НУЗ Научный клинический центр ОАО «РЖД
реклама
Негосударственное учреждение здравоохранения Научный клинический центр ОАО «РЖД» На правах рукописи Сасонко Мария Леонидовна «ИНТЕГРАЛЬНАЯ ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ НА ОСНОВЕ ПАРАМЕТРОВ МАКРОЦИРКУЛЯЦИИ И МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ» Диссертационная работа на соискание ученой степени кандидата медицинских наук специальность - 14.01.05 «Кардиология» Научный руководитель: доктор медицинских наук Гурфинкель Юрий Ильич Москва, 2014 2 ОГЛАВЛЕНИЕ Глава 1. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ……………………………………… 4 ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………... 6 СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ ОБ 11 ОСОБЕННОСТЯХ МАКРО- И МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ И ИХ РОЛИ В ОЦЕНКЕ РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ… 1.1 ПАРАМЕТРЫ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ …….…………………….. 11 1.1.1 История развития представлений о системе микроциркуляции .... 11 1.1.2 Анатомия и физиология системы микроциркуляции …………..... 12 1.1.3 Особенности строения капиллярного русла кожи ……………….. 15 1.1.4 Методы оценки параметров микроциркуляции ………………….. 18 1.1.5 Изменения параметров микроциркуляции при артериальной гипертензии …………………………………………………………. 1.2 20 ИЗМЕНЕНИЕ ЖЕСТКОСТИ АРТЕРИЙ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ……………………………….. 24 1.2.1 Скорость пульсовой волны и методы ее оценки ………………….. 24 1.2.2 Скорость распространения пульсовой волны при артериальной гипертензии и ее роль в оценке сердечно-сосудистого риска …… 29 1.3 ФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ …………………………………………. 31 1.3.1 Функция эндотелия и методы ее оценки ………………………….. 31 1.3.2 Функция эндотелия при артериальной гипертензии и ее роль в оценке сердечно-сосудистого риска ……………………………….. 33 1.4 КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА ПАРАМЕТРОВ МАКРОЦИРКУЛЯЦИИ И МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ …………………….… 36 1.5 ДИНАМИКА ИЗМЕНЕНИЙ ПАРАМЕТРОВ МАКРО- И МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ…………………… 38 1.6 ОСОБЕННОСТИ МАКРО- И МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ У 3 ПАЦИЕНТОВ C ВЫСОКИМ НОРМАЛЬНЫМ АРТЕРИАЛЬНЫМ ДАВЛЕНИЕМ …………………..……………. 1.7 41 СПОСОБЫ ОЦЕНКИ РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ……... 45 Заключение к обзору литературы…………..………………………. 48 Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ……………………………………… 49 Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ ……………………………... 65 Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ………………………………... 87 ВЫВОДЫ……………………………………………………………. 111 Практические рекомендации……………………………………...... 112 Перспективы дальнейшего развития………………………………. 113 Список литературы …………………………………………………. 114 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ ― артериальная гипертензия АГ без МС – подгруппа пациентов с артериальной гипертензией без метаболического синдрома АГ + МС - подгруппа пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с метаболическим синдромом АГ леч – группа пациентов с артериальной гипертензией, получающих лечение АД ― артериальное давление АД вн – группа пациентов с высоким нормальным артериальным давлением АО – артериальный отдел капилляра АПФ – ангиотензинпревращающий фермент ВО – венозный отдел капилляра ГЛЖ – гипертрофия миокарда левого желудочка ДАД – диастолическое артериальное давление ИАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента 4 ИММ ЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка ИММЦ – индекс макро- и микроциркуляции ИМТ – индекс массы тела Кво/ао – коэффициент ремоделирования капиллярной сети КДР – конечный диастолический размер левого желудочка КИМ – комплекс «интима-медия» ЛЖ ― левый желудочек ЛП – левое предсердие ЛПНП ― липопротеиды низкой плотности МЖП – межжелудочковая перегородка ММ ЛЖ – масса миокарда левого желудочка МС – метаболический синдром ПАД – пульсовое давление ПЗ – периваскулярная зона ПО – переходный отдел капилляра ПС – плотность капиллярной сети РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система САД – систолическое артериальное давление СКК – скорость капиллярного кровотока СРПВ – скорость распространения пульсовой волны ССС – сердечно-сосудистая система ССО – сердечно-сосудистые осложнения ФВ – фракция выброса левого желудочка ФОП – функция оценки плотности ЧСС ― частота сердечных сокращений ЭКГ - электрокардиография ЭФ – эндотелиальная функция ЭХОКГ – эхокардиография km – стандартизованный коэффициент дискриминантной функции NO – оксид азота 5 NOO- - пероксинитрат азота p-уровень – уровень значимости параметра SCORE ― Systematic Coronary Risk Evaluation 6 ВВЕДЕНИЕ Артериальная распространенных гипертензия (АГ) заболеваний является одним из сердечно-сосудистой самых системы, сопровождающимся высоким риском осложнений. В связи с этим представляет научный и практический интерес возможность ранней диагностики АГ, поиск ее первых доклинических проявлений. Результаты ряда исследований показали роль перестройки микрососудистого русла в развитии артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия сопровождается снижением плотности капиллярной сети, сужением артериальных отделов капилляров с нарушением соотношения «стенка-просвет» [1-5]. Целью лечения АГ является не только снижение уровня артериального давления, но и уменьшение степени риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Для оценки вероятности ССО используют различные шкалы. Одной из наиболее применяемых в России, является шкала Score, учитывающая при расчете сердечно-сосудистого риска такие параметры как уровень систолического артериального давления, пол, возраст, уровень холестерина и статус курения. Однако риск ССО, определенный по шкалам, носит характер скорее общих, качественных представлений о пациентах с подобной патологией и, поэтому, не может адекватно отражать особенности состояния конкретного пациента в соответствие с динамично изменяющимися параметрами его состояния. По результатам исследований последних лет увеличение скорости распространения пульсовой волны, нарушение функции эндотелия признаются независимыми факторами риска развитии сердечно-сосудистых осложнений [613]. Современные шкалы не учитывают эти новые предикторы риска развития ССО. Значимость повышения жесткости артерий, дисфункции эндотелия и нарушения параметров микроциркуляции, а также создание в последние годы новых оригинальных методик их неинвазивного определения дает основания к 7 созданию гибкой оценочной шкалы состояния сердечно-сосудистой системы пациента с АГ. Цель исследования Разработать способ интегральной оценки состояния сердечно-сосудистой системы у пациентов с артериальной гипертензией на основе исследования параметров макроциркуляции и микроциркуляции. Задачи 1. Выявить наиболее значимые параметры макроциркуляции и микроциркуляции у пациентов с артериальной гипертензией, в т.ч. у пациентов с сочетанием артериальной гипертензии и метаболического синдрома. 2. Провести оценку чувствительности и специфичности наиболее значимых параметров макроциркуляции и микроциркуляции у пациентов с артериальной гипертензией. 3. Определить значимость коэффициента ремоделирования капиллярного русла при сравнительном исследовании лиц с высоким нормальным давлением и пациентов с артериальной гипертензией. 4. Разработать методику интегральной оценки состояния сердечно-сосудистой системы у пациентов с артериальной гипертензией на основе комплекса параметров макроциркуляции и микроциркуляции. 5. Оценить возможности интегральной оценки состояния сердечно-сосудистой системы у лиц с высоким нормальным давлением, а также у пациентов с артериальной гипертензией, до начала лечения и на фоне эффективной медикаментозной терапии. 8 Научная новизна 1. Впервые определена значимость коэффициента ремоделирования капиллярного русла для ранней диагностики артериальной гипертензии в группе лиц с высоким нормальным артериальным давлением. 2. Впервые оценена чувствительность и специфичность коэффициента ремоделирования и скорости пульсовой волны в диагностике артериальной гипертензии. 3. Впервые определена положительная корреляционная связь коэффициента ремоделирования капиллярного русла с уровнем артериального давления. 4. Впервые выявлена коэффициента возможность ремоделирования обратного капиллярного развития увеличения русла пациентов, у получающих эффективную медикаментозную терапию. 5. Впервые разработан способ интегральной оценки состояния сердечнососудистой системы у пациентов с артериальной гипертензией, в основе которого лежит комплексное определение параметров микроциркуляции с помощью цифровой капилляроскопии, и новой технологии определения скорости распространения пульсовой волны и функции эндотелия. 