а в мышцах сердца - инсулинорезистентность соответствовала нормаль­ ным показателям. На схемах 7 и 8 представлена тканевая экспрессия рецептора инсулина, его субъединиц и пострецепторные механизмы действия инсулина.. Схема 7. Компоненты рецептора инсулина и их значимость в действии инсулина 12 Схема 8. Схема механизма пострецепторного действия инсулина Причиной инсулинорезистентности может быть мутация гена инсулиново­ го рецептора. По мнению S.I.Taylor and D.E.Moller (1993) мутации инсулинового рецептора следует подразделять на V классов: 1) мутации, приводящие к сни­ жению скорости биосинтеза рецептора; 2) мутации, ухудшающие внутрикле­ точный транспорт и посттрансляционный процессинг; 3) мутации, приводящие к дефектам связывания инсулина; 4) мутации, сопровождающиеся снижением рецепторой активности тирозинкиназы; 5) мутации ускоряющие деградацию инсулинового рецептора. К I классу мутаций относятся бессмысленные мута­ ции кодона 897, кодона 672 гена рецептора инсулина, сопровождающиеся зна­ чительным снижением уровня мРНК гена инсулинового рецептора. Выявлено более 30 точечных мутаций гена инсулинового рецептора, в том числе отно­ сящихся ко II классу и идентифицированных при различных формах диабета, включая сахарный диабет 2 типа, сопровождающихся инсулиновой резистен­ тностью. Несколько мутантных рецепторов характеризуются дефектами пост­ трансляционной модификации. При этом такая мутация может сопровождать­ ся: а) дефектом транспорта рецептора к клеточной поверхности, б) снижением аффиности рецептора или в) никак не отражаться на функциональной актив­ ности рецептора. Среди описанных мутаций III класса следует отметить две му­ тации инсулинового рецептора, сопровождающиеся снижением способности связывания рецептора с инсулином (снижение аффинности) и мутация, приво­ дящая к повышению аффинности инсулинового рецептора. IV класс мутаций, представляют мутации: а) мутации бета-субъедиицы рецептора, приводящие к снижению инсулин-стимулированной рецепторной тирозинкиназы (делеции экзона 17-22, мутации кодона 1109, мутации юкстамембранного домена, му­ тации при которых резко снижается фосфорилирование IRS-1 или субстрата-1 инсулин рецепторной киназы и др.); б) мутации внеклеточного домена также сопровождающие ингибированием тирозинкиназной активности; в) киназо-де13 фицитные мутации, сопровождающиеся снижением эндоцитоза инсулино-рецепторного комплекса и нарушением обратной регуляции-»с!о\л/п - regulation»; г) киназо-дефицитные мутации, приводящие к инсулиновой резистентности. И, наконец, мутации глютамина 460 (GLU460) относят к мутациям V класса, кото­ рые сопровождаются ускорением деградации инсулинового рецептора. За последние годы получены дополнительные экспериментальные данные, позволяющие уточнить сложные механизмы инсулинорезистентности. Компо­ ненты рецептора инсулина или субстраты инсулинового рецептора (СИР) учас­ твуют в пострецепторных механизмах действия инсулина. Y Terauchi et al.(1997) получили мышей с экспериментальной моделью сахарного диабета типа 2, у ко­ торой отсутствует ген СИР-1 ,что сопровождается инсулинрезистентностью, и ген глюкокиназы, что проявляется снижением секреции инсулина. Такой двойной де­ фект приводит к развитию сахарного диабета, который характеризуется базальной гиперинсулинемией и снижением секреции инсулина в ответ на нагрузку глю­ козой. У животных с таким генотипом СИР-1-/- отмечается гиперплазия р-клеток и признаки дифференцировки неэндокринных клеток в (3-клетки. Эти изменения, по мнению, авторов отражают компенсаторную гиперинсулинемию, вызванную инсулиновой резистентностью, что в какой-то мере отражает имеющее место при сахарном диабете 2 типа у человека взаимоотношения между инсулиновой резистентностью и гиперинсулинемией. Интерпретируя эти результаты исследо­ ваний, A.B.Jenkins et L.H. Storlien, 1997) считают, что нарушение функции СИР-1 у животных приводит к блокаде трансдукции биологического сигнала инсулина, что в свою очередь является причиной гиперинсулинемии и гиперплазии р-клеток. Несомненно, что в ближайщее время при исследованиях на этой эксперимен­ тальной модели животных будут получены дополнительные данные по патогенезу инсулинорезистентности и ее роли в развитии сахарного диабета типа 2. Как ус­ тановлено, субстраты рецептора инсулина (СИР или IRS) экспрессируются не во всех тканях, чем и объясняется избирательность действия инсулина (рис.8 и 9). Как известно, сахароснижающее действие инсулина обусловлено активи­ рованием процесса синтеза гликогена в печени и скелетных мышцах. Мышеч­ ная гликогенсинтаза является ключевым ферментом неокислительного обмена глюкозы. Нарушение активности фермента сопровождается снижением био­ логической активности инсулина и инсулиновой резистентностью. Множест­ венные дефекты в активности гликогенсинтазы приводят к снижению синтеза гликогена, что имеет место у больных сахарным диабетом типа 2. Причиной ин­ сулинорезистентности, помимо, мутации гена рецептора к инсулину являются выявляемые также мутации гена гексокиназы 2 типа, гена СИР-1, гена глико­ генсинтазы и гена регуляторной субъединицы 1 типа. Активация синтеза гликогена в скелетной мышце в ответ на инсулин является результатом ингибирования активности киназы - 3 гликогенсинтазы и одновре­ менным активированием протеинфоасфатазы - 1, в результате чего изменяется соотношение между неактивным фосфорилированным состоянием гликогенсин­ тазы и активным дефосфорилированным состоянием. Киназа-3 гликогенсинтазы является важным регулятором синтеза гликогена в скелетной мышце, которая у человека, как и некоторых млекопитающих представлена двумя различными изоформами этого белка: киназа-За и киназа-р гликогенсинтазы. Установлено, что ген 14 киназы-За гликогенсинтазы локализуется на хромосоме 19q13.1-q13.2, а ген киназы-Зр гликогенсинтазы на хромосоме 3q 13.3-q21 и естественно мутация генов, контролирующих синтез киназы-3 будет сопровождаться инсулиновой резистен­ тностью, гиперинсулинемией и нарушением синтеза гликогена (см. рис.2). Сигнальная система инсулина представлена на схеме 9. Схема 9. Сигнальная система инсулина Субстраты инсулинового рецептора (СИР) вовлечены в пострецепторные сигнальные пути биологического действия (схема 10). * или активация пренил трансфераз Схема 10. Пострецепторные механизмы действия инсулина 15 Инсулинорезистентность и связанная с ней компенсаторная гиперинсулинемия у больных сахарным диабетом типа 2 может быть обусловлена сниже­ нием активности киназы За или Зр гликогенсинтазы, а также непосредственно гликогенсинтазы или протеинфосфатазы 1 типа. Скорость образования глюкозы печенью является основным фактором, под­ держивающим гомеостаз глюкозы в организме. Этот процесс поддерживается содержанием инсулина и глюкагона в крови, поступающей в печень. Глюкагон повышает распад гликогена и стимулирует процессы неоглюкогенеза, тогда как инсулин ингибирует как гликогенолиз, так и глкжонеогенез. Содержание инсу­ лина в синусоидах печени определяет скорость образования глюкозы. Помимо прямого влияния на скорость продукции глюкозы печенью, инсулин оказывает и опосредованное действие. На уровне а-клеток островка поджелудочной же­ лезы, инсулин, как известно, ингибирует секрецию глюкагона, а последний, в свою очередь, изменяет гликогенолиз в печени. В жировой ткани, инсулин уг­ нетает липолиз и соответственно концентрацию глицерина и НЭЖК в крови, поступающей в печень, что также приводит к снижению глюконеогенеза. Все рассмотренное необходимо учитывать, при рассмотрении роли печени в под­ держании гликемии при сахарном диабете типа 2. До последнего времени практически всеми диабетологами считалось, что постабсорбционная гипергликемия у больных сахарным диабетом типа 2 явля­ ется следствием снижения утилизации глюкозы в печени и повышением ско­ рости эндогенного образования глюкозы, что рассматривалось как результат ускоренного глюконеогенеза, повышенного поступления в печень субстратов, необходимых для этого процесса. Это предположение базировалось на экспе­ риментальных, косвенных данных, которые не подвергались ревизии в течение десятков лет. Внедрение в клиническую практику новых методов исследова­ ния позволило непосредственно изучить скорость окисления жирных кислот в печени, которые являются донаторами субстратов, необходимых для процес­ са глюконеогенеза. F. Diraison et al. (1998) изучали скорость глюконеогенеза у больных сахарным диабетом 2 типа и практически здоровых лиц, используя неинвазивный метод с применением в постабсорбционном периоде инфузии [6.6-2Н2] глюкозы (в течение 150 мин) и [3-13С] лактата (в течение 6 час). Ак­ тивность и соотношение ферментов, участвующих в процессе глюконеогенеза, пируваткарбоксилазы и пируватдегидрогеназы у больных сахарным диабетом 2 типа и контрольных (здоровых) лиц практически не отличались в обеих груп­ пах (12,1+2,6 против 11,2+1,4). Окисление жирных кислот в печени больных са­ харным диабетом 2 типа также не было повышенным (1,8+0,4 против 1,6+0,1 мкмоль/кг/мин). Исследования показали, что у больных сахарным диабетом 2 типа, несмотря на повышение скорости обмена лактата и умеренное повыше­ ние скорости обмена глюкозы, абсолютная скорость глюкогенеза, как и окисле­ ния жирных кислот при этом не увеличена. У подавляющего количества больных сахарным диабетом типа 2 имеется ожирение различной степени выраженности, наличие которого является одним из факторов, участвующих в патогенезе заболевания. Показателями избыточ­ 2 ной массы тела служат индекс массы тела (кг/м ), который в норме у мужчин равен 20-25, а у женщин - 19-24. Вторым критерием ожирения является индекс 16 отношение окружности талия/бедра, которое в норме у мужчин составляет 0,81,0, а у женщин - 0,7-0,85. На долю жировой ткани в организме женщины при­ ходится 20-30% массы тела, а - мужчины - 10-20%. Жировая ткань является основным «хранилищем» запасов энергии в орга­ низме. Из всей энергии, поступающей в организм с пищей, около 75% расхо­ дуется на поддержание основного обмена, 10-15% в процессе работы и другой физической активности и 10-15% - на поддержание постоянной температуры тела, т.е. термогенез. Помимо избыточного количества жировой ткани риском для развития диабета является ее распределение, т.е. тип ожирения. Преиму­ щественное отложение жировой ткани в большом сальнике и ретроперитонеальном пространстве характерно для «абдоминального» или «андроидного» типа ожирения, при котором фигура приобретает форму яблока. Преимущест­ венное отложение жировой ткани в нижней части туловища и бедер характерно для женского типа ожирения, при котором фигура приобретает форму груши. Абдоминальный тип ожирения сочетается с сахарным диабетом типа 2 в соче­ тании с дислипидемией, сердечно-сосудистыми нарушениями, гипертензией. При абдоминальном типе ожирения у женщин выявляется повышенное содер­ жание в сыворотке крови андрогенов и кортизола, при снижении глобулина, связывающего половые гормоны. Такой тип ожирения усиливается такими вредными привычками, как курение и потребление алкоголя. Абдоминальный тип ожирения чаще сочетается с сахарным диабетом типа 2. Во-первых, в абдо­ минальных жировых депо скорость липолиза значительно выше, чем в подкож­ но-жировой клетчатке и свободные жирные кислоты, высвобождаемые в пери­ од липолиза, о системе воротной вены непосредственно поступают в печень, приводя к повышению синтеза липопротеинов и их чрезмерному поступлению в эндотелиальные и мышечные клетки. Жировая ткань не только является своеобразным «складом» или «хранили­ щем» триглицеридов, которые используются организмом как источник энергии, но и местом секреции большого количества пептидом, многие из которых явля­ ются гормонами, участвующими в поддержании энергетического гомеостаза, включая обмен углеводов, модулируя тканевую чувствительность к инсулину. К основным гормонам жировой ткани непосредственно или опосредованно влияющим на обмен веществ относятся лептин, адипонектин, а-фактор некро­ за опухолей, резистин, белок, стимулирующий ацетилирование и др., что пред­ ставлено на схеме 11. 17 Схема 1 1 . Влияние гормонов жировой ткани на чувствительность к инсулину Лептин - белок с мол.м. 16kDa, секретируется в основном в жировой ткане, хотя небольшое его количество образуется также в мышцах и плаценте. В системном кровообращении находится в «свободной» и «связанной» с белками плазмы форме, клиренс которого происходит в основном в почках. При голо­ дании его секреции уменьшается, а при переедании и ожирении - увеличива­ ется. Физиологическая функция лептина заключается, вероятнее всего, в пре­ дупреждении развития ожирения в условиях избыточного поступления пищи в организм. Снижение секреции лептина при голодании является своего рода сигналом для повышения поглощения энергии. При избыточном поступлении пищи в организм повышается с одной стороны термогенез, путем активиро­ вания образования энергии в буром жире, посредством индукции экспрессии генов, ответственных за синтез так называемых митохондриальных разобщаю­ щих белков 1, 2 и 3 типа, которые регулируют термогенез в организме. Бурая жировая ткань в организме является тканью, которой принадлежит ос­ новная роль в термогенезе. Она не является «хранилищем» энергии, как белая жировая клетчатка,а представляет собой ткань, где происходит сгорание жира, т.е. превращение энергии в тепло, что обусловлено разобщением окисления АДФ в АТФ. Скоростью термогенеза поддерживается постоянство температуры тела, которое необходимо для поддержания метаболических процессов в орга­ низме на определенном (нормальном уровне), т.е. он участвует в поддержании баланса энергии в организме. В этом смысле бурый жир играет важную роль в контроле массы тела и ожирения. Ключевая роль в поддержании и регули­ ровании скорости термогенеза в буром жире принадлежит митохондриальным разобщающим белкам 1, 2 и 3 типа. 18 Экспрессия генов митохондриальных разобщительных белков регулируется различными механизмами, принимающими участие в контроле образования и расходования энергии в организме: симпатическая нервная система и ее ЬЗ-адренорецепторы, тироидные гормоны, транс-ретиноиевая кислота и др.)- Между экспрессией генов митохондриальных разобщительных белков и лептина име­ ются обратные взаимоотношения (например, транс-ретиноевая кислота поло­ жительно регулирует экспрессию митохондриального разобщительного белка1 типа и отрицательно - экспрессию лептина), что подтверждает их важную роль в поддержании энергетического гомеостаза. Таким образом, адаптационная роль лептина заключается в снижении приема пищи и увеличении образования тепла через активирование термогенеза в бурой жировой ткани, не исключает­ ся и в других местах. Механизмы активирования термогенеза включают в пер­ вую очередь индукцию экспрессии генов, ответственных за разобщение окис­ лительного фосфорилирования (митохондриальные разобщительные белки 1, 2 и 3 типа). Лептин также принимает участие в регуляции аппетита. При голода­ нии снижение лептина и инсулина стумулирует экспрессию гена NPX который совместно с кортиколиберином, гонадолиберином, тиролиберином, не исклю­ чено и соматолиберином, осуществляет адаптацию организме в этих условиях. Тем не менее, в вопросах регуляции аппетипа и связанного с ним приема пищи остается много невыясненных моментов. Недавно показано, что нарушение ре­ цептора гена меланокортина -4 (МС-4) у мышей вызывает диабет взрослого типа, гиперинсулинемию и гипергликемию, т.е. развитие фенотипического син­ дрома, характерного для сахарного диабета типа 2 у человека. При снижении уровня лептина в крови ниже порогового уровня сопровож­ дается повышением аппетита, а изменение секреции гипофизарных гормонов характеризуется теми же параметрами, как это имеет место при голодании. Гиполептинемия увеличивает чувство голода и угнетает функцию репродуктив­ ной системы. Гиперлептинемия, наблюдаемая при ожирении, не сопровожается значительными изменениями состояния здоровья и является своеобразным сигналом снижения маасы жира и наличием глодания. Переход лептина в ЦНС опосредуется рецепторами гемато-энцефалического барьера. В течение дня концентрация лептина в плазме крови флюктуирует в соответствии с приемом пищи, ее количеством и наличием количества жира в организме. В течение ночи в постабсорбционный период концентрация леп­ тина в плазме повышается пропорционально количеству жировой ткани в ор­ ганизме. В аркуатном ядре гипоталамуса идентифицировано два типа клеток, один из которых ответственен за образование нейропептида Y (NFY) и agoutiподобного белка, которые являются пептидами, стимулирующими прием пищи. Лептин снижает экспрессию генов указанных белков. Комплексирование с ре­ цептора лептина, локализованными на клетках второго типа аркуатного ядра гипоталамуса, вызывает повышение экспрессии кокаин- и амфетамин-подоб­ ных транскрипт и а-меланоцитостимулирующего гормона, которые в свою оче­ редь являются белками, ингибирующими прием пищи. У человека врожденная недостаточность лептина сопровождается ожирени­ ем, гиперфагией и гипогонадотропным гипогонадизмом. Применение экзоген­ ного лептина сопровождается значительным снижением аппетита, избыточной 19 массы тела и инициирует развитие пубертата, а возможность предупреждения снижения концентрации лептина в плазме крови и снижения массы тела в таком случае, способствует сохранению функции щитовидной железы и скорости ис­ пользования энергии в организме (F. Salomon и соавт.,1989; S. В. Heymsfield и соавт., 1999; М. Rosenbaum исоавт., 2002). Терапия рекомбинантным лептином больных ожирением без недостаточности секреции лептина приводит лишь к умеренному снижению массы тела. Заместительная терапия лептином предох­ раняет изменение соотношения ЛГ/тестостерон в плазме крови натощак. Од­ нако при этом лептин не предупреждает изменений в уровне циркулирующих ТЗ и гТЗ, пульсирующей секреции СТГ и кортизола (J. L. Chan и соавт., 2003). Предположение о том, что недостаточность секреции лептина у человека со­ провождается ожирением, не находит клинического подтверждения. Уровень лептина в сыворотке крови повышается с увеличением ожирения и массы тела, тогда как доказанная недостаточность секреции лептина встречается крайне редко. Эти данные позволяют считать, что при ожирении вероятнее всего име­ ет место резистентность к лептину на уровне транспорта в ЦНС или на пострецепторном уровне. Видимо и это, кажущееся правильным предположение, тре­ бует проведения дополнительных исследований, так как показано, что уровень лептина в плазме крови достаточно четко коррелирует с количеством жировой ткани в организме (М. D. Jensen и соавт., 1999). У больных с липоатрофиями, у которых содержание лептина в сыворотке крови снижено, терапия лептином сопровождается снижением количества принимаемой пищи и улучшением по­ казателей метаболизма (Е. A. Oral и соавт., 2003). Жировая ткань является местом образования еще одного гормона - адипонектина, который представляет собой полипетид с мол. м. 30kDa, содержа­ щий 244 аминокислотных остатков, структурно имеющий сходство с молеку­ лой коллагена и а-ФНО и циркулирующий в периферическом кровообращении в 8 различных изоформах. Его концентрация в крови, подобно лептину, имеет обратные корреляции с массой жировой ткани и степенью выраженности инсулиновой резистентности. Снижение уровня адипонетина в сыворотке крови наблюдается при сахарном диабете типа 2 и ИБС. Эти наблюдения послужили основанием к предположению, что адипонектин повышает чувствительность тканей к инсулину и обладает кардиопротективнымиэффектами (J. J. Diez и Р. Iglesias, 2003). Адипонектин оказывает биологический эффект посредством комплексирования с рецепторами двух типов (Т. Yamauchi и соавт., 2003), акти­ вирование которых сопровождается снижением массы тела без уменьшения приема пищи, увеличением окисления жирных кислот в скелетных мышцах и печени, а также снижением их уровня в сыворотке крови. Наряду с указанным наблюдается уменьшение содержания глюкозы в крови без увеличения секре­ ции инсулина, а также снижения содержания триглицеридов в мышцах и пече­ ни, что является свидетельстом повышения чувствительности тканей к инсу­ лину и снижением инсулиновой резистентности. Наблюдаемое под влиянием адипонектина уменьшение экспрессии адгезивных молекул эндотелиальными клетками сосудов и скорости образования количества цитокинов макро­ фагами позволяет считать, что адипонектин относится к антиатеротогенным эндогенным соединениям. 20 Сенситайзеры инсулина (актос и авандиа), применяемые в настоящее вре­ мя для лечения сахарного диабета типа 2, повышают содержание адипонектина в сыворотке крови больных, что имеет благоприятное влияние на течение диа­ бетических ангиопатий. Установлено, что повышение инсулиновой резистентости, наблюдаемое при применении глюкокортикоидов, р-адренергических агонистов и а-ФНО, является следствием ингибирующего их влияния на обра­ зование адипонектина. Гормоном жировой ткани, участвующим в патогенезе инсулиновой резис­ тентности является резистин, который является пептидом, состоящим из 114 аминокислотных остатков. Тиазолидиндионы снижают экспрессию гена резис­ тина, чем и объясняется эффект препаратов указанной группы на уменьшение степени выраженности инсулиновой резистентности (С. М. Steppan и соавт., 2001). Изучение биологического действия резистина, секретируемого адипоцитами и эндокринными клетками желудочно-кишечного тракта показало, что резистин индуцирует печеночную, но не периферическую резистентность к ин­ сулину у крыс и, таким образом, ответственен за повышение скорости образо­ вания глюкозы печенью (М. W. Rajala и соавт., 2003). Два цитокина (а-ФНО и Ил-6), образующиеся в жировой ткани также могут влиять на чувствительность периферических тканей к инсулину. Исследования, посвященные изучению роли провоспалительных цитокинов (а-ФНО и Ил-6, a также С-реактивного белка) позволили высказать предположение об опреде­ ленной роли воспаления в патогенезе инсулиновой резистентности. Считается, что хроническое субклиническое воспаление является частью синдрома инсу­ линовой резистентности, а указанные цитокины - предикторами сосудистых осложнений диабета (A. Festa и соавт., 2000). а-ФНО имеет мол. м. 17kDa и по­ вышение его содержания в сыворотке крови сочетается с наличием ожирения, инсулиновой резистентностью, увеличением концентрации С-реактивного бел­ ка и Ил-6, а также ускорением апоптоза (S. W. Coppack, 2001). Что касается интерлейкина -6 (Ил-6), то уровень экспрессии гена Ил-6 в жировой ткани имеет прямую корреляцию как со степенью активирования поглощения глюкозы, так и со степенью выраженности инсулиновой резистентности, что подтверждается исследованиями in vivo и in vitro (J. P. Bastard и соавт., 2002). Внутривенное вве­ дение Ил-6 у человека сопровождается повышением уровня СЖК и глицерола в сыворотке крови, что является следствием его влияния на липолиз жировой тка­ ни (van Hall и соавт.,2003). Интересным является то, что в жировой ткани помимо образования интерлейкин-6, который является провоспалительным цитокином, секретируется и другой цитокин-рецепторный антагонист интерлейкин-1, обла­ дающий антивоспалительным эффектом (С. Е. Juge-Aubry и соавт., 2003). Следует отметить, что жировая ткань является местом секреции и других био­ логически активных веществ, к которым относятся белок стимулирующий ацетилирование (БСА) и ингибитор 1 типа активатора плазминогена (РАМ). Биологи­ ческая значимость PAI-1 в патогенезе сосудистых осложнений при диабете была рассмотрена выше. Что касается БСА, то он представляет собою комплекс, состо­ ящий из компонентов альтернативного пути образования факторов комлемента. Считается, что белок, стимулирующий ацетилирование образуется в результате взаимодействия нескольких факторов комплемента, таких как фактор СЗ, фактор 21 В и фактор D (адипсин или БСА). Роль и биологическое значение БСА интенсив­ но изучаются. Показано, что липопротеины и, в частности, уровень хиломикронов вызывают увеличение высвобождения БСА. У человека, содержание БСА в сыво­ ротке крови имеет обратную корреляционную зависимость с распределение глю­ козы в организме в условиях эугликемической клэмп методики (P. J. Havel, 2002), что может указывать на его участие в чувствительности тканей к инсулину. В последнее время идентифицирован еще один гормон жировой - висфатин, ген которого экспрессируется в висцеральном жире и способствует его дальнейшему накоплению. Не исключается, что висфатин оказывает свое био­ логическое действие, не только через специфические рецепторы, но и через инсулиновые рецепторы. МРНК висфатина определяется в моноядерных клет­ ках крови у больных сахарным диабетом типа 2 и ее количество в несколько раз выше у больных сахарным диабетом типа 2 по сравнению с больными диабетом с дефицитом веса или практически здоровыми лицами. Уровень висфатина в циркулирующих клетках крови имеет прямую корреляцию с ИМТ, окружностью талии и индексом инсулиновой резистентности. Считается, что висфатин учас­ твует в патогенезе сосудистых осложнений диабета и атерогенез. Учитывая роль инсулиновой резистентности в патогенезе сахарного диабе­ та типа 2 становится понятным, что применяемые для лечения сахарного диа­ бета типа 2 препараты должны обладать не только влиянием на повышение сек­ реции инсулина р-клетками островков поджелудочной железы (секретогенное действие), но способствовать снижению степени выраженности инсулиновой резистентности. В течение последних лет нами проводились исследования, направленные на изучение механизма сахароснижающего действия различных групп препаратов, применяемых для лечения сахарного диабета. Изучались различные секретогены, в том числе и глимепирид или амарил. Глимепирид (амарил; фирма «Санофи-Авентис») является сульфонилмочевинным препаратом 3-й генерации. Амарил применяется в нашей стране с 1998г. Сахароснижающее действие амарила несколько выше, чем глибенкламида. Это различие в сахароснижающем действии препарата, как показали ис­ следования, связано с несколькими особенностями фармакокинетики и фармакодинамики препарата. После приема во внутрь амарил быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, обладает 100% биодоступностью; максимальная концентрация препарата в крови наблюдается через 2,5 часа. В крови препарат почти полностью (свободная фракция составляет около 1%) связывается альбуминами. Период полураспада в сыворотке крови составля­ ет 5 - 8 ч, который практически одинаков как у больных в возрасте до 65 лет, так и у больных более пожилого возраста. Амарил метаболизируется в печени, трансформируясь в 2 метаболита (призводное циклогексилгидроксиметила и производное карбоксила), один из которых (производное циклогексилгидрок­ симетила) обладает биологической активностью. В процессе дальнейшего об­ мена это соединение конвертируется в неактивное - производное карбоксила. Около 40-45% препарата в виде метаболитов выводится из организма почками, остальная часть - через желудочно-кишечный тракт. Сахароснижающий эффект амарила является следствием его центрально­ го и периферического действия. Как и другие препараты сульфонилмочевины 22 амарил комплексируется с рецептором сульфомочевины, локализованным на плазматической мембране р-клетки, что приводит к повышению АТФ и к закры­ тию АТФ-зависимых калиевых каналов. Изменение уровня цитозольного калия приводит к деполяризации мембраны, открытию вольтажзависимых кальци­ евых каналов и способствует поступлению кальция во внутрь клетки, что сти­ мулирует процессы секреции инсулина (эмиоцитоз). Повышение содержания цитозольного кальция, помимо стимуляции секреции инсулина, активирует кальцийзависимые калиевые каналы, вызывая их открытие с последующим вы­ ходом калия из клетки, обуславливает реполяризацию мембраныи закрытие кальциевых каналов, т. е. приводят р-клетку в исходное положение для повторе­ ния подобного цикла секреции инсулина. Исследования показали, что в меха­ низме стимуляции секреции инсулина амарилом имеются некоторые отличия от влияния на эти процесса глибенкламида. Амарил комплексируется с субъ­ единицей рецептора сульфонидмочевины с мол.