Мохорт Т.В. «Альфа-липоевая кислота: полифакторное влияние и обоснование возможностей использования при сахарном диабете». Медицинские новости, 2011, 3, 67-71. АЛЬФА-ЛИПОЕВАЯ КИСЛОТА: ПОЛИФАКТОРНОЕ ВЛИЯНИЕ И ОБОСНОВАНИЕ ВОЗМОЖНОСТЕЙ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ Т.В.Мохорт Белорусский государственный медицинский университет Сахарный диабет (СД) – заболевание, сопровождающиеся системными метаболическими нарушениями, обусловливающими повышение продукции реактивных кислородных субстратов (РОС) и cнижение антиоксиданых защитных механизмов, реализующихся в активацию оксидативного стресса. Знание роли активации оксидативного стресса в патогенезе макро- и микрососудистой патологии, нейропатий неоспоримо доказанной многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями, определяет необходимость поиска эффективного средства, обладающего антиоксидантной активностью. Альфа-липоевая кислота (АЛК) служит условно незаменимым нутриентом, так как организм человека способен синтезировать ее лишь в тех количествах, которые способны предотвратить ее дефицит. Дополнительные количества АЛК должны поступать из пищевых источников (печень, дрожжи, картофель, пищевые добавки). Основной механизм действия АЛК заключается в антиоксидантном влиянии, доказанном в многочисленных исследованиях. АЛК является эффективной «ловушкой» для свободных радикалов, оказывающих токсическое повреждающее действие на клетки и ткани, участвуя в их непосредственной инактивации. АЛК – естественный коэнзим митохондриального мультиэнзимного комплекса, катализирующего окислительное декарбоксилирование α-кетокислот, таких как пируват и αкетоглюторат. Также АЛК является мощным липофильным антиоксидантом, что определяет возможность ее терапевтического использования. Доказано воздействие АЛК на перекисное окисление липидов в митохондриях и микросомах. При этом дигидролипоевая кислота взаимодействует с комплексом антиоксидантов (витамины Е, С, глутатион), поддерживая антиоксидантный статус на физиологическом уровне через вовлением в процесс ионов железы и меди. Т.о., АЛК способна защитить клетки от оксидативных повреждений, связанных с продукцией реактивных кислородных метаболитов. Кроме того, выяснилось, что АЛК обладает инсулиноподобными эффектами, улучшая усвоение глюкозы клетками и стимулируя процессы сохранения гликогена в мышцах и стабильный уровень глюкозы в крови В тоже время АЛК является кофактором, вовлеченным в метаболизм в митохондриях. Для активации реакций цикла Кребса в аэробных условиях необходимы коэнзимы и кофакторы, включая АЛК. Недостаток АЛК выражается в резервировании пирувата в цитозол и превращении его в молочную кислоту, а увеличение количества альфа-липоевой кислоты способно повысить эффективность конвертации пирувата в ацетил-СоА, и тем самым увеличить количество медиаторов аэробного метаболизма, повысить аэробный порог и улучшить аэробный метаболизм. При СД определено несколько причин активации оксидативного стресса. Например, при СД отмечаются повышенные уровни липидов гидропероксидаз, аддуктов ДНК и карбонилов протеина, определяющих патогенетические механизмы развития диабетических ангио- и нейропатий. Именно, исходя из доказательств активции оксидативного стресса при СД, использование такого антиоксиданта, как АЛК, патогенетически обосновано. Более полувека назад АЛК была впервые выделена в кристаллическом виде из экстракта говяжьей печени американским биохимиком Л. Ридом с группой ученых, а вскоре был осуществлен синтез препарата. АЛК представляет собой рацемическую смесь R(+) и S(-) изомеров, плохо растворяющихся в воде и хорошо – в липофильных растворителях. Вводимая в организм АЛК восстанавливается в основном из R(+)-изоформы до дигидролипоевой кислоты, которая и обеспечивает основные терапевтические эффекты, в частности, за счет действия в качестве ловушки основного