6. Впервые показана возможность применения интегрального индекса состояния сердечно-сосудистой системы как показателя эффективности медикаментозной терапии у пациентов с артериальной гипертензией. Практическая значимость 1. Количественная оценка параметров макроциркуляции и микроциркуляции дает возможность ранней диагностики артериальной гипертензии. 2. Выявление увеличения коэффициента ремоделирования и повышения скорости распространения пульсовой волны у лиц с высоким нормальным артериальным давлением позволяет выделить пациентов, нуждающихся в более интенсивном наблюдении. 9 3. Интегральный индекс состояния сердечно-сосудистой системы позволяет количественно оценить состояние макроциркуляции и микроциркуляции пациентов с артериальной гипертензией. 4. Значение интегрального индекса состояния сердечно-сосудистой системы у пациентов с артериальной гипертензией, рассчитанное медикаментозной терапии, является отправной до начала точкой для оценки состояния макроциркуляции и может служить ориентиром при оценке эффективности проводимой терапии. Положения, выносимые на защиту 1. Увеличение коэффициента ремоделирования капиллярного русла является ранним и высокоспецифичным признаком артериальной гипертензии. 2. Разработан способ интегральной оценки состояния сердечно-сосудистой системы, на основе комплексного инструментального обследования, основанный на определении параметров макроциркуляции и микроциркуляции у пациентов с артериальной гипертензией. 3. Наиболее высокие значения интегрального индекса получены в группе пациентов с артериальной гипертензией, тогда как у пациентов, принимающих эффективную медикаментозную терапию, этот показатель существенно ниже. Интегральный индекс для лиц с высоким нормальным давлением значимо превышает этот показатель у здоровых добровольцев. Внедрение результатов исследования в практику Результаты исследования используются в практической работе терапевтических и кардиологического отделения Научного клинического центра ОАО «РЖД», а также в клинической практике и научно-исследовательской деятельности Научно-исследовательского института космической медицины ФНКЦ ФМБА России. 10 Апробация Основные результаты исследования доложены на совместном заседании сотрудников кафедры инструментальной диагностики медико-биологического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова и кафедры семейной медицины Института профессионального образования Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, а также сотрудников терапевтических и кардиологического отделений Научного клинического центра ОАО «РЖД» 11.07.2014 г. Основные положения диссертации доложены на III Евразийском конгрессе кардиологов (Москва, 2014), на X Всероссийском конгрессе «Артериальная гипертония как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний» (Москва, 2014), на III Международном форуме кардиологов и терапевтов (Москва, 2014), на VI Всероссийской конференции «Функциональная диагностика – 2014» (Москва, 2014). Публикации По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 3 работы в журналах, рекомендованных ВАК. ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ ОБ ОСОБЕННОСТЯХ МАКРОИ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ И ИХ РОЛИ В ОЦЕНКЕ РИСКА СЕРДЕЧНОСОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ 1.1 ПАРАМЕТРЫ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ (обзор литературы) История развития представлений о системе микроциркуляции Впервые самые мелкие сосуды организма – капилляры – описал итальянский биолог и врач Марчелло Мальпиги (1628 - 1694), используя для этого микроскоп с возможностью увеличения изображения в 180 раз. В 1673 году, спустя восемь лет после того, как Мальпиги впервые увидел эритроциты в человеческой крови, голландский естествоиспытатель Антони ван Левенгук (1632–1723) обнаружил аналогичные клетки и в крови животных. Результаты его измерений эритроцитов очень близки к тем размерам эритроцитов, которые известны сегодня. Дальнейшее изучение происходящих на микроуровне процессов стало возможным благодаря успехам в усовершенствовании оптики, развитию знаний в области биологии и химии. Так благодаря исследованиям, проведенным Августом и Мари Крог, открылся путь к развитию современной физиологии микрососудистого русла. Эти исследователи впервые описали процесс диффузии кислорода через стенки микроскопических сосудов и показали, что количество капилляров мышечной ткани, в которых наблюдается кровоток, зависит от степени мышечной активности. В 1920 году Август Крог за свои открытия получил Нобелевскую премию. Термин «микроциркуляция» впервые был предложен в 1954 г. в США на 1-й конференции по физиологии микроциркуляции. Развитие этого направления 12 привело к формированию представлений о микрососудистом русле, как о сложной системе, включающей функцию трех подсистем, обеспечивающих постоянство внутренней среды организма. Система микроциркуляции осуществляет транспорт крови и лимфы, перенос газов, воды, микро- и макромолекул через стенки капилляров и движение веществ в пространстве, окружающем сосуды. 1.1.2 Анатомия и физиология системы микроциркуляции Согласно современным представлениям в среднем у взрослого человека 1011 кровеносных сосудов, 99% которых относятся к системе микроциркуляции [14]. В сосудистом русле человека существует около 400 млн. артериол и около 2 млрд. капилляров. Хотя суммарная площадь поперечного сечения сосудов возрастает мало, градиент падения давления растет очень сильно. Так, например, суммарное поперечное сечение артериол возрастает на два порядка по сравнению с величиной просвета аорты [15]. Малые ветви артериальной сосудистой сети, к которым относят мелкие артерии, артериолы и прекапиллярные сфинктеры, составляют резистивную часть сосудистого русла. Однако резистивная функция может быть присуща и крупным артериям, например, сосудам, обеспечивающим головной мозг. Микроциркуляторное русло состоит из нескольких отделов, каждый из которых обладает уникальным анатомическим строением и выполняет присущую только этому отделу сосудистой системы роль. Каждый участок капиллярной сети, состоящий из приносящей артериолы, прекапилляра, капилляра, посткапилляра и венулы вместе с непосредственно окружающей его тканью, рассматривают как функциональную единицу [16]. Именно на этом уровне осуществляется тонкая регуляция кровотока в соответствии с потребностями перфузируемых тканей. Процесс микроциркуляции включает в себя движение крови по микрососудам, движение лимфы в лимфатическом русле и жидкости в интерстициальном пространстве [17, 18]. Основная роль микроциркуляции 13 заключается в обеспечении адекватного обмена кислородом и питательными веществами между кровью и тканями. Артериолы Функциональные свойства артериол различаются в зависимости от их диаметра. M.P.Wiedeman (1962) классифицировал крупные артериолы, отходящие от мелких артерий, как артериолы первого порядка, меньшие ветви – второго порядка, третьего порядка и т.д. Диаметр крупных артериол или артериол первого порядка может варьировать в зависимости от вида или сосудистого ложа, однако принято считать, что у артериол такого порядка диаметр не должен превышать 100 микрон [19]. Стенка крупной артериолы состоит из слоя эндотелия, окруженного внутренней эластической пластинкой поверх которой находится несколько слоев гладкомышечных клеток [20]. В тоже время диаметр терминальных ветвей сети артериол может достигать 8 микрон. При этом гладкомышечный слой может быть даже прерывистым. По мере приближения к капилляру диаметр артериол уменьшается. Непосредственно на входе в капилляр каждая артериола имеет своеобразный кран, так называемый прекапиллярный сфинктер, который регулирует ток крови, поступающей в капилляр [21, 22]. Прекапиллярный сфинктер образован гладкомышечными клетками, которые играют уникальную роль в регуляции кровотока в капиллярном русле благодаря своей высокой чувствительности к различным изменениям уровня различных биологических веществ, например уровня катехоламинов. Так чувствительность прекапиллярного сфинктера артериолы диаметром 12 мкм к адреналину в 100 раз выше, чем у артериолы диаметром 50 мкм и в 50 раз выше, чем у артериолы диаметром 20 мкм [23]. Гладкомышечный слой артериол хорошо иннервирован волокнами симпатического нерва и может мгновенно реагировать на значимые изменения симпатической нервной системы. При этом гладкомышечные и эндотелиальные клетки через межклеточные соединения взаимодействуют, реагируя на те или иные стимулы [24, 25]. 