м. 65kDa, тогда как глибенкламид - с субъединицей рецептора с мол.м. 140kDa. (W. Kramer и соав.,1994). Кроме того, амарил связывается с рецептором к сульфонилмочевины в 2,5-3 раза быстрее и диссоциирует из связи с белком в 8-9 раз быстрее, чем глибенкламид (G. Miiller и соавт., 1994). Таким образом, сродство у амарила к рецептору сульфонилмочевины в 2-3 раза ниже, чем у глибенкламида. Амарил, помимо центрального влияния, имеет выраженное периферичес­ кое действие, и это отличает его от других препаратов сульфонилмочевины. Изучение соотношения уровня инсулина и глюкозы в крови при использовании различных ПСМ (глибенкламид, глипизид, гликлазид и амарил) показало, что это соотношение (увеличение инсулина в плазме/снижение глюкозы в крови) составило для амарила 0,03; для гликлазида - 0,07; для глипизида - 0,11 и для глибенкламида - 0,16 (G. Miiller и соат., 1995). Наименьшее стимулирующее влияние амарила на секрецию инсулина обеспечивает меньший риск развития гипогликемии. Кроме того, более выраженное его сахароснижающее действие свидетельствует о том, что амарил обладает наибольшим, чем другие ПСМ, пе­ риферическим влиянием. Периферическое действие инсулина обусловлено ак­ тивированием транслокации ГЛЮТ-4 и увеличением синтеза жира и гликогена в жировой и мышечной тканях соответственно Амарил, как установили авторы, увеличивал в плазматической мембране адипоцитов количество ГЛЮТ-4 в 3-3,5 раза, а инсулин - в 7-8 раз. Кроме того, амарил вызывает дефосфорилирование ГЛЮТ-4, что является облигатным условием стимуляции ключевых ферментов липогенеза (глицерин-3-фосфат ацилтрансфераза) и гликогенеза (гликогенсинтаза). Амарил, как и глибенкламид повышает коэффициент активности гликогенсинтазы до 45-50% от максимального эффекта инсулина. Одновременно активность глицерин-3-фосфатацилтрансферазы увеличивается до 35-40% от максимального влияния инсулина. Амарил угнетает активность протеинкиназы А и липолиз посредством активизации цАМФ-специфической фосфодиэстеразы и гликозилфосфатидилинозитол-специфической фосфолипазы С с последую­ щим уменьшением содержания цАМФ в цитозоле. У амарила этот эффект выра­ жен больше, чем у глибенкламида. Под влиянием амарила снижается скорость образования глюкозы печенью, что опосредуется повышением содержания фруктозо-2,6-бисфосфата. Таким образом, амарил и глибенкламид оказывают 23 периферическое действие через процессы дефосфорилирования и активирова­ ния ключевых ферментов транспорта и метаболизма глюкозы, происходящие с помощью гликозилфосфатидилинозитолспецифической фосфолипазы С. Амарил обладает более низкой, чем другие ПСМ, глюкагонотропной активностью. В исследованиях на собаках показано, что при внутривенном введении гли­ бенкламид в дозе 0,15 мг/кг, глипизид в дозе 1,5 мг/кг вызывали немедленное повышение артериального давления, тогда как введение амарила в дозе 0,45 мг/кг не вызывало никаких изменений артериального давления (D. W. Landry et al., 1992). При таких же экспериментальных исследованиях инфузия одинаковых по сахароснижаюющей активности доз амарила (20 мкг/кг/мин), глибенкламида (25 мкг/кг/мин) или гликлазида (500 мкг/кг/мин) в течение 10 минут в левую нисходящую венечную артерию сердца вызывала уменьшение коронарного кровотока с повышением сопротивления в них, ослабление механической ра­ боты сердца и усиленное выведение кислорода из сердечной мышцы. Влияние на перечисленные показатели инфузии амарила были значительно менее вы­ раженными по сравнению с инфузией гликлазида или глибенкламида. На изо­ лированной мышце сердца глибенкламид вызывал дозозовисимое повышение порога чувствительности к электричеству, время проводимости и эффективный рефрактерный период и снижал способность сердца к автоматизму. Амарил в тех же концентрациях практически не оказывал влияния на перечисленные по­ казатели деятельности сердца (G. Ballangi-Pordinyetal.,1992). Приведенное по­ казывает, что амарил оказывает значительно меньшее воздействие на сердеч­ но-сосудистую систему, чем традиционные сульфонилмочевинные препараты - глибенкламид, гликлазид или глипизид. Имеются сообщения об антиагрегационном и антиатерогенном эффекте амарила. Амарил в концентрации 40 мкМ избирательно ингибирует циклооксигеназу и снижает превращение арахидоновой кислоты в тромбоксан А2, кото­ рый способствует агрегации тромбоцитов, тогда как глибенкламид угнетает как циклооксигеназу, так 12-липооксигеназу, которая контролирует превращение арахидоновой кислоты в лейкотриены. Гликлазид же не оказывает никакого воз­ действия ни на циклооксигеназу, ни на 12-липооксигеназу (Y Ozaki etal.,1992). Применение амарила у больных диабетом 2 типа за 30 минут до завтрака или непосредственно перед ним не выявили существенных различий в фармакокинетике и сахаропонижающем действии амарила (R. Trosskamp et al.,1994). Поэтому препарат рекомендуется принимать до или во время завтрака. Совместное неконтролируемое или контролируемое применение амарила с аспирином, циметидином или ранитидином, рамиприлом, блокаторами кальци­ евых каналов, фибратами, нестероидными противовоспалительных препаратов или тироидных гормонов практически нестероидными противовоспалительных препаратов или тироидных гормонов практически не изменяет фармакокинетики и действия амарила и хорошо переносится больными. Гипогликемического действия амарила усиливается салицилатами, сульфа­ ниламидами, хлорамфениколом, кумаринами, пробенецидом, ингибиторами моноаминооксидазы, р-адренергическими препаратами. Такие препараты как никотиновая кислота, изониазид, кортикостероиды, оральные контрацептивы, симпатомиметики , эстрогены, фенитоин, тиазиды, наоборот, снижают саха24 роснижающее действие амарила и могут быть причиной гипергликемии при их совместном применении, а при их отмене-может возникнуть гипогликемия. Поэтому при сочетанном применении указанных препаратов необходимо сллтветственно корректировать дозу амарила. Препарат назначается один раз в день в дозе 1-2-3 или 4 мг1 раз в день. В слу­ чае отсутствия компенсации углеводного обмена на минимальной дозе (1 -2 мг в день) повышение дозы препарата следует проводить с интервалом 7-10 дней. Максимально рекомендованная доза - 8 мг. Показано, что эффективность дейс­ твия амарила одинакова при приеме определенной дозы однократно (утром) или той же дозы разделенной на 2 приема (утром и вечером). Поэтому однократный прием препарата более предпочтителен по многим соображениям (меньше воз­ можности забыть о приеме второй части дозы, необходимость иметь препарат при себе и т.д.). В случае развития гипогликемии на дозе 1 мг в сутки, препарат следует отменить, так как компенсация диабета при этом может быть достигнута только применением диеты и регулярной физической нагрузкой. Как отмечено выше амарил обладает как центральным действием (секретогенный эффект), так и периферическим действием (синтез гликогена и липидов на периферии). В доступной нам литературе мы не встретили работ, посвященных изучению действия амарила на перекисное окисление липидов (ПОЛ), активность ферментов антиоксидантной защиты и инсулинорезистентность у больных сахарным диабетом типа 2 и в этой связи нами было проведено соответствующее исследование. Обследовано 30 больных (7 мужчин и 23 женщин) в возрасте 39- 67 лет (в среднем - 55,53+10,54 лет), страдающих сахарным диабетом типа 2 с дли­ тельностью болезни от 2 мес до 8 лет и у 2 больных - впервые выявленный (в среднем длительность сахарного диабета составила 2,82 года), у всех больных имелась избыточная масса тела (88,23+9,56 кг); ИМТ составлял 29,28+2,74. У 25 больных отмечено повышение артериального давления-гипертензия 1 -3 ст.; у 16 больных - ИБС; у 10 больных-атеросклероз аорты и у 11 больных -атерос­ клероз сосудов головного мозга; у 9 больных - жировой гепатоз. После обсле­ дования 16 больным была назначена терапия амарилом в суточной дозе 1 мг; 7 больным - в суточной дозе 2 мг и 6 больным в суточной дозе-3 мг и 1 больному-в суточной дозе 0,5 мг. Указанную дозу препарата больные получали в один прием -утром сразу перед завтраком. Вторая группа обследованных (контрольная или группа сравнения) была представлена 30 больными сахарным диабетом типа 2, находящимися в тече­ ние 3-х месяцев на диетотерапии. Эффективность клинического применения препарата амарил оценивалась по динамике компенсации сахарного диабета, для чего проводилось определе­ ние содержания гликозилированного гемоглобина (до начала терапии и через 3 месяца непрерывного лечения), уровня гликемии натощак и через два часа после приема пищи, частоты случаев кетоацидоза и гипогликемических состо­ яний, а также содержания иммуннореактивного инсулина (ИРИ) и С-пептида в сыворотке крови обследованных больных. Для дальнейшего определения математического коэффициента индекса инсулинорезистентности у всех больных был определен уровень иммунореактив25 ного инсулина. С целью оценки функциональой активности р-клеток на фоне те­ рапии амарилом проводилось определение содержания С-пептида в сыворотке крови. Степень выраженности инсулинорезистентности определялась по индек­ су или коэффициенту инсулинорезистентности, определяемого по формуле гликемия натощак х ИРИ 25 Функциональная активность р-клеток (ФАБ) определялась методом НОМА, предложенной D. S. Matthews и соавт, (1985), где ФАБ ИРИ(мкЕД/мл)х20 Глюкоза (ммоль/л) -3,5 Кроме того, изучалось влияние амарила на липидный обмен, для чего про­ водилось определение общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности, как до, так и через 3 месяца приме­ нения терапии амарилом. Изучалось также содержание креатинина, мочевины, печеночных трансаминаз (ACT и АПТ), калия, натрия в сыворотке крови в пери­ од лечения амарилом. У обследованных больных проводилось определение следующих показате­ лей: общая железосвязывающая способность сыворотки крови, содержание железа в сыворотке крови, процент насыщения железом, уровень ферроксидазной активности церуллоплазмина в сыворотке крови, содержание а-токоферола, активность глютатионпероксидазы, супероксиддисмутазы, каталазы, гликозилированного гемоглобина, содержание глюкозы в крови, содержание триглицеридов, общего холестерина, липопротеидов высокой плотности, ТБКреактивные продукты (содержание малонового диальдегида) и диеновых конъюгатов, а также иммуннореактивного инсулина и С-пептида в сыворотке крови как до, так и через 3 и более месяцев лечения амарилом или диетотерапией. Интересным является выявленный нами факт, что если исходное содержание а-токоферола в сыворотке крови у обследованных больных сахарным диабетом типа 2 находится в пределах нормальных значений, то после проведенного ле­ чения амарилом его содержание увеличивается, что является свидетельством повышения одного из компонентов эндогенной антиоксидантной системы. Показатели состояния углеводного обмена у больных, получающих терапию «Амарилом» или диетой представлены в табл 2. Таблица 2. Показатели углеводного обмена на фоне терапии амарилом и диетотерапии Гликемия натощак ммоль/л (амарил) Гликемия натощак (диета) Исходное после лече­ ния Р Изменения (%) 9,39+1,74 7,63+1,16 0,001 -18,8% 7,4+1,11 6,69+1,11 0,01 -9,6% 26 Гликогемоглобин А1с,% (амарил) Гликогемоглобин А1 с (диета) 8,35+1,06 7,57+1,1185 0,001 -9,4% 6,88+0,51 6,69+0,77 0,34 -2,6% Лечение Амарилом больных сахарным диабетом типа 2 способствовало до­ стоверному снижению как гликемии натощак, так и содержанию гликозилированного гемоглобина в крови, тогда как под влиянием диетотерапии отмечалось достоверное снижение только гликемии. Состояние компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабе­ том типа 2 на фоне терапии амарилом или диетой сопровождалось улучшени­ ем показателей функции р-клеток островков поджелудочной железы, которые представлены в табл 3. Таблица 3. Показатели функционального состояния р-клеток на фоне диеты и терапии амарилом Показатель ИРИ мкЕД/мл (амарил) ИРИ мкЕД/мл (диета) С-пептид нг/мл (амарил) С-пептид нг/мл (диета) ФАБ (амарил) ИИР (амарил) ФАБ (диета) ИИР (диета) Через 3 меся­ ца терапии 19,14+8,76 14,58+7,95 17,3+9,46 14,34+6,3 3,07+1,14 3,38+0,91 2,72+0,94 2,61 +1,48 64,99 70,6 4,37 7,18 88,71 89,9 5,12 3,83 Исходно Р 0,016 0,01 0,1 0,92 0,12 0,007 0,97 0,0165 Изменение в% -23,9% -17,2% + 10,09% +4,2% + 8,6% -38,17 + 1,3% -25,2% Улучшение показателей состояния углеводного обмена у обследуемых боль­ ных находящихся на терапии амарилом сопровождалось достоверным сниже­ нием содержания ИРИ в сыворотке крови с 19,14+8,7 до 14,58+7,95 мкЕД/мл (Р=0,01) при одновременном недостоверном повышении уровня С-пептида в сыворотке крови (с 3,07+1,14 до 3,38+0,91 нг/мл; р=0,1). Полученные данные свидетельствует о том, что под влиянием амарила отмечается некоторое его стимулирующее влияние на функцию р-клеток островков поджелудочной же­ лезы, что проявляется повышением уровня С-пептида в сыворотке крови, при одновременном снижении содержания ИРИ в сыворотке крови, что, по нашему мнению, является отражением нарушения конверсии проинсулина в С-пептид, как своеобразная компенсаторная реакция островкового аппарата поджелу­ дочной железы на снижение потребности в инсулине на периферии. У больных, страдающих сахарным диабетом типа 2 и находящихся на диете, отмечено незначительное увеличение уровня С-пептида в сыворотке крови (с 2,61 + 1,48 до 2,72+0,94 нг/мл; Р=0,92) при статистически достоверном сниже­ нии содержания ИРИ в сыворотке крови (от 17,3+9,46 до 14,34+6,30 мкЕД/мл; 27 Р=0,01), что является свидетельством повышения чувствительности перифе­ рических тканей к инсулину. Определение индекса инсулинорезистентности (ИИР) у обследуемых нами больных показало, что в процессе терапии амарилом отмечалось статистичес­ ки достоверное снижение ИИР, значение которого до терапии амарилом со­ ставило 7,18, а через 3 месяца терапии - 4,37 (Р=0,007). Это, по нашему мне­ нию, отражает степень поддержания гомеостаза глюкозы у больных сахарным диабетом типа 2 в зависимости от исходной компенсации углеводного обмена и механизмов, с помощью которых состояние углеводного обмена, близкое к нормальному, удается поддерживать на протяжении длительного времени. Следует отметить, что у больных, находящихся на диетотерапии также отмеча­ ется статистически значимое снижение инсулинорезистентности. Функциональная активность fi-клеток как на терапии амарилом, так и на ди­ етотерапии практически не изменяется, при очень незначительном ее увеличе­ нии в группе амарила. Полученные нами данные о влиянии Амарила на функциональную активность В-клеток и инсулинорезистентность соответствуют недавно опубликованным исследованиям (Т. Tsunekawa и соавт.,2003), в которых показано, что у больных на терапии амарилом наблюдается статистически значимое снижение инсули­ норезистентности через 8 и 12 недель от начала лечения, тогда как функцио­ нальная активность В-клеток увеличивается, но эти изменения функции островкового аппарата поджелудочной железы было статистически не достоверны. Под влиянием терапии амарилом у обследованных нами больных наблюда­ лось снижение ИИР. Снижение степени выраженности инсулинорезистентнос­ ти свидетельствует об улучшении утилизации глюкозы на периферии, что со­ провождается, как известно, повышением скорости образования гликогена. В недавно опубликованной работе A. Haupt и соавт. (2002) показано, что глимепирид (амарил) в культуре миоцитов, взятых от здоровых лиц и родственников из семьи больных сахарным диабетом типа 2, стимулировал инсулин-стимулированный синтез гликогена, скорость которого коррелировала с дозой препарата, тогда как глибенкламид в тех же самых условиях не влиял на синтез гликогена. Содержание уровня железа в сыворотке крови больных, находящихся на те­ рапии амарилом составило 87,43+29,07 мкг/100 мл (норма - 37-148 мкг/мл); об­ щей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) - 391,06+48,1 (нор­ ма - 274-385 мкг/мл) и процент насыщения железом (% НЖ) - 22,9+7,1, а через три месяца непрерывной терапии - 101,54+18,25 мкг/100 мл; 379,02+41,55 мкг/мл и 24,0 +3,92, соответственно. Из представленных данных видно, что содержание железа в сыворотке крове у больных СД типа 2 находится в пределах показателей, наблюдаемых у прак­ тически здоровых лиц, и отмечается умеренное его увеличение под влиянием приема Амарила. Общая железосвязывающая способность сыворотке крови и процент насыщения железом находятся на верхних показателях и практически не изменяются под влиянием лечения. Содержание ферроксидазной активности церуллоплазмина (ФАЦ) в сыво­ ротке крови обследованных больных до назначения терапии амарилом соста­ вило 2,77+0,37 мкмоль/мин/мл (норма 2,5-3,5) и а-токоферола - 14,57 +2,53 28 мг/л (норма 14,4 +4,8 мг/л) и через 3 месяца непрерывной терапии 2,94+0,33 мкмоль/мин/мл и 16,63 +1,9 мг/мл, соответственно. Уровень ферроксидазной активности церуллоплазмина в сыворотке крови у обследованных больных как до применения амарила, так и в различные периоды на фоне его применения находился в пределах нормы, хотя отмечается умеренная тенденция к увеличению его содержания под влиянием проводимого лечения. Исходное содержание а-токоферола в сыворотке крови у обследованных боль­ ных СД типа 2 находится в пределах нормальных значений, то после проведенного лечения амарилом его содержание увеличивается, что является свидетельством повышения одного из компонентов эндогенной антиоксидантной системы У больных, получавших терапию амарилом, в процессе лечения изучалось также и состояние липидного обмена (табл 4) Таблица 4. Показатели липидного обмена на фоне терапии Амарилом Общий холестерин (ммоль/л Триглицериды (ммоль/л) Холестерин липопротеидов низкой плотности (ммоль/к) Холестерин липопротеидов высокой плотности (ммоль/л) Исходное значение 5,83+0,89 2,26+1,01 Через 3 месяца после лечения 5,67+0,81 1,91+0,67 0,186 0,016 Измене­ ния в % -2,7% -15,5% 3,55+0,6 3,46+0,55 0,43 -2,6% 1,33+0,23 1,36+0,21 0,5 +2,2% Р (%) Как видно из данных, представленных в таблице 4 содержание общего хо­ лестерина, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности в сыворотке крови под влиянием терапии «Амарилом» снизилось, но достоверное изме­ нение отмечено только в отношении триглицеридов, которые, как, считается в настоящее время, обладают более выраженным атерогенным влиянием, по сравнению с холестерином. Уровень холестерина липопротеидов высокой плотности повысился, хотя это повышение было статистически недостовер­ ным. Однако, следует иметь в виду, что исходное содержание холестерина липопротеидов высокой плотности у обследованной группы больных было в пределах нормы. Наши данные в отношении влияния амарила на липидный обмен у больных сахарным диабетом типа 2 находятся в соответствии с ис­ следованиями Т. Tsunekawa и соавт.,2003), которые при изучении влияния амарила у 29 больных сахарным диабетом типа 2 тажке отметили умеренное статистически недостоверное снижение липидов в сыоротке крови. Следует отметить, что указанные авторы, наряду с изменением липидного обмена и инсулинорезистентности под влиянием амарила наблюдали снижение инги­ битора 1 типа активатора плазминогена и а-фактора некроза опухолей, кото­ рые являются значимыми факторами риска развития ангиопатий у больных сахарным диабетом (A. Festa и соавт.,2000). Показатели перекисного окисления липидов у больных, находящихся на те­ рапии амарилом, представлено в табл 5. 29 Таблица 5. Показатели ПОЛ на фоне терапии амарилом Показатели Малоновый диальдегид (мкМ, нмоль/мл сыворотки) Диеновые конъюгаты (нмоль/мл) До лечения амарилом После окончания лечения Р 0,72+0,18 0,61+0,14 0,019 66,50+17,13 66,43+17,05 0,98 Как видно из данных таблицы 5, на терапии амарилом отмечается четкая тенденция к снижению перекисного окисления липидов, о чем свидетельствует достоверное снижение концентрации малонового диальдегида, тогда как со­ держание диеновых конъюгатов практически не изменяется. Активность глютатионпероксидазы, супероксиддисмутазы и каталазы у больных сахарным диабетом типа 2 в процессе лечения амарилом представ­ лены в табл 6. Таблица 6. Показатели активности ферментов антиоксидантной защиты на фоне тераепии амарилом Показатели Глютатионпероксидаза (ед/г НЬ) Супероксиддисмутаза (ед/г НЬ). Каталаза (мкмоль/мин/мг НЬ) Исходно 3,71+0,78 6,32+0,62 515,40+73,84 Через 3 и более месяцев 4,65+0,54 6,72+0,6 570,87+74,79 Р <0,05 0,023 0,005 Из данных, представленных в таблице 6 видно, что в процессе лечения актив­ ность глютатионпероксидазы, супероксиддисмутазы и каталазы достоверно увели­ чивается, что естественно, положительно сказывается на общем антиоксидантном потенциале организма. Учитывая, что на терапии Амарилом отмечается достовер­ ное снижение содержания малонового диальдегида, то с учетом повышения актив­ ности ферментов антиоксидантной системы, можно считать, что у больных сахар­ ным диабетом типа 2 под влиянием терапии амарилом наблюдается значительное снижение выраженности окислительного стресса, который, как известно, играет значительную роль в развитии и прогрессировании сосудистых осложнений. У больных, находящихся на диете отмечалось умеренное снижение уровня малонового диальдегида с 0,64+0,19 до 0,55+0,14 мкМ/мл (Р=0,118); диеновых конъюгатов с 70,5+18,5 до 60,0+16,0 нмоль/мл (Р=0,063); супероксиддисмутазы с 8,83+4,7 до 6,63+0,68 ед. акт./г НЬ (0,364); активности каталазы с 514,2+74,08 до 518,0+75,87 мкмоль Н 2 0 2 /мг НЬ (р=0,877)и а-токоферола с 15,67+2,6 до 14,3+3,29 мкг/мл (Р=0,041). У больных, находящихся на диетотерапии несмот­ ря на умеренное снижение уровня малонового диальдегида и диеновых конъ­ югатов, отмечается снижение активности всех ферментов антиоксидантной защиты, включая эндогенный уровень а-токоферола, свидетельствующее об общем ухудшении антиоксидантного статуса в организме. 30 Эти данные наглядно показывают, что на терапии амарилом наблюдается более выраженное снижение показателей перекисного окисления липидов при повышении активности ферментов антиоксидантной защиты. Более того, на диетотерапии содержание эндогенного а-токоферола снижается, тогда как на терапии амарилом происходит повышение его концентрации в сыворотке кро­ ви, что является еще одним свидетельством о наличии у «Амарила» свойств, влияющих на повышение активности антиоксидантной системы организма. На терапии амарилом улучшалось общее самочувствие больных. Достовер­ но снижалось содержание глюкозы и почти на 1 % - уровень гликозилированного гемоглобина в крови. Наблюдаемое улучшение гликемического контроля у боль­ ных сахарным диабетом типа 2 наблюдается под влиянием терапии амарилом происходит на фоне статистически достоверного (Р=0,001) увеличения содер­ жания иммуннореактивного инсулина при одновременном повышении уровня Спептида в сыворотке крови. Полученные данные свидетельствуют о повышении функциональной активности р-клеток островков поджелудочной железы, что яв­ ляется не только результатом стимуляции их функции амарилом, но, вероятно, и следствием снижения перекисного окисления липидов и повышения активности ферментов антиоксидантной защиты в мембранах клеток, включая р-клеточный аппарат островков поджелудочной железы. Это следует рассматривать как поло­ жительное влияние амарила на функцию поджелудочной железы в долговремен­ ном плане, что способствует сохранению ее функции в последующем. Наряду с перечисленным, у больных сахарным диабетом типа 2, получавших лечение амарилом отмечалось снижение массы тела с 80,23+9,92 до 79,4+9,56 кг. Одновременно у леченных больных отмечается уменьшение индекса массы тела с 29,280+2,74 до 29,01+2,63 кг\м 2 при одновременном умеренном уменьшении отношения объема талии к объему бедер с 0,88+0,06 до 0,87+0,05 (Р=0,01). Кроме того, терапия амарилом способствует нормализации содержания липидов в сыворотке крови, что является важным аргументом для выбора ле­ карственных средств при лечении сахарного диабета типа 2, которые обладают не только выраженным сахароснижающим действием, но также и влиянием на ликвидацию дислипидемии, являющейся одним из компонентов патогенеза со­ судистых осложнений диабета. Проведенное исследование показывает, что амарил обладает еще одним, не менее важным влиянием на перекисное окисление липидов и состояние актив­ ности ферментов антиоксидантной защиты. При лечении амарилом отмечается достоверное снижение малонового диальдегида, являющегося объективным по­ казателем перекисного окисления липидов. Повышение эндогенного уровня атокоферола, активности каталазы, глютатионпероксидазы и супероксиддисмутазы является важным дополнением, направленным на снижение выраженности окислительного стресса, постоянно имеющегося при сахарном диабете. Однако, уменьшение содержания малонового диальдегида в сыворотке крови наблюда­ ется на фоне менее выраженного изменения содержания диеновых конъюгатов. Другую важную в клиническом плане группу пероральных сахароснижающих препаратов представляют бигуаниды которые представлены фенэтилбигуанидом (фенформин), N,N-диметилбигуанидом (метформин) и L-бутилбигуанидом (буформин, глибутид, адебит, силубин). В настоящее время из группы би31 гуанидов во всех странах мира, также как и в нашей стране для лечения больных сахарным диабетом применяется только метформин, который не метаболизируется в организме и экскретируется почками в неизмененном виде. Детальные исследования по фармакокинетики метформина были прове­ дены P.J. Pentikainen и соавт. (1979). Используя 14С-метформин у 5 здоровых добровольцев, эти авторы показали, что после внутривенного введения мет­ формин не связывается с белками плазмы и полностью экскретируется с мочой в неизмененном виде. Почечный клиренс составляет 454+47 мл/мин. Полупе­ риод выведения препарата из плазмы крови составляет 1,7+0,1 ч. Период по­ лувыведения метформина с мочой составляет 8,9+0,7 ч. Через 48 часов после внутривенного введения наличие метформина в моче не обнаруживалось. Био­ доступность метформина при приеме через рот составляет 50-60%. Скорость его абсорбции из кишечника оказалась медленнее (2,63+0,18ч), чем скорость его элиминации (8,41+0,58 ч). Количество экскретируемого метформина с мо­ чой составляло 51,6+5,2 % от принятой дозы. Полупериод жизни метформина в слюне после внутривенного введения составляет 2,9+0,03 ч, а после приема через рот - 9,2 +1,3 ч. Таким образом, при нормальной функции почек метфор­ мин не аккумулируется и быстро выделяется из организма при приеме его два три раза в день, как это обычно используется при терапии сахарного диабета. Бигуаниды не изменяют секрецию инсулина и не оказывают биологическо­ го сахароснижающего эффекта при его отсутствии. В присутствии инсулина они увеличивают периферическую утилизацию глюкозы, уменьшают глюконеогенез, повышают утилизацию глюкозы кишечником, что проявляется снижением уровня глюкозы в крови, оттекающей от кишечника; а также снижают повышенное содер­ жание инсулина в сыворотке крови у больных, страдающих ожирением и сахарным диабетом типа 2. С учетом указанного механизма действия метформина правиль­ нее говорить не о его гипогликемическом, а о антигипергликемическом влиянии. Печень является основным органом, в котором происходят образование глюкозы и клиренс лактата. Натощак пируват и лактат утилизируются в процес­ се глюконеогенеза путем повышения активности митохондриальной пируваткарбоксилазы. Основным путем удаления лактата после приема пищи является окисление пирувата в ацетил-СоА. Эта реакция контролируется активностью митохондриального пируватдегидрогеназного комплекса. Проведенное нами (М.И.Балаболкин и Л.В.