свободного радикала, формирующего поздние осложнения сахарного диабета (СД), – супероксида. Дигидролипоевая кислота не используется в качестве лекарственного препарата, т. к. при хранении легко окисляется. В последующем было подтверждено, что экзогенная АЛК является биокатализатором, активирующем митохондриальные ферменты, тормозящим глюконеогенез и кетогенез, оказывающим антиоксидантный эффект, блокирующим образование свободных радикалов, снижающим синтез холестерина, замедляющим гликирование протеинов и формирование конечного продукта гликозилирования, предотвращающим потерю миоинозитола, улучшающим чувствительность к инсулину и способствующим утилизации глюкозы тканями. Антиоксидантный эффект АЛА включает прямое действие на свободные радикалы, chelates transition ионов металлов (железа и меди), повышает содержание в цитозоле глютатиона и витамина С, что определяет возможность широкого и патогенетически обоснованного использования препаратов АЛА при лечении СД и его осложнений [31]. Важным является факт, подтверждающий наличие связи дефицита синтетазы липоевой кислоты у животных с экспериментальным СД и при наличии ожирения и/или инсулинорезистетности[ 24]. Доказано, что дефицит синтетазы липоевой кислоты определяет снижение синтеза эндогенной АЛА и ассоциирован с активацией маркеров воспаления (фактором некроза опухолей - α (TNF-α), моноцит-хемоаттрактивным протеином -1 (MCP-1), что позволяет сделать заключение о снижении антиоксидантной защиты, активации воспалительного ответа и развитии митохондриальной дисфункции. Кроме того, снижение экспрессии синтетазы липоевой кислоты сопровождается снижением мембранного потенциала митохондрий в скелетных мышцах. Приведенные результаты позволяют предположить, что назначение АЛА, которое должно сопровождаться прямым повышением еѐ уровня, будет оказывать влияние на антиоксидантный потенциал и снижение продукции конечных продуктов гликозилирования [21]. АЛК и диабетическая нейропатия В диабетологии наиболее исследованным показанием для применения АЛК является диабетическая нейропатия. АЛК способствует улучшению метаболизма в нейрональной ткани, улучшению эндоневрального кровотока, повышает скорость проведения нервного импульса, улучшает различные виды чувствительности и моторные расстройства. В настоящее время завершены многочисленные рандомизированные двойные слепые плацебоконтролируемые исследования по эффективности альфа-липоевой кислоты, свидетельствующие об эффективности этого препарата при диабетической нейропатии. По данным мета-анализа наиболее значимых клинических исследований убедительно доказано, что АЛК эффективно устраняет болезненные симптомы диабетической полинейропатии. и восстанавливает функцию нервов (рис.1, 2). Для проведения исследований использовалась оригинальная форма АЛК (трометамоловая соль АЛК, Тиоктацид). При этом значимо, что использование таблетированной формы АЛК с самого начала терапии (600 мг, 1200 мг и 1800 мг в сутки) в исследовании Sydney –II отмечен существенный терапевтический эффект уже на 1-й неделе терапии (рис.3.). Эффективность АКЛ подтверждена при наиболее сложной в диагностике и лечении форме кардиоваскулярной автономной диабетической нейропатии: отмечено улучшение показателя вариабельности сердечного ритма (рис.4). Рис.1.