14 Артериолы больше, чем любой другой приспособлены к изменениям сосудистого отдел сосудистой просвета. При системы, определенных обстоятельствах они могут расширяться до 50% по сравнению с нормальным уровнем. В скелетных мышцах артериолы ответственны за 50-60% падения общего периферического сопротивления в сосудистом ложе [26]. В тоже время дистальные артериолы способны сократиться до такой степени, что могут полностью перекрыть свой просвет [27]. Уникальное свойство артериол по сравнению с другими кровеносными сосудами проявляется в том, что они наделены способностью активно реагировать на различные фармакологические воздействия, сокращаясь и сохраняя уменьшенный диаметр при повышенном давлении, и выдерживая продолжительную дилатацию, если уровень кровотока повышается [28, 29]. Когда артериолы расширяются или сужаются, в других отделах сосудистой сети подключаются механизмы, способствующие усилению этих реакций. Значительное увеличение кровотока в отдельных органах позволяет изменить регуляцию сосудистого сопротивления, не ограничиваясь только артериолами. В течение многих лет принято было считать, что передача кислорода от эритроцитов тканям осуществляется исключительно в капиллярах. Однако в ряде исследований было установлено, что переход кислорода в ткани может происходить уже в артериолах, особенно в артериолах скелетных мышц находящихся в состоянии покоя. В тоже время, это может быть обусловлено высокой потребностью в кислороде непосредственно самих артериол по сравнению с окружающими тканями [30]. Капилляры Капилляры приспособленные представляют к обмену собой между тончайшие трубки, циркулирующей в них максимально кровью и примыкающими тканями. Для наиболее эффективного обмена скорость кровотока здесь значительно ниже, чем в других отделах сосудистого русла. Количество капилляров на единицу ткани существенно различается в разных тканях и 15 органах. В коже количество капилляров варьирует в зависимости от локализации. В норме в области ногтевого ложа находится 50-60 капилляров в 1 мм3. В сердечной мышце на одно мышечное волокно приходится не менее одного капилляра, но наибольшая их плотность отмечена в коре головного мозга — от 300 до 800 капилляров на 1 мм³ ткани [31]. Капилляры состоят из слоя эндотелиальных клеток, окруженных тонкой базальной мембраной, где располагаются перициты. Перициты, как правило, находятся в местах контакта эндотелиальных клеток [32, 33]. Например, в капиллярах скелетной мускулатуры отношение перицитов к эндотелиоцитам составляет 1:100 [34]. 1.1.3 Особенности строения капиллярного русла кожи При исследовании микроциркуляторного русла кожи в различных отделах тела обнаруживаются существенные различия, как по глубине залегания сосудов, так и по их числу на единицу площади. Схема строения микроциркуляторного русла представлена на Рисунке 1.1. Рисунок 1.1 Строение капиллярного русла [35]. Капилляры кожи, в том числе и капилляры ногтевого ложа, являются продолжением неанастомозирующих между собой артериол, которые, в свою очередь, отходят от сосудов субпапиллярного артериального сплетения. Это 16 сплетение является второй кожной сетью анастомозирующих между собой артерий. Согласно анатомическим данным, субкапиллярное сплетение является сплетением анастомозирующих между собой артериол, от которых отходят прекапиллярные артериолы, дающие начало одному или нескольким капиллярам. Артериальный отдел капилляра, поднимаясь к сосочку кожи, перегибается, переходя в венозный отдел, который впадает в посткапиллярную венулу (Рисунок 1.2). Последняя собирает кровь от одного или нескольких капилляров и впадает в субпапиллярное сплетение, анастомозирующих между собой венул. Рисунок 1.2 Микроциркуляторное русло кожи. Цитируется по Sobbota J. и Figge F. [36]. По данным Морозова В.М. (2006) количество функционирующих капилляров в коже плеча составляет 12±0,43 капилляра на 1мм2, в коже предплечья 16±0,27 капилляров на 1мм2. В коже дорзальной поверхности кисти наблюдается значительно большее количество функционирующих капилляров 17 48±0,75 капилляров на 1 мм2. Наибольшее количество функционирующих капилляров выявлено в коже ногтевого ложа 4-го пальца кисти - 57±0,69 капилляров на 1мм2. Помимо капилляров ногтевого ложа (ногтевого валика) пальцев левой руки наиболее часто проводятся исследования капиллярного кровотока ногтевого ложа пальцев стопы (чаще большого пальца). На дорзальной поверхности стопы количество функционирующих капилляров составил 36±0,27 капилляров на 1мм2, а в коже ногтевого валика первого пальца стопы - 37±0,49 капилляров на 1мм2 [37]. Бульбарная конъюнктива, губы, десны и подъязычное пространство также используются для исследования капиллярного кровотока. Например, методы оценки капиллярного кровотока подъязычного пространства применяют для мониторинга параметров микроциркуляции при тяжелом инфекционном шоке. Бульбарная конъюнктива имеет ряд серьезных преимуществ при исследовании микроциркуляции по сравнению с другими участками из-за возможности наблюдать одновременно артериолы, капилляры и венулы, поскольку при капилляроскопии ногтевого ложа изучение артериол и венул помимо капилляров удается в редких случаях, чаще у детей и у подростков, чем у взрослых. К недостаткам метода исследования микроциркуляторного русла бульбарной конъюнктивы следует отнести определенный дискомфорт, который испытывают некоторые пациенты при концентрации светового пятна на конъюнктиве, необходимость использования микроскопов с большим рабочим отрезком (т.е. расстоянием между линзой микроскопа и конъюнктивой), что может ухудшить качество изображения [38-45]. При исследовании ногтевого ложа средний диаметр артериального отдела капилляра по данным Mahler и соавт. (цитируется по Bollinger A. и Fagrell B.[1]), полученным у 33 здоровых испытуемых составляет 10,8 ± 3,0 мкм, венозного отдела 12,1 ± 2,7 мкм. Значимую роль в регуляции капиллярного кровотока придают артериоловенозным шунтам: микрососудам, прямо соединяющим артериолу и венулу, 18 минуя капиллярное русло. Принято рассматривать работу артериоло-венозных шунтов как способ быстрого включения в микроциркуляцию необходимого количества капиллярных модулей в соответствие с функциональными потребностями [16-18]. Участок ткани, которую кровоснабжает капилляр, называют периваскулярной зоной. Периваскулярная зона представляет собой сосочковый слой дермы, отличающейся выраженной гидрофильностью. Способ количественной оценки периваскулярной зоны, как и сам термин, был предложен в 2004 году Гурфинкелем Ю.И. [46]. Показана значимость определения размера этой зоны, в том числе при хронической сердечной недостаточности [47]. Основной характеристикой капиллярного кровотока является его скорость [1]. Нормальные значения скорости капиллярного кровотока обычно не превышают 1000-1100 мкм/сек [48, 49]. Капиллярный кровоток здорового человека характеризуется наличием вазомоций – периодических колебаний скорости движения крови капиллярах [50, 51]. Причины вазомоций до настоящего времени дискутируются. В ряде случаев при капилляроскопии можно выявить внутрисосудистые эритроцитарные агрегаты, периоды замедления кровотока вплоть до полной остановки на одну или несколько секунд и ряд других феноменов [48, 50, 52-54]. 1.1.4 Методы оценки параметров микроциркуляции Микроциркуляция крови является сложным, регулируемым многими факторами процессом. Метод прямой визуализации капиллярного русла кожи может дать представление о местных процессах, происходящих непосредственно в изучаемом участке кожи. В отсутствие нарушений кровотока, вызванных местными причинами, изменения микрососудов отражают общие тенденции сосудистых изменений, характерных для той или иной системной патологии [1, 40, 55]. 19 Высокую значимость придают оценке кожного кровотока у пациентов с кожными изменениями, связанными с сахарным диабетом [43, 56, 57], синдромом Рейно, системной склеродермией и др. [58-64]. Возможность оценки изменений капилляров, сопровождающих такие заболевания как артериальная гипертензия и атеросклероз, дает клиницистам новую информацию о состоянии сосудистой системы в целом, которую зачастую нельзя получить другими способами. Уникальным методом прямой визуализации капиллярного русла является капилляроскопия. Метод телевизионной капилляроскопии был предложен Bollinger A. и Fagrell B. [1, 48]. Авторами были изучены и описаны некоторые особенности капиллярного кровотока при артериальной гипертензии, сахарном диабете, атеросклерозе, другой сосудистой патологии. В дальнейшем метод был усовершенствован с целью повышения качества изображения, улучшения способов обработки данных. В настоящее время применяется техника цифровой капилляроскопии. Цифровая капилляроскопия ногтевого ложа руки - это способ прямой визуализации микроциркуляторного русла с помощью цифрового микроскопа. Метод позволяет оценить плотность капиллярной сети, определить структурные особенности и размеры единичных капилляров в артериальном, переходном и венозном отделах, Компьютерная изучить состояние капилляроскопия дает окружающей возможность капилляр выявить ткани. особенности внутрикапиллярной гемодинамики, определить скорость кровотока и оценить особенности реологических свойств крови [65]. К преимуществам метода можно отнести его неинвазивность, высокую информативность, возможность прижизненной количественной оценки параметров капиллярного кровотока [17, 65]. Капилляроскопия позволяет проводить исследования продемонстрировала в высокую динамике. Компьютерная информативность в капилляроскопия оценке состояния микрососудистого кровотока при артериальной гипертензии, сахарном диабете, недостаточности кровообращения, синдроме Рейно, атеросклерозе. 