Недосугова,1988) исследование по изучению влияния бигуанидов на состояние на углеводный обмен у больных сахарным диабетом типа 2 показало, что они оказывают свое положительное влияние, воздействуя на пострецепторные сигнальные пути передачи биологи­ ческого действия инсулина. Положительное влияние бигуанидов на углеводный обмен, а также на жировой обмен у больных сахарным диабетом типа 2 не со­ провождалось стимуляцией секреции инсулина, что подтверждено определе­ нием содержания ИРИ и С-пептида в сыворотке крови обследованных. Положительное влияние бигуанидов на углеводный обмен одновременно сопровождается изменениями обмена липидов, которое заключается в умень­ шении абсорбции жира из желудочно-кишечного тракта и циркулирующих липидов в плазме крови. Бигуаниды снижают отложение жира в печени, спо­ собствуя при этом накоплению гликогена и препятствуя его распаду и выходу в 32 кровь. В исследованиях на животных доказано, что метформин угнетает погло­ щение изотопа холестерина в тканях аорты кроликов, что одновременно сопро­ вождается снижением биосинтеза липидов в печени и аорте (G. Marque, 1978). Метформин не только угнетает развитие атеросклероза, но и способствует рег­ рессу атеросклероза аорты (G Marque, 1983). Если под влиянием фенформина практически не изменялось содержание липидов в плазме крови и отсутство­ вали атеросклеротические изменения в аорте, то под влиянием метформина при отсутствии изменений в концентрации липидов в плазме крови, четко про­ являлось протективное влияние метформина на сосудистую стенку артерий и развитие атеросклероза (J.Sterne и J.Junien, 1981). Бигуаниды оказывают, по данным лишь некоторых авторов, незначительное аноректическое действие. Длительное их применение положительно влияет на липидный обмен (снижение уровня холестерина, триглицеридов). Бигуани­ ды увеличивают количество ГЛЮТ-4, что проявляется в улучшении транспорта глюкозы через мембрану клетки. Именно этим эффектом объясняется потен­ цирующее их влияние на действие инсулина. Местом действия бигуанидов, ве­ роятно, является митохондриальная мембрана. Угнетая глюконеогенез, бигу­ аниды способствуют увеличению содержания лактата, пирувата, аланина, т.е. веществ, являющихся предшественниками глюкозы в процессе глюконеогенеза. Ввиду того, что при действии бигуанидов количество увеличивающего­ ся лактата превышает образование пирувата, это может являться основой для развития молочнокислого ацидоза (лактат-ацидоз). Печень, как отмечалось ранее, является основным органом, в котором про­ исходит образование глюкозы и клиренс лактата, что контролируется активнос­ тью митохондриального пируватдегидрогеназного комплекса. Фенформин угнетает поглощение и окисление лактата в печени, а также уси­ ливает внепеченочное образование лактата. Эти действия фенформина объяс­ няется его способностью связываться с митохондриальной мембраной, приво­ дя к ухудшению транспорта редуцирующих веществ, таких как NADH. Последнее в свою очередь приводит к угнетению двух основных путей распределения лак­ тата, т.е. к снижению его окисления и использования в глюконеогенезе. В противоположность фенформину, метформин экскретируется почками в не­ измененном виде и не подвергается никакой биотрансформации и не инактивируется в печеночной ткани. Хотя метформин уменьшает продукцию глюкозы печенью, но большинство исследователей считают, что этот эффект не является следствием взаимодействия и нарушением метформином функции митохондриальной мемб­ раны и не сочетается с угнетением окислительной функции митохондрий. Именно поэтому судьба трех препаратов из группы бигуанидов оказалась неоди­ наковой. Фенформин оказывает наиболее выраженное сахароснижающее дейс­ твие и поэтому его более широко, по сравнению с другими бигуанидами, применяли для лечения сахарного диабета типа 2. К 1974-75г было опубликовано достаточное количество наблюдений о развитии лактатацидоза у более чем 350 больных, полу­ чавших лечение бигуанидами. На основании данных свидетельствующих о высоком сочетании лактатацидоза с приемом фенформина, FDA (Комиссия по контролю ле­ карств и пищевых продуктов США) с 1976г. запретила использование бигуанидов в клинической практике. Аналогичное решение было принято и в Канаде. 33 Однако, при тщательном анализе опубликованных данных оказалось, что на­ иболее часто лактат-ацидоз встречался при применении фенформина, поэтому последний с 1978 г. не используется для лечения сахарного диабета практичес­ ки во всех странах мира, включая и нашу страну. По этой же причине и в связи с низкой сахароснижающей активностью практически во всех странах мира не применяется буформин (адебит, силубин). Метформин в настоящее время является основным и единственным пре­ паратом из группы бигуанидов, применяемых для лечения сахарного диабета типа 2. Его значимость в терапии диабета была пересмотрена лишь в послед­ нее время благодаря интенсивным экспериментальным и клиническим фарма­ кологическим исследованиям, которые показали роль метформина в нормали­ зации гликемии и инсулиновой резистентности при сахарном диабете типа 2 (N.Wiernsperger,1999). Сахароснижающее действие метформина (формин, глиформин, глюкофаж, сиофор) обусловлено несколькими механизмами: а) уменьшением скорости образования глюкозы печенью за счет снижения глюконеогенеза путем ингибирования окисления липидов; б) повышением утилизации глюкозы на периферии через активирование пострецепторных механизмов действия инсулина, в частности тирозинкиназы, фосфотирозинфосфатазы, и активности глюкозных транспортеров - ГЛЮТ-1, ГЛЮТ-3 и ГЛЮТ-4; в) повышением утилизации глюкозы слизистой оболочкой кишечника; г) повышением транспорта глюкозы в эндотелии, гладких мышцах сосудов и в мышце сердца. Кроме того, метформин оказывает умеренное влияние на снижение содержа­ ния липидов в сыворотке крови (холестерина, триглицеридов, холестерина ЛНП и ЛОНП, а также, возможно, повышает уровень холестерина ЛВП), уменьшает инсулинорезистентность, что проявляется снижением уровня инсулина в крови. Терапия метформином сопровождается умеренным снижением массы за счет уменьшения количества жировой ткани. Отмечено положительное влияние на состояние сердечно-сосудистой системы: повышение фибринолиза, снижение уровня ингибитора 1типа активатора плазминогена, пролиферации гладких мы­ шечных клеток в сосудистой стенке in vitro и скорости атерогенеза у животных. В России, как и во всех странах мира из группы бигуанидов применяется только метформин (глюкофаж, сиофор, формин, глиформин). Период полураспада сиофора составляет 1,5-3 ч. Препарат выпускается в таблетках по 0,5 и 0,85г (500 и 850 мг). Помимо этого, глюкофаж представлен тремя лекарственными формами: таблетки по 500, 850 и 1000 мг. Терапевтические дозы 1-2 г в сутки (максимум до 2,55 и реже - до Зг в день). Глюкофаж, также как и другие препараты метформина, следует принимать во второй половине приема пищи или сразу после еды. В последние годы получены новые данные о механизме действия метфор­ мина. Считалось, что метформин уменьшает скорость абсорбции глюкозы из кишечника. Однако, как показали новые исследования, метформин повышает утилизацию глюкозы в кишечнике. J.C.Bailey и соавт.(1994) установили, что у экспериментальных животных при гипергликемических гиперинсулинемических состояниях метформин увеличивал на 60% утилизацию глюкозы в кишеч34 нике, тогда как в поясничной области всего на 40%. Одновременно метформин усиливал образование лактата в кишечнике посредством повышения анаэ­ робного обмена глюкозы. Интересно, что концентрация метформина в стенке кишечника почти в 100 раз превышает его уровень в плазме крови (площадь ворсинок слизистой кишечника составляет около 200 м 2 ), а в слюнных железах, почках и печени - в 2 раза, тогда как в скелетных и мышцах сердце содержа­ ние метформина соответствовало или было несколько выше его концентраций в плазме крови. Поступающий при этом в повышенном количестве в печень лактат используется как глюконеогенный субстрат для образования глюкозы, что препятствует возможному развитию гипогликемии. Метформин также улуч­ шает метаболизм инсулина в печени без количественного его поглощения и не влияет на скорость печеночного кровотока (A.Signore и соавт.,1996). В одной из первых работ, посвященных изучению механизма действия мет­ формина D.Galuska и соавт.(1991) установили, что инсулинорезистентность скелетных мышц (in vitro исследования биоптатов мышц) у больных с ожирени­ ем или диабетом связана с уменьшением количества глюкозных транспорте­ ров, а повышение утилизации глюкозы, наблюдаемое под воздействием мет­ формина обусловлено увеличением количества глюкозных транспортеров в клетках-мишенях. Клеточные механизмы действия метформина на повышение утилизации глюкозы опосредуются через его влияние на транслокацию глю­ козных транспортеров из внутриклеточного пула на плазматическую мембра­ ну клетки, что и сопровождается стимуляцией поглощения глюкозы мышцами при отсутствии влияния на транспорт аминокислот (H.S.Hundal и соавт.,1992). При сахарном диабете типа 2 выявляется снижение количества как глюкозных транспортеров 2 типа (ГЛЮТ-2) в бета-клетках, что влияет на процессы секре­ ции инсулина (J.L.Milburn и соавт.,1993), так и глюкозных транспортеров 4 типа (ГЛЮТ-4) в мышцах и жировой ткани. Метформин, улучшая течение диабета у экспериментальных животных, не нормализует при этом сниженное количест­ во ГЛЮТ-4 в скелетных мышцах (A. Handberg и соавт.,1993). Однако в жировой ткани под влиянием метформина восстанавливается количество ГЛЮТ-4, что сопровождается усилением утилизации глюкозы (I.J.Kozka и J.D.Holman,1993). Кроме того, как показали A.Hamann и соавт.(1993) метформин способствует синтезу транспортера глюкозы I типа (ГЛЮТ-1). Следует отметить, что разнонаправленные влияния метформина на утили­ зацию глюкозы печенью и скелетными мышцами, обусловлены его влиянием на систему активирования AMP киназы (АМРК). Метформин ингибирует скорость образования глюкозы печенью и стимулирует ее поглощение мышцами, селек­ тивно изменяя активность АМРК в указанных тканях (G. Zhou и соавт., 2001). Изучая механизмы внутрипеченочного действие метформина у крыс, находя­ щихся в течение 6 недель на диете с высоким содержанием жира, G. Mithieux и соавт. (2002) установили, что метформин снижает базальную скорость обра­ зования глюкозы печенью у инсулинрезистентных крыс, главным образом, пу­ тем ингибирования активности глюкозо-6-фосфатазы, которая под влиянием метформина снижалась на 25%, что оказалось статистически достоверным. При этом количество глюкозо-6-фосфат и гликогена у животных, получавших метформин увеличивалось до 118+12 нмоль/г и 19,6+4,6 мг/г по сравнению с 35 животными, получавшими диету с высоким содержанием жира - 42+ 5 нмоль/ г и 3,9+2,4 мг/г соответственно (Р<0,05 и Р<0,02 соответственно). Дополни­ тельным механизмом, который может быть вовлечен в это действие является независимое восстановление пентозо-фосфатного шунта на уровне глюкозо6-фосфат дегидрогеназы и угнетение поглощения печенью лактата, что может быть совместным влиянием с действием метформина. Таким образом, доказано, что сахароснижающее действие метформина связано с его специфическим влиянием на синтез и пул глюкозных транспор­ теров в клетке. Количество глюкозных транспортеров увеличивается под воз­ действием метформина в плазматической мембране как адипоцитов, так и моноцитов. Именно этим влиянием объясняется снижение инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом 2 типа под влиянием метформина. Повы­ шение чувствительности к инсулину при этом не сопровождается увеличени­ ем его секреции поджелудочной железой. У больных находящихся на лечении метформином наблюдается снижение веса, в противоположность тому, что мо­ жет иметь место при передозировки сульфонилмочевинных препаратов и ин­ сулина. Кроме того, метформин способствует снижению липидов в сыворотке крови, повышает фибринолитическую активность крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов, что положительно влияет на течение макроангиопатии. Антигипергликемическое сахароснижающее действие метформина обус­ ловлено несколькими механизмами. Во-первых, это снижение уровня глюкозы в крови, оттекающей от печени, что свидетельствует об уменьшении как количест­ ва, так и скорости образования глюкозы печенью. Это является следствием ингибирования глюконеогенеза посредством угнетения окисления липидов. Во-вто­ рых, под влиянием метформина повышается утилизация глюкозы на периферии вследствие активирования пострецепторных механизмов действия инсулина, в частности, тирозинкиназы и фосфотирозинфосфатазы. Кроме того, перифе­ рические эффекты действия метформина опосредуются и его специфическим влиянием на синтез и пул глюкозных транспортеров в клетке. Повышается ути­ лизация глюкозы слизистой кишечника. Количество глюкозных транспортеров (ГЛЮТ-1, ГЛЮТ-3 и ГЛЮТ-4) увеличивается под воздействием метформина в плазматической мембране как адипоцитов, так и моноцитов. Повышается транс­ порт глюкозы в эндотелии и гладких мышцах сосудов, а также в мышце сердца. Именно этим влиянием объясняется снижение инсулинорезистентности у боль­ ных сахарным диабетом типа 2 под влиянием метформина. Повышение чувстви­ тельности к инсулину при этом не сопровождается увеличением его секреции поджелудочной железой. Об этом свидетельствует тот факт, что на фоне умень­ шения инсулинорезистентности снижается базальный уровень инсулина в сыво­ ротке крови. При этом на фоне уменьшения инсулинорезистентности снижается базальный уровень инсулина в сыворотке крови. У больных находящихся на ле­ чении метформином наблюдается снижение массы тела, в противоположность тому, что может иметь место при терапии ПСМ и препаратами инсулина. Так, монотерапия метформином больных СД типа 2 в течение 29 недель сопро­ вождалась снижением массы тела на 1 -3% от исходных ее значений (С. J. Dunn и D. H. Peters, 1995). В известном исследовании UKPDS (UKPDS,study 24) показано, что у больных СД типа 2 с ожирением, которые были рандомизированы для про36 ведения им в течение 6 лет терапии метформином,отмечалось снижение массы тела за этот период в среднем на 1,3 кг, тогда как у больных, получавших ПСМ прибавка в весе на 4,9-5,3 кг. Снижение массы тела происходит преимущественно за счет уменьшения жировой ткани. Кроме того, метформин способствует сни­ жению липидов в сыворотке крови, при этом уменьшается концентрация общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой и очень низкой плотности и, возможно, повышается уровень холестерина липопротеидов высокой плотности, что оказывает положительное влияние на течение макроангиопатии. Положительное влияние бигуанидов на углеводный обмен проявляется так­ же опосредованно через изменения липидного обмена, которые заключаются как в уменьшении абсорбции жира из желудочно-кишечного тракта, так и в из­ менении циркулирующих липидов в плазме крови. Бигуаниды уменьшают отло­ жение жира в печени, способствуя при этом образованию гликогена, препятс­ твуя его распаду и выходу глюкозы в кровь. Метформин способствует снижению липидов в сыворотке крови. При этом уменьшается концентрация общего холестерина, триглицеридов, липопротеи­ дов низкой и очень низкой плотности и, возможно, повышается уровень холес­ терина липопротеидов высокой плотности, что оказывает положительное влия­ ние на течение макроангиопатии. Известно, что сахарный диабет сопровождается кардиомиопатией, которая характеризуется нарушением систолической и диастолической функцией мио­ карда. Наиболее ранние и выраженные изменения имеются со стороны диасто­ лической функции миокарда. Причем эти изменения не зависят от состояния и функции сосудов сердца. В исследованиях на животных показано, что нару­ шение возбудительной и сократительной функции сердца сопровождаются из­ менениями в Са2+ чувствительных миофиламентах и ухудшении функции Са2+ -регулирующих белков (сарколемальная и саркоплазматическая ретикулярная Са2+-АТФаза, натрий/кальциевый белковый обменник). Сравнительно часто при сахарном диабете отмечается повышение артери­ ального давления, а на терапии метформином у больных сахарным диабетом достоверно снижается артериальное давление (P. Sundaresan и соавт.,1997), которое является независимым фактором риска развития сосудистых осложне­ ний. Несколько раньше этот эффект метформина был четко продемонстрирован на модели крыс с гиперинсулинемией и гипертензией (S.Verma и соавт.,1994). Метформин улучшает все показатели функции сердца при исследованиях, вы­ полненных на изолированном сердце стрептозотоцин-диабетических крыс (S. Verma и J H McNeill, 1994). Изучая механизм такого влияния на сердечную мыш­ цу, J. Ran и соавт.(1999) показали, что метформин оказывает защитное (протективное) влияние высокой гипергликемии на изменения функции сердечных миоцитов взрослых крыс. В отсутствии метформина или при наличии в инкуба­ ционной среде глибурида (сульфонилмочевинный препарат типа глибенкламида) развиваются такие нарушения функции и изменения в миоцитах, которые постоянно встречаются у диабетических животных. Эти изменения, главным образом, в нарушении релаксации миоцитов развиваются как следствие из­ менения активности тирозинкиназы и связанных с этим изменений в содержа­ нии внутриклеточного кальция. В других исследованиях убедительно показано, 37 что метформин модулирует активность тирозинкиназы посредством влияния на образование инозитол 1,4,5-трифосфата (L J Dominguez и соавт.,1996; В J Stith и соавт.,1996). Разработанная указанными авторами модель «диабетичес­ кого сердца» позволяет изучать только изменения, возникающие при наличии гипергликемии, полностью исключая при этом возможное воздействие других факторов (гиперлипидемия, гипер- или гипоинсулинемия, гипотироз и др.), ко­ торые влияют на угнетение функции миокарда и влияние которых имеют место при проведении исследований in vivo. Модифицируя внутриклеточный гомеостаз кальция, метформин оказывает протективное влияние на миоциты желудоч­ ков сердца. У сульфонилмочевинного препарата - глибурида (глибенкламида) такой эффект отсутствует. В последние годы установлено, что под влиянием метформина повышает­ ся фибринолиз, который снижен у больных сахарным диабетом типа 2 и ко­ торый является дополнительным фактором тромбообразования и сосудистых осложнений диабета. Несмотря на то, что фибринолиз является достаточно сложным биохимическим процессом, наиболее важная роль отводится плазмину, неактивным предшественником которого является плазминоген. Под влиянием активатора плазминогена тканевого и урокиназного типа плазми­ ноген конвертируется в плазмин, растворяя фиксированный фибрин. Акти­ ваторы плазминогена находятся под влиянием специфических ингибиторов, главным из которых является ингибитор активатора плазминогена - 1 , уровень которого значительно повышен при сахарном диабете типа 2. Гиперинсулинемия и высокий уровень триглицеридов стимулируют синтез ингибитора активатора плазминогена-1 в различных тканях (гепатоциты, адипоциты, эндотелиоциты). Основным механизмом действия метформина на повышение фибринолиза является снижение уровня ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1 или PAI-I) в различных тканях (гепатоциты, адипоциты, эндотелиоциты). Основным механизмом влияния метформина на повышение фиб­ ринолиза является снижение уровня ингибитора активатора плазминогена-1, что имеет место у больных сахарным диабетом типа 2 вне зависимости от его дозы. Помимо снижения активности ингибитора активатора плазминогена-1, метформин уменьшает также и пролиферацию гладкомышечных клеток в со­ судистой стенке in vitro и скорость атерогенеза у животных. Благотворное влияние метформина на фибринолитическую активность крови и сосудистую патологию при сахарном диабете типа 2 были известны давно. Однако на эти аспекты действия метформина было обращено особое внимание лишь благодаря анализу данных проспективного исследования UKPDS (UKPDS 34, 1998). Установлено, что у больных сахарным диабетом типа 2, получавших монотерапию или комбинированную терапию метформином имеется дополнительное на 40% уменьшение риска развития сосудистых осложнений, по сравнению с больными, получавшими терапию сульфонилмочевинными препаратами или инсулином. Данные о влиянии метформина и других сахароснижающих препаратов, применяемых в исследовании UKPDS, на развитие сердечно-сосудистых ос­ ложнений представлены в табл. 7. 38 Таблица 7. Влияние метформина и других сахароснижающих препаратов на частоту сердечно-сосудистых осложнений. Из данных, представленных в табл. 7 видно, что терапия метформином при­ водила к статистически достоверному снижению летальности больных сахар­ ным диабетом типа 2 и снижению риска развития любых осложнений диабета, в том числе, инфаркта миокарда и инсульта. Метформин обладает, дополни­ тельно к сахароснижающему действию, другими положительными эффектами в том числе влиянием как на снижение степени выраженности инсулиновой резистентности и гиперинсулинемии, так и на различные метаболические про­ цессы, включая влиянием на липидный обмен, систему гемостаза и др., чем и объясняется тот факт, что при длительном его применении снижается риск раз­ вития всех сосудистых осложнений диабета (UKPDS, 1998, study 34),тогда как на терапии ПСМ или инсулином - лишь риск развития микроангиопатий, но не - макроангиопатий. (UKPDS, 1998, study33). Исследования показали, что метформин оказывает положительное влияние на течение синдрома поликистозных яичников (СПЯ), при котором инсулинорезистентность является одним из важных компонентов СПЯ, участвуя в его патогенезе. Как показали исследования V, Jayagopal и соавт. (2002) у больных, страдающих СПЯ, выявляется статистически достоверное повышение индекса инсулиновой резистентности при определении его уровня с использованием метода НОМА по сравнению по сравнению с женщинами контрольной группы (5,85 ед против 1,67 ед; Р=0,001). Метформин оказывает положительный эффект на многие компоненты мета­ болического синдрома и снижая резистентность к инсулина индуцирует овуля­ цию у женщин с наличием у них синдрома поликистозных яичников (J. E. Nestler 39 и соавт.,1998). Метформин, применяемый у подростков с СПЯ в суточной дозе 850 мг 2 раза в день, улучшал чувствительность к инсулину, снижал инсулинемию, восстанавливал нарушенную толерантность к глюкозе и снижал повышен­ ный уровень андрогенов в сыворотке крови (S. A. Arslanian и соавт.,2002). Более того терапия метформином в суточной дозе 1000-2000 мг беременных с СПЯ приводила к статистически достоверному снижению частоты спонтанных абор­ тов (8,8% против 41,9% в контрольной группе; Р<0,001) в ранние сроки бере­ менности по сравнению с беременными женщинами с СПЯ контрольной группы (D. J. Jakubowicz и соавт., 2002). Ранними экспериментальными исследованиями было показано, что длитель­ ное назначение метформина песчанным крысам почти полностью прерывало у них развитие сосудистых нарушений, которые развиваются у них на фоне диа­ бета. Кроме того, у неожирелых КК линейных мышей, имеющих выраженную инсулиновую резистентность и нарушение толерантности к глюкозе, назначение метформина предупреждало у них развитие гломерулосклероза, у диабетичес­ ких собак - препятствовало уплотнению сосудистой стенки, гликированию кол­ лагена и диастолической дисфункции миокарда (G. N. Jyothirmayi и соавт.,1998). Метформина достоверно уменьшает зону некрозу после перевязки левой коронарной артерии у крыс, улучшает постишемическую реперфузию не только в эксперименте, но и у больных после острой транзиторной ишемии, а при его длительном применении четко выявляется положительный эффект, подтверж­ даемый улучшением гемодинамики в мелких кровеносных и лимфатических со­ судах (С. R. Sirtori и С. Pasik,1994). Указанное влияние метформина независимо от его антигипергликемического действия, что и было подтверждено длитель­ ным его применением в терапии сахарного диабета типа 2 (UKPDS,1998). Нарушение гемостаза при сахарном диабете типа 2 проявляются тромбозом и ДВС синдромом, что является следствием повышенной агрегации тромбоци­ тов и гиперкоагуляции (J. A. Colwell, 1993). Показано, что метформин угнетает тромбообразование, a in vivo он в большей степени по сравнению с аспирином или тиклопидином угнетает окклюзию сонной артерии у крыс, вызываемую местной электростимуляцией (L. Massad и соавт., 1988). Под влиянием метформина у больных сахарным диабетом типа 2 улучша­ ется фибринолиз, который снижен у больных сахарным диабетом типа 2, и ко­ торый является дополнительным фактором тромбообразования и сосудистых осложнений диабета. Важная роль при этом отводится плазмину, неактивным предшественником которого является плазминоген. Под влиянием активатора плазминогена тканевого и урокиназного типа плазминоген конвертируется в плазмин, растворяя фиксированный фибрин. Активаторы плазминогена нахо­ дятся под влиянием специфических ингибиторов, главным из которых являет­ ся ингибитор 1 типа активатора плазминогена, уровень которого значительно повышен при сахарном диабете типа 2. Гиперинсулинемия и высокий уровень триглицеридов стимулируют синтез ингибитора 1 типа активатора плазмино­ гена в различных тканях (гепатоциты, адипоциты, эндотелиоциты). Основным механизмом действия метформина на повышение фибринолиза является сни­ жение уровня ингибитора 1 типа активатора плазминогена, что имеет место у больных сахарным диабетом типа 2 вне зависимости от его дозы. Это положи40 тельное влияние метформина на фибринолиз и снижение содержания фиб­ риногена (G. Fanghanel и соавт., 1998), уровня ингибитора 1 типа активатора фибриногена проявляется не только у больных сахарным диабетом типа 2 (F. Gregorio и соавт., 1995), но и у больных, страдающих синдромом поликистозных яичников (Е. М. Velazquez и соавт,1997) и ожирением (P. Vague и соавт,1987). К настоящему времени идентифицирован механизм, ответственный за улуч­ шение фибринолиза, наблюдаемого у больных под влиянием терапии метформином. Важным в этом направлении является снижение уровня ингибитора типа 1 активатора плазминогена, который инактивирует активатор тканевого плазминогена или tPA (В. Е. Sobel, I999). Повышение уровня ингибитора типа 1 активатора плазминогена отмечается в плазме крови выявляется при сахарном диабете, ожирении, гипертензии и других патологических состояниях сопро­ вождающихся гиперинсулинемией и инсулиновой резистентностью. Наиболь­ шее количество ингибитора типа 1 активатора плазминогена в организме че­ ловека секретируется адипоцитами висцерального жирового депо, а не депо подкожной жировой клетчатки. Снижение под влиянием терапии метформином количества висцерального жира сопровождается изменением фибринолиза, содержания фактора Виллебранда и уменьшением концентрации в крови ак­ тиватора тканевого антигена, антигена VII фактора и ингибитора типа 1 акти­ ватора плазминогена, как у больных сахарным диабетом типа 2, так у больных ожирением (М. A. Charles и соавт,1998; P. J. Grant, 1998). Метформин ингибирует in vitro активность XIII фактора и уменьшает содержание как антигена XIII в крови, так и его активность у больных сахарным диабетом типа 2 (Y W. Cho и соавт,1992), что сопровождается снижением тромбообразования. Метформин влияет на многие гемореологические показатели крови: нару­ шение деформируемости и агрегации эритроцитов, вязкости крови, которая, как известно, является ключевым фактором, обеспечивающим качественное снабжение периферических тканей энергетическими и другими веществами, необходимыми для сохранения их функциональной активности. Естествен­ но изменения гемореологических показателей крови, выявляемые у больных сахарным диабетом типа 2 способствуют увеличению времени транзита кро­ ви в капиллярах или даже развитию в них стаза и образования микротромбов. Метформин уменьшает деформированность эритроцитов и их агрегацию, вяз­ кость, улучшает фильтрационную способность и флюидность эритроцитарной мембраны (S. Muller и соавт, 1997). Помимо снижения активности ингибитора 1 типа активатора плазминогена, метформин уменьшает также и пролиферацию гладкомышечных клеток в со­ судистой стенке in vitro и скорость атерогенеза у животных. Метформин уве­ личивает микроциркуляцию в различных органах, включая печень и скелетные мышцы. Это влияние метформина в большей степени проявляется на уровне капилляров, а также и артериол (увеличивается сеть микрососудов), что со­ провождается улучшением перфузии и восстановлением функции так назы­ ваемых «пейсмекерных» клеток, регулирующих циклическую вазодвигательную активность (сокращение/дилатация). Сокращения или дилатации сосудов осуществляется с периодичностью 5-10 циклов в минуту. У больных сахарным диабетом типа 2 отмечается нарушение вазодвигательной функции артериол, 41 что является одной из причин вовлечения нижних конечностей при диабете в патологический процесс с развитием диабетической стопы (К. В. Stansberry и соавт.,1996; I. В. Orijan соавт.,1998). Помимо снижения активности ингибитора 1 типа активатора плазминогена, метформин уменьшает также и пролиферацию гладко-мышечных клеток в со­ судистой стенке in vitro и скорость атерогенеза у животных. Что же касается возможности развития лактатацидоза при приеме бигуанидов, то установлено, что последний имеет место при назначении фенформина, применение которого было запрещено в США в 1976 г., а затем и в других стра­ нах. Далее за метформином по влиянию на избыточное образование лактата и возможности развития лактатацидоза следует буформин (силубин, адебит, глибутид), который, кстати, обладает самой низкой сахароснижающей актив­ ностью из всех бигуанидов. Метформин имеет преимущества, исходя из меха­ низма его действия, перед другими бигуанидами. Он накапливается преиму­ щественно в тонком кишечнике и в слюнных железах, а не в мышцах, которые являются основным местом образования лактата. Более того, метформин уси­ ливая утилизацию глюкозы в слизистой тонкого кишечника, результатом чего является повышение образования лактата. Однако, последний попадая в пе­ чень используется для образования глюкозы в процессе глюконеогенеза. При применении метформина для лечения больных сахарным диабетом лактатацидоз встречается редко. Так, по данным FDA в США с мая 1995г. по 30 июня 1996г. было зарегистрировано 5 случаев лактатацидоза на 100000 больных, получав­ ших этот препарат (R I Misbin и соавт.,1998). При этом из 47 случаев лактатаци­ доза, сочетающегося с приемом метформина, у 64% больных отмечались забо­ левания сердца, которые имели место до приема метформина. Популяционные исследования в Швеции, проведенные с 1987 по 1991г., показали, что частота лактатацидоза составляет 2,4 случая на 100000 человек/год. В недавно опуб­ ликованной работе J.B.Brown и соавт.