Мета-анализ: Тиоктацид®T (600 мг) уменьшает все невропатические симптомы по шкале TSS Относительная разница 3 недели Преимущество АЛК; p<0.05 Мета-анализ NATHAN II SYDNEY I ALADIN III ALADIN I % -40 -20 0 20 40 60 80 Zeigler D, Diab Med, 2004, 21, 114-121 Рис.2. Мета-анализ: Тиоктацид®T уменьшает нейропатический дефицит по шкале нвропатических нарушений (NIS) Преимущество тиотацида; p<0.05 Мета-анализ NATHAN II SYDNEY I ALADIN III % -20 -10 0 10 20 30 40 Zeigler D, Diab Med, 2004, 21, 114-121 Наличие нейропротективного влияния у АЛК позволило предположить возможность использования препарата при болезни Альцгеймера, являющейся прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием [7]. Опубликованы результаты ограниченных клинических наблюдений (43 пациента в течение 48 месяцев в комбинации с ингибиторами холинэстеразы) [16]. Авторы не отметили улучшения у пациентов с выраженной деменцией, хотя было отмечено снижение скорости прогрессирования заболевания. Рис.3. Sydney –II: уменьшение выраженности симптомов по шкале TSS 11 Общая шкала симптомов (TSS) 10 +p<0.05 АЛК 1800 vs Плацебо TSS (пункты) 9 *p<0.05 АЛК 600-1800 vs Плацебо 8 7 плацебо AЛК 600 AЛК 1200 AЛК 1800 + 6 * 5 * 4 * * 3 скрининг Неделя 0 Неделя1 Неделя 2 Неделя 3 Неделя 4 Неделя 5 Набор пациентов Лечение Рис.4. Восстановление функции сердца (DEKAN-Dеutsche Kardiale Automone Neuropathy ) 0,08 Вариабельность сердечного ритма (bpm ) 2 *p<0.05 0,06 0,04 0,02 0 -0,02 0 месяцев 2 месяца Тиоктацид (n=27) 4 месяца Плацебо (n=26) Ziegler и соавт, 1997 АЛК и диабетические ангиопатии Экспериментальные исследования на крысах со стрептозотоциновым и наследственным СД показали, что АЛК уменьшает перикисное окисление липидов, увеличивает активность супероксиддисмутазы, улучшает эндоневральный кровоток и скорость распространения возбуждения в седалищном нерве, увеличивает утилизацию глюкозы в кардиомиоцитах, ингибирует развитие катаракты, предотвращает поражение гломерулярного аппарата почек. Патогенетическая общность метаболических нарушений, лежащих в основании развития осложнений СД предопределила оценку влияния АЛК на другие проявления осложнений. Так, в эксперименте определено ренопротективное влияние АЛК на ранних стадиях диабетической нефропатии, подтвержденное снижением пролиферации клубочкового мезангиума, супрессией трансформирующего фактора роста – бета (TGF-β), снижением экскреции альбумина, клиренса альбумина, объема клубочков, и клубочкового коллагена и конечного продукта гликозилирования [17, 18]. Согласно результатам, полученным in vivo, АЛК оказывает протективное влияние на ангиотезин-II-индуцированное повреждение почек посредством активации антивоспалительных антиоксидантных механизмов. Эти эффекты ассоциированы с снижением фактора некроза каппа бета (NF-kappa B), активацией активатора протеина (AP-1) и улучшением гомеостаза тиолов [19] В клинической практике у пациентов с СД отмечено повышение уровня тромбомодулина и снижение альбумина в моче, что позволило авторам планировать плацебо-контролируемое исследование [22]. Также проведены исследования по безопасности АЛК при терминальных стадиях диабетической нефропатии, в которых отмечено, что не требуется снижения дозы при использовании 600мг, т.к. функция почек не ухудшается и АЛК не выводится при проведении почечно-заместительной терапии [35]. Потенциальное влияние АЛК на течение диабетической ретинопатии обосновано влиянием на параметры оксидативного стресса (NO, конечный продукт гликозилирования, ядерный фактор каппа (NFkB), эндотелиальный фактор роста и др.) и продемонстрировано в нескольких исследованиях [14, 15]. В 30 недельном экспериментальном исследовании Lin J с соавт. АЛК предупреждала микрососудистые нарушения через нормализацию митохондриальной гиперпродукции РОС, сохранения перицитов, покрывающих ретинальные капилляры. Также определено влияние АЛК на замедление апоптоза ретинальных клеток и уменьшение количества ацеллюлярных капилляров сетчатки через влияние на аккумуляцию оксидативно-модифицированную ДНК и нитротирозин сетчатки [14]. Приведенные факты позволяют планировать, что АЛК в качестве адъювантной терапии, обеспечивающей улучшение функции эндотелия, будет способствовать замедлению прогрессии ретинопатии и сохранению зрения. Дополнительные влияния АЛК при СД Существуют данные, требующие дополнительных подтверждений, свидетельствующие о том, что АЛК может замедлять и развитие катаракт [25]. Keegan и