20 Структурную перестройку мелких резистивных сосудов можно также оценить по соотношению толщины стенки сосуда к его внутреннему диаметру, так называемому соотношению «стенка-просвет». В работах De Ciuceis C. et al. оценивались структурные особенности артериол у пациентов с артериальной гипертонией и сахарным диабетом. Изучался материал, полученный при биопсии подкожно-жировой клетчатки ягодичных мышц. Автор показал прогностическое значение увеличения соотношения «стенка-просвет» в оценке риска фатального и нефатального сердечно-сосудистого события в этой группе больных. Однако такой способ оценки ремоделирования микрососудов не применим в широкой клинической практике в связи с инвазивностью [3]. К неинвазивным способам оценки состояния капиллярного кровотока наряду с капилляроскопией относят метод лазерной допплеровской флоуметрии. Метод основан на изучении сдвига оптического лазерного излучения, отраженного от движущихся элементов крови (в основном, эритроцитов). Лазерная допплеровская флоуметрия позволяет изучить особенности регуляции тканевого кровотока. Дополнительное проведение функциональных проб, направленных на провокацию вазоконстрикции или вазодилатации, проб с локальной гиперемией, ишемией, дает представление о вегетативной регуляции сосудистого тонуса на уровне микроциркуляции. Однако, в связи с тем, что около 2/3 эритроцитов, циркулирующих в микроциркуляторном русле, находятся в его венозных отделах, метод лазерной допплеровской флоуметрии дает представление, преимущественно, о функционировании именно посткапилляров и венул [16-18]. 1.1.5 Изменения параметров микроциркуляции при артериальной гипертензии При артериальной гипертензии микроциркуляторное русло претерпевает значительные изменения. Одним из основных признаков повышения 21 артериального давления, который отмечается многими исследователями, является разрежение капиллярной сети [4, 5, 12, 35, 41, 66-68]. Разрежение (рарефикация) капиллярной сети при артериальной гипертензии обнаруживается с помощью различных методов исследования и на разных участках тканей: в капиллярах ногтевого ложа руки [1], микрососудах сетчатки глаза [45, 69, 70], а также при конъюнктивальной биомикроскопии [54] и капилляроскопии кожи предплечья [41, 71]. До настоящего времени дискутируется вопрос о причинах этого процесса. Одни авторы придерживаются мнения о патологическом влиянии артериальной гипертензии на микроциркуляторное русло, считая уменьшение количества капилляров на единицу площади реакцией микрососудов на повышение артериального давления. Так, E. Vicaut считает разрежение капиллярной сети первоначально функциональным процессом. На начальных этапах повышения артериального давления, по мнению автора, происходит уменьшение числа перфузируемых капилляров. При стойком длительном повышении артериального давления начинается процесс структурного разрежения капиллярного русла с уменьшением числа капилляров на единицу площади [2]. Другие авторы находят, что изменения капиллярного русла могут предшествовать артериальной гипертензии. Так в ряде работ было обнаружено разрежение капиллярной сети у пациентов без признаков повышения артериального давления, у людей с высоким нормальным давлением и с отягощенным по артериальной гипертензии анамнезом [4, 5, 66]. При артериальной гипертензии происходит функциональная перестройка (ремоделирование) микрососудов [67, 72], проявляющаяся в сужении артериальных отделов и расширении венозных отделов. В исследовании Kawasaki R. et al. [73] оценивалось состояние микроциркуляции у пациентов с артериальной гипертензией методом биомикроскопии сосудов сетчатки глаза. В работе выявлено сужение артериол сетчатки и расширение венул, которое оказалось независимым от традиционных факторов риска предиктором прогрессирования артериальной гипертензии и развития ее осложнений. Аналогичные изменения 22 позволяет выявить метод конъюнктивальной биомикроскопии, что продемонстрировано в ряде работ [54, 74, 75]. В обзоре Jung F. et al. [76] проведен анализ значимости оценки микроциркуляции сетчатки глаза, конъюнктивы, капилляров кожи и скелетных мышц. У 93% пациентов с эссенциальной гипертензией выявляются изменения капилляров той или иной локализации, что свидетельствует о системности патологических изменений микрососудов при этой патологии. Капилляроскопическое исследование ногтевого ложа руки у пациентов с артериальной гипертензией позволяет выявить признаки ремоделирования микрососудистого русла. В работах Гурфинкель Ю.И. и соавт. (2009, 2010) предложено количественно оценивать степень изменения диаметров капилляров, используя коэффициент ремоделирования капиллярного русла. Коэффициент ремоделирования капиллярного русла рассчитывается как отношение средних диаметров венозных отделов капилляров к средним диаметрам артериальных отделов [72]. Boudier H.A. выделили 3 основных типа изменений капиллярного русла при артериальной гипертензии, к которым относятся сужение капилляров, их гипертрофия, а также разрежение капиллярной сети [40]. По мнению Levy B. et al., уменьшение степени структурной перестройки капилляров, проявляющейся в изменении соотношения «стенка-просвет», а также снижение степени разрежения капиллярной сети могут стать самостоятельной целью в терапии пациентов с артериальной гипертензией [77]. Поскольку сходные микроциркуляторные нарушения при артериальной гипертензии выявлены различными исследователями во всех изучаемых сосудистых бассейнах, подтверждается системный характер патологических изменений при артериальной гипертензии на микроуровне. С другой стороны полученные данные позволяют, оценив состояние микроциркуляции одного сосудистого бассейна, составить представление об особенностях капиллярного русла другого. Так, например, изучив капилляроскопическую картину такого доступного для изучения объекта как ногтевое ложе руки, можно высказать 23 предположительное суждение о характере внутрисердечного кровотока на микроуровне. мозгового, почечного или 24 1.2. ИЗМЕНЕНИЕ ЖЕСТКОСТИ АРТЕРИЙ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ (обзор литературы) 1.2.1. Скорость пульсовой волны и методы ее оценки Одним из наиболее изучаемых последние годы новых факторов риска сердечно-сосудистых осложнений является повышение жесткости крупных артерий, которую количественно оценивают по скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) [6, 78-81]. Генерируемая сердцем пульсовая волна распространяется от аортальных клапанов до капиллярного русла. Функция крупных сосудов не сводится к простому транспорту крови от сердца к периферии. Одним из основных предназначений артерий является преобразование сердечного выброса в непрерывный поток крови [82]. В первой половине 20 века М.В.Яновский [83, 84] предложил теорию «периферического сердца». Основной идеей теории стало предположение об особой роли сосудистой системы в кровообращении. Автор высказал мысль о существовании ритмических сокращений сосудов, усиливающихся от центра к периферии, благодаря которым осуществляется поддержание энергии сердечного выброса на протяжении сосудистого русла. Ранее сосудам приписывалась лишь проводящая роль. Согласуется с теорией периферического сердца и современное представление о механизмах обеспечения непрерывности потока. Осуществление непрерывности становиться возможным благодаря эластическим свойствам артерий и разнице между степенью эластичности центральных и периферических сосудов. В более эластичных центральных сосудах (аорте) происходит накопление энергии сердечного сокращения в систолу и перевод ее в энергию непрерывности потока в диастолу. Также М.