(1998) показали, что частота подтверж­ денного лактатацидоза в США составляет 9,7 случаев на 100000 человек/год у больных сахарным диабетом типа 2. Его частота увеличивается до 16,9 случаев на 100000 человек/год в случае наличия некетоацидотического или неуреми­ ческого ацидоза без определения содержания лактата в крови. Как уже отме­ чалось выше, частота лактат-ацидоза на фоне приема метформина составляет около 3 случаев на 100 000 больных или 0,03 на 1000 пациентов в год. Незначительный риск развития лактатацидоза при лечении метформином поз­ волили вернуться в 1995г. (по решению Food and Drug Administration, США), спустя 20 лет после запрещения использования бигуанидов для лечения сахарного диа­ бета, к клиническому применению не всех препаратов из этой группы, а только метформина (M.Stumvoli и соавт.,1995). Метформин (глюкофаж, сиофор) можно сочетать с приемом сульфонилмочевинных препаратов, позволяя лучше ком­ пенсировать углеводный обмен, что является основным условием профилактики поздних (сосудистых) осложнений диабета. Метформин не снижает содержание глюкозы в крови ниже нормального ее уровня, вот почему при лечении больных сахарным диабетом этим препаратом отсутствуют гипогликемические состояния. Представленное данные свидетельствуют о том, что лечение метформином (глюкофаж, сиофор, формин и др.) дает хороший результат у лиц, страдающих 42 сахарным диабетом типа 2 при избыточной массе тела. Глюкофаж можно при­ менять в виде монотерапии или в сочетании с препаратами сульфанилмочевины, глинидами, акарбозой, тиазолидиндионами и препаратами инсулина. Метформин показан также больным, у которых успешно продолжающееся до этого лечение препаратами сульфанилмочевины перестало давать терапевтический эффект, а также в случае инсулинорезистентности (в сочетании с инсулином). Проведенное в Великобритании проспективное исследование по лечению больных сахарным диабетом типа 2 (UKPDS) показало, что терапия в течение 13 мес метформином в сочетании с инсулином NPH более эффективна, чем те­ рапия гликлазидом в сочетании с инсулином NPH (S. V. O'Brien и соавт.,1999). Показатели НЬА1с в обеих группах были одинаковыми - они достоверно сни­ зились на 2% по сравнению с периодом до лечения, но прибавка массы тела в группе больных, леченных метформином и инсулином, была на 5 кг меньше, чем в группе больных, получавших лечение гликлазидом и инсулином. L. Czypryniak и соавт. (1999) изучали влияние метформином в виде моноте­ рапии и в комбинации с инсулином, сульфонилмочевинными препаратами или акарбозой. Они установили, что терапия в течение более 1 года больных диабе­ том типа 2 сопровождалась улучшением компенсации углеводного обмена, до­ стоверным снижением уровня НЬА1с у всех больных, также снижением массчы тела, особенно у больных с выраженным ожирением. Применение метформина у больных диабетом типа 2 с сосудистыми по­ ражениями сетчатки (Т. М. Миленькая и соавт., 1999(способствовало сниже­ нию массы тела, уменьшению содержания холестерина в сыворотке крови, у 37% больных с непролиферативной диабетической ретинопатией отмечалось уменьшение количества твердых экссудативных очагов, ретинальных геморра­ гии, а у 25% больных с центральной дегенерацией сетчатки - уменьшение экс­ судативных изменений и отека сетчатки. Как и препараты сульфанилмочевины бигуаниды подлежат отмене в случаях беременности и лактации, присоединения инфекционных заболеваний, пред­ стоящих оперативных вмешательств. Побочные явления в результате лечения бигуанидами развиваются значи­ тельно реже, чем при других методах терапии диабета. Наблюдающиеся иногда слабовыраженные диспепсические явления, неприятные ощущения в эпигастральной области, металлический вкус во рту и др. проходят при снижении ра­ зовых доз препаратов; в некоторых случаях рекомендуется принимать их после еды, запивая достаточным количеством воды. Следует помнить о возможности развития в связи с приемом бигуанидов тя­ желого лактатемического ацидоза, требующего немедленного и интенсивного лечения. Чаще всего молочно-кислый ацидоз развивается при больших дозах би­ гуанидов, применяющихся не столько для лечения диабета, сколько для подавле­ ния аппетита и снижения массы тела, особенно когда такое лечение сочетается с неоправданно низким употреблением углеводов. Риск развития молочнокислого ацидоза увеличивается у больных с почечной или печеночной недостаточностью, а также при наличии условий для развития гипоксии (сердечно-сосудистые забо­ левания и заболевания легких), поэтому перечисленные сопутствующие заболе­ вания являются абсолютным противопоказанием к применению бигуанидов. 43 Перечисленные положительные эффекты метформина можно подразделить на: 1) прямые его эффекты: улучшение фибринолиза, гемореологических пока­ зателей, увеличение «питательного» кровотока, чнижение скорости развития атеросклероза, неоваскуляризации и тромбообразования, снижения гликирования белков и окислительного стресса и 2) непрямые эффекты: снижение гликемии, инсулинемии и инсулиновой резис­ тентности. Все перечисленное благоприятно влияет на развитие и прогрессирование сосудистых осложнений диабета и на улучшение постишемических исходов. Таким образом, метформин (глюкофаж, сиофор, формин и др.) «пережива­ ет» в настоящее время второе рождение, которое связано с выявлением но­ вых аспектов его действия, в частности, улучшение транспорта глюкозы через клеточную мембрану, приводящее к повышению утилизации глюкозы перифе­ рическими тканями. Это в свою очередь приводит к снижению инсулинорезистентности при сахарном диабете типа 2, которая является одним из основных механизмов его развития. Лучшей компенсации сахарного диабета при приме­ нении метформина способствует снижение массы тела. Повышение фибрино­ лиза восстанавливает нарушенную микроциркуляцию, которая обеспечивает нормальное снабжение периферических тканей, как источниками энергии, так и кислорода, необходимого для использования этой энергии. Представленные данные и наш собственный опыт свидетельствует о целе­ сообразности применения метформина (глюкофажа, сиофора) в лечении са­ харного диабета типа 2. К сожалению, наши данные свидетельствуют о том, что в России метформин (глюкофаж, сиофор) применяется в лечении сахарного диабета лишь у 1 -3% больных, тогда как за рубежом 10-20% больных сахарным диабетом типа 2 находятся на лечении метформином. В качестве монотерапии он может быть рекомендован как препарат выбора во всех случаях сахарного диабета типа 2, протекающего с избыточной массой тела, когда компенсация сахарного диабета не может быть достигнута только на диетотерапии. Хоро­ ший эффект можно получить при сочетании препаратов сульфонилмочевины (манинил 1,75 или 3,5) с метформином, тиозолидиндионами или нсулином. В последние годы появилось несколько сообщений о применении метформина в комплексе с инсулиновой терапии у больных сахарным диабетом типа 1, у ко­ торых заболевание протекает как с выраженной инсулиновой резистентностью или без таковой. В этой связи следует указать, что в 70-е годы прошлого сто­ летия отечественные эндокринологи (В.Г. Баранов и др.) применяли бигуаниды в комплексной терапии сахарного диабета типа 1 у детей. Можно предсказать, что в течение ближайшего времени международной медицинской обществен­ ностью будут пересмотрены показания к применению метформина при сахар­ ном диабете типа 1 в дополнении к инсулиновой терапии, особенно в тех случа­ ях, когда нарушение углеводного обмена сочетается с нарушениями липидного обмена, избыточной массой тела, лабильным течением диабета с выраженной инсулиновой резистентностью. Невозможно не остановиться о применении метформина для профилакти­ ки сахарного диабета. В недавно опубликованной работе (W. С. Knowler и соавт.,2002), которая получила название программа профилактики сахарного диабета (DPP). Целью указанного исследования было изучение влияния мет44 формина, плацебо и изменение образа жизни на частоту перехода нарушенно­ го углеводного обмена в явный сахарный диабет. В исследование было вклю­ чено 3234 пациента, у которых отмечалось повышение содержания глюкозы в плазме крови натощак или наличие нарушенной толерантности к глюкозе, под­ твержденной глюкозотолерантным тестом. После обследования больные были рандомизированы на 3 группы: 1) обычный образ жизни+глюкофаж по 850 мг 2 раза в день; 2) обычный образ жизни+плацебо (двойной слепой метод) и 3) ин­ тенсивный образ жизни (физические упражнения в течение 150 мин в неделю, персональный тренер для совета и поддержания интенсивного стиля жизни, что способствовало снижению массы тела на 7%). Планировалось, что иссле­ дование будут проведено в течение 4-х лет, но было прервано через 2,8 года в связи с получением достоверного положительного ответа на поставленные задачи исследования. Проведенное исследование показало, что риск развития сахарного диабета типа 2 снижается на 3 1 % у лиц получающих метформин и находящихся на обычном режиме и на 58% - у лиц, находившихся на «интен­ сивном образе жизни». У лиц с ожирением (индекс массы тела -ИМТ >35 кг/м 2 ) снижение риска развития диабета на терапии глюкофажем было на 5 1 % (3463%) по сравнению с группой плацебо. У лиц молодого возраста (25-44 лет) получавших терапию глюкофажем снижение риска развития диабета было на 44% (21-60%). Сравнивая влияние метформина и программы «интенсивный образ жизни» следует отметить, что последняя программа более эффективна по сравнению с терапией глюкофажем в снижении риска развития сахарного диабета. Однако терапия глюкофажем статистически достоверно эффективнее в профилактике сахарного диабета по сравнению с плацебо. Кумулятивная час­ тота диабета была значительно ниже в группе пациентов, получавших терапию глюкофажем (7,8 случая на 100 лиц) или находившихся на программе «интен­ сивный образ жизни» (4,8 случая на 100 лиц) по сранению с плацебо (11 слу­ чаев на 100 лиц). Исследования по экономическим показателям профилактики сахарного диабета показало, что прямые медицинские расходы на 1 участника в группе получавших метформин в течение 3-х лет составили 2542 ам. дол., а в группе «интенсивный образ жизни» - 2780 ам. дол., а в группе плацебо - 79 ам. дол. (W. H. Herman и соавт.,2003). В связи с чем нами было проведено изучение влияния метформина на ука­ занные показатели. Обследовано 30 больных сахарным диабетом типа 2 (11 мужчин и 19 женщин) в возрасте от42 до 65 лет (средний возраст - 54+ 4,7 года). До включения в исследование больным проводилось следующее лечение: 14 больных получали препараты сульфонилмочевины (манинил, глюренорм, диабетон в дозе 1-3 таблетки в день), один больной находился на комбинирован­ ной терапии (манинил+сиофор), 6 больных получали препараты сульфонилмо­ чевины с препаратами инсулина в суточной дозе 34+ 3,2 ЕД/сут и 10 больных не получали никакой медикаментозной терапии и находились только на диете, которая не приводила к компенсации сахарного диабета. У обследованных больных проводилось определение следующих показате­ лей: общая железосвязывающая способность сыворотки крови, содержание железа в сыворотке крови, процент насыщения железом, уровень ферроксидазной активности церулоплазмина в сыворотке крови, содержание а-токо45 ферола, глютатионпероксидазы, супероксиддисмутазы, каталазы, гликозилированного гемоглобина, триглицеридов, общего холестерина и холестерина липопротеидов высокой плотности, ТБК-реактивных продуктов (содержание малонового диальтдегида) и диеновых конъюгатов. Содержание перечисленных показателей определялось до применения метформина, через 2-2,5 месяца и через 3 и более месяцев лечения. Содержание общего холестерина, триглицеридов, холестерина ЛВП ТБКреактивных продуктов (малоновый диальдегид и диеновых конъюгатов) в сыво­ ротке и плазме крови представлено в табл 8. Таблица 8. Показатели липидного обмена и ПОЛ на фоне терапии метформином Через Через 3 мес и более 2-2,5 мес Триглицериды в ммоль/л 2,58+0,47 1,77+0,48 1,94+0,61 6,66+0,67 Общий холестерин в ммоль/л 5,35+0,8 4,55+07,6 ЛВП в моль/л 1,48+0,16 1,83+0,28 2,06+0,76 ТБК(малоновый диальдегид/мл) 0,34+0,12 0.34+0.15 0.2175+0.039 Диен.конъюгаты нмоль/мл 63,92+22,42 36,48+17,01 23,0+9,33 Гликогемоглобин-Hb А1 в% 11,08+1,33 8,77+0,98 8,11+0,42 Глюкоза в ммоль/мл 9,98+1,68 7,08+1,71 7,01+0,88 Показатели Исходно % из­ мен -31,4 -31,7 +39,1 -36,1 -64,02 -26,81 -29,8 На фоне лечения метформином наблюдается медленное, но статистически достоверное снижение содержания триглицеридов и общего холестерина при одновременном увеличении уровня холестерина ЛВП. Концентрация малоно­ вого диальдегида и уровень диеновых конъюгатов под влиянием лечения также достоверно снижается, при статистически достоверном снижении содержания глюкозы и гликогемоглобина в крови. Данные о содержании железа, общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) и процента насыщения железом (% НЖ ) у обследованных больных представлены в табл 9. Таблица 9. Показатели обмена железа у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне терапии метформином Показатель Железо мкг/100 мл (норма-37-148) ОЖСС мкг/мл (норма 274-385) % НЖ. Исходно Через 2-2,5 мес 87,38+30,08 106,42+29,8 391,06+48,15 397,7+45,22 381,03+40,65 22,01+8,107 46 26,19+8,198 Через 3 мес % изм 100,56+19,04 + 15,08 24,0+3,92 -2,6 +9 Содержание железа в сыворотке крове у больных СД типа 2 находится в пределах нормы и его уровень под влиянием терапии метформином повы­ шается на 15%, почти достигая средних показателей нормальных величин. Общая железосвязывающая способность сыворотки крови и процент насы­ щения железом находятся на верхних показателях и практически не изменя­ ются под влиянием лечения. Содержание ферроксидазной активности церулоплазмина (ФАЦ) в сыво­ ротке крови в мкмоль/мин/мл и а-токоферола в мг/л представлены в табл 10. Таблица 10. Содержание ФАЦ и а-токоферола на фоне терапии метформином Показатель ФАЦ (норма 2,5-3,5) а-токоферол (норма-14,4+ 4,8 мг/л) Исходно 2,82+0,4 Через 2-2,5 мес 2,66+0,38 Через 3 мес 2,73+0,27 % измен -3,2 13,14+3,37 14,54+3,89 17,37+4,29 +32,19 Уровень ферроксидазной активности церулоплазмина вплазме крови у об­ следованных больных как до, так и в различные периоды на фоне применения метформина находился в пределах нормы. Однако М. Daimon и соавт. (1998) при обследовании больных сахарным диабетом типа 2 выявили у них повыше­ ние содержания уровня церуллоплазмина в сыворотке крови, предположив, что гипергликемия является фактором риска для увеличения уровня церуллоплаз­ мина. С одной стороны, уровень церуллоплазмина в крови можно рассматри­ вать как один из белков острой фазы воспаления, а с другой - церуллоплазмин относят к соединениям, входящим в систему антиоксидантной защиты. Интересным является выявленное нами изменение содержания а-токофе­ рола в крови больных сахарным диабетом типа 2 во время терапии метфор­ мином. Исходное содержание а-токоферола в плазме крови у обследованных больных сахарным диабетом типа 2 оказалось сниженным по сравнению с нор­ мальными значениями. Через 2-2,5 месяца на фоне лечения метформином его содержание увеличивается до нормы, а через 3 и более месяцев достоверно превышает исходные показатели. Исследованиями установлено, что ПОЛ и активность ферментов антиок­ сидантной защиты может изменяться не только при хронических заболевани­ ях (сахарный диабет и др.), но и при таких состояниях как инфаркт миокарда (А. Л. Сыркин и соавт.,1998; В. 3. Ланкин и соавт,2000). Содержание церуло­ плазмина в крови повышается при острой фазе заболевания (О.Л. Санина и Н.К.Берлинский, 1986; А.Н. Закирова и соавт,1994), поэтому его называют также белком острой фазы инфаркта миокарда. Сравнивая содержание церу­ лоплазмина и а-токоферола в плазме крови у обследованных нами больных, можно отметить, что уровень а-токоферола под влиянием проводимого лече­ ния достоверно повысился, тогда как концентрация церулоплазмина незначи­ тельно снизилась по сравнению с исходными ее показателями. Известно, что в патогенезе сахарного диабета типа 2 участвуют не­ сколько механизмов, главными из которых являются: инсулинорезистент47 ность и недостаточность секреции инсулина р-клетками островкового ап­ парата поджелудочной железы. Роль инсулинорезистентности в организме не ограничивается только ее влиянием на углеводный обмен. Инсулинорезистентность сочетается и с другими патологическими состояниями (гипертензия, атеросклероз и макроангиопатия, синдром поликистозных яич­ ников и др.), которые могут быть как самостоятельными заболеваниями, так и «осложнениями, а, возможно, сочетающимися состояниями» с сахар­ ным диабетом типа 2. В то же время, инсулинорезистентность участвует и в развитии сосудистых осложнений сахарного диабета, являющихся на на­ стоящий момент основной причиной ранней инвалидизации и высокой ле­ тальности, наблюдаемой при этом заболевании. В свете вышесказанного становится понятным пристальный интерес врачей к проблеме инсулино­ резистентности при сахарном диабете, и возможности активного воздейс­ твия на степень ее выраженности. Определенный интерес представляют наши данные о применении формина (метформина) фирмы «Плива» в лечении сахарного диабета типа 2 в течение 12 недель. Обследовано 262 больных(мужчин 71 и женщин 191, со­ ответственно 27,1 и 72,9%) сахарным диабетом типа 2 в возрасте от 20 до 65 лет , в основном (74,5%) в возрасте 40-59 лет. Клиническая характеристика больных представлена в таблице 11. Таблица 1 1 . Клиническая характеристика больных осложнения 114 больных (43,5% - не имели сосудистых осложнений 148 больных (56,5%) - выявлены сосудистые осложнения Ретинопатия 68 больных (26%) Нефропатия 13 больных (5%) Нейропатия 112 больных (42,7%) ИБС 55 больных (21%) Другие заболевания 125 больных (47,7%) Артериальная гипертензия 96 больных (36,6%) Ангиопатия нижних конечностей 16 больных (6,1 %) Другие сердечно-сосуд. заболевания 35 больных (13,4%) 48 10 обследованных больных (3,8%) до включения в исследование находи­ лись на диетотерапии, 155 (59,2%) - на терапии сульфонилмочевинными пре­ паратами и 97 больных (37%) - получали лечение глюкобаем, глиформином, сиофором, новонормом или комбинированную терапию. После обследования больные были переведены на терапию формином, суточная доза которого со­ ставляла от 1000 до 1400 мг, что представлено на рис. 1. Рис. 1 Динамика дозы препарата по времени от начала исследования На фоне лечения формином у обследованных больных отмечалось улуч­ шение углеводного обмена, которое сопровождалось снижением гликемии натощак (первый визит 9,33+0,2 ммоль/л; второй визит - 7,37+0,09; третий визит - 6,66+0,08 и четвертый визит -6,45+0,08; Р< 0,0001) и уровнем гликогемоглобина в крови (с 8,78+0,09 до 7,25+0,07%; Р<0,0001). Компенсация углеводного обмена у обследованных больных сопровождалась уменьшени­ ем индекса массы тела с 34,02+0,33 (первый визит) до 32,73+0,33 (четвер­ тый визит; Р<0,0001). Данные о содержании гликемии и гликогемоглобина у обследованных боль­ ных в период лечения представлены на рис. 2 и рис. 3 49 Рис. 2 Кумулятивные распределения уровня гликозилированного гемоглобина по визитам Рис. 3 Динамика уровня глюкозы во времени от начала исследования 50 Эффективность лечения по содержанию глюкозы плазмы крови натощак и НЬА1 с представлена на рис. 4 и 5. Рис. 4 Динамика эффективности лечения по уровню глюкозы (уровень <6,5) от начала исследования Рис. 5 Динамика эффективности лечения по уровню НЬА1с (НЬА1с<7,8) во времени от начала исследования 51 Особый интерес представляло изучение некоторых гормонов жировой ткани и показателей апоптоза. У 26 обследованных больных на фоне терапии формином определялось содержание лептина, рецептора к лептину и а-ФНО, а также что представлено в таблице 12 и 13. Таблица 12. Содержание лептина, рецептора к лептину и а-ФНО у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне терапии Формином Плива (п=26) Показатель Исходно Через 3 и более месяцев терапиии Глюкоза (ммоль/л) 10,0 ± 2,88 7,99 ±1,97 <0,05 НЬА,С (%) 9,02 ± 2,09 7,24 ±1,02 Р < 0,05 Холестерин ЛНП (ммоль/л) 3,76 ± 0,71 3,43 ± 0,59 Холестерин ЛВП (ммоль/л) 1,05 ±0,19 1,35 ±0,28 Лептин (нг/мл) Р 32,72 ±2,75 30,0 ± 3,47 >0,05 Рецептор к лептину (нг/мл) 55,46 ± 22,68 47,0 ±18,75 >0,05 а -ФНО (пг/мл) 47,75 ± 2,98 24,34 ± 3,15 <0,05 Таблица 13. Динамика некоторых показателей апоптоза на фоне терапии формином. Показатель Исходно Через 3 и более месяцев терапиии Р Глюкоза (ммоль/л) 10,0 ±2,88 7,99 ±1,97 <0,05 НЬА.С (%) 9,02 ± 2,09 7,24 ±1,02 <0,05 Холестерин ЛНП (ммоль/л) 3,76 ± 0,71 3,43 ± 0,59 Холестерин ЛВП (ммоль/л) 1,05 ±0,19 1,35 ±0,28 SCO40L (нг/мл) 3,95±1,98 3,2 ±2,05 >0,05 SCD30 (ед/мл) 58,14 ±12,71 53,14 ±7,67 <0,05 DR5 (пг/мл) 28,32 ±11,37 21,57 ±8,97 <0,05 sFAst (нг/мл) 0,18 ±0,04 0,29 ±0,19 >в,05 128,17 ±74,07 119,14 ±53,75 sApo-1Fas (пг/мл) 52 Проведенное исследование показало, что терапия формином сопровожда­ ется снижением гликемии в среднем на 2,5-3 ммоль/л; уменьшением уровня гликозилированного гемоглобина в крови на 1,53%. Общая эффективность ле­ чения по уровню глюкозы в крови 6,5 ммоль/л составила 60%. Формин хоро­ шо переносится больными и обладает высокой безопасностью. Наряду с этим отмечается статистически достоверное снижение уровня а-ФНО, который об­ ладает рядом отрицательных свойств, а именно - усиливает инсулинорезистентность, угнетает функцию В-клеток поджелудочной железы. Можно пред­ положить, что улучшение компенсации углеводного обмена у обследованных больных на фоне терапии формином является не только прямым его влияни­ ем на улушение поглощения глюкозы периферическими тканями, но и за счет уменьшения секреции гормонов жировой ткани - а-ФНО и лептина. Кроме того, на фоне терапии формином изменяется концентрация показа­ телей апоптоза, что может свидетельствовать о снижении скорости апоптоза В -клеток островков поджелудочной железы, что создает условия для более дли­ тельной их функциональной активности. Как отмечалось выше, метформин снижает гипергликемию при сахарном диабете посредством ингибирования скорости образования глюкозы печенью. При этом одни исследователи считают, что этот эффект метформин оказывает путем снижения скорости глюконеогенеза (М. Stumvoll и соавт.,1995), а дру­ гие - через снижения скорости гликогенолиза в печени (К. Cusi и соавт.,1996; М. P. Christiansen и соавт.,1997). С целью уточнения механизма действия метформина на скорость образования глюкозы печенью было проведено неорди­ нарное исследование R. S. Hundal и соавт. (2000), в котором было четко пока­ зано, что метформин снижает скорость образования глюкозы через снижение глюконеогенеза. Авторы применили три высокочувствительных метода, где скорость образования глюкозы определялась с помощью [ 6,6-2Н2]глюкозы, количество гликогена и гликогенолиз - с помощью 13С - ядерной магниторезонансной спектроскопии, а глюконеогенез - по 2Н 2 0. У больных сахар­ ным диабетом типа 2 скорость образования глюкозы печенью была в 2 раза, а глюконеогенеза - в три раза выше по сравнению с группой контроля. Тера­ пия метформином в течение 3-х месяцев приводила к снижению образования глюкозы на 25%, а глюконеогенеза - на 36%. У обследованных нами больных терапия метформином также в течение 3-х месяцев приводила к достоверно­ му снижению гликогемоглобину и глюкозы в крови. Механизм сахароснижающего действия метформина, как и тиазолидинедионов, к которым относятся препараты актос и авандиа, отличается от механизма действия препаратов сульфонилмочевины. Гипогликемизирующее действие мет­ формина является следствием повышения периферической утизизации глюкозы и снижения скорости глюконеогенеза в печени, что четко показано в исследова­ ниях на животных (P. Faure et al., 1999). Сахарный диабет сопровождается окис­ лительным стрессом и повышением количества свободных радикалов, а приме­ няемые указанными авторами сенситайзеры, в частности метформин, усиливал антиоксидантную активность как внутриклеточную, так и содержащуюся в плазме крови. При чем механизм влияния метформина на антиоксидантную активность функционировал независимо от его влияния на секрецию инсулина. 