соавт. отметили в экспериментальном исследовании in vitro восстановление функции нитрергических сосудорасширяющих нервных волокон, иннервирующих кавернозные тела под воздействием АЛК, определив тем самым, потенциальную возможность применения в терапии эректильной дисфункции при СД. Однако клинических исследований, подтверждающих эффективность такой терапии проведено не было. В клинических исследованиях с применением АЛК у больных СД отмечены улучшение состояния системы микроциркуляции, эндотелийзависимых реакций сосудистой стенки, уменьшение перекисного окисления липидов и активации фактора транскрипции NF-κB, нормализация содержания оксида азота и стресс-белков, что свидетельствую о возможности еѐ использования в комплексной терапии сердечно-сосудистой патологии. АЛК в экспериментальных исследованиях предотвращает развитие гипертонии, инсулинорезистентности и окислительного стресса [20]. В другом экспериментальном исследовании отмечено снижение веса, уровней глюкозы крови, инсулина, холестерола, триглицеридов и процессов перекисного окисления липидов при стрептозотоциновом диабете, характеризующемся повышением артериального давления. Выявленные изменения сопровождались улучшением активности каталазы в гомогенате аорты экспериментальных животных [11]. Приведенные результаты подтверждаются Ghibu S и соавт., которые считают обоснованным, что улучшение реперфузии миокардапри ишемии, проявлений сердечной недостаточности и снижение уровня гипертензии в эксперименте определяет целесообразность проведения дополнительных исследований в клинической практике [6]. Аналогичные результаты получены в исследовании ISLAND, в котором отмечено, АЛК и ибесартан при метаболическом синдроме способствуют улучшению функции эндотелия и снижению уровней провоспалительных цитокинов [32]. АЛК и патология печени В первых сообщениях о терапевтическом применении АЛК в 1955 г. отмечался положительный эффект препарата в лечении заболеваний печени, печеночной комы, некоторых интоксикаций, в т.ч. алкогольной. Улучшение функции печени обусловлено тем, что АЛК восстанавливает и поддерживает утилизацию гидроксильных радикалов, повышает внутриклеточную концентрацию витаминов Е, С и глутатиона в печеночных клетках [3]. В результате оптимизации метаболизма гепатоцитов отмечается уменьшение размеров печени, а при функциональном исследовании - снижение уровня билирубина, холестерина сыворотки крови. Логично предположить, что при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), часто выявляемой при СД 2 типа, будет получен положительный результат, так как АЛК воздействует на одно из основных звеньев патогенеза. В результате лечения АЛК НАЖБП отмечен положительный клинический эффект: уменьшение проявлений астенического и диспептического синдромов, уменьшение размеров печени, положительная динамика лабораторных показателей со снижением активности ферментов цитолиза и холестаза, холестерина [Подымова…]. Влияние АЛК на углеводный обмен При оценке потенциального использования АЛК при СД важно учитывать еѐ позитивное влияние на углеводный гомеостаз. АЛК улучшает чувствительность к инсулину, снижает уровень лактата и пирувата, что реализуется в улучшение показателей гликемии [8, 9, 12, 13]. Улучшение чувствительности к инсулину наиболее актуально при СД 2 типа, характеризующемся развитием висцерального ожирения и инсулинорезистетности. При изучении влияния АЛК при СД 2 типа отмечено, что повышение чувствительности к инсулину отмечается в адипоцитах, в том числе 3T3-L1, характеризующих висцеральное ожирении [36]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ: АЛК, являясь антиоксидантом, способна ингибировать различные патобиохимические процессы оксидативного сресса, включая гликирование белков. В дополнение к свойствам прямого антиоксиданта, АЛК повышает поглощение глюкозы через влияние на транспортер глюкозы-4 клеточных мембран. Суммируя результаты оценки АЛК следует отметить, что протективные влияния при СД могут быть обусловлены вовлением различных механизмов: По мнению исследователей АЛК способна предотвращать гликозилирование белков и, следовательно, развитие осложнений диабета [25]. В тоже время, основным и обоснованным показанием для использования АЛК в лечении осложнений является диабетическая нейропатия, как периферическая, так и висцеральная. ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Ametov AS, Barinov A, Dyck PJ, et al. SYDNEY Trial Study Group. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alpha-lipoic acid: the SYDNEY trial // Diabetes Care. 2003; 26:770–776. 2. Borenshtein D, Ofri R, Werman M, et al. Cataract development in diabetic sand rats treated with alpha-lipoic acid and its gamma-linolenic acid conjugate // Diabetes Metab Res Rev. 2001; 17:44–50. 3. Bustamante J, Lodge JK, Marcocci L et al Alpha-lipoic acid in liver metabolism and disease // Free Radic Biol Med. 1998;2 4(6):1023-1039. 4. Dincer Y, Telci A, Kayali R et al Effect of alpha-lipoic acid on lipid peroxidation and anti-oxidant enzyme activities in diabetic rats // Clin Exp Pharmacol Physiol. 2002; 29:281-284. 5. Eason RC, Archer HE, Akhtar S, Bailey СJ Lipoic acid increases glucose uptake by skeletal muscles of obese-diabetic ob/ob mice // Diabetes Obes Metab 2002; 4:29-35. 6. Ghibu S, Richard C, Vergely C et al Antioxidant properties of an endogenous thiol: Alpha-lipoic acid, useful in the prevention of cardiovascular diseases // J Cardiovasc Pharmacol. 2009;54(5):391-398. 7. Holmquist L, Stuchbury G, Berbaum KLipoic acid as a novel treatment for Alzheimer's disease and related dementias// Pharmacol Ther. 2007;113(1):154-164. 8. Jacob S, Rett K, Henriksen EJ, et al // Thioctic acid – effects on insulin sensitivity and glucose-metabolism // Biofactors. 1999;10:169–174. 9. Kamenova P. Improvement of insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes mellitus after oral administration of alpha-lipoic acid // Hormones (Athens) 2006; 5:251–258. 10. Keegan A, Cotter MA, Cameron NE Corpus cavernosum dysfunction in diabetic rats: effects of combined alpha-lipoic acid and gamma-linolenic acid treatment// Diabetes Metab Res Rev. 2001;17(5): 380-386. 11. Koçak G, Aktan F, Canbolat O et al ADIC Study Group--Antioxidants in Diabetes-Induced Complications.Alpha-lipoic acid treatment ameliorates metabolic parameters, blood pressure, vascular reactivity and morphology of vessels already damaged by streptozotocin-diabetes //Diabetes Nutr Metab. 2000;13(6):308-318. 12. Konrad T, Vicini P, Kusterer K, et al. Alpha-Lipoic acid treatment decreases serum lactate and pyruvate concentrations and improves glucose effectiveness in lean and obese patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 1999; 22:280–287. 13. Konrad D. Utilization of the insulin-signaling network in the metabolic actions of alpha-lipoic acid-reduction or oxidation? //Antioxid Redox Signal. 2005; 7:1032–1039. 14. Kowlulu RA, Odenbach S Effect of long-term administration of alpha-lipoic acid on retinal capillary cell death and the development of retinopathy in diabetic rats //Diabetes. 2004; 53(12): 3233-3238. 15. Lin J, Bierhaus A, Bugert P, et al Effect of R-(+)-alpha-lipoic acid on experimental diabetic retinopathy //Diabetologia, 2006: 49; 1089-1096. 16. Maczurek A, Hager K, Kenklies M et alLipoic acid as an anti-inflammatory and neuroprotective treatment for Alzheimer's disease //Adv Drug Deliv Rev. 2008; 60(13-14):1463-1470. 17. Melhem MF, Craven PA, Derubertis FREffects of dietary supplementation of alpha-lipoic acid on early glomerular injury in diabetes mellitus // J Am Soc Nephrol. 2001; 12(1):124-133. 18. Melhem MF, Craven PA, Liachenko J, et al. Alpha-lipoic acid attenuates hyperglycemia and prevents glomerular mesangial matrix expansion in diabetes // J Am Soc Nephrol. 