В. Яновским был сформулирован и 25 механизм активизации этого процесса, связанный со степенью наполнения сосудов кровью. После окончания систолы с момента захлопывания створок аортального клапана, вдоль по сосудистому руслу движется пульсовая волна – фронт повышенного давления, который распространяется вдоль по сосудистому руслу. Скорость пульсовой волны составляет в аорте около 5-6 м/с, возрастая от центра к периферии до 9 м/с [82, 85, 86]. При проведении ультразвуковой допплерографии определена линейная скорость кровотока в различных сосудистых бассейнах. На уровне аортальных клапанов скорость кровотока в норме составляет около 1 м/с, постепенно снижаясь на периферии [87]. Сравнительное одномоментное исследование скорости пульсовой волны и линейной скорости кровотока показало, что СРПВ превышает линейную скорость кровотока в 11-12 раз в зависимости от возраста, а при артериальной гипертензии и ишемической болезнь сердца в 15-16 раз [88]. На пути пульсовой волны образуются отраженные волны, которые наслаиваются на проходящую волну и прогрессивно усиливают (амплифицируют) еѐ от центра к периферии, что способствует сохранению энергии пульсовой волны и обеспечению капиллярного кровотока [89]. В то же время отраженные волны распространяются и в ретроградном направлении, достигая основания аорты и в физиологических условиях увеличивая центральное давление, улучшая пропульсивную способность сердечно-сосудистой системы и коронарный кровоток [79, 89]. При артериальной гипертензии, атеросклерозе [6, 80, 90-92], нарушении углеводного обмена [93, 94], с возрастом повышается жесткость артерий, увеличивается пульсовой скорость распространения волны, нарушается демпфирующая (смягчающая) функция артерий, что приводит к увеличению центрального систолического артериального давления (САД) и снижению диастолического артериального давления (ДАД), и как следствие к повышению пульсового давления (ПАД). Отраженные волны возвращаются к устью аорты во время систолы, наслаиваются на центральную пульсовую волну, увеличивают 26 ПАД и САД, при этом снижается ДАД. Таким образом, высокая ригидность магистральных артерий различными путями способствует увеличению в аорте САД и снижению ДАД [89, 95]. Существует несколько методов оценки жесткости артерий, которые можно разделить на способы исследования системной, локальной и региональной скорости пульсовой волны [89, 96]. Метод определения системной артериальной жесткости основан на оценке изменения диаметра или площади сечения сосуда при определенном уровне давления и позволяет определить емкостный артериальный комплаенс (податливость), системное сосудистое сопротивление, а также другие параметры. Широкого применения этот метод не нашел, т.к. взаимосвязь полученных результатов с риском сердечно-сосудистых осложнений не доказана [89, 96]. Наибольший региональной интерес жесткости. представляют Хорошо изучен методы метод оценки локальной определения и локальной жесткости с помощью ультразвука. Измерение толщины комплекса «интимамедиа» входит в стандарты обследования пациентов с артериальной гипертензией. Исследуют сонные артерии в стандартном месте на расстоянии 1 см от бифуркации [97]. Метод позволяет оценить растяжимость (эластические свойства) артерии, толщину комплекса «интима-медиа», выявить наличие стенозирующего атеросклероза исследуемого сосуда. Нормальные значения толщины комплекса «интима-медиа» (КИМ) последние годы неоднократно пересматривались. В Европейских рекомендациях по артериальной гипертензии от 2013 года предложено использовать в качестве границы нормальных значений толщину КИМ 0,9 мм [98]. Ужесточение критериев связано с обновленными данными о предсказательной роли параметра в оценке риска сердечно-сосудистых осложнений. Многими исследователями показана их прямая, независимая от возраста, связь [99-102]. Оценка толщины комплекса «интима-медиа» также имеет ряд ограничений, к которым относятся техническая сложность метода и высокая стоимость 27 аппаратуры, а также выраженная зависимость результатов исследования от квалификации оператора. В современных ультразвуковых системах предусмотрен способ изучения пульсовых колебаний диаметра артерий с использованием Echo-Tracking system [9, 103]. Новая технология позволяет значительно увеличить точность измерений. Метод дает возможность определить параметры жесткости артериальной стенки в автоматическом режиме. В настоящее время этот способ оценки жесткости артерий реализован в приборах различных ультразвуковых системах и позволяет оценить жесткость общей сонной, общей бедренной или плечевой артерии [96]. Проводилось сравнительное измерение жесткости артерий традиционным способом с регистрацией параметров в М-режиме и с помощью технологии Echo-Tracking. Авторами предложен коэффициент пересчета результатов, позволяющий, используя один метод, получить представление о результатах, которые могли бы быть получены другим способом [104]. При определении скорости распространения пульсовой волны на каротидно-феморальном сегменте [10, 79, 82] исследуют время задержки между основаниями пульсовых волн над общей сонной артерией и общей бедренной артерией. Скорость распространения пульсовой волны вычисляют как отношение расстояния между этими точками и времени прохождения этого расстояния пульсовой волной. Метод оценивает скорость распространения пульсовой волны на аорте и ее основных ветвях и используется для оценки прогностической значимости жесткости артерий в ряде исследований [105-108]. Изучение региональной жесткости в каротидно-феморальном сегменте возможно с использованием различных методик. В приборах Sphygmocor и Pulsepen реализован тонометрический метод оценки СРПВ; в аппаратах WallTrack и Artlab используется допплерографический метод с Echo-Tracking технологий; особенностью прибора Complior являются специально разработанные датчики, которые накладываются непосредственно на кожу [96, 109]. Однако у этого метода имеются серьезные ограничения, связанные с трудностями измерения точного расстояния между указанными точками, 28 особенно, у пациентов с выраженными особенностями строения тела, ожирением. В каждом из вышеуказанных приборов реализованы различные способы оценки расстояния, пройденного пульсовой волной, но, ни один из них не является достаточно точным. Для измерения истинной скорости пульсовой волны на аорте предложен новый способ, которые обеспечивает максимально точную оценку расстояния, пройденного пульсовой волной. В процессе проведения коронароангиографии авторы измеряли скорость пульсовой волны, приняв за точное расстояние длину введенных в сосуды катетеров [110]. В исследовании, включившем 24 пациента, скорость пульсовой волны оказалась выше у пациентов с признаками коронарного атеросклероза (12,61 ± 6,31 м/с), чем у пациентов с неизмененными коронарными артериями (7,58 ± 2,26 м/с). В последние годы активно изучается возможность определения региональной жесткости с помощью оценки скорости пульсовой волны на других сегментах сосудистого русла. Проводится сопоставление полученных результатов с значениями скорости распространения пульсовой волны на аорте и частотой сердечно-сосудистых осложнений [111]. Результаты ряда исследований показали, что измерение скорости распространения пульсовой волны на плече-лодыжечном сегменте может отражать изменения центральной жесткости. Так, в исследовании Tsuchikura S. et al. [112] обследовано 2806 испытуемых, которым провели измерения СРПВ в каротидно-феморальном, сердечно-сонном, сердечно- плечевом, плече-лодыжечном и бедренно-лодыжечном сегментах. Выявлены достоверные корреляции между полученными данными. Повышение скорости пульсовой волны в плече-лодыжечном сегменте в исследовании Imanishi R. et al. [113] оказалось независимым предиктором выявления значимого стеноза коронарных артерий у мужчин вне зависимости от наличия или отсутствия у него клиники стенокардии. Метод измерения скорости пульсовой волны на артериях руки также основан на расчете скорости по времени и расстоянию. После наложения манжет на плечо и предплечье пациента искомое расстояние точно определяется 29 оператором. Скорость распространения пульсовой волны, измеренная на отрезке «плечевая артерия – артерии запястья», хорошо коррелирует с данными, полученными в каротидно-феморальном сегменте, о чем свидетельствуют результаты сравнительного исследования [114]. 