53 Следует указать и на другие опубликованные работы, в которых также изу­ чалось антиоксидантное влияние метформина. Так, применяемая в течение 4-х недель терапия больных с вновь выявленным сахарным диабетом типа 2 метформином, сопровождалась повышением активности ферментов антиоксидантной защиты как в эритроцитах, так и в плазме крови (D. Pavlovic et al., 2000). В другом исследовании (V. Cosic et al., 2001) показано, что терапия метформином больных сахарным диабетом типа 2, сопровождается угнетением ксантиноксидазной активности или сопровождается изменением образования конечных продуктов гликозилирования (D. Ruggiero-Lopez et al., 1999; S. Rahbar et al., 2000). К сожалению, в приведенных исследованиях не проводилось прямое оп­ ределение содержания супероксиддисмутазы и других ферментов, осущест­ вляющих антиоксидантную функцию в организме. Проведенная нами терапия больных сахарным диабетом типа 2 метфор­ мином способствовала не только положительным изменениям в содержании липидов, малонового диальдегида, диеновых конъюгатов, а-токоферола и по­ вышении активности глютатионпероксидазы, но и влияла на улучшение компен­ сации сахарного диабета, о чем свидетельствует содержание гликогемоглобина и глюкозы в крови. Не исключено, что и в нашем исследовании метформин оказывал влияние на уменьшении скорости образования продуктов конечного гликозилирования, о чем косвенно подтверждают данные о снижении количес­ тва гликозилированного гемоглобина у обследованных больных. В недавно опубликованной работе (P. Gargiulo et al., 2002) подтверждено, что метформин снижает скорость образования супероксида (02_) в тромбоци­ тах больных, страдающих сахарным диабетом типа 2. Если в группе больных, получающих терапию глибенкламидом и диетой образование супероксида в тромбоцитах составляла 2,94 +0.79 и 3,26 +0,51, то у больных получающих мет­ формин -1,25 +0,35 nmol/ 3x108 тромбоцитов в мин. Как показано нашими исследованиями длительная терапия (более трех ме­ сяцев) метформином приводит к повышению содержания эндогенного а-токо­ ферола и подобные наблюдения о влиянии метформина на содержание а-то­ коферола у больных сахарным диабетом типа 2, как отмечалось выше, мы не смогли найти в доступной нам литературе. Нами также впервые было проодемонстрировано влияние метформина на ПОЛ и активность ферментов антиоксидантной защиты. При этом отмечалось досто­ верное уменьшение содержания малонового диальдегида и диеновых конъюгатов в плазме крови. Однако, определенная диссоциация наблюдается по влиянию мет­ формина на активность ферментов антиоксидантной защиты. Так, при увеличении активности глютатионпероксидазы, активность супероксиддисмутазы и каталазы умеренно снижалась, но оставалась при этом в пределах нормальных значений. Следует отметить, что еще в 1991г. нами (Т.А.Буйдина и соавт.) было уста­ новлено, что терапия метформином оказывает нормализующее влияние на свободнорадикальное окисление и фосфолипидный состав мембраны эрит­ роцитов у больных, страдающих сахарным диабетом типа 2. Первоначально положительные эффекты бигуанидов к 6-8 мес, несмотря на восстановление содержания холестерина в эритроцитарной мембране (250, 1+ 6,9мг/г белка до лечения и 214,3+5,8 мг/г белка через 6-8 мес приема препарата, р<0,01), 54 характеризовались ухудшением фосфолипидных компонентов мембраны: сни­ жением общих фосфолипидов, их основных фракций, и в первую очередь фасфатидилэтаноламина (151,4 +5,5 мг/г белка до лечения и 124,0+4,7 мг/г белка к 6-8 мес наблюдения, р<0,01). Мы предположили, что одной из возможных причин этого можно считать интенсификацию ПОЛ с приростом диеновых конъюгатов (134,9+5,8 и 155,6+6,8 в233/г белка, р<0,01).Эти изменения сопро­ вождались аналогичной, но менее выраженной динамикой деформируемости эритроцитов (430,4+12,3 с до и 367,3+24,6с после курса терапии). Спустя несколько лет В.П.Михин и соавт. (1998) сообщили о применении сиофора (метформина) в сочетании с нитронгом и нифедипином с больных, страдающих сахарным диабетом типа 2 в сочетании с ИБС. Через 8 недель при­ менения такой комбинированной терапии наблюдалось достоверное снижение содержания малонового диальдегида и диеновых конъюгатов в плазме крови, тогда как на терапии нитронгомэти показатели не изменялись, анифедипин как в виде монотерапии, так и в сочетании с сиофором также способствовал умень­ шению уровня продуктов ПОЛ. Уровень общего холестерина, триглицеридов в сыворотке крови снизился, а содержание холестерина ЛВП увеличилось при назначении комбинированной терапии, но не на терапии нифедипином. Проведенная нами терапия больных сахарным диабетом типа 2 метформином способствовала не только положительным изменениям в содержании липидов, малонового диальдегида, диеновых конъюгатов, а-токоферола и повышении ак­ тивности глютатионпероксидазы, но и привела к лучшей компенсации сахарного диабета, о чем свидетельствует содержание гликогемоглобина и глюкозы в крови. Полученные нами и другими исследователями данные свидетельствуют о том, что метформин имеет определенные преимущества переддругими пероральными сахароснижающими препаратами: оказывает нормализующее влияние на липиды, снижает массу тела, перекисное окисление липидов и изменяет активность фер­ ментов антиоксидантной защиты, тем самым нормализует соотношение количест­ во конечных продуктов ПОЛ к активности антиоксидантной системы организма. Лечение метформином (формин, глюкофаж, глиформин, сиофор) дает хо­ роший результат у лиц, страдающих сахарным диабетом 2 типа при избыточной массе тела. Эти препараты применяются в виде монотерапии или в сочетании с препаратами сульфанилмочевины или инсулинотерапией. Терапия бидуанидами показана также больным, у которых успешно продолжающееся до этого лечение препаратами сульфанилмочевины перестало давать терапетический эффект, а также в случае инсулинорезистентности (в сочетании с инсулином). Противопоказания к применению бигуанидов являются кетоацидоз, почеч­ ная недостаточность (с повышением уровня креатинина в плазме крови до 113 мкмоль/л и выше), нарушение функции печени, склонность к злоупотреблению алкоголем, сердечная недостаточность, коллапс, заболевания легких, сопро­ вождающиеся дыхательной недостаточностью, поражения периферических сосудов (гангрена), преклонный и пожилой возраст (старше 75-80 лет), инфек­ ционные заболевания, беременность, диабетическая нефропатия. Следует особо остановиться на вопросах применения бигуанидов при сахар­ ном диабете тиа 1. Во всех инструкциях, прилагаемых к препаратам метформи­ на указано, что применение препарата противопоказано у больных, страдающих 55 сахарным диабетом типа 1. Это действительно так. Выше отмечалось, что бигуаниды оказывает свое сахароснижающее действие только в присутствии инсу­ лина, а при сахарном диабете собственная секреция инсулина снижена или пол­ ностью отсутствует. Поэтому, естественно, применение метформина в качестве монотерапии сахарного диабета типа 1 будет не эффективным и по этой причи­ не противопоказано. Однако метформин в сочетании с инсулиновой терапией будет оказывать дополнительное сахароснижающее действие, особенно у боль­ ных с наличием инсулиновой резистентностью. В этой связи следует напомнить еще раз, что еще в 70-е г. как за рубежом, так и в нашей стране бигуаниды при­ менялись в качестве комбинированной терапии при терапии сахарного диабе­ та у детей (В.Г.Баранов и М.Н.Строикова). С учетом этого можно ожидать, что в ближайшее время будут внесены и утверждены в инструкциях по применению метформина показания и состояния, при наличии которых у больных с сахарным диабетом типа 1 будет показано применение мтформина. В этой связи следует указать, что метформин применяется у детей, страдающих сахарным диабетом типа 2, а также для профилактики сахарного диабета типа 2 у лиц с наличием ожирения, метаболического и синдрома поликистозных яичников. Как и препараты сульфанилмочевины, бигуаниды подлежат отмене в слу­ чаях беременности и лактации, присоединения инфекционных заболеваний, предстоящих оперативных вмешательств. Побочные явления в результате лечения бигуанидами развиваются значи­ тельно реже, чем при других методах терапии диабета. Возникающие иногда слабовыраженные диспепсические явления, неприятные ощущения в эпигастральной области, металлический вкус во рту и др. проходят при снижении ра­ зовых доз препаратов; в некоторых случаях рекомендуется принимать их после еды, запивая достаточным количеством воды. Собственный опыт показыват, что диспептические явления, наблюдаемые у больных, принимающих метфор­ мин, проходят при замене метформина производста одной фирмы на препарат, производимый другой фармацевтической компанией. Вероятнее всего, это объясняется применением различных технологий и использованием «индеферентных» веществ, входящих в состав наполнителей, при производстве таблетированной лекарственной формы препарата. Следует помнить о возможности развития в связи с приемом бигуанидов тя­ желого лактатемического ацидоза, требующего немедленного и интенсивного лечения. Чаще всего лактат-кислый ацидоз развивается при больших дозах би­ гуанидов, применяющихся не столько для лечения диабета, сколько для подав­ ления аппетита и снижения массы тела, особенно в случаях, когда такое лечение сочетается с неоправданно низким употреблением углеводов. Риск развития лактат-ацидоза увеличивается у больных с почечной или печеночной недостаточ­ ностью, а также при наличии условий для развития гипоксии (сердечно-сосудис­ тая и легочная недостаточность), поэтому перечисленные сопутствующие забо­ левания являются абсолютным противопоказанием к применению бигуанидов. Сульфонилмочевинные препараты и метформин влияют на компенсацию углеводного обмена, но механизмы их сахароснижающего действия различны. Именно эти аспекты позволяли рекомендовать их применение в качестве ком­ бинированной терапии, что и применялось до последнего времени. 56 Фирма «Берлин-Хеми» первая в мире предложила пероральный сахароснижающий препарат комбинированного действия - глибомет, состоя­ щий из 2,5 мг глибенкламида и 400 мг метформина. Наш опыт применения глибомет для терапии больных СД типа 2 показывает, что на фоне терапии этим препаратом в течение более 3-х мес удается достичь компенсации углеводного обмена у больных при снижении уровня НЬА1с на 1,2%, при достоверном снижении содержания уровня глюкозы плазмы крови натощак и отсутствии прибавки массы тела. Последние годы глибомет широко при­ меняется в терапии СД типа 2, способствуя поддержание компенсации СД на протяжении длительного времени. Фирма «Бристол-Майер-Сквибб» совместно с «Мерк Санте» предложила такой же таблетированный комбинированный препарат - метаглип с содержа­ нием в таблетке глипизида и метформина в следующих пропорциях 2,5 мг/250 мг; 2,5 мг/500 мг и 5 мг/500 мг соответственно. Кроме того, эта же фирма освоила производство другого препарата комбинированного действия под названием глюкованс с содержанием в одной таблетке глибурида (глибенк­ ламида) и метформина в следующих пропорциях: 1,25мг/250мг; 2,5мг/500мг; 5мг/500мг. Для производства глюкованс фирма Мерк применила специальную технологию, которая позволила получить таблетку, в которой свободнорастворимый матрикс метформина содержит частицы определенного размера, содержащие глибенкламид, что позволяет контролировать скорость поступ­ ления препарата в кровь. Биодоступность составляющих препарат глюкованс такая же как и свободного метформина и глибенкламида, за исключением того, что площадь под кривой для концентрации глибенкаламида при при­ еме в виде глюкованс наступает более раньше, что позволяет рекомендовать прием глюкованса во время еды. Об этом же свидельствуют и проведенные исследования по фармакокинетики, которые показывают, что для глибенк­ ламида в составе глюкованс ТМАХ равняется 2,9 час, а свободного глибен­ кламида - 4 час; СМАХ для глибенкламида в составе глюкованс - 157нг/мл, а свободного глибенкламида - 115 нг/мл. Показатели для метформина в со­ ставе таблетки глюкованс ТМАХ - 3,5час и для свободного метформина - 3,5 час; СМАХ - для метформина в составе глюкованс - 1393 нг/мл и свободного метформина - 1376 нг/мл. Представленные особенности фармакокинетики препарата глюкованс показывают, что одинаковые значения компенсации уг­ леводного обмена при использовании препарата глюкованс можно получить при более низких дозах, чем при применении метформина и глибенкламида в виде монотерапии. Об этом свидетельствуют данные A. J. Garber и соавт. (2002), которые показали, что на фоне плацебо у больных СД типа 2 уровень НЬА1с в крови снизился на 0,21%; на фоне приема глибенкламида -на 1,24%; на фоне приема метформина - на 1,03%; на фоне глюкованс 1,25/250 - на 1,438% и глкованса 2,5/500 - на1,53% (R0.02). Практически такие же данные были получены и в отношении содержания гликемии натощак, т.е. на фоне те­ рапии глюкованс уровень гликемии в крови был достоверно ниже (р<0,05) по сравнению с группой больных получавших монотерапию метформином, глибенкламидом и плацебо. В другом исследовании (М. Магге и соавт,2002) так­ же было показано, что у больных СД типа 2 терапия глюкованс в дозе 2,5/500 57 способствовала снижению содержания НЬА1с в крови на 1,2%; на фоне при­ ема глюкованс 5/500 - 0,9%; на фоне терапии мтформином 500 мг - 0,2% и на фоне лечения 5 мг глибенкламида - 0,3%. Отмечена высокая эффективность терапии метформином в сочетании с глитазонами. В двойном слепом рандомизированном исследовании F. J. GomezPerez и соавт. (2002) показали, что метформин в дозе 2,5 г в день+росиглитазон (авандиа) 2 мг 2 раза или 4 мг 2 раза в день достоверно улучшили состояние углеводного обмена у больных СД типа 2 по сравнению с плацебо. Причем по­ казатели уровня гликогемоглобина и глюкоза в плазме крови натощак были значительно ниже у больных, получавших метформин в сочетании с авандией в дозе 4 мг 2 раза в сут по сравнению с группой больных, находившихся на тера­ пии метформин+авандиа 2 мг 2 раза в день. К новой группе пероральных сахароснижающих препаратов относятся потенциаторы (сенситайзеры, глитазоны, тиазолидиндионы) действия инсулина, которые повышают чувствительность периферических тканей к инсулину. Они усиливают действие инсулина в мышцах скелета, жировой ткани и в печени. К препаратам этой группы относятся росиглитазон и пиоглитазон. Механим дейс­ твия тиазолидиндионов заключается в способности этих препаратов взаимо­ действовать с определенным недавно идентифицированным классом ядерных рецепторов PPARy, играющим основную роль в регуляции дифференцировки адипоцитов и обмена липидов. Вместе с ретиноидным X рецептором, PPARy комплексируется с ДНК как гетеродимер, осуществляя функцию транскриптиционного фактора, регулируя образование белков, вовлеченных в жировой и углеводный обмен. Считается, что непосредственными генами мишенями для PPARy являются гены, кодирующие липопротеиновую липазу, белок, транспор­ тирующий жирные кислоты, адипофилин, фосфоэнолпируваткарбоксикиназу, возможно, ген резистина и ген субстрата инсулинового рецептора 2 (СИР-2). Оставаясь центральным регулятором адипогенеза, PPARy осуществляет дифференцировку преадипоцитов в адипоциты. Эту координирующую роль он ока­ зывает в тесной кооперации с другими факторами транскрипции (R. Walczak и Р. Tontonoz., 2002). Имеется предположение, что помимо регуляции экспрессии генов, глитазоны взаимодействуют также с местами, связывающими инсулин (определенные последовательности в субстратах инсулинового рецептора) и способствуют, таким образом, экспрессии некоторых генов, кодирующих бел­ ки, являющиеся мишенью для действия инсулина, в частности, транспортеры глюкозы. Модулируя инсулиновую чувствительность периферических тканей к инсулину, глитазоны участвуют также в регуляции эндокринной функции жи­ ровой ткани, изменяя секрецию соответствующих гормонов жировой ткани (а ФНО, ингибитор 1 типа активатора плазминогена, адипонектин, лептин, резис­ тин и др.), что влияет на снижение скорости развития сосудистых осложнений диабета, вплоть до возможности их обратного развития. Установлено, что механизм сахароснижающего и липидоснижающего действия глитазонов обусловлен их влиянием на активируемый пролифератором пероксисом рецептор-у (PPARy). PPARa, PPARy и PPARS относятся к се­ мейству транскрипционных факторов, играющих центральную роль в регуля­ ции адипогенеза (Схема 11). 58 Проведены исследования по клонированию гена PPARy ряда млекопитаю­ щих, включая человека, и установлена его хромосомная локализация (Зр25). Известны три изоформы продукта указанного гена — PPARy-1, PPARy-2 и PPAR у-3, которые неравномерно представлены в тканях организма. Практически во всех тканях организма экспрессируется PPARy-1, тогда как PPARy-2 - преиму­ щественно в жировой ткани, а PPARy-З - в жировой ткани, макрофагах и в эпи­ телии толстого кишечника. Установлено, что изоформы PPARy экспрессируются и в других тканях: серд­ це, гладких мышц сосудов, селезенке, почках, печени, кишечнике, надпочечни­ ках, скелетных мышцах и моноцитах (D. Auboeuf и соавт., 1997; D. Bishop- Bailey, 2000). Так, в скелетных мышцах количество белка PPARy составляет 67% от его количества в жировой ткани (М. Loviscach и соавт.,2000). Результаты большинс­ тва проведенных исследований поддерживают общепринятую точку зрения, что PPARy опосредуют основное действие тиазолидиндионов, проявляющее­ ся в повышении чувствительности к инсулину. Однако имеются убедительные данные, свидетельствующие о том, что эти препараты, включая росиглитазон, осуществляют свое влияние и через другие механизмы, не связанные со сти­ муляцией PPARy. Так, В. Brunmair и соавт. (2001) показали, что при исследо­ вании in vitro на изолированных скелетных мышцах крысы 6 препаратов этой группы (троглитазон, пиоглитазон, розиглитазон, ВМ 13.1258, ВМ 15.2054 и Т174) оказывали прямое и быстрое ингибирующее влияние на энергетический метаболизм в митохондриях, что сопровождалось быстрой в течение 30 минут стимуляцией высвобождения лактата под влиянием указанных средств и от­ сутствием эффекта от добавления к среде актиномицина D и циклогексимида, которые, как известно, являются блокаторами синтеза белка. Результаты четко свидетельствуют о том, что под влиянием тиазолидиндионов происходит сдвиг 59 утилизации энергии в митохондриях от аэробного к анаэробному пути, что про­ является стимуляцией высвобождения лактата и угнетением образования С02. При этом два других агониста PPARy рецепторов, не относящихся к классу глитазонов (JTT-501 и простагландин J2) подобным эффектом не обладали. PPARy является транскрипционным фактором, играющим критическую роль в регуляции дифференцировки адипоцитов. Кроме того, он принимает участие в экспрессии гена, отвечающего за синтез белка, транспортирующего жирные кислоты (FATP-1), в адипоцитах. Активация PPARy сопровождается подавле­ нием экспрессии гена, кодирующего лептин. Введение агонистов PPARy жи­ вотным сопровождается снижением экспрессии в жировой ткани а-фактора некроза опухолей (аФНО), который способствует инсулинорезистентности и ингибирует секрецию инсулина островками поджелудочной железы. Помимо вышеперечисленного, PPARy регулируют экспрессию митохондриальных бел­ ков, разобщающих окислительное фосфорилирование (L. J. Kelly и соавт., 1998). К последним относятся белки 1 -го, 2-го и 3-го типа, разобщающие окислитель­ ное фосфорилирование. PPARy вызывает также экспрессию сигнального белка сСЫ, принимающего участие в действии инсулина. Кроме того, один из пре­ паратов этой группы, пиоглитазон обладает дополнительными свойствами, а именно - вызывает усиление экспрессии гена аР2, продукт которого участвует в механизмах сахароснижающего действия препаратов этой группы. С учетом сказанного становится понятным, что действие глитазонов связа­ но с их влиянием на экспрессию генов в адипоцитах и активизацию дифферен­ цировки преадипоцитов в адипоциты, приводя к образованию популяции более чувствительных к инсулину жировых клеток (P. Arner, 2001). В недавно опублико­ ванной работе van Harmelen и соавт. (2002) четко показано влияние различных тиазолидиндионов (троглитазона, пиоглитазона и росиглитазона) на процессы дифференцировки адипоцитов в жировой ткани сальника и подкожного депо. В культуре жировой ткани с минимальной степенью дифференцировки адипо­ цитов через 16 дней инкубации количество мРНК лептина и его секреция по­ вышалась в 2-6 раз выше в подкожно-жировой ткани, по сравнению с жировой тканью сальника. Наряду с этим показатели липолиза, стимулированного норадреналином, были в 2 раза выше в жировой ткани сальника, по сравнению с подкожно-жировой тканью. Тиазолидиндионы, также как и бигуаниды, обладают нормализующим влия­ нием на углеводный и липидный обмены, что позволяло считать некоторым ис­ следователям о близких, если не идентичных, механизмах их биологического влияния. Для ответа на эти вопросы были проведены специальные исследова­ ния, которые показали различие некоторых молекулярных механизмов их дейс­ твия. Так, Т. P. Ciaraldi и соавт. (2002) установили, что у больных сахарным диа­ бетом типа 2, у которых отсутствовал эффект от применения глибенкламида, на фоне приема троглитазона отмечалось увеличение массы тела на 5 кг, в под­ кожно-жировом слое области живота увеличивался объем адипоцитов и повы­ шалось содержание лептина в сыворотке крови, иогда как масса тела больных, получавших терапию метформином, оставалась стабильной, уменьшался объ­ ем (до 84% от контрольного уровня) адипоцитов, а содержание лептина в сыво­ ротке крови оставалось без изменений. Инсулинстимулированное распределе60 ние глюкозы в организме под влиянием метформина увеличивалось на 20%, а под влиянием троглитазона - на 44% по сравнению с исходными данными. При этом у больных, получавших терапию метформином, в адипоцитах содержание ГЛЮТ-4 или белков ГЛЮТ-4 не изменялось, тогда как после терапии троглитазоном количество белка ГЛЮТ-4 увеличивалось в 2 раза. Кроме того, под вли­ янием троглитазона увеличивалось на 170% инсулинстимулированное фосфорилирование серинкиназы Akt (протеинкиназа В), а под влиянием метформина фосфорилирование указанной киназы оставалось без изменений. Результаты проведенных исследований показывают, что тиазолидиндионы регулируют транспорт глюкозы в адипоциты, повышая экспрессию ГЛЮТ-4 и активируют сигнальные инсулиновые пути, что проявляется увеличением распространения глюкозы во все ткани организма. Очень близкие результаты были получены К. A. Virtanen и соавт. (2003), которые изучали влияние розиглитазона (4 мг 2 раза в день) и метформина (1 г 2 раза в день) у больных сахарным диабетом типа 2. Поглощение глюкозы в организме определялось позитронно-эмиссионной томографией с использованием 2-[18Р]фтор-2-деоксиглюкозы, а количество жировых депо с помощью МРТ Под влиянием монотерапии розиглитазоном улучшалось на 44% инсулинстимулированное поглощение глюкозы тканями ор­ ганизма. Масса тела у больных, получавших росиглитазон не изменялась, тог­ да как под влиянием терапии метформином она уменьшалась на 2 кг. На фоне приема терапии розиглитазоном (авандиа) поглощение глюкозы висцеральным жировом депо увеличивалось на 29%, тогда как под влиянием метформина - на 17%. Учитывая, что висцеральное депо жира уменьшалось одинаково в обеих группах больных, то и поглощение глюкозы этими жировыми депо оставалось также без изменений. Однако, под влиянием росиглитазона отмечалось четкое увеличение поглощения глюкозы жировыми депо бедренной области. Авторы исследования считают, что терапия метформином способствует улучшению гликемического контроля без увеличения периферической чувствительности к инсулину, тогда как росиглитазон улучшает инсулиновую чувствительность в не­ абдоминальной подкожной жировой ткани, что позволяет объяснить улучшение чувствительности к инсулину в организме. Этот положительный эффект на по­ вышение чувствительности периферических тканей к инсулину является опос­ редованным через влияние инсулина на снижение уровня СЖК. Параллельно этому под влиянием росиглитазона улучшалась чувствительность к инсулину как в мышцах, так и в целостном организме. Клиническое применение тиазолидиндионов показывает, что одним из не­ желательных или побочных влияний указанных препаратов - увеличение и без того высокой массы тела пациентов. Однако, как показали специально прове­ денные исследования, увеличение массы тела при их применении происхо­ дит за счет подкожного, а не висцерального депо жировой ткани, количество которого имеет высоко статистически достоверное влияние на степень выра­ женности инсулиновой резистентности и повышенного риска развития сер­ дечно-сосудистых осложнений. Доказано, что умеренное увеличение массы тела, наблюдаемое у больных сахарным диабетом типа 2 на терапии глитазонами, происходит за счет под­ кожного жирового депо. Так, D. E. Kelley и соавт. (2002) установили, что на фоне 61 приема росиглитазона при умеренном увеличении массы тела, отмечалось уменьшение на 10% количества висцерального депо жира, что снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, тиазолидиндионы (сенситайзеры или глитазоны) являются высокоаффинными агонистами PPARy, которые повышают чувствительность тканей к инсулину, что сопровождается снижением уровня глюкозы, липидов и инсулина в сыворотке крови как у экспериментальных животных с диабетом, так и у больных СД типа 2. Получено достаточное количество данных, показывающих механизмы, пос­ редством которых глитазоны повышают чувствительность к инсулину. Однако некоторые вопросы остаются нерешенными, в частности - почему глитазо­ ны, оказывая основное влияние на экспрессию рецепторов в жировой ткани, приводят к повышению чувствительности к инсулину и в других тканях. Дейс­ твительно, содержание PPARy в жировой ткани в 10-100 выше, чем в других тканях-мишенях для инсулина (мышцы и печень). Однако и в этих тканях под влиянием глитазонов четко отмечается увеличение экспрессии PPARy. Поэто­ му под влиянием глитазонов и в других (нежировых) тканях организма значи­ тельно снижается резистентность к инсулину. Имеются данные о непосредс­ твенном влиянии глитазонов и на другие гены, участвующие в гомеостазе углеводов в организме; так, глитазоны усиливают экспрессию гена GLUT-4, ос­ новного транспортера глюкозы в мышечной и жировой ткани. Агонисты PPAR у, в том числе пиоглитазон (актос), увеличивая дифференцировку адипоцитов в жировой ткани, изменяют соотношение мелких и крупных адипоцитов в сто­ рону преобладания первых, которые имеют более высокую чувствительность к инсулину по сравнению с крупными адипоцитами. Жировая ткань является местом синтеза аФНО, секреция которого повы­ шена у больных, страдающих ожирением и сахарным диабетом типа 2. аФНО в свою очередь снижает передачи биологического действия инсулина, усили­ вая инсулиновую резистентность, постоянно присутствующую при сахарном диабете типа 2, а также снижая поглощение глюкозы и СЖК жировой тканью, а ФИО непосредственно или опосредованно вовлечен в патогенез инсулиновой резистентности как в печени, так и в мышцах. Наряду с этим провоспалительные цитокины, к которым относится аФНО, у-интерферон и интерлейкин-1 влияют на снижение функциональной активности р-клеток и усиливают глюкозотоксичность, приводя к развитию сахарного диабета. Глитазаны, повышая чувствительность тканей к инсулину, способствуют усилению утилизации глю­ козы периферическими тканями, что проявляется компенсацией углеводного обмена у больных СД типа 2. В США тиазолидиндионы в качестве антидиабетических препаратов приме­ няются с 1997г. и представлены тремя препарата из этой группы - троглитазон (с 1997г.), росиглитазон и пиоглитазон (с мая и июля 1999г., соответственно). Троглитазон - первый препарат из этой группы синтезирован в 1983г., име­ ет характеристики как тиазолидиндиона, так и витамина Е. С 1997г препарат применялся для лечения больных диабетом типа 2 и уже через 2 года более 1 млн больных в США, Японии и Великобритании находились на лечении этим препаратом. Троглитазон улучшает действие инсулина в печени, жировой и мы62 шечнои тканях, снижает гипергликемию и инсулинемию у больных диабетом, а также улучшает толерантность к глюкозе и гиперинсулинемию у больных с ожи­ рением. Свое потенцирующее действие на углеводный обмен троглитазон ока­ зывает несколькими механизмами, в частности, препарат блокирует действие а-ФНО, который, как отмечалось ранее, ингибирует биологическую активность инсулина, влияя на сигнальные пути передачи гормонального действия. Одним из первых было сообщение S. L. Suter и соавт. (1992) об успешном примене­ нии троглитозона для лечения больных сахарным диабетом типа 2. При этом у наблюдаемых больных наряду с улучшением компенсации углеводного об­ мена отмечалось снижение инсулинорезистентности. P. Peraldi и соавт. (1997) первыми продемонстрировали механизмы действия препаратов этой группы. В частности, ими было показано, что троглитазон и пиоглитазон блокируют угнетающее действие а-ФНО на инсулинстимулированное фосфорилирование инсулинового рецептора и субстрата инсулинового рецептора 1 (СИР-1) в адипоцитах. Оба препарата также блокируют угнетающее влияние а-ФНО на активирование ФИ-3-киназы, которая вовлечена в сигнальные пути действия инсулина и участвует в опосредовании инсулин-стимулированного транспорта глюкозы. Этим механизмом объясняется влияние троглитазона на улучшение чувствительности к инсулину. В исследованиях на животных установлено, что 10-дневное применение троглитазона блокирует влияние а-ФНО на индукцию инсулинорезистентности и гиперлипдемии, но влияет на снижение активности тирозинкиназы (P. Miles и соавт., 1997). Интересно сообщение J. Nolan и соавт. (1997) об угнетении троглитазоном об­ разования лептина культурой адипоцитов, который не только участвует в энер­ гетическом гомеостазе, но, как показывают исследования последних лет, имеет ряд периферических эффектов и непосредственно изменяет содержание липидов в скелетных мышцах (М. Muoio и соавт. ,1997) и оказывает прямое антиди­ абетическое влияние посредством резкого снижения уровня триглицеридов в поджелудочной железе, мышцах и др. органах (М. Shimabukuro и соавт, 1997). Экспериментальными исследованиями было установлено, что троглитазон предупреждает влияние цитотоксичности 1(3-интерлейкина на р-клетки остров­ ка, приводя к улучшению секреции инсулина у таких крыс (М. Shimabukuro и соавт, 1997). Это положительное влияние троглитазона на секрецию инсулина, по мнению авторов, было следствием липидснижающего его действия и, в час­ тности, выраженным влиянием на уменьшение уровеня триглицеридов. Вско­ ре после этих публикаций, было продемонстрировано, что троглитазон дейс­ твительно уменьшал содержание жира в островках «ожирелых» крыс, улучшая функцию р-клеток in vitro и предупреждая развитие гипергликемии у экспери­ ментальных животных (М. Shimabukuro и соавт,1998). Исследованиями в этой же лаборатории было четко подтверждено, что назначение троглитазона пре­ дупреждает изменения митохондрий, деструкцию р-клеток и развитие диабета у «ожирелых» предиабетических животных. Таким же влиянием обладает и но­ вый N-арил активатор PPARy, который восстанавливает двухфазную секрецию инсулина при пероральном его назначении «ожирелым» диабетическим живот­ ным в течение 14 дней, сохраняя, как нормальное морфологическое строение островков поджелудочной железы, так и содержание инсулина в р-клетках, т.