2002;13:108–116. 19. Mervaala E, Finckenberg P, Lapatto R et al Lipoic acid supplementation prevents angiotensin II-induced renal injury // Kidney Int. 2003;64 (2): 501-508. 20. Midaui AE, de Champlain J Prevention of hypertension, insulin resistance, and oxidative stress by alpha-lipoic acid // Hypertension. 2002;39(2):303-307. 21. Midaoui AE, Elimadi A, Wu L et al Lipoic acid prevents hypertension, hyperglycemia, and the increase in heart mitochondrial superoxide production// Am J Hypertens. 2003;16 (3):173-179. 22. Morcos M, Borcea V, Isermann B, et al Effect of alpha-lipoic acid on the progression of endothelial cell damage and albuminuria in patients with diabetes mellitus: an exploratory study // Diabetes Res Clin Pract. 2001; 52(3):175-183. 23. Nagamatsu M, Nickander KK, Schmelzer JD, et al. Lipoic acid improves nerve blood flow, reduces oxidative stress and improves distal nerve conduction in experimental diabetic neuropathy // Diabetes Care 1995;18:1160–1167. 24. Padmalayam I, Hasham S, Saxena U, Pillarisetti S Lipoic acid synthase (LASY): a novel role in inflammation, mitochondrial function, and insulin resistance // Diabetes. 2009;58(3):600-608. 25. Packer L, Kraemer K, Rimbach G Molecular aspects of lipoic acid in the prevention of diabetes complications // Nutrition. 2001;17(10):888-895. 26. Packer L, Witt EH, Tritschler H. Alfa-lipoic acid as a biological antioxidant // Free Radic Biol Med 1995;19:227–250. 27. Ramrath S, Tritchler HJ, Eckel J Stimulation of cardiac glucose transport by thioctic acid and insulin // Horm Metab Res 1999; 31: 632–635. 28. Reed LJ. Multienzyme complex // Acc Chem Res 1974;7:40–46. 29. Ruhe, R. C, R. B. McDonald. Use of antioxidant nutrients in the prevention and treatment of type 2 diabetes // J Am Coll Nutr. 2001; 20:363S-369S. 30. Singh U, Jialal I.Alpha-lipoic acid supplementation and diabetes // Nutr Rev. 2008; 66 (11): 646-657. 31. Smith AR, Shenvi SV, Widlansky M et al Lipoic acid as a potential therapy for chronic diseases associated with oxidative stress // Curr Med Chem. 2004; 11(9): 1135-1146. 32. Sola S, Mir MQ, Cheema FA, et al. Irbesartan and lipoic acid improve endothelial function and reduce markers of inflammation in the metabolic syndrome: results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction (ISLAND) study // Circulation. 2005; 111:343–348. 33. Stevens MJ, Obrosova I, Cao X et al. Effect of DL-alpha-lipoic acid on peripheral nerve conduction, blood flow, energy metabolism and oxidative stress in experimental diabetic neuropathy // Diabetes. 2000; 49:1006–1015. 34. Sytze Van Dam, P. Oxidative stress and diabetic neuropathy: pathophysiological mechanisms and treatment perspectives // Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:176-184. 35. Teichert J, Tuemmers T, Achenbach H et al Pharmacokinetics of alpha-lipoic acid in subjects with severe kidney damage and end-stage renal disease // J Clin Pharmacol. 2005;45(3):313-328. 36. Yaworsky K, Somwar R, Ramlal T et al. Engagement of the insulin-sensitive pathway in the stimulation of glucose transport by alpha-lipoic acid in 3T3-L1 adipocytes // Diabetologia. 2000; 43:294–303. 37. Ziegler D Thioctic acid for patients with symptomatic diabetic polyneuropathy: a critical review // Treat Endocrinol. 2004; 3:173–189. 38. Ziegler D, Ametov A, Barinov A et al Oral treatment with alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy: the SYDNEY 2 trial // Diabetes Care. 2006; 29:2365–2370. 39. Ziegler D, Schatz H, Conrad F, et al Effects of treatment with the antioxidant alpha-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients. A 4-month randomized controlled multicenter trial (DEKAN Study). Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie // Diabetes Care. 1997; 20:369–373.