1.2.2 Скорость распространения пульсовой волны при артериальной гипертензии и ее роль в оценке сердечно-сосудистого риска Многие исследователи признают повышение жесткости артерий, определенное по скорости пульсовой волны, независимым предиктором сердечнососудистого риска при артериальной гипертензии [6, 7, 11, 91, 105, 115-118]. Наибольшие показатели скорости распространения пульсовой волны выявляются у пациентов с артериальной гипертензией, которые относятся к группе больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений по шкале Score [119]. В Европейских рекомендациях по лечению артериальной гипертензии 2007 года скорость пульсовой волны, определенная на каротидно-феморальном сегменте, превышающая 12 м/с, признавалась предиктором высокого сердечнососудистого риска. Однако с накоплением данных о роли повышения скорости пульсовой волны в прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний и риске их осложнений, планка допустимого уровня была снижена. Экспертным консенсусом по артериальной жесткости [10] рекомендовано считать повышение значения каротидно-феморальной скорости распространения пульсовой волны от 10 м/с и более, предиктором высокого сердечно-сосудистого риска. В мета-анализе исследований, которые изучали значимость изменения жесткости артерий в прогнозировании риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти установлена роль определения скорости пульсовой волны в повышении точности оценки сердечно-сосудистого риска у пациентов с артериальной гипертензией [81]. Российским обществом кардиологов вслед за Европейским обществом кардиологов предложено использовать параметр скорости 30 распространения пульсовой волны как маркер риска сердечно-сосудистых осложнений и добавить этот показатель в перечень стандартных факторов риска. Исследование скорости распространения пульсовой волны в оценке риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы проведено в Японии [120]. Участниками стали 4164 здоровых добровольца, скорость пульсовой волны в плече-лодыжечном сегменте и наблюдали в течение, в среднем, 6,5 лет. У пациентов, скорость пульсовой волны которых превышала 18 м/с, риск сердечнососудистых осложнений оказался более высоким. Мета-анализ с использованием данных о 8169 испытуемых показал значимость увеличения скорости пульсовой волны, определенной на каротиднофеморальном сегменте, как суррогатного маркера увеличения риска сердечнососудистых событий и сердечно-сосудистой смерти [121]. В 2014 году опубликованы данные мета-анализа, включившего данные более чем о 17000 пациентов. Еще раз убедительно доказана значимая роль увеличения скорости пульсовой волны в прогнозировании общего сердечнососудистого риска [122], развития ишемической болезни сердца [123, 124] 31 1.3 ФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ (обзор литературы) 1.3.1 Функция эндотелия и методы ее оценки Термин «эндотелий», или «ложный эпителий» был предложен швейцарским патоморфологом Вильгельмом Гисом в 1865 году [125]. Эндотелием вплоть до начала 20 века считали любой однослойный плоский эпителий и приписывали ему исключительно барьерную функцию. Австрийский патологоанатом G. Florey в 1945 году с помощью электронного микроскопа впервые обнаружил мембранные микроструктуры эндотелия и высказал суждение о его значимости в патогенезе многих сосудистых заболеваний. Изучение эндотелиальной функции началось со времени открытия роли оксида азота в релаксации сосудов, и выявления зависимости сосудистой дилатации от эндотелиальных факторов. Существенную роль в изучение оксида азота как основного медиатора, вырабатываемого эндотелием, внесли одновременно три научные группы, возглавляемые Murad F., Ignarro L. и Furchgott R. Их личный вклад в эти разработки был удостоен в 1998 году Нобелевской премии по медицине [126, 127]. Работы Furchgott R., Murad F. и Ignarro L. дали толчок к началу многочисленных исследований в этой области. Только за последние 2 года опубликовано более 100 000 работ, из которых более 23 000 посвящены нарушению функции эндотелия. По современным представлениям эндотелий – это монослой клеток с высокой метаболической и секреторной активностью. Одновременно эндотелий можно считать крупнейшим паракринным органом, состоящим их 1012 клеток, общим весом около от 1400 до 2000 г в зависимости от массы тела и площадью поверхности более 4000 м2 [82]. На сегодняшний день эндотелий принято считать основным регулятором сосудистого гомеостаза. Медиаторы, вырабатываемые эндотелием, регулируют сосудистый тонус, адгезию моноцитов и тромбоцитарно- 32 нейтрофильную агрегацию в гладкомышечном слое стенки сосудов. Баланс активности различных биологически активных веществ является необходимым условием нормального функционирования сердечно-сосудистой системы и обеспечения адекватного кровотока органов и тканей. Функция эндотелия заключается в обеспечении равновесия между рядом противоположных процессов, протекающих в сосудистой системе: сужение и расширение сосудов, регуляция свертывания и противосвертывания, про- и противоспалительных процессов и других. Основной молекулой, вырабатываемой эндотелием является монооксид азота – нестойкое, хорошо растворимое в воде вещество, которое образуется из Lаргинина под влиянием эндотелиального фермента NO-синтазы (NOS). В течение 6-7 сек. монооксид азота инактивируется, превращаясь в нитрат и нитрит азота. Пусковыми механизмами выработки монооксида азота могут служить механическое напряжение стенок сосуда, изменение скорости кровотока, стимуляция катехоламинами и другими вазоактивными веществами [82]. Исследование эндотелиальной функции традиционно проводится с использованием пробы с реактивной гиперемией. Метод оценки предложен Celermajer D. et al. [99]. С помощью ультразвукового датчика измеряется диаметр плечевой артерии. Затем производится пережатие манжеты, наложенной выше точки измерения, на 5 минут. После распускания манжеты проводится повторный замер диаметра плечевой артерии. Степень прироста диаметра после пережатия оценивается в процентах. Физиологический смысл пробы заключается в том, что в условиях гиперемии в эндотелии происходит высвобождение моноокида азота (NO) с последующим расширением плечевой артерии. С 2002 года метод используется как «золотой стандарт» в оценке функции эндотелия [101, 125, 128]. Нормальным приростом диаметра плечевой артерии после пережатия считают его увеличение на 10% и более. При увеличении диаметра артерии менее 10% или появлении признаков ее сужения (вазоконстрикции) в ответ на пережатие говорят о дисфункции эндотелия. 33 Дополняют исследование проведением пробы с нитроглицерином, донатором монооксида азота. Особенности проведения пробы закреплены в рекомендациях Американского колледжа кардиологии по проведению оценки функции эндотелия на плечевой артерии с использованием ультразвука от 2002 года. В аппарате EndoPAT 2000 (Израиль) реализован способ определения эндотелиальной функции с помощью пальцевой плетизмографии с использованием пневматических датчиков до и после пережатия. Функцию эндотелия определяют как отношение амплитуд пульсовых волн до и после пятиминутного пережатия [8]. Исследование функции эндотелия возможно с помощью контурного анализа пульсовой волны, в том числе и использованием фармакологических проб. Введение различных стимулирующих веществ вызывает изменение параметров пульсовой волны, активирует высвобождение монооксида азота [129] и может быть использовано для оценки функции эндотелия. Существует метод прямой оценки функции эндотелия коронарных артерий. Разработан способ оценки состояния функции эндотелия сосудов во время коронарографии с помощью фармакологических проб. Инвазивность метода, его техническая сложность не дают возможности широкого использования в клинической практике [130]. 1.3.2 Функция эндотелия при артериальной гипертензии и ее роль в оценке сердечно-сосудистого риска Дисфункция эндотелия - это нарушение равновесия процессов вазодилятации и вазоконстрикции вследствие дисбаланса выработки клетками эндотелия медиаторов, реализующих свое действие на их поверхности, дисбаланса между антитромботическими и протромботическими процессами, пролиферативными характеристиками [102, 128, 131, 132]. 34 В первую очередь дисфункцию эндотелия связывают с нарушением синтеза монооксида азота или увеличенным его разрушением. Следствием снижения выработки монооксида азота являются вазоконстрикция, агрегация тромбоцитов, адгезия лейкоцитов и пролиферация гладкомышечных клеток. Многие исследования, в которых различными методами изучалась эндотелиальная функция, продемонстрировали ее нарушение у людей с факторами риска сердечно-сосудистых осложнений. Показано снижение функции эндотелия, сопровождающее курение [133, 134], дислипидемию [84, 135], ожирение [136, 137], артериальную гипертензию [11, 72, 88]. Проведен ряд работ, целью которых стала оценка роли эндотелиальной дисфункции в прогнозировании риска сердечно-сосудистых осложнений. В исследовании Anderson ультразвуковым T. способом J. на эндотелиальная плечевой дисфункция, артерии, признана определяемая независимым предиктором риска сердечнососудистых событий [138]. В работах Varyani N. et al. и Tang E.H. подтверждается роль дисбаланса расслабляющих (оксид азота) и констрикторных (ангиотензин II, эндотелины и др.) факторов в формировании дисфункции эндотелия. Степень нарушения функции эндотелия, по данным авторов, коррелирует с развитием атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений [139, 140]. Предложено использовать показатель эндотелиальной дисфункции как стратегическую цель в лечении АГ. В работе Rubinshtein R. et al. [8] исследовалась эндотелиальная функция в пробе с реактивной гиперемией, вызванной пережатием плечевой артерии. У 270 пациентов рассчитывали индекс реактивной гиперемии по соотношению давления на артерии пальца до и после пережатии. Результаты соотносили с количеством перенесенных пациентами исследуемой группы сердечно-сосудистых событий: сердечная смерть, инфаркт миокарда, потребность в реваскуляризации и госпитализации в течение 7-летнего периода наблюдения. Традиционно рассчитанный риск ССО по Фрамингемскому исследованию не был выше у пациентов, перенесших сердечно-сосудистые события. Однако у пациентов с пониженным индексом реактивной гиперемии сердечно-сосудистые события 35 развивались чаще. Таким образом, была показана высокая значимость снижения функции эндотелия в прогнозировании сердечно-сосудистых осложнений, таких как развитие инфаркта, инсульта, потребности в проведении реваскуляризации. У пациентов с уже существующим атеросклерозом применяется метод оценки состояния функции эндотелия коронарных артерий непосредственно во время проведения коронарографии. Авторы показали роль дисфункции коронарных артерий в прогнозировании частоты сердечно-сосудистых событий [130]. В доступной литературе сравнительных исследований традиционных методов определения функции эндотелия с прямым измерением в коронарных артериях не найдено. Таким образом, эндотелиальная дисфункция является важным фактором развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, который необходимо учитывать при оценке сердечно-сосудистого риска. 