е. 63 полностью восстанавливает до нормы фенотип «ожирелых» диабетических крыс(К. К. Brown и соавт.,1999). Влияние троглитазона на снижение инсулинорезистентности доказано ис­ следованиями К. R Petersen и соавт. (1999). У больных диабетом типа 2 в ре­ зультате лечения троглитазоном в дозе 400 мг в день в течение 3-х месяцев улучшилась компенсация углеводного обмена. Это сопровождалось достовер­ ным снижением гликемии, гликозилированного гемоглобина (с 10,1+ 0,6 до 9,4+0,4%) и снижением уровня инсулина в крови с 90+27 до 69+12 пмоль/л. При этом общая утилизация глюкозы в организме увеличилась на 60% [с 13,6+1,6 до 21,5+3,0 мкгмоль/л (кг/мин)]; скорость окисления глюкозы - на 70%; ско­ рость гликогена в мышцах-с 5,0+0,4 до 49,+19 мкгмоль/л (в мышце в мин). Показано, что троглитазон, как и другие глитазоны, являются высокоаффин­ ными лигандами пероксисомного пролифератора, активирующего у-рецептор (PPAR-y), который принадлежит к большому семейству ядерных рецепторов и первично локализуется в белой жировой ткани (D. Auboeuf и соавт., 1997). Помимо жировой ткани ген PPARy экспрессируется в толстой кишке; низкий уровень экспрессии отмечен в скелетной мышце. Оказалось, что действие троглитазона в мышце опосредуется через ГЛЮТ-1 (К. Park и соавт.,1996). Как известно, транспорт глюкозы в мышцу под влиянием инсулина осуществляет­ ся через ГЛ ЮТ-4. Троглитазон увеличивает экспрессию ГЛ ЮТ-1 в мышце, с по­ мощью которого и происходит значительное увеличение транспорта глюкозы в мышцы и ее утилизация в виде гликогена. Кроме того, троглитазон снижает скорость эстерификации и окисления жира. Это действие он оказывает пос­ редством ингибирования действия ацил-СоА-синтазы, которая, как известно, опосредует метаболическое активирование жирных кислот. В адипоцитах, как показали S. Kurebayashi и соавт (1997), троглитазон ингибирует экспрессию гена стеарил-СоА-десатуразы. Это является отражением взаимодействия между троглитазоном и PPARy. Как следствие сниженной экспрессии стеарил-СоА десатуразы, наблюдается сдвиг в жирных кислотах, составляющих фосфолипиды и триглицериды с увеличением насыщенных жирных кислот и уменьшением ненасыщенных жирных кислот. Проведенное в Европе многоцентровое двойное слепое плацебо контроли­ руемое изучение эффективности троглитазона в течение 12 недель 328 больных диабетом типа 2 показало, что в отличие от диеты троглитазон достоверно снижал содержание глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови, а также содер­ жание инсулина в сыворотке крови. Наряду с этим у больных отмечалось сниже­ ние на 10-20% уровня триглицеридов в сыворотке крови.(S. Kumar и соавт.,1996). Практически такие же результаты были получены в США, где троглитазон в качес­ тве монотерапии применялся у 392 больных в течение 6 мес. Троглитазон в дозах 400-600 мг в день снижал содержание глюкозы и гликогемоглобина в крови, тог­ да как дозы 100 и 200 мг в день не вызывали снижения уровня гликогемоглобина в крови, и этот эффект не отличается от действия плацебо. (Т Kaneko, 1997). Наряду со снижением инсулинорезистентности троглитазон уменьшает гипертензию у больных сахарным диабетом, причем это влияние досто­ верно коррелировало с уменьшением концентрации инсулина в сыворотке крови(Т Ogihara и соавт., 1995). 64 У больных диабетом типа 2 с гипертензией и без таковой, лечение трогли­ тазоном в дозе 200-400 мг в день в течение 3-6 месяцев улучшало поглощение глюкозы скелетными мышцами. Этот влияние оценивали при помощи позитронно- эмиссинной сканирующей томографии и 18 фторин-фтор-2-деокси-0-глюкозы (I. Yokoyama и соавт.,1999). По мнению авторов, указанная методика может успешно применяться для оценки инсулинорезистентности у больных диабетом типа 2 и изменения степени её проявления в период проводимой терапии. Снижение инсулинорезистентности наблюдается не только у больных диа­ бетом типа 2, но и при синдромах выраженной инсулинновой резистентнос­ ти (больные с липодистрофией, тип А инсулиновой резистентности и др.). R.Gabbay и соавт. (1999), используя троглитазон в дозе по 400 мг в день у части больных, отмечали уменьшение выраженности инсулинорезистентности, что сопровождалось снижением содержания инсулина в сыворотке крови на 70 и 83%. Снижение резистентнности к инсулину и улучшение метаболического кон­ троля (постпрандиальной и гликемии натощак), сопровождаемые уменьшени­ ем содержания С-пептида в сыворотке крови, наблюдались как у больных диа­ бетом типа 2, так и у больных ожирением J. G. Yu и J. Frias.,1999). Более того, лечение троглитазоном больных с липоатрофическим диабетом в течение 6 мес способствовало достоверному снижению уровня гликогемоглобина, СЖК, триглицеридов, инсулина в сыворотке крови и достоверному увеличению мас­ сы жировой ткани в организме, выявляемой при MP-томографии (Е. Arioglu и соавт.,1999). Резистентность к инсулину, у практически здоровых лиц, вызван­ ная назначением дексаметазона, который приводил к повышению содержания глюкозы, инсулина и лептина в плазме крови, уменьшалась при назначении троглитазона, одновременно снижалась концентрация не только глюкозы и ин­ сулина, но и лептина в плазме крови. Такой эффект отсутствовал при лечении метформином, что свидетельствует о том, что троглитазон и метформин ока­ зывают различное влияние на инсулиновую резистентнность, вызванную дексаметазоном (Н. Morita и соавт.,1999). Однако, по мере более длительного и широкого использования троглитазо­ на в клинической практике, появились данные о его побочных влияниях, в том числе на нарушение функции печени, вплоть до развития острой печеночной недостаточности. К марту 1999г. было опубликовано 43 наблюдения острой недостаточности печени. При этом у 9 из указанных больных была проведена трансплантация печени и у 28 больных осложнение закончилось летальным ис­ ходом. Средний возраст больных составил 63 года (43-91 год) и 70% больных были лицами женского пола. Длительность терапии троглитазоном составляла от 4 до 236 дней (в среднем - 116 дней). У 69% больных суточная доза трог­ литазона составила 400 мг, у 20% - 200мг и у 1 1 % - 600 мг. На момент поста­ новки диагноза у 89% больных имелась желтуха, которая в 62% случаев была первым симптомом. Время от появления желтухи до развития энцефалопатии в среднем составило 19 дней (от 0 до 70 дней). Посмертные гистологические исследования, проведенные у больных, показали наличие гепатоцеллюлярного некроза. По данным R. S. Sherwin (2000) за три года клинического применения троглитазона в США было зарегистрировано 90 случаев недостаточности фун­ кции печени у больных, получавших указанный препарат, из которых 63 - закон65 чились летальным исходом. Расчеты показали, что риск летальности от недо­ статочности печени у больных, получавших терапию троглитазоном составляет 1 на 100000 (G. L. Ploskern FauldsD, 1999). В связи с выраженной гепатотоксичностью в марте 2000г. по решению Комиссии по лекарствам и питанию (FDA) троглитазон в США был изъят из списка лекарственных веществ, рекомендо­ ванных для широкого применения в клинической практике. Что касается гепатотоксичности двух других препаратов (пиоглитазона и росиглитазона) из группы тиазолидиндионов, то имеются две публикации о ге­ патотоксичности препарата розиглитазона (L. М. Al- Salman и соавт.,2000; L. М. Forman и соавт.,2000), в которых сообщается о недостаточности функции пе­ чени, развившейся уже Юдней после начала приема розиглитазона у одного больного, а у другого - также на фоне приема розиглитазона через 20 дней от начала лечения появилась тошнота, боль в животе и через 2 дня больной пос­ тупил в стационар с явлениями комы, что свидетельствовало о повреждении функции печеночных клеток (L. M. Al- Salman и соавт.,2000). В обоих случаях гепатотоксичность проявлялась повышением активности аланинаминотрансферазы в 80-100 раз по сравнению с периодом до приема розиглитазона (авандиа). В этой связи, всем больным до назначения приема препаратов из группы тизолидиндионов необходимо обязательно определение активности ACT, АЛТ и других биохимических показателей функции печени (щелочная фосфатаза, би­ лирубин и др.) с последующим их контролем через каждые 3 месяца. Выявление высокой гепатотоксичности у троглитазона не является харак­ терным для всех препаратов этой группы. Химическая структура троглитозона (коммерческое название резулин) отличается от других препаратов этой груп­ пы. Молекула троглитазона, в отличие от пиоглитазона и розиглитазона, в своей структуре имеет боковую цепь альфа-токоферола, тогда как таковая в структуре пиоглитазона и розиглитазона отсутствует. Наличие боковой цепи альфа-токо­ ферола придавало молекуле троглитазона некоторые антиоксидантные свойс­ тва, что было показано в исследованиях in vitro. По нашему мнению, именно наличие боковой структуры альфа-токоферола было решающим моментом для отрицательного влияния троглитазона на функцию гепатоцитов. Дело в том, что когда разрабатывалась структура троглитазона, было известно об антиоксидантных свойствах альфа-токоферола, но не был известен метаболизм токоферола в организме. Лишь в последние годы установлено, что активность антиоксидантной системы в организме поддерживается содружественным взаимодейс­ твием цикла токоферола, цикла аскорбата и цикла альфа-липоевой кислоты. Троглитазон, как препарат, имеющий боковую цепь альфа-токоферола, естест­ венно, захватывается гепатоцитами и, вероятно, как и истинная молекула аль­ фа-токоферола, многократно вступает в реакцию в цикле альфа-токоферола. Видимо, печеночная система и ее рецепторный механизм, с одинаковой аф­ финностью комплексируется как с альфа-токоферолом, так и с боковой цепью альфа-токоферола, имеющейся в структуре троглитазона, что и приводит к дли­ тельному нахождению последнего в гепатоцитах, оказывая непосредственно токсическое действия на них приводя к гибели клеток печени посредством не­ кроза. Возможно, что при этом троглитазон, комплексируясь с рецептором Fas (Fasl), усиливает скорость апоптоза в гепатоцитах. Учитывая, время, в течение 66 которого у больных появлялись клинические признаки недостаточности печени можно предположить, что троглитазон вызывает некроз печеночных клеток. Не исключено также, что в процессах гепатотоксического действия троглитазона, помимо указанных процессов участвуют и простагландины, обладающие провоспалительным действием. Наши предположения о механизмах гепатотокси­ ческого действия троглитазона базируются на основании, имеющихся данных об участии альфа-токоферола в поддержании нормальной функции механизма антиоксидантной системы. Надеемся, что экспериментальные исследования, которые будут проведены в ближайшее время, смогут подтвердить или опро­ вергнуть наши предположения. Учитывая, что пиоглитазон и розиглитазон, не имеющие структур альфа-токоферола не обладают такой выраженной гепатотоксичностью, что косвенно поддерживает наши предположения о токсичности троглитазона. Если у розиглитазона в двух случаях были зафиксированы явле­ ния гепатотоксичности, то у пиоглитазона такие явления в доступной нам лите­ ратуре, не отмечены. Влияние пиоглитазона и росиглитазона на активность пе­ ченочных ферментов, сравнима с той, что встречается и у больных, получавших плацебо во время проведения первой фазы клинических исследований. Другим препаратом из группы глитазонов, который имеет широкое клини­ ческое применение является пиоглитазон или актос. Исследования на жи­ вотных показали, что пиоглитазон восстанавливает транспорт глюкозы при экспериментальном диабете (С. Hoffman и соавт, 1991) и повышает чувстви­ тельность к инсулину, что сопровождается снижением содержания глюкозы, инсулина, липидов и понижает АД у ожирелых, инсулинрезистентных обезьян (J. W. Kemnitz и соавт., 1994). Клиническое применение пиоглитазона показало значительную его эффек­ тивность при терапии больных, страдающих СД типа 2. В ходе многоцентрово­ го, двойного слепого, плацебо контролируемого исследования (М. Brockley и R. L. Schneider, 2000) показано, что применение пиоглитазона в разовой дозе 15 и 30 мг в день в качестве монотерапии сопровождалось улучшением клинических проявлений у больных СД типа 2 и достоверным снижением у них уровней гли­ кемии и гликогемоглобина. Аналогичное улучшение в компенсации СД типа 2 наблюдалось и в других группах, где указанные дозы пиоглитазона назначались вместе с ПСМ, метформином и инсулином. В группе больных, получавших ком­ бинированную терапию (пиоглитазон+ПСМ или пиоглитазон+инсулинотерапия ) наблюдались эпизоды гипогликемии, а у больных, получающих монотерапию пиоглитазоном, а также терапию пиоглитазоном в сочетании с метформином, гипогликемических реакций не отмечено. В другом двойном слепом исследовании (S. Shaffer и соавт., 2000) изучалось влияния различных доз пиоглитазона (7,5-15-30 и 45 мг) на компенсацию СД типа 2. Установлено, что терапия пиоглитазоном хорошо переносится больны­ ми, а снижение уровня гликемии и НвА1с статистически достоверно и зависит от дозы препарата. У всех больных отмечалось также статистически достовер­ ное снижение концентрации триглицеридов и общего холестерина в сыворотке крови при одновременном повышении содержания холестерина ЛВП. Моноте­ рапия пиоглитазоном 260 больных СД типа 2 в течение 16 нед при увеличении дозы в 2 раза каждые 4 недели (7,5 - 15 - 30 и 45 мг) сопровождалась компен67 сацией СД (снижение уровня гликогемоглобина к концу исследования на 1,46 и 1,53% по сравнению с его исходным уровнем) и улучшением липидного профи­ ля (снижением концентрации триглицеридов и увеличением уровня холестери­ на Л ВП). Отмечена хорошая переносимость препарата и отсутствие каких-либо признаков гепатотоксичности. В другой группе больных авторы исследования использовали такие же дозы пиоглитазона (7,5-15-30 и 45 мг), но в течение более длительного времени - 26 нед у 408 больных СД типа 2. Длительная те­ рапия пиоглитазоном способствовала достоверному снижению уровня тригли­ церидов, НвА1с и глюкозы в крови и достоверному увеличению концентрации холестерина ЛВП, при отсутствии изменения содержания общего холестерина и холестерина ЛНП в сыворотке крови у обследованных больных. Сравнительное изучение сахароснижающего действия пиоглитазона и акарбозы, проведенное B.Gora (2000) у 118 больных СД типа 2 (по 59 больных в каждой группе) показало, что у больных, получающих пиоглитазон, уровень гликогемоглобина в крови снизился на 1,1%, уровень глюкозы в крови натощак - на 2,7 ммоль/л, инсулина - на 9 мкЕД/мл, тогда как у больных, получавших лечение акарбозой, перечисленные показатели уменьшились лишь на 0,3% и 1,2 ммоль/л, соответственно, а содержание инсулина в крови даже повысилось на 1,5 мкЕД/мл. Одновременно отмечено снижение содержания триглицери­ дов и ЛНП у больных, получавших лечение пиоглитазоном, тогда как при приеме акарбозы эти показатели оставались неизмененными или даже были повыше, чем до проводимой терапии. Убедительные данные D. Einhorn и соавт. (2000) свидетельствуют о синергитическом влиянии пиоглитазона и метформина на состояние углеводного, липидного обмена. В рандомизированном, плацебо-контролируемом иссле­ довании участвовало 328 больных сахарным диабетом, которым проводилась комбинированная терапия пиоглитазоном и метформином в течение 16 недель. Больные, получавшие терапию пиоглитазана (30 мг) с метформином, имели ста­ тистически достоверное снижение НЬА1с (-0,83%) и гликемии натощак (-37,7 мг/100мл) по сравнению с группой больных, получавших плацебо+метформин. При этом у больных, получавших терапию пиоглитазоном и метформином от­ мечено статистически достоверное уменьшение концентрации триглицеридов (-18,2%) и повышение концентрации холестерина ЛВП (+8,7%) по сравнению с группой больных, получавших плацебо+метформин. Не выявлено достовер­ ных изменений в содержании общего холестерина и холестерина ЛНП в пери­ од проводимой терапии. В другом исследовании этой же группы авторов (D. Einhorn и соавт,2001) прослежено влияние лечения пиоглитазоном у 727 боль­ ных (монотерапия - 56 больных, пиоглитазон+препараты сульфонилмочевины - 236, пиоглитазон+инсулин - 3 1 3 и пиоглитазон+метформин - 154 больных) на протяжении 72 недель. Дозы пиоглитазона составляли 15-30 мг у подавляюще­ го большинства больных, лишь у некоторых больных доза пиоглитазона была повышена до 45 мг (средняя суточная доза - 30,2 мг). У всех больных отмечено стойкое улучшение показателей углеводного обмена (уровень глюкозы натощак снизился на61,3мг/100мл, а содержание НЬА1с-на 1,39%.). Прием препарата хорошо переносится больными и за перид наблюдения не отмечалось никаких нежелательных явлений. 68 В исследовании J.Geerlof и B.GIazer (2000) представлены данные по влия­ нию приема пищи на фармакокинетику пиоглитазона у 23 практически здоро­ вых лиц. Концентрация препарата в крови и ее максимальное повышение после приема 45 мг, период полураспада препарата (23,8+5,74 и 24,2+4,79 ч) и другие показатели практически не отличались в группах лиц, принимавших препарат натощак или после еды, что позволяет рекомендовать его назначение неза­ висимо от приема пищи. Изучение фармакокинетики пиоглитазона у больных СД типа 2, осложненным почечной недостаточностью (G. Edwards и D. Eckland, 2000), показало отсутствие аккумуляции пиоглитазона и его метаболитов по сравнению с показателями у больных с нормальной функцией почек. Не выяв­ лено изменений фармакокинетики препарата у практически здоровых лиц при приеме пиоглитазона в сочетании с другими препаратами —дигоксином, варфармином, фенпрокумоном, глипизидом или метформином. Пиоглитазон значительно снижает выраженность инсулинорезистентности у больных СД типа 2, о чем свидетельствуют исследования J. Rosenstock (2000). Так, однократный прием пиоглитазона в суточной дозе 30 мг почти на 13% сни­ жал базальную инсулинорезистентность у 81 больного СД типа 2, тогда как у контрольных больных (96 человек), получавших плацебо, инсулинорезистент­ ность увеличилась на 30% по сравнению с ее исходным уровнем. Одновремен­ но у больных, получавших пиоглитазон, функция р-клеток улучшилась на 4 1 % , тогда как в контрольной группе — на 23%. Более выраженные результаты на­ блюдались в группе больных получавших комбинацию пиоглитазона с ПСМ. При этом в группе больных (172 человека), получавших такую терапию, инсу­ линорезистентность уменьшилась на 30,13% от исходного уровня, тогда как в контрольной группе больных (177 человек), получавших ПСМ+плацебо, она увеличилась на 20,5% от исходного значения. Функция р-клеток у больных, по­ лучавших пиоглитазон в сочетании с ПСМ, улучшилась на 38,04%, а в контроль­ ной группе - на 8,23%. И наконец, в группе больных (81 человек), получавших пиоглитазон и метформин, инсулинорезистентность уменьшилась на 16,16% от исходного уровня, а в контрольной группе больных (96 человек), получавших метформин и плацебо, она увеличилась на 17,6%. Функция р-клеток увеличи­ лась почти одинаково в обеих группах (на 37,86% — в основной и на 36,79% — в контрольной группе). Приведенные результаты четко показывают преимущест­ ва пиоглитазона как в виде монотерапии, так и при комбинированном лечении. Терапия пиоглитазоном сопровождается как повышением чувствительности к инсулину, так и улучшением функциональной активности р-клеток. Особый интерес представляет исследование Р. С. Davidson и соавт. (2001), в котором изучено влияние пиоглитазона (45 мг) и розиглитазона (8мг) на те­ чение диабета у больных, ранее получавших лечение троглитазоном. Если на приеме троглитазоном у больных сахарным диабетом типа 2 содержание гликогемоглобина в крови снизилось с 8,1 % до 7,5%, то под влиянием пиоглитазона у этих больных отмечалось дальнейшее его снижение - до 7,1 % с максимальным наступлением эффекта через 6 месяцев. В группе больных, получавших розиглитазон, уровень гликозилированного гемоглобина не изменился (7,9% после лечения троглитозоном и до начала терапии розиглитазоном и после лечения - 7,9%).Снижение содержания триглицеридов и повышение холестерина ЛВП в 69 сыворотке крови было более выраженным у больных, получавших пиоглитазон, по сравнению с розиглитазоном. Что касается общего холестерина и холесте­ рина ЛПН, то у больных, получавших пиоглитазон отмечалось уменьшение этих показателей, тогда как у больных, получавших розиглитазон указанные показа­ тели - повысились. Однако, у больных, получавших пиоглитазон за период ле­ чения отмечена прибавка массы тела в среднем на 2,5 кг, тогда как у больных, получавших розиглитазон масса тела снизилась в среднем на 400 г. Изучению механизма влияния пиоглитазона на состояние углеводного обмена у больных СД типа 2 посвящено исследование Y Miyazaki и соавт. (2001). Впервые изменение чувствительности к инсулину в ответ на лечение тиазолидиндионами (пиоглитазоном) оценивалось у больных СД типа 2 в ответ на физиологическое повышение концентрации инсулина в плазме крови. Терапия пиоглитазоном в течение 16 недель (45 мг/день) сопровождалась снижением как натощаковой, так и постпрандиальной гипергликемии в период проведения пероральной на­ грузки глюкозой, при одновременном снижении уровня гликогемоглобина в кро­ ви на 1,7%. Наряду с этим отмечалось улучшение чувствительнности печеночной и периферических тканей к инсулину, снижение уровня СЖК и триглицеридов в сыворотке крови, несмотря на достоверное увеличение массы тела. Эффективность пиоглитазона в поддержании компенсации на протяже­ нии длительного периода подтверждена многими исследованиями. Так, М. Hanefeld и В. Goke (2000) показали, что комбинированная терапия (пиоглитазон+ метформин или пиоглитазон+ПСМ) больных СД типа 2 в течение 40 недель сопровождалась улучшением гликемического контроля. В группе больных, по­ лучавших пиоглитазон и ПСМ к концу наблюдения (40 недель) гликемия нато­ щак снизилась на 3,4+0,3 ммоль/л, а НЬА1с - на 1,41+0,11%. Одновременно отмечено снижение триглицеридов на 58,2 мг/100 мл от исходного уровня и по­ вышение холестерина Л ВП на 2,23 мг/100мл от исходного уровня. Достоверных изменений в содержании общего холестерина или холестерина Л НП не выявле­ но. Что касается группы больных, получавших пиоглитазон с метформином, то к концу периода наблюдения гликемия натощак снизилась на 3,3 +0,42 ммоль/л, а НЬА1с - на 1,06+0,2% по сравнению с исходным уровнем. В то же время от­ мечено уменьшение концентрации триглицеридов в сыворотке крови на 73,93 мг/100мл; а холестерин Л ВП повысился на 4,79 мг/100 мл, тогда как изменения общего холестерина и холестерина ЛНП были не достоверными. Следует под­ черкнуть, что в исследовании был использован пиоглитазон в дозе 15 и 30 мг. Конечный эффект был сравним в группах больных, получавших комбинирован­ ную терапию метформина и ПСМ в сочетании с пиоглитазоном как в дозе 15 мг, так и - в дозе 30 мг, хотя у больных, получавших пиоглитазон в дозе 30 мг име­ лась тенденция к более лучшей компенсации показателей липидного обмена. Пиоглитазон и метформин снижают выраженность инсулинорезистентности и повышают, таким образом, чувствительность периферических тканей к инсули­ ну. Но, механизмы снижения инсулинорезистентности у этих препаратов раз­ личны. Пиоглитазон, как и все представители класса тиазолидиндионов, ока­ зывает первичное действие в мышцах и жировой ткани, тогда как у метформина первичное действие осуществляется в печени, а вторичное - в мышцах. Поэ­ тому комбинированное применение пиоглитазона и метформина сопровожда70 ется более выраженным лечебным эффектом, по сравнению с монотерапией указанными препаратами. Нами проведено исследование по изучению терапевтической эффектив­ ности и безопасность актоса (пиоглитазона) у 85 больных сахарным диабетом типа 2, из которых 30 пациентов получали актос в виде монотерапии и 55 - ком­ бинированной терапии (актос+метформин -25 больных и актос+глибенкламид - 28 больных). В группе больных, получавших монотерапию актосом в течение 3-х мес уровень гликемии натощак снизился с 10,2+2,8 до 8,6+2,2 (-1,6+ 2,2; Р=0,001) ммоль/л; содержание НЬА1с -с 8,6 +1,4 до 7,3+1,2 (-1,3+1,2; Р=0,001) %; И Р И - с 24,5+13,5 до 20,3+10,9 (-4,1 + 12,2; Р=0,095)мкЕД/мл; ИИР - с 10,6+ 6,4 до 7,4+3,8 (-3,2+5,4; Р=0,001), а показатели ФАБ повысились - с 91,4+59,0 до 101,1 +75,3 (+9,7+60,4; Р=0,235). В группе больных, находящихся в течение наблюдаемого периода на комби­ нированной терапии показатели гликемического контроля также улучшились. При этом уровень гликемии натощак снизился с 9,9+2,7 до 8,2+2,0 (-1,7+ 2,3; Р=0,001) ммоль/л; содержание НЬА1с -с 8,4 +1,2 до 7,6+1,1 (-0,8+0,8; Р=0,001) %; И Р И - с 20,8+11,4 до 15,3+6,4 (-5,5+9,9; Р=0,001)мкЕД/мл; ИИР - с 9,3+5,9 до 5,6+2,9 (-3,7+5,7; Р=0,001), а показатели ФАБ повысились - с 78,8+68,2 до 81,8+62,8 (+3,0+44,6; Р=0,631). У больных, получавших актос+глибенкламид и актос+метформин показатели снижения гликемии, НЬА1с, ИРИ и ИИР досто­ верно снизились и практически не отличались между собой. Показатели ФАБ у больных, получавших актос+глибенкламид повысились с 77,3+64,3 до 85,9+66,7 (+8,7+46,8; Р=0,344), а у больных, получавших актос+метформин снизились - с 80,5+73,7 до 77,1 +77,1 +59,2; (-3,3+42,0; Р=0,7). Изучение обмена липидов в процессе лечения показало, что у больных, по­ лучавших комбинированную терапию, содержание общего холестерина в сыво­ ротке крови снизилось с 5,6+1,1 до 5,3+1,0 (-0,3+0,9; Р=0,086) ммоль/л; триглицеридов - с 1,9+0,9 до 1,7+0,7 (-0,2+0,8; Р=0,145) ммоль/л; ЛНП - с 3,6+0,9 до 3,5+0,8 (-0,1+0,7; Р=0,354), а уровень ЛВП повысился с 1,2+0,2 до 1,4+0,5 (+0,2+0,5; Р<0,001) ммоль/л. У больных, получавших монотерапию актосом указанные показатели измени­ лись подобным образом и уровень общего холестерина в сыворотке крови снизил­ ся с 5,7+1,3 до 5,5+1,2 (-0,2+1,1; Р=0,863) ммоль/л; триглицеридов - с 2,2+1,3 до 1,9+0,9 (-0,3+1,2; Р=0,319) ммоль/л; ЛНП-сЗ,5+1,0доЗ,5+0,9 (-0,1+1,1;Р=0,764), а уровень ЛВП повысился с 1,2+0,3 до 1,5+0,7 (+0,3+0,7; Р<0,02) ммоль/л. Более выраженное влияние актоса на обмен липидов в организме отмеча­ лось при комбинированном применении его с метформином, по сравнению с больными, получавшими лечение актосом в сочетании с глибенкламидом. Так, у больных, получавших терапию актоса с метформином уровень общего хо­ лестерина в сыворотке крови снизился с 5,6+1,0 до 5,3+0,9 (-0,4+0,9; Р=0,059) ммоль/л; триглицеридов - с 2,0+1,0 до 1,6+0,7 (-0,3+0,7; Р=0,153) ммоль/л; ЛНП - с 3,6+0,7 до 3,3+0,7 (-0,4+0,9; Р=0,015), а уровень ЛВП повысился с 1,2+0,3 до 1,4+0,6 (+0,3+0,6; Р<0,001) ммоль/л, а больных, получавших лечение актоса в комбинации с глибенкламидом содержание общего холестерина в сыворот­ ке крови снизился с 5,5+1,3 до 5,5+1,2 (-0,2+1,0; Р=0,307) ммоль/л; триглице­ ридов - с 1,8+0,7 до 1,7+0,8 (-0,0+0,9; Р=0,787) ммоль/л; ЛНП - повысилось 71 с 3,5+1,0 до 3,6+0,9 (+0,1+0,8; Р=0,66), а уровень ЛВП повысился с 1,2+0,2 до 1,4+0,3 (+0,2+0,4; Р<0,021) ммоль/л. Показатели функции печени в процессе проводимой терапии оставались в пределах нормы и содержание АЛТ в сыворотке крови больных, получавших комбинированную терепию, снизилось с 27,9+14,23 до 23,75+11,7 (-4,1+10,9; Р=0,012) МЕ/л; ACT - с 25,2+13,5 до 21,6+0,8 (-3,4+14,4; Р=0,143) МЕ/л; а у больных, получавших монотерапию уровень АЛТ в сыворотке крови больных, получавших комбинированную терапию, снизился с 26,1+10,3 до 23,1+10,4 (3,5+8,2; Р=0,031) МЕ/л; ACT умеренно повысился - с 23,9+15,3 до 24,9+15,5 (+0,9+16,5; Р=0,786) МЕ/л, что свидетельствует о безопасности актоса. У больных, получавших актос в виде монотерапии, масса тела умеренно сни­ зилась с 88,3+16,9 до 86,7+14,6 (-0,8+3,2; Р=0,576) кг; а у больных, получавших комбинированную терапию масса тела увеличилась с 85,7+1,3 до 86,3+12,7 (+0,7+2,2; Р=0,002) кг, при чем у больных, получавших актос в сочетании с глибенкламидом отмечено увеличение массы тела с 82,3+12,0 до 83,0+11,8 (+1,0+2,6; Р=0,012) кг; а у больных, получавших комбинированную терапию актосом в сочетании с метформином масса тела увеличилась с 89,4+12,6 до 90,0+12,8 (+0,5+1,6; Р=0,168) кг. Помимо этого нами было обслдовано 30 больных (10 - впервые выявленные больные, страдающие сахарным диабетом и 20 больных, у которых на фоне тера­ пии глибенкламидом или метформином сохранялась декомпенсация углеводного обмена), страдающих сахарным диабетом типа 2. Средний возраст обследован­ ных больных составил 56+10 лет; средняя длительность заболевания составила 3 года. Обследованные больные имели избыточную массу тела и ИМТ составил 30,5+4,1 кг/м 2 . После обследования все больные получали актос в суточной дозе 30 мг 1 раз в сутки в течение 3-х мес. До и после проведенной терапии наряду с биохимическими и другими исследованиями у обследованных больных изуча­ лось состояние показателей углеводного (гликемия натощак и уровень НЬА1с) и липидного обмена, а также содержание в сыворотке крови лептина, растворимо­ го рецептора к лептину, грелина, а-ФНО (фактора некроза опухолей), резисти­ на, индекса инсулиновой резистентности (ИИР) и функциональной активности р -клеток (ФАБ), которые оценивали с использованием метода НОМА. Монотерапия актосом (пиоглитазоном) сопровождалась улучшением угле­ водного обмена у обследованных больных, что подтверждалось снижением гликогемоглобина с 8,51 +0,26 до 7,26+0,2% (Р<0,01) и уровня гликемии натощак с 9,83+0,54 до 7,43+0,31 ммоль/л (Р<0,01). Наряду с этим отмечалось снижение в сыворотке крови обследованных больных и показателей липидного обмена: общего холестерина с 5,69+0,20 до 5,13+0,22 ммоль/л (Р<0,01); триглицеридов - с 2,06+0,20 до 1,55+0,08 ммоль/л (Р<0,01); холестерина липопротеидов низкой плотности сЗ,63+0,17 до 3,60+0,15 ммоль/л (РИЗ,9); холестерин ли­ попротеидов высокой плотности повысился с 1,22+0,04 до 1,66+0,12 ммоль/л (Р<0,01). ИМТ обследованных больных в период терапии актосом незначитель­ но увеличился с 30,5+4,1 кг/м 2 до 30,9+3,9 кг/м 2 (Р=0,9). Содержание лептина в сыворотке крови изменилось статистически недостоверно с 41,84+22,85 до 33,55+16,53 нг/мл (Р=0,23), уровень растворимого рецептора к лептину увели­ чился с 44,51+6,32 до 61,90+20,53 нг/мл (Р=0,0011). Концентрация грелина в 72 сыворотке крови снизилась с 27,78+20,12 до 11,08 нг/мл (Р<0,003), а а-ФНО - с 19,62+16,89 до 14,63+11,95 пг/мл (Р=0,041). Содержание адипонектина в сыворотке крови увеличилось с 20,91+,84 до 45,50+23,36 нг/мл (Р=0,046), а ре­ зистина с 71,19+46,34 до 29,11+15,78 нг/мл (Р=0,021). При этом ИИР, опреде­ ляемый по методу НОМА снизился с 10,6+1,07 до 6,7+0,42 (Р<0,01). Таким образом, монотерапия актосом больных сахарным диабетом типа 2 сопровождается улучшением гликемического и липидного профиля. Это улуч­ шение сопровождается повышением чувствительности к инсулину, о чем сви­ детельствует ИИР, увеличением содержания адипонектина, грелинга, раство­ римого рецептора к лептину и снижением уровня резистина, а-фактора некроза опухолей в сыворотке крови обследованных больных. Применение актоса (пиоглитазона) в качестве монотерапии и комбиниро­ ванной (с препаратами сульфонилмочевины или метформином) терапии поз­ воляет значительно улучшить показатели компенсации углеводного обмена, что было достигнуто почти у 90% больных в группе монотерапии и у 80% больных в группе больных, получавших комбинированную терапию. Улучшение гликеми­ ческого контроля реализуется через повышение чувствительности перифери­ ческих тканей к инсулину, что подтверждается изменением параметров мате­ матической модели оценки инсулинорезистентности по методу НОМА. Помимо этого, отмечено положительное влияние актоса на метаболизм липидов, что проявляется увеличением содержания холестерина ЛВП и снижением уровня триглицеридов в сыворотке крови обследованных больных. Проведенные исследования позволили установить новые аспекты действия агонистов PPARy-рецепторов, что расширяет применение препаратов этой группы при терапии сахарного диабета. Так, показано, что агонисты оказыва­ ют влияние на ангиогенез, который различен в различных тканях организма и стимуляция этого процесса лежит в основе некоторых сосудистых осложне­ ний диабета, в частности ретинопатии. Сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР или VEGF) является ключевым регулятором внутриглазных ангиогенных заболеваний, к которым относятся диабетическая ретинопатия, воз­ растная дегенерация макулы и преждевременная ретинопатия. СЭФР функци­ онирует как фактор, влияющий на проницаемость капилляров и ангиогенеза, осуществляющий свое специфическое влияние почредством взаимодействия с соответствующими рецепторами (VEGFR1 или fit-1: VEGFR2 или KDR/flk-1 и VEGFR3). Считается, что рецептор СЭФР 2 типа (VEGFR2 или KDR) вовлечен в эмбриональный, неонатальный и патологический ангиогенез, постнатального периода (P. Carmeliet, 2000). Как показали исследования Т. Murata и соавт. (2001) тиазолидиндионы ингибируют интраокулярный ангиогенез. Дальнейшия исследования этих исследователей показали, что пиоглитазон или 15-d PGF2 свое специфическое антиангиогенное влияние оказывают посредством сниже­ ния экспрессии гена KDR, так как именно рецептор СЭФР 2 типа опосредует основное ангиогенное влияние СЭФР (Y Sassa и соавт,2004). Пиоглитазон и 15 деокси Д (12,14) простагландин F2 дозозависимо ингибируют Sp1, но не Sp3 (промоторные области гена KDR). Результаты этих исследований позволили авторам высказать предположение, что PPARyl обладает бифункциональны­ ми свойствами в регуляции экспрессии гена KDR, опосредуя различные взаи73 моотношения между Sp1 и Sp3. Можно ожидать, что следующим этапом будут работы подтверждающие влияние пиоглитазаона на профилактику и снижение скорости развития диабетической ретинопатии. Таким образом, проведенные экспериментальные и клинические исследо­ вания, включая и исследования, проведенные нами, показывают, что пиоглитазон является новым эффективным сахароснижающим препаратом, который может использоваться как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами (ПСМ, метформин, акарбоза, инсулин). Наряду с этим при лече­ нии пиоглитазоном наблюдается тенденция к нормализации липидного обме­ на и, в первую очередь, триглицеридов и холестерина ЛВП. Препарат хорошо переносится и не обладает гепатотоксичностью. Его применение показано при СД типа 2, который, как известно, сопровождается инсулинорезистентностью. Авандиа или росиглитазон также относится к препаратам из группы тиазолидиндионов, который широко применяется в клинической практике. В апреле 1999г., после проведения многолетних, многоцентровых и широкомасштабных клинических исследований, розиглитазон был зарегистрирован в Мексике, в мае того же года в США (Администрация по питанию и лекарственным препаратам Департамента здравоохранения США - FDA) и в июле 2000г. - в Европейском Со­ юзе (Европейское агенство по изучению медицинских продуктов - ЕМЕА). Росиглитазон быстро и практически полностью абсорбируется в желудоч­ но-кишечном тракте, биодоступность которого составляет от 86 до 106%, в среднем - 99% (P. J. Сох и соавт.,2000). Прием пищи и рН желудочного сока не влияют на абсорбцию розиглитазона в желудочно-кишечном тракте. После вса­ сывания из кишечника, около 99,8% розиглитазона комплексируется с белками плазмы, в основном, с альбумином. Максимальная концентрация препарата в плазме (Сма]<с) -около 152 мкг/л2, время максимальной концентрации (Тмакс) - около 1 часа, период полувыведения (t ХЛ) -3-4 часа. Эти показатели не зави­ сят от дозы препарата и не получены данные, свидетельствующие о возможном накоплении препарата в организме человека. Как и многие ксенобиотики, розиглитазон метаболизируется изоферментами системы Р450. У человека идентифицировано более 30 Р450, которые ответственны за метаболизм более чем 150 лекарственных веществ, при чем около 50% из них в процессе обмена катализируются с участием CYP3A4. Изофермент CYP3A4 метаболизируют такие лекарственные препараты как стерои­ ды (дексаметазон, гидрокортизон, эстрадиол, прогестерон, тестостерон), блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, дилтиазем, фелодипин, нисолдипин, нитрендипин), иммуносупрессоры (циклоспорин, FK506), бензодиазепины (мидазолам, триазолам, алпразолам), макролидные антибиотики (эритроми­ цин, кларитромицин), аналгетики (фентанил, алфентаил), ингибиторы синтеза холестерина (ловастатин, симвастатин), глитазоны (троглитазон, пиоглитазон), а также виагра (силденафил), верапамил и др. Следует отметить, что троглита­ зон и пиоглитазон метаболизируется изоферментом CYP450 ЗА, тогда как ро­ зиглитазон - в основном CYP4502C8. Участие различных ферментных систем в механизмах обмена указанных тизолидиндионов, может объяснять появление нежелательных или побочных явлений, возникающих у больных при одновре­ менном назначении других препаратов. 74 Метаболизм росиглитазона происходит преимущественно в печени путем Nдеметилирования и гидроксилирования с последующей конъюгацией с серной и глюкуроновой кислотами, при участии ферментов системы цитохрома Р450, преимущественно, - CYP2C8 и в меньшей степени - CYP2C9, не угнетая при этом другие изоферменты системы цитохрома Р450, включая CYP3A4 (S. J. Baldwin и соавт.,1999). Основным метаболитом розиглитазонаявляется неактивный парагидроксисульфат, который почти полностью (>99,99%) комплексируется с белками. Средний объем распределения составляет около 14 л, а клиренс - 3 л/час. Около 64% розиглитазона экскретируется с почками и 25% - через желудочно-ки­ шечный тракт. Как уже отмечалось, прием пищи не влияет на его метаболизм, по­ этому препарат можно принимать во внутрь вне зависимости от времени приема пищи (М. I. Freed и соавт.,1999). Фармакокинетика росиглитазона не изменяется как у больных с почечной недостаточностью (М. С. Chapelsky и соавт.,1999), так и у больных, находящихся на гемодиализе (К. Thompson и соавт.,1999). Однако, при выраженных и значительных нарушениях функции печени отмечается более высокое Смакс и удлинение периода полувыведения препарата (А. К. Miller и со­ авт.,1999), что позволяет не рекомендовать клиническое применение росиглита­ зона у больных сахарным диабетом в сочетании с заболеваниями печени. Росиг­ литазон не влияет на фармакокинетику метформина (R. A. Di Cicco и соавт.,2000а), дигоксина (R. A. Di Cicco и соавт,2000b), нифедипина (R. Z. Harris и соавт.,1999) и других препаратов, таких как фарфарин, ранитидин, паклитаксель, этинилэстрадиол, норэтиндрон, а также лекарственных веществ, применяемых в лечении СД типа 2 (пероральные сахароснижающие препараты, акарбоза, аторвастатин, фибраты). Установлено, что при терапевтических концентрациях розиглитазона в крови отсутствует статистически значимое угнетение других изоферментов сис­ темы Р450, включая CYP3A4. Представленное является свидетельством того, что у большинства больных, получающих росиглитазон, имеется низкая вероятность его взаимодействия с другими одновременно применяемыми препаратами. Структурно и, в частности, своей боковой цепью, росиглитазон значитель­ но отличается от других представителей группы тиазолидиндионов, которые оказывают сахароснижающее действие посредством повышения чувствитель­ ности скелетных мышц, печени и жировой ткани к инсулину, при отсутствии прямого влияния на стимуляцию секреции инсулина р-клетками островка под­ желудочной железы (С. Day, 1999). Росиглитазон является высоко селективным PPARy агонистом и его активность в 100 раз превышает таковую у троглитазона и в 30 раз- чем у пиоглитазона. Исследования, проведенные в клеточной культуре на интактных мышиных 3T3-L1 или адипоцитах человека (P.W.Young и соавт., 1998) показали, что йоди­ рованный изотоп росиглитазона обладает высокой активностью к рецепторам PPARy и для 50% блокирования (IC50) комплексирования изотопа росиглитазо­ на с соответствующим рецептором в указанных клеточных культурах требуется нативный розиглитазон в концентрации 4 нмоль/л (для мышиных) и 10нмоль/л (для человеческих адипоцитах), тогда как у метформина отсутствует способ­ ность его комплексирования с указанными рецепторами адипоцитов. При чем у росиглитазона аффинность к комплексированию с рецепторами выше, чем у пиоглитазона, тогда как у троглитазона аффинность к комплесированию с ре75 цептором еще ниже, что, видимо, и объясняет различие в сахароснижающей активности этих препаратов. Изучение степени выраженности сахароснижающего действия тиазолидиндионов in vivo (диабетические и «ожирелые мыши) также показывает, что исходя из их относительной сахароснижающей актив­ ности препараты следует распределить следующим образом: росиглитазон> пиоглитазон>троглитазон (J. Вегдеги соавт.,1996; RW.Young и соавт., 1998). Механизм действия росиглитазона, как и других препаратов из этой груп­ пы, обусловлен его взаимодействием с PPARy (peroxisome proliferator-activated receptor у ), который принадлежит к суперсемейству транскриптиционных фак­ торов рецепторов ядерных гормонов и который экспрессируется, в основном в белом жире, а у животных - в «буром» жире. Во время стумуляции PPARy комплексируется с «отвечающими» элементами, локализованными в промоторной области многих генов, модулируя при этом ихтранскриптиционную активность. Экспериментальные и клинические данные показывают, что основное дейс­ твие тиазолидиндионов осуществляется в жировой ткани, где они оказывают стимулирующее влияние на дифференцировку адипоцитов, способствуя ус­ корению процессов адипогенеза. Однако, имеется ряд убедительных данных о том, что этот класс препаратов имеет не только периферическое, но и цен­ тральное действие. Так, установлено, что росиглитазон оказывает влияние на метаболизм глюкозы в печени (S. L. Grossman и J. Lessem, 1997) и мышцах. Это действие росиглитазона, вероятнее всего, опосредуется через влияние на уровень жирных кислот или гормонов жировой ткани (лептин, адипонектин или а-ФНО). При СД типа 2 постоянно имеется гипертрофия адипоцитов в белой жировой ткани, что сопровождается повышением содержание СЖК, лептина и а-ФНО в сыворотке крови (Y. Miyazaki и соавт,2001), а стимуляция росиглитазоном PPARy скорости адипогенеза и дифференцировки адипоцитов в жировой ткани сопровождается образованием так называемых «малых» адипоцитов, ко­ торые более чувствительны к инсулину и имеют сниженную способность к сек­ реции лептина, а-ФНО и СЖК (С. R. Kahn и соавт,2000). Изучая влияние росиглитазона на регуляцию экспрессии генов в адипоцитах человека, J. Rieusset и соавт. (1999) впервые продемонстрировали, что стимуля­ ция PPARy вызывает экспрессию мРНК субъединицы р85а фосфатидилинозитол 3-киназы, которая является одной из важных субъединиц рецептора к инсулину, участвующая в трансдукции биологического действия инсулина, влияя на транс­ порт и внутриклеточный метаболизм глюкозы. Этот механизм в какой-то мере объясняет влияние тиазолидиндионов на повышение тканевой чувствительнос­ ти к инсулину. Одновременно со стимуляцией указанного гена, отмечалась экс­ прессия гена белка 2 типа, разобщающего окислительное фосфорилирование. Известно, что у так называемых «ожирелых» крыс (obese zucker rat) в островках поджелудочной железы происходит патологическая структурная перестройка островка поджелудочной железы, что сопровождается гиперплазией (3-клеток с повышением содержания в них инсулина и дессиминированное (вместо упорядочного), распределение р-клеток. Дача таким животным розиглитазона спо­ собствует восстановлению нормальной структуры островка поджелудочной же­ лезы, предупреждает развития у них нефропатии и описанных выше изменений в островках поджелудочной железы (R. E. Buckingham и соавт,1998). 76 Дальнейшим подтверждением прямого влияния росиглитазона на секретор­ ную активность р-клеток были исследования С. Yang и соавт., 2001), в которых показано, что розиглитазон в дозе 0,045-4,5 мкгмоль/л стимулировал секре­ цию и высвобождение инсулина, статистически достоверно повышая как пер­ вую (на 80,7%), так и вторую фазу (на 52,4%) его секреции. Указанное влияние росиглитазона проявлялось как при концентрации глюкозы 6 ммоль/л, так и при концентрации - 10 ммоль/л. Это влияние розиглитазона достоверно угнеталось применением ингибитора (LY294002), который специфически блокирует дейс­ твие фосфатидилинозитол 3-киназы. Потенцирующее влияние розиглитазона на вторую фазу секреции инсулина может быть как следствием повышения экс­ прессии транспортеров глюкозы -ГЛЮТ-2 (Н. I. Kim и соа вт.,2000), количество которых увеличивается под влиянием троглитазона и 9-cis ретиноивой кислоты, так и стимулирующим его влиянием на экспрессию белков фосфатидилинози­ тол 3-киназы. Не исключается, что розиглитазон способствует экспресии генов ГЛЮТ-2 и фосфатидилинозитол 3-киназы. Данные, полученные С. Yang и соавт. (2001) четко продемонстрировали прямое влияние росиглитазона на секрецию инсулина, при чем механизм его действия отличается от хорошо известного влияния глюкозы на процессы биосинтеза и секреции инсулина, т.е. росиглитазон и глюкоза оказывают стимуляцию секреции инсулина в р-клетках различ­ ными механизмами. Интересным являются наблюдения L. Chao и соавт. (2000), которые показали, что у мышей с высокой гипергликемией, гиперлипидемией и инсулиновой резистентностью, но при отсутствии у них жировой ткани, на­ значение росиглитазона восстанавливало нарушенный липидный обмен, тогда как изменения углеводного обмена и секреции инсулина оставались без изме­ нений. Эти исследования являются свидетельством того, что наличие жировой ткани в организме необходимо для проявления антидиабетических эффектов розиглитазона, но не для коррекции нарушений обмена липидов. Росиглитазон как и другие препараты из группы тиазолидиндионов спо­ собствует увеличению массы тела и ИМТ, в основном за счет увеличения под­ кожно-жирового депо, при этом снижается количество висцерального депо и степень выраженности печеночного стеатоза (гепатоза) и гепатомегалии (D. G. Carey и соавт.,2000). Однако это побочное действие росиглитазона может быть уменьшено или даже полностью нивелировано, при одновременном примене­ нии у больных низкокалорийной диеты (В. С. Richard и соавт.,2002). Длитель­ ная терапия тиазолидиндинонами может сопровождаться увеличением объема циркулирующей плазмы при снижении концентрации гемоглобина в крови (ре­ зультат разведения), что сопровождается задержкой жидкости в организме, наблюдавшейся как у здоровых добровольцев, получавших в течение 8 недель по 8 мг препарата в сутки, так и у больных сахарным диабетом типа 2 (М. А. Капп и соат.,2002). По данным P. Dogterom и соавт., 1999) росиглитазон не влияет на эритропоэз или на преждевременную деструкцию эритроцитов. Применение росиглитазона у больных сахарным диабетом типа 2 в дозе 4 или 8 мг/сут (один или два раза в день) сопровождалось статистически достовер­ ным снижением гликемии как натощак (на 0,9-2,1 ммоль/л на дозе 4 мг и на 2-3 ммоль/л на дозе-8 мг), так и через 2 часа после приема пищи, а также -уровня гликозилированного гемоглобина (на 0,3% на дозе 4 мг и на 0,6-0,7% на дозе 8 мг 77 ) [Y Miyazaki исоавт,2001; J. J. Holan исоавт.,2000]. Следует отметить, что сниже­ ние гликемии крови наступает лишь через 2-4 недели от начала терапии, а сни­ жение гликозилированного гемоглобина - после 8-й недели лечения. М .A. Khan и соавт. (2002) провели сравнительную оценку эффективности росиглитазона и пиоглитазона у больных сахарным диабетом типа 2, которым до этого проводи­ лось лечение троглитазоном. Терапия росиглитазоном проводилась 60 больным (33 женщины и 27 мужчин) в суточной дозе 2-8 мг, а пиоглитазон 15-45 мг (в за­ висимости от предыдущей дозы троглитазона). У больных обеих групп после 4-х месяцев лечения уровень гликозилированного гемоглобина в крови остался на исходном уровне, но при этом у всех больных отмечалось увеличение почти на 2 кг массы тела. У больных, получавших лечение пиоглитазоном, улучшился липидный профиль, тогда как в группе больных, леченных росиглитазоном, уровень содержания липидов в сыворотке крови практически не изменился. Росиглитазон обладает еще одним положительным эффектом, который по­ ложительно влияет на образование тепловой энергии за счет энергии жировой запасов организма. Назначение розиглитазона сопровождается стимуляцией экспрессии митохондриальных белков типа 1 и 2, разобщающих окислительное фосфорилирование (J. E. Digby и соавт,2000), которая в основном наблюдается в преадипоцитах подкожно-жировой ткани. Функция этих белков заключается в разобщении окисления жирных кислот от процессов синтеза АТФ, способствуя переходу энергии в тепло. Одновременно со стимуляцией экспрессии этих бел­ ков, росиглитазон оказывает значительное влияние на процессы дифференцировки адипоцитов. Следует указать, что розиглитазон оказывает не идентичное влияние на дифференцировку адипоцитов из преадипоцитов в жировой ткани висцерального или подкожного депо. Как установлено van Harmelen и соавт. (2002), секреция лептина была в три раза выше, а норадреналином стимули­ рованный липолиз был в 6 раз ниже в подкожно-жировой ткани по сравнению с жировой тканью сальника, тогда как секреция аФНО и базальный липолиз в преадипоцитах из обоих жировой депо был одинаков. С одной стороны, авто­ ры продемонстрировали различное влияние росиглитазона на дифференци­ ровку преадипоцитов в адипоциты в жировой ткани сальника (висцеральное депо) и подкожно-жирового депо, а с другой стороны, показано, что на диф­ ференцировку адипоцитов, помимо, внешних факторов (различные глитазоны) оказывают влияние и различные внутренние (генетические) факторы, которые программируют процессы дифференцировки зрелых форм адипоцитов из раз­ личных предшественников периферических тканей, которые в свою очередь находятся под контролем эндокринно-метаболических процессов двух специ­ фических депо жировой ткани. Росиглитазон, таким образом, не только in vitro, но и у больных сахарным диабетом типа 2 селективно влияет на дифференци­ ровку преадипоцитов в адипоциты в подкожно-жировом депо, не влияя на эти процессы в висцеральном жире. Увеличение на 3% массы тела больных сахар­ ным диабетом типа 2, получавших росиглитазон, происходило за счет подкожно-жировоп, а не висцерального жира (М. Banerji и соавт.,2001). Сравнивая эффекты действия росиглитазона и метформина на жировые депо организма, D. E. Kelley и соавт. (2002) показали, что под влиянием терапии росиг­ литазоном в течение 4-х мес масса тела увеличилась на 1,1 кг, а на терапии мет78 формином отмечалось снижение - на 2,7 кг. Однако количество висцерального жира у больных, получавших росиглитазон, уменьшалось на 10%, тогда как у боль­ ных, получавших терапию, никаких изменений в параметрах перераспределения жира не отмечалось. В другом исследовании К. A. Virtanen и соавт. (2002) изучали у больных сахарным диабетом типа 2 влияние росиглитазона и метформина на поглощение глюкозы жировой тканью. На фоне приема розиглитазона отмеча­ лось повышение инсулин-стимулированного поглощения глюкозы в висцераль­ ную жировую ткань и, особенно, в подкожно-жировую ткань области бедер, что проявляется улучшением чувствительности к инсулину. У больных, получавших метформин, отмечалось уменьшение количества подкожно-жировой клетчатки в области живота с повышением поглощения глюкозы в этой области. Минималь­ ные изменения указанных показателей отмечались в других жировых депо. Показано, что повышение СЖК в сыворотке крови больных СД типа 2 сопро­ вождается повышением степени выраженности инсулиновой резистентности и ухудшением течения диабета (G. Boden, 1999). Тиазолидиндионы, видимо, посредством повышения чувствительности периферических тканей к инсулину модифицируют липолиз, приводя к снижению уровня СЖК в сыворотке крови больных. Так, под влиянием 26 недельной терапии росиглитазоном в дозе 4 или 8 мг в день, L.S. Phillips и соавт.