36 1.4 КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА ПАРАМЕТРОВ МАКРОЦИРКУЛЯЦИИ И МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ (обзор литературы) В доступной литературе имеются немногочисленные работы, посвященные комплексной оценке параметров микро- и макроциркуляции, выполненные с целью определения взаимосвязи изменений на разных уровнях регуляции сердечно-сосудистой системы при артериальной гипертензии. Muiesan M.L. et al. проведено параллельное исследование жесткости артерий в каротидно-бедренном сегменте и структурного состояния артериол, с использованием инвазивного метода определения соотношения «стенка–просвет» у пациентов с артериальной гипертензией [141]. Выявлена прямая связь увеличения степени перестройки артериол с повышением жесткости аорты. Возможной причиной авторы называют увеличение скорости пульсовой волны и волны отражения при повышении жесткости артерий. Katsi V. et al. установили прямую корреляционную связь между систолическим артериальным давлением, изменениями артериол глазного дна и жесткостью артерий в каротидно-феморальном сегменте [69]. Yannoutsos A. et al. подчеркивают определяющую роль дисфункции эндотелия в развитии патологических изменений на уровне крупных сосудов и микроциркуляторного русла [142]. В работе Абрамович С.Г. и соавт. проведено комплексное исследование микроциркуляторного русла бульбарной конъюнктивы с помощью оптического блока фотощелевой лампы и функции эндотелия ультразвуковым способом с использованием модифицированного метода Celermajer D.S. у пациентов с артериальной гипертензией. Выявлены обратные корреляции между функцией эндотелия и степенью перестройки капиллярного русла [143]. В работе Feihl F. и соавт. (2009) обсуждаются механизмы взаимодействия между макро- и микроциркуляторным звеном сосудистого русла и 37 подчеркивается их взаимосвязанность. Отмечена роль увеличения жесткости крупных артерий, повышения пульсового давления в поддержании артериальной гипертензии и прогрессировании нарушений микрососудистого русла органов и тканей, в частности почек, сердца и головного мозга [144]. 38 1.5 ДИНАМИКА ИЗМЕНЕНИЙ ПАРАМЕТРОВ МАКРО- И МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ Данные о возможности обратного развития однажды возникших изменений параметров микроциркуляции при артериальной гипертензии достаточно противоречивы. В работе de Araújo P.G. et al. (2008) не удалось достичь восстановления исходно сниженной плотности капиллярной сети на фоне терапии. В исследовании сравнивали степень разреженности капиллярной сети пациентов с хорошо леченной артериальной гипертензией и добровольцев без признаков сердечно-сосудистой патологии. В группе пациентов были выявлены изменения микроциркуляции: уменьшение плотности капиллярной сети (как базовой, так и индуцированной пережатием), снижение скорости капиллярного кровотока по сравнению со здоровыми. Авторы сделали вывод об отсутствии уменьшения степени рарефикации (от английского слова rarefiction) капиллярной сети даже на фоне эффективного лечения [35]. Kaiser S.E et al. (2013) выявили увеличение исходно сниженного объема капиллярного кровотока методом лазерной допплеровской флоуметрии при изучении состояния микроциркуляторного русла пациентов, получавших в течение 6-ти месяцев эффективную антигипертензивную терапию. При оценке особенностей микроциркуляции с помощью функциональных методик чаще отмечается положительные изменения параметров на фоне эффективного лечения [145]. Обсуждается степень влияния на параметры микроциркуляции различных групп препаратов. Многие авторы сходяться во мнении о положительном влиянии ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и диуретиков на микрососудистое русло при артериальной гипертензии. Debbabi H. et al. (2010) изучали влияние фиксированной комбинации ИАПФ периндоприла и диуретика индапамида на параметры микроциркуляции крови на фоне эффективной терапии в сравнении с группами пациентов с артериальной гипертензией, не достигших 39 целевых уровней артериального давления или получавших лечение другими препаратами. На фоне лечения отмечалось повышение плотности капиллярной сети, улучшение функции эндотелия капилляров [146]. В работе Battegray E.J. et al. (2007) обсуждается способность ИАПФ усиливать ангиогенез, т.е. микроциркуляции при стимулировать увеличение плотности капиллярной сети [147]. Изучалось влияние статинов на показатели гиперлипидемии и артериальной гипертензии (Драпкина О.М. и соавт. 2013) Состояние микроциркуляторного русла в этой работе оценивалось методом конъюнктивальной биомикроскопии. Отмечен положительный эффект, включающий уменьшение степени выраженности агрегации эритроцитов и стаза крови, наблюдавшихся до лечения [74]. В ряде исследований оценивалась возможность изменения параметров жесткости артерий, в частности снижения скорости распространения пульсовой волны, у пациентов с артериальной гипертензией на фоне терапии. В исследовании Кабалавы Ж.Д. и соавт. (2006) изучалась динамика СРПВ с помощью скрининговой системы исследования сосудов на плече-лодыжечном сегменте у пациентов старше 80 лет, получавших индапамид в течение 12 недель [148]. Отмечено достоверное снижение скорости распространения пульсовой волны на фоне проводимого лечения. В работе Kanaoka T. et al. (2012) выявлено снижение жесткости артерий, оцененное по скорости распространения пульсовой волны на плече-лодыжечном сегменте под влиянием лечения прямого ингибитора ренина - алескирена [149]. Имеются данные о результатах одномоментной оценки параметров микроциркуляции методом конъюнктивальной биомикроскопии и жесткости артерий на основании контурного анализа пульсовой волны у пациентов высокого риска (Драпкина О.М. и соавт., 2013). На фоне лечения статинами отмечалось улучшение показателей жесткости артерий, снижалась степень констрикции артериол и дилатации венул [150]. Triantafyllidi H. et al. (2013) оценивали скорость пульсовой волны в каротидно-феморальном сегменте у 122 пациентов с артериальной гипертензией, 40 ранее не получавших лечения, на фоне приема рамиприла или ирбесартана. Контрольное исследование было проведено спустя 3 года после начала терапии. Показана способность обоих препаратов удерживать артериальное давление на целевом уровне и снижать скорость распространения пульсовой волны [151]. Помимо лекарственной терапии, изучалось влияние уровня физической активности на жесткость артерий у 54 пациентов с артериальной гипертензией. В работе O’Donovan C. (2013) выявлена обратная зависимость между уровнем физической активности и скоростью пульсовой волны [152]. В 2011 был проведен мета-анализ исследований, включивших 294 пациента с артериальной гипертензией и повышенной жесткостью аорты. На фоне лечения ИАПФ, ß-блокаторами, антагонистами кальция и диуретиками отмечалось снижение скорости пульсовой волны. В краткосрочных исследованиях наиболее выраженное уменьшение жесткости артерий наблюдалось при приеме ИАПФ. При длительном наблюдении различий между отдельными группами препаратов по степени влияния на СРПВ не выявлено [153, 154]. Tang E.H. et al. (2010), оценивая роль дисфункции эндотелия в развитии сердечно-сосудистых осложнений, приходят к выводу, что мероприятия, направленные на восстановление нормальной работы эндотелия, могут быть самостоятельной целью в лечении артериальной гипертензии [140]. Сообщается о положительном влиянии на функцию эндотелия таких немедикаментозных методов, как снижение массы тела, аэробные физические нагрузки. Среди лекарственных эндотелия, препаратов, называют потенциально ингибиторы АПФ, способных антагонисты улучшать функцию кальция, статины, некоторые виды ß-блокаторов [155, 156]. Эффективность воздействия на функцию эндотелия периндоприла подтверждена в многоцентровом исследовании Europe [41]. 