(2001) отметили снижение СЖК на 7% и 19% от исходного уровня, тогда как у больных, получавших плацебо выявлено повыше­ ние уровня СЖК на 4%. Более выраженное изменение обмена СЖК на фоне те­ рапии авандиа наблюдалось в исследовании V. Fonseca и соавт.,(2000), в кото­ ром прием в течение 26 недель препарата в суточной дозе 4 и 8 мг в сочетании с метформином достоверно сочетался со снижением уровня СЖК в сыворотке крови соответственно на 14% и 23 % (Р<0.001), тогда как терапия только мет­ формином сопровождалась снижением СЖК всего лишь на 0,5%. Помимо приведенного, установлен еще один эффект положительного вли­ яния росиглитазона на улучшение течения СД типа 2. Хорошо известно, что у определенной части больных СД типа 2 при длительном течении заболевания развивается вторичная резистентность к препаратам, обладающим секретогенным действием, что сопровождается декомпенсацией углеводного обмена, несмотря на повышение суточной дозы применяпемых лекарственных веществ. Указанное является свидетельством недостаточности функции (3-клеточного аппарата, а объективным подтверждением этого - повышение уровня проинсулина в сыворотке крови и увеличение отношения проинсулин/инсулин. Изме­ нение этого состояния в сторону уменьшение отношения проинсулин/инсулин в сыворотке крови указывает на восстановление функциональной активности островкового аппарата поджелудочной железы. Изучая влияние росиглитазона на функцию р-клеток у больных СД типа 2, L. E. Porter и соавт. (2000) впервые отметили тенденцию к нормализации отношения проинсулин/инсулин и повы­ шения уровня инсулина в сыворотке крови, тогда как этот эффект отсутствовал у больных получающих плацебо или глибурид. В последующем это положитель­ ное влияние росиглитазона было подтверждено F. Ovalle и D. S. H. Bell (2002), которые наблюдали подобный эффект у больных СД типа 2, у которых терапия метформином или сульфонилмочевинными препаратами не приводила к ком­ пенсации углеводного обмена. Интересным является тот факт, что второй ши79 рокоприменяемый препарат из группы тизалидиндионы актос или пиоглитазон не обладает подобным положительным влиянием на функцию островкового ап­ парата поджелудочной железы (К. Kubo, 2002). Помимо сахароснижающего действия росиглитазон достоверно уменьша­ ет степень выраженности инсулинорезистентности, характерной для сахарно­ го диабета типа 2. Одним из объективных показателем наличия инсулиновой резистентности является повышение скорости образования глюкозы печенью при повышенном уровне инсулина в крови, отражая, таким образом, наличие инсулиновой резистентности в печени. Назначение росиглитазона повышает чувствительность тканей к инсулину и этот эффект усиливается ограничени­ ем пищи (L Pickavance и соавт.,1999). Под влиянием росиглитазона в жировой ткани наряду с ускорением дифференцировки адипоцитов, на их мембранах происходит увеличение количества рецепторов к инсулину и повышение экс­ прессии нескольких генов, включая ген ГЛЮТ4, ген синтезы жирных кислот, ген гормончувствительной липазы, ген белка, транспортиоующего жирные кисло­ ты (G. Moore и соавт.,2002). Применение росиглитазона в дозе от 2 до 8 мг/сут в качестве монотерапии у больных сахарным диабетом типа 2 сопровождалось статистически достоверным снижением инсулинорезистентности, тогда как у больных, получавших глибенкламид (Т. В. Leonard и соавт, 2001) или плацебо (J. Gerich и соавт.,2001), показатели инсулинорезистентности остались без из­ менений, что подтверждает данные о том, что розиглитазон улучшает гликемический контроль диабета посредством изменения инсулинорезистентности и функциональной активности р-клеток и его эффективность действия является результатом первичного уменьшения гликогенолитического и глюконеогенного компонентов образования глюкозы в печени. Уменьшение степени выражен­ ности инсулиновой резистентности у больных сахарным диабетом типа 2 под влиянием терапии розиглитазоном снижает на 9 -27% риск развития сердечно­ сосудистых заболеваний (Т. В. Leonard и соавт, 2001). Выше отмечалось, что точкой приложения действия тиазолидиндионов яв­ ляются PPARy рецепторы, которые преимущественно экспрессируются в жи­ ровых клетках. Несмотря на это уменьшение резистентности к инсулину при их применении отмечается не только в жировой ткани, но и в скелетных мышцах, где степень экспрессии PPARy находится на низком уровне. Эти казалось бы парадоксальные данные могут свидетельствовать о том, что тиазолидиндионы модулируют образование каких-то посредников между жировой мышечной тка­ нью, которые и оказывают соответствующее влияние на проявление инсулино­ вой резистентности в перечисленных тканях. Высказывались предположения, что такими ключевыми модуляторами изменения инсулиновой резистентности могут быть лептин (Н. Shimomura и соавт.,1999), аФНО (G. S. Hotamisligil и со­ авт,1993), адипонектин (Т. Yamauchi и соавт,2001), резистин (С. М. Steppan и соавт, 2001) или СЖК (М. Е. Griffin и соавт.,1999). Имеются убедительные дан­ ные о том, что содержание липидов в тканях сочетается с наличием инсулино­ вой резистентности как в мышцах (J. К. Kim и соавт, 2001), так и в печени (L. Ryysy и соавт.,2000). Сравнительно недавно А. В. Mayerson и соавт. (2002) про­ вели исследование с использованием Н-ядерно-магнитно-резонансной спект­ роскопии для определения содержания триглицеридов в скелетных мышцах и 80 печени больных сахарным диабетом типа 2, которые в течение 3-х месяцев по­ лучали розиглитазон в дозе 2 4 мг дважды в день. Одновременно у обследован­ ных больных изучалось состояние инсулинорезистентности с помощью клэмп метода. Инсулинстимулированный метаболизм глюкозы достоверно улучшался на 68% от исходного уровня при низкой скорости инфузии инсулина (20 мЕД/м 2/мин) и на 20% при высокой скорости инфузии инсулина (120 мЕД/м2/мин) При этом чувствительность периферических адипоцитов к ингибиторному влиянию инсулина на липолиз у обследованных больных при терапии розиглитазоном увеличивалась на 52% по сравнению с исходным уровнем. Содержание СЖК плазмы и количество триглицеридов в печени снижалась почти на 40% при од­ новременном повышении содержание внеклеточных липидов на 39%. Эти дан­ ные свидетельствуют о том, что повышение чувствительности периферических тканей к инсулину в ответ на применение розиглитазона является следствием перераспределения внутриклеточных липидов из тканей-мишенй в перифери­ ческие адипоциты. Гормоны жировой ткани при этом (резистин, аФНО, адипонектин и др.), видимо, модифицируют чувствительность тканей к инсулину. На фоне приема тиазолидиндионов и, в частности, росиглитазона у больных сахарным диабетом типа 2 отмечается достоверное снижение уровня «малых или плотных» ЛНП, несмотря на повышение содержания холестерина ЛНП, а также статистически достоверное повышение холестерина ЛВП, которые обла­ дают атеропротективными свойствами (J. С. Thomas и K.B.Taylor, 2001; F. Ovalle и D. S. H. Bell, 2001), при чем повышение холестерина ЛВП (на 7%) и ЛВП2 (на 17%) в сыворотке крови на терапии розиглитазоном отмечалось в первые 8 не­ дель терапии (М. Stewart и соавт.,2001). Длительная терапия розиглитазоном сопровождается повышением холестерина ЛНП в сыворотке крови на 6% в пер­ вые 3 мес лечения и на 8% - за последующие 12 мес, при умеренном снижении его уровня на 5% спустя 18 мес непрерывной терапии и одновременном увели­ чении концентрации холестерина ЛВП в сыворотке крови на 17% (Н. Е. Lebovitz, 2000а). По данным одних авторов (J. С. Thomas и К. В. Taylor, 2001; A. Bakst и соавт.,2001), содержание триглицеридов в сыворотке крови на фоне терапии розиглитазоном изменяется лишь незначительно. Однако, L.S. Phillips и соавт. (2001) отмечают, что уровень триглицеридов в сыворотке крови повышается статистически достоверно на 14-21 % от исходного нормального уровня у боль­ ных сахарным диабетом типа 2 при терапии росиглитазоном в суточной дозе 4 или 8 мг в течение 26 недель,а содержание СЖК в сыворотке крови при этом статистически достоверно снижается. Росиглитазон хорошо переносится больными независимо от их этнического происхождения и его эффективная концентрация в крови, также и фармакокинетика практически не отличалась у лиц в возрасте 18-45 лет и старше 65 лет. На фоне его лечения отсутствует риск развития лактатацидоза. Препарат со­ храняет эффективность и хорошо переносится больными с наличием почечной недостаточности легкой (клиренс креатинина 60-80 мл /мин) и средней сте­ пени тяжести (клиренс креатинина 30-59 мл/мин). Показатели фармакокинетики розиглитазона между сеансами гемодиазиза у 10 больных, находящихся на хроническом гемодиализе, были идентичными тем, которые наблюдались у 10 здоровых добровольцев, получавших росиглитазон в суточной дозе 8 мг (Z. 81 Thompson и соавт.,1999). Росиглитазон не показан больным с острыми заболе­ ваниями печени, а также тем, у которых уровень печеночных трансаминаз пре­ вышает в 2,5 раза нормальные показатели. Многоцентровое исследование по изучению влияния росиглитазона на функцию печени, включавшее более 6000 больных в возрасте 30-80 лет (у 5006 больных росиглитазон применялся в виде монотерапии), показало, что повышение уровня АЛТ в процессе лечения росиглитазоном выше 3-х раз по сравнению с нормой, не отличалось от групп больных, находящихся на тера­ пии сульфанилмочевинными препаратами, метформином или инсулином (Н. Е. Lebovitz и соавт.,2002). Помимо приведенного, установлен еще один эффект положительного вли­ яния росиглитазона на улучшение течения СД типа 2. Хорошо известно, что у определенной части больных СД типа 2 при длительном течении заболевания развивается вторичная резистентность Сравнивая эффекты действия розиглитазона и метформина на жировые депо организма, D. E. Kelley и соавт. (2002) показали, что под влиянием терапии росиглитазоном в течение 4-х мес масса тела увеличилась на 1,1 кг, а на терапии метформином отмечалось снижение - на 2,7 кг. Однако количество висцерального жира у больных, получавших ро­ сиглитазон, уменьшалось на 10%, тогда как у больных, получавших терапию, никаких изменений в параметрах перераспределения жира не отмечалось. В другом исследовании К. A. Virtanen и соавт. (2002) изучали у больных сахарным диабетом типа 2 влияние росиглитазона и метформина на поглощение глюкозы жировой тканью. На фоне приема росиглитазона отмечалось повышение инсулин-стимулированного поглощения глюкозы в висцеральную жировую ткань и, особенно, в подкожно-жировую ткань области бедер, что проявляется улучше­ нием чувствительности к инсулину. У больных, получавших метформин, отме­ чалось уменьшение количества подкожно-жировой клетчатки в области живота с повышением поглощения глюкозы в этой области. Минимальные изменения указанных показателей отмечались в других жировых депо. Эти наблюдения послужили основанием для создания перорального сахароснижающего препарата фирмой «Глаксо Смит Клайн» под названием авандамет, в таблетке которого содержится росиглитазон (авандиа) и метформин. Препарат обладает не только более выраженным сахароснижающим действи­ ем, по сравнению с эффектом каждого из компонентов, но и влиянием на пере­ распределение жировых депо при одновременном снижение количества под­ кожно-жировой клетчатки. Таким образом, тиазолидиндионы обладают определенными преимущес­ твами перед другими пероральными сахароснижающими препаратами, кото­ рые представлены ниже. • Снижение степени выраженности инсулиновой резистентости. Благодаря своим уникальным механизмам действия, они оказывают прямое влияние на снижение степени выраженности инсулиновой резистентности, повышая чувс­ твительность к инсулину в скелетных мышцах, печени и жировой ткани и улучшая периферическое распределение глюкозы и ее утилизацию (В. J. Goldstein, 1999; C.R. Kahn и соавт., 2000), что сопровождается значительным улучшением в ком­ пенсации углеводного обмена. 82 • Положительное влияние на состояние сердечно-сосудистой системы. По­ мимо этого, препараты этой группы угнетают скорость развития атеросклероза несколькими механизмами (нормализуя углеводный обмен и некоторые пока­ затели метаболизма липидов), главным из которых является прямое влияние на структуры, участвующие в развитии и прогрессировании атеросклероза. Установлено, что рецепторы к PPARy локализуются не только в адипоцитах, но и в таких клетках как макрофаги, моноциты, эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки сосудов, которые играют важную роль в процессах атерогенеза (A. A. Parulkarn соавт.,2001). Глитазоны, модифицируя функцию указанных кле­ точных элементов, качественно изменяют их участие в процессах атерогенеза, что благоприятно влияет на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, состояние инсулиновой резистентности и хронического воспаления, которое столь характерно для многих хронических и системных заболеваний (Р. Dandona и соавт., 2002). Это положительное влияние глитазонов и, в частнос­ ти, розиглитазона, проявляется улучшением объективных показателей, таких как толщина сосудистой стенки, улучшение функции эндотелия, фибринолиза, показателей липидного обмена и угнетения образования свободных радикалов (P. Mohanty и соавт.,2001). Повышение С-реактивного белка в сыворотке крови, являющегося маркером инсулинорезистентности, сердечно-сосудистых забо­ леваний и СД типа 2, снижается под влиянием терапии тиазолидиндионами (А. Festa и соавт,2000; S. M. Haffner и соавт,2002), что может быть свидетельством уменьшения воспалительной реакции в артериях, как одной из составляющих атеросклеротический процесс. Под влиянием такой терапии восстанавливает­ ся эндотелий-опосредованный вазодилататорный эффект к различным стиму­ ляторам, который значительно снижен у больных сахарным диабетом типа 2 (С. J. J. Tack и соавт, 1998), а также уменьшается толщины срединного слоя сонных артерий, что выявляется с помощью так называемого В-модифицированного метода УЗИ (Н. Koshiyama и соавт.,2001). Глитазоны улучшают состояние фиб­ ринолиза, снижая тем самым риск развития тромбоэмболии и ДВС синдрома. Установлено, что это положительное влияние обусловлено снижением в крови ингибитора 1 типа активатора плазменогена (PAI-1), уровень которого повышен у больных сахарным диабетом типа 2, что было продемонстрированодвойным слепым рандомизированным исследованием, проведенным М. Freed и соавт. (2000). Одной группе больных проводмилась терапия глибуридом (глибенкламид) по 10 мг 2 раза в день, а второй группе - в комбинации с розиглитазоном по 4 мг 2 раза в день. Через 26 недель терапии у больных на терапии розиглитазон и глибенкламид отмечалось снижение в крови на 21,8% антигена PAI-1 и на 33,8% - активности PAI-1 (оба показателя статистически достоверны). Ана­ логичные данные по снижение уровня PAI-1, активирования процессов коагу­ ляции и улучшению фибринолиза были получены V. A. Vonseca и соавт. (1998) у больных СД типа 2, что является дополнительным свидетельством того, тиазолидиндионы, а не отдельные препараты из этой группы, активно влияют на процессы фибринолиза и улучшения микроциркуляции, снижая тем самым ско­ рость прогрессирования сосудистых осложнений диабета. • Улучшение метаболизма липидов. Повышение чувствительности к инсули­ ну, наблюдаемое у больных СД типа 2 под влиянием тиазолидиндионов сопро83 вождается улучшением дислипидемии. Так, терапия розиглитазоном способс­ твует повышению уровня холесиерина ЛВП на 10-30%, а изменения в обмене ЛНП характеризуются снижением количества «малых или плотных» ЛНП и соот­ ветственном увеличении количества более крпуных ЛНП, которые менее атерогенны, по сравнению с «плотными и малыми» ЛНП (М. I. Freed и соавт.,2002; Н. Е. Lebovitz и М. А.,2001). Лечение авандиа в дозе 4 мг 2 раза в день в течение 8 недель сопровождалось достоверным увеличением более крупных ЛНП у 7 1 % больных, у которых исходно ЛНП были представлены преимущественно «ма­ лыми и плотными» ЛНП. Одновременно у обследованных больных выявлялось увеличение на 12,6% субфракции ЛВП2, которая является наиболее протективной в отношении атерогенеза (М. I. Freed и соавт.,2002). Увеличение ЛВП2 под влиянием терапии розиглитазоном подтверждено исследованиями F. Ovalle и D. S. H. Bell (2002). Подобным влиянием на дислипидемию при СД типа 2 обла­ дает не только авандиа, но и актос (S. Rosenblatt и соавт.,2001). • Влияние на перераспределение жировых депо. Выше отмечалось, что одним из положительных аспектов влияния препаратов из группы тиазолидиндионов является их влияние на депо висцерального жира. Эти особенности биологического действия выявляются у всех представителей из группы тиазолидиндионов: троглитазона (S. Akazawa и соавт.,2000), актоса (Y Miyazaki и соавт.,2002) и авандиа (D. E. Kelly и соавт.,2002). Так в группе больных СД типа 2 проводимая терапия препаратами сульфонилмочевины или диетой, была за­ менена на прием актоса в суточной дозе 45 мг или на прием актоса в сочетании с препаратами сульфонилмочевины (Y Miyazaki и соавт.,2002). Через 16 недель у больных, получавших актос, выявлено достоверное снижение депо висце­ рального жира (Р<0.05) при одновременном увеличении депо жира подкожной клетчатки (Р<0.01). С позиций доказательной медицины D. G. Carey и соавт. (2002) показали, что у 33 больных СД типа 2, получавших в течение 16 недель лечение розиглитазоном (авандиа) в суточной дозе 8 мг или плацебо, выявля­ лось увеличение на 8% (Р=0,02) количества жира подкожной клетчатки; сниже­ ние на 45% (Р=0,04) внутрипеченочного депо жира и при отсутствии изменений внутриабдоминального жирового депо. Влияние росиглитазона на перерасп­ ределение жировых депо было показано м в другом рандомизированном ис­ следовании, в котором 23 больным СД типа 2 с ожирением проводили терапию розиглитазоном в суточной дозе 8 мг или метформином в суточной дозе 2 г (D. E. Kelley и соавт.(2002). У больных, получавших терапию росиглитазоном от­ мечалось достоверное повышение чувствительности к инсулингу (Р<0,01), что имело прямуя корреляцию с уменьшением на 10% висцерального депо жира. Практически аналогичные данные были получены К. A. Virtanen и соавт. (2002) у больных с вновь диагностированным СД типа 2. Таким образом, тиазолидиндионы улучшают у больных сахарным диабетом типа 2 чувствительность к инсулину, снижают количество висцеральной жировой ткани, которая отличается от жировой клетчатки не только своей локализацией, но и гормональной активностью. Висцеральное или абдоминальной ожирение сопровождается более выраженной инсулиновой резистентностью, нарушени­ ем секреции инсулина, дислипидемией, изменениями пуринового обмена, гипертензией и является фактором высокого риска развития сахарного диабета. 84 Приорететным является использование таких препаратов, которые обладают влиянием не только достижение компенсации углеводного обмена, но и одно­ временного эффективно способствуют снижению количества жира висцераль­ ного депо. В настоящее время мы еще не польностью понимаем того, какими соединениями и механизмами висцеральная жировая ткань оказывает отри­ цательное влияние на состояние углеводного обмена, развитие сердечно-со­ судистых нарушений, синдрома поликистозных яичников и других состояний, развитие которых мы связываем с инсулинлвой резистентностью, но которая не является единственной причиной развития перечисленной патологии. Это пред­ положение подтверждается исследованиями последних лет. В недавно опубли­ кованном проспективном исследовании Т. Hayashi и соав. (2003), посвященном изучению взаимоотношений между количеством висцерального жирового депо, степенью выраженности инсулиновой резистентности и нарушением углеводно­ го обмена, показано, что висцеральная жировая ткань способствует развитию нарушения углеводного обмена не только посредством повышения резистент­ ности к инсулину и снижением функциональной активности р-клеток островков поджелудочной железы, но и другими, пока неизвестными механизмами. С ис­ пользованием множественного логического регрессивного анализа для статис­ тической обработки данных, авторы исследования установили, что висцераль­ ное ожирение является независимым фактором риска нарушения углеводного обмена. Ассоциация между висцеральным ожирением и риском развития НТГ более выражена улиц, имеющих низкое содержание глюкозы натощак и является независимой от состояния инсулиновой резистентности и секреции инсулитна. Эти данные позволяют высказать предположение, что влияние висцерального жира на риск развития сахарного диабета опосредуется не только инсулиновой резистентностью или секрецией инсулина, но и другими факторами, обладаю­ щими более выраженным влиянием на нарушение углеводного обмена. • Влияние на артериальную гипертензию. У больных СД типа 2 частота гипертензии в 2 раза выше, по сравнению с лицами без сахарного диабета и по­ этому в терапии следует отдавать предпочтение таким препаратам, которые помимо сахароснижающего действия обладают дополнительным эффектом на снижение артериального давления. Применение троглитазона -первого препа­ рата из группы тиазолидиндионов, показало, что у больных, получавших этот препарат выявлялось статистически достоверное снижение артериального диастолического давления, по сравнению с больными, находящихся на терапии глибуридом (М. N. Ghazzi и соавт., 1997). Более убедительные данные о влиянии тиазолидиндионов на АД были представлены в недавно опубликованной рабо­ те G. L. Bakris и соавт. (2003), которые рандомизированным 2 группам больных СД типа 2 (обшее количество 203 больных) проводили терапию розиглитазоном (авандиа) в суточной дозе 8 мг (4 мг х 2 раза) или глибуридом в течение 52 недель. У больных, получавших терапию авандиа, артериальное давление оказалось достоверно ниже по сравнению с группой больных, находившихся на терапии глибуридом. Как показали исследования UKPDS (1998), что наиболь­ шее снижение риска развития сосудистых осложнений диабета наблюдалось в группе больных, у которых наряду с компенсацией углеводного обмена удалось на протяжении длительного времени нормализовать и АД. С учетом этих дан85 ных, можно ожидать, что у больных СД типа 2 находящихся на терапии авандиа в течение длительного времени частота сердечно-сосудистых осложнений бу­ дет ниже, чем на терапии другими сахароснижающими препаратами. Из группы глитазонов, в широкой клинической практике во всех странах мира, в том числе и в России, применяется актос (пиоглитазон) и авандиа (розиглитазон). Эффективность розиглитазона и пиоглитазона, как показано выше, почти одинакова, однако в механизмах действия и влияния на различ­ ные биохимические показатели у этих препаратах имеются, как представлено выше, определенные различия. Терапевтические дозы у розиглитазона 2-8 мг, а у пиоглитазона - 15-45 мг. Что касается других препаратов из этой группы, то они находятся на различных доклинических и клинических стадиях оценки их эффективности и безопасности применения. В ниже приводимой табл 14 представлены пероральные сахароснижающие препараты, разрешенные FDA (США) к применению в клинической практике. Таблица 14. Пероральные сахароснижающие препараты, применяемые в США. Группа препаратов Препараты сульфонилмочевины (ПСМ) Международное и ком­ Суточные Утвержденное показание мерческое название дозы и применение Хлорпропамид (диа100-500мг Монотерапия бенез) Монотерапия Глипизид (глюкотрол, 5-40 мг глюкотрол XL) Глибурид (микроназе, 1,25-20 мг Монотерапия или комби­ 1,5-12 мг нация с инсулином (диа­ глиназе, диабета) бета) или с бигуанидами (глиназе, микроназе) Монотерапия или с соче­ Глимипирид (амарил) 1-8мг тании с бигуанидами или инсулином Секретогены, Натеглинид (старликс) не относящие­ ся к ПСМ Репаглинид (прандин) 180-360мг Монотерапия или в комбинациями с бигуа­ нидами 0,5-16 мг Монотерапия или в ком­ бинации с бигуанидами или тиазолидиндионами Ингибиторы глюкозидаз Акарбоза(прекосе), 25-300 мг Миглитол (глисет) 25-300 мг Бигуаниды Монотерапия или комби­ нация с ПСМ, бигуанида­ ми, инсулином Монотерапия или в ком­ бинации с ПСМ Монотерапия или в 500-2550 мг комбинации с ПСМ или инсулином Метформин (глюкофаж, глюкофажХР.) 86 Тиазолидиндионы Розиглитазон (авандиа) Пиоглитазон(актос) 4-8 мг 15-45мг Монотерапия или в ком­ бинации с ПСМ, бигуанидами или инсулином Монотерапия или в ком­ бинации с ПСМ, бигуанидами или инсулином Данные, представленные в таблице 14 свидетельствуют о том, что перечень утвержденных FDA сахароснижающих пероральных препаратов и применяемых в широкой клинической практике в США, практически соответствует перечню препаратов, утвержденных фармакологическим комитетом Минздравсоцразвития РФ для применения в клинической практике. Положительное влияние на компенсацию углеводного обмена оказывают соединения и лекарственные препараты, обладающие влиянием на восстанов­ ление метаболизма в организме и тем самым оказывающим влиянием на улуч­ шения обмена глюкозы и сопряженного с ним обмена липидов. К таким пре­ паратам относится препарат дибикор, активным веществом которого является таурин. Таурин, как известно, является естественным продуктом обмена серо­ содержащих аминокислот: цистеина, цистеамина, метионина. Это абсолютно нетоксичный метаболит, который присутствует в организме всех животных и человека. Некоторые животные (крысы, морские моллюски, креветки) способ­ ны его синтезировать, тогда как другие (кошачьи, собаки, приматы и человек), в основном получают это вещество с пищей, так как биосинтез таурина у них протекает ограниченно, либо совсем отсутствует. В некоторых ситуациях необ­ ходимо введение дополнительного количества сульфокислоты. При сахарном диабете, сердечной недостаточности, в мозге, сердце и лейкоцитах уровень таурина выше, чем у здоровых людей. Тем не менее, для поддержания функции клеток в нормальном физиологически активном состоянии требуется введение экзогенного таурина, поскольку внутриклеточный таурин в силу некоторых об­ стоятельств не способен участвовать в целом ряде процессов. Таурин обладает сахароснижающим эффектом и еще в 70-80-е годы про­ шлого столетия было показано, что введение таурина (300 мг/кг) животным с аллоксановым диабетом сопровождается снижением уровня глюкозы в кро­ ви. Нами (М.И.Балаболкин и соавт.,2003) показано, что у больных сахарным диабетом типа 1 (1 г/сут; по 0,5x2 раза) и у больных сахарным диабетом типа 2 (суточная доза 1-2 г) на фоне терапии дибикором, который назначался до­ полнительно к сахароснижающей терапии, отмечалось достоверное снижение среднесуточной гликемии. Достижение идеальной компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабетом типа 1 на фоне приема дибикора сопро­ вождалось снижением потребности в инсулине, что свидетельствует о гипогликемизирующем эффекте препарата. При этом отмечалось не только сниже­ ние гликемии натощак, но и постпрандиальной гипергликемии как у больных сахарным диабетом типа 1, так и типа 2. Терапия дибикором в течение месяца сопровождалась снижением среднесуточной амплитуды гликемических коле­ баний с 3,78+0,48 до 2,82+0,026 ммоль/л у больных сахарным диабеом типа 1 и 87 с 5,16+0,88 до 3,72+0,81 ммоль/л у больных сахарным диабетом типа 2. Одно­ временно отмечалось и снижение глюкозурии. После месячного применения дибикора у больных сахарным диабетом досто­ верно и снижался уровеньтриглицеридов в сыворотке крови, наблюдаласьтенденция к снижению содержания общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности. Длительная терапия дибикором (6 и более месяцев) больных сахарным диабетом сопровождалась улучшением периферического кровотока (поданным РВГ) и микроциркуляторого кровотока глаза (поданным биомикроско­ пии глаза). Эффективность препарата при лечении больных сахарным диабетом типа 1 была выше. Известно, что у больных сахарным диабетом типа 2 идеальная компенсация углеводного обмена наблюдается лишь у 20% больных, получающих различную пероральную сахароснижающую терапию. Применением дибикора в комплексной сахароснижающей терапии удается получить хорошую компенсацию углеводного обмена у значительно большего количества больных. Дибикор (таурин) обладает осморегуляторным и мембранопротектирным свойствами, положительно влияет на фосфолипидный состав мембран кле­ ток, нормализует обмен ионов кальция и калия в клетках. У таурина выявлены свойства тормозного нейромедиатора, он обладает антистрессорным дейс­ твием, может регулировать высвобождение у-аминомасляной кислоты (ГАМК), адреналина, пролактина и других гормонов, а также регулировать биологичес­ кий эффект перечисленных соединений. Кроме того, дибикор обладает гепатопротективными и детоксицирующими свойствами, например, при интокси­ кации сердечными глюкозидами. При сахарном диабете типа 2 дибикор применяется в суточной дозе по 0,5-1,0 г два раза в день в виде монотерапии или в сочетании с другими пероральными сахароснижающими препаратами. У больных сахарным диабетом типа 1 дибикор применяется в суточной дозе 1,0 г (по 0,5 2 раза) в сочетании с инсулиновои тера­ пией в течение 3-6 мес. При сердечной недостаточности дибикор принимают во внутрь по 0,25 - 0,5 г 2 раза в день за 20 минут до еды в течение 30 дней. Доза пре­ парата может быть увеличена до 2-3 г в сутки или уменьшена до 0,125 г на прием. В заключении можно отметить, что современный алгоритм лечения сахарного диабета типа 2 включает: диетототерапию, изменение образа жизни (регуляр­ ная физическая нагрузка, отказ от курения, обучение больного), а при отсутствии эффекта от диетотерапии и физической активности, о чем свидетельствует со­ хранение гликемии в пределах 8-9 ммоль/л необходимо назначить терапию пе­ роральными сахароснижающими препаратами, к которым относятся препараты метформина, тиазолидиндионов или их комбинации в виде моно- или комбини­ рованной терапии, включая препараты из группы секретогенов. Преимущества следует отдавать тем лекарственным препаратам, в действие которых присутс­ твует их влияние на снижение инсулиновои резистентности. В таких случаях мы вправе ожидать достаточно выраженную эффективность действия, что сопро­ вождается повышением чувствительности к инсулину, достижением компен­ сации углеводного обмена на длительный период, способствующей снижению скорости развития сосудистых осложнений и сохранению в течение длительного времени трудоспособности при наличии соответствующего качества жизни. 88