41 1.6 ОСОБЕННОСТИ МАКРО- И МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ У ПАЦИЕНТОВ C ВЫСОКИМ НОРМАЛЬНЫМ АРТЕРИАЛЬНЫМ ДАВЛЕНИЕМ (обзор литературы) В соответствие с Европейскими рекомендациями по лечению артериальной гипертензии 2013 года уровень систолического артериального давления 130-139 мм рт. ст. и/или диастолического артериального давления 85-89 мм рт. ст. определяется как высокое нормальное давление. В классификации Американской ассоциации кардиологов выделяется группа пациентов с предгипертензией, неполным аналогом высокого нормального давления. Понятие «предгипертензия» охватывает более широкий диапазон АД: уровень систолического артериального давления 120-139 мм рт. ст. и диастолического артериального давления 80-89 мм рт. ст.[157]. В доступной литературе работ, посвященных изучению микроциркуляции при высоком нормальном давлении методом цифровой капилляроскопии, не обнаружено. Имеются публикации, в которых продемонстрированы признаки перестройки артериол и венул, оцененные методом биомикроскопии тканей глаза [5, 16]. Также проведено измерение диаметров артериол и венул у здоровых людей с артериальным давлением менее 120 мм рт.ст., от 120 до 135 мм рт.ст. и от 135 до 140 мм рт. ст. с помощью конъюнктивальной биомикроскопии. Выявлено достоверное сужение артериол при увеличении АД [75]. При изучении микрососудов конъюнктивы и сетчатки глаза в ряде работ обнаружены нарушения микроциркуляции у пациентов с «бессимптомной» АГ, у детей и взрослых с высоким нормальным давлением [5, 158, 159]. В исследовании Antonios T. et al. (2003) проанализированы особенности микроциркуляторного русла 21 здорового добровольца, у которых один или оба родителя страдали артериальной гипертензией и 21 испытуемого контрольной группы без семейного анамнеза артериальной гипертензии. В первой группе 42 выявлены признаки разрежения капиллярной сети. Как показало исследование, у ряда практически здоровых людей при проведении капилляроскопии можно выявить особенности, которые в будущем могут привести к развитию артериальной гипертензии [4]. Повышение артериального давления до уровня 130-139 мм рт.ст. сопряжено с более высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Gupta A.K et al. (2010) обнаружили изменения, свидетельстующие о высоком риске у пациентов с высоким нормальным давлением кардиометаболическом (130-139 мм рт.ст.). Авторы считают этот уровень давления своеобразной «площадкой» для развития в будущем артериальной гипертензии [160]. Tomiyama H. et al. (2012) в своей работе наблюдали повышение жесткости артерий у пациентов с предгипертензией. Авторы считают, что повышение жесткости артерий может провоцировать развитие артериальной гипертензии, а артериальная гипертензия сама по себе вызывать увеличение жесткости, усугубляющееся с возрастом и по мере появления других факторов риска [161]. В работе Gedikli O. et al. (2010), также выявлено выраженное увеличение артериальной жесткости у пациентов с предгипертензией [162]. Имеются литературные данные о том, что повышение жесткости артерий предшествует развитию артериальной гипертензии [10]. Сообщается о наличии связи между нарушением функции эндотелия, признаками дисфункции левого желудочка и повышением жесткости аорты у пациентов с предгипертензией [163, 164]. Manios E. et al. (2009) выявили увеличение массы левого желудочка и толщины комплекса «интима-медия» у пациентов с предгипертензией, не получавших лечения [165]. Данные Lu F. et al. (2011) свидетельствуют об обнаружении повышенной жесткости артерий, увеличении толщины комплекса «интима-медиа», более частом выявлении признаков субклинического атеросклероза у пациентов с предгипертензией по сравнению с нормотензивными субъектами [166]. Мета-анализ крупных исследований (2011), выполненных в Калифорнии, показал существенное увеличение сердечно-сосудистых событий в группе 43 пациентов с предгипертензией. Отмечена целесообразность выделения из группы пациентов с предгипертензией с АД 120-139 мм рт.ст. людей с артериальным давлением 130-139 мм рт.ст., как этого требуют Европейские рекомендации по артериальной гипертензии, так именно в этой группе риск сердечно-сосудистых событий выше [167]. В литературе имеются сведения о прогностической ценности определения жесткости артерий на доклинических стадиях развития заболеваний, роли определения скорости пульсовой волны в выявлении лиц с высоким сердечнососудистым риском. Определение СРПВ признается надежной опорной точкой для оценки сердечно-сосудистого риска, наиболее ценной именно на доклинических этапах развития заболеваний [168]. В современных Европейских и Российских рекомендациях по лечению артериальной гипертензии предлагается проводить мероприятия по немедикаментозному лечению и коррекции факторов риска у этой категории пациентов, т.е. занимать наблюдательную позицию. Однако вопрос о целесообразности медикаментозного лечения пациентов с высоким нормальным артериальным давлением продолжает дискутироваться. Недавно проведенное исследование Trophy показало, что у 50% пациентов с высоким нормальным артериальным давлением в течение 2-х лет развилась артериальная гипертензия. В исследовании также было выявлено, что лечение кандесартаном способно уменьшить количество новых случаев артериальной гипертензии на 22,6% в этой группе пациентов [169]. С целью увеличения продолжительности и качества жизни планируется смещение приоритетов в здравоохранении от лечения заболеваний к их предотвращению и ранней диагностике [170]. При этом предполагается, что 50%й вклад в снижение смертности должны вносить мероприятия, направленные на проведение широкомасштабных скрининговых обследований, направленных на пациентов, традиционно относящихся к группам низкого и промежуточного риска. В связи с этим выявление пациентов с предгипертензией и количественная 44 индивидуальная диагностика состояния их представляется важной практической задачей. сердечно-сосудистой системы 45 1.7 СПОСОБЫ ОЦЕНКИ РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ В настоящее время вероятность риска развития сердечно-сосудистых осложнений оценивают с помощью различных шкал. Первой из них стала Фрамингемская шкала. В американском городе Фрамингем было проведено когортное исследование, в результате которого [171, 172] были определены основные факторы риска заболеваний сердечно-сосудистой системы и их осложнений. Основными факторами риска признаны повышенное артериальное давление, увеличение уровня холестерина и глюкозы, наличие признаков ожирения, возраст, курение, мужской пол. На основании 5-ти параметров, среди которых 2 неизменяемых: пол, возраст, и 3 изменяемых: курение, уровень систолического АД и общего холестерина, был проведен расчет вероятности развития смертельного и несмертельного коронарного события в течение 10 лет. Используя фрамингемскую шкалу, пациентов удалось разделить на группы низкого, среднего, высокого или очень высокого риска. Фрамингемская шкала стала основой профилактических мероприятий, проводимых среди пациентов без клинических симптомов, и внесла неоценимый вклад в здравоохранение, однако, ее использование имеет ряд ограничений. Шкала позволяет оценить риск именно коронарных событий, а не общую смертность от всех сердечно-сосудистых причин. Одним из ограничений стала невозможность прямого применения этой шкалы на территориях других стран неадаптированного переноса с американской популяции на другие группы населения [173]. В последние десятилетия в различных странах были осуществлены попытки адаптации фрамингемской шкалы, в рамках которых проводились национальные исследования суммарного риска сердечно-сосудистых разработки собственных оценочных шкал. осложнений для 46 В 1998 году в Германии была создана компьютерная программа PROCAM, на основе одноименного национального проспективного исследования [174]. Эта шкала, в сравнении с фрамингемской, учитывала большее число факторов риска и оценивала вероятность развития острого инфаркта миокарда и внезапной смерти в ближайшие 8 лет [175, 176]. В Великобритании была создана шкала оценки риска ССО - QRISK [177], в основу которой наряду с основными факторами риска были включены данные о семейном анамнезе пациента, степени выраженности дислипидемии. Шкала QRISK лучше фрамингемской шкалы определяла риск ССО, но на других популяциях проверена не была и широкого распространения не получила. В 2000 году в Новой Зеландии Jackson P.R. et al. [178] разработали систему оценки интегрального риска ССО на основании факторов риска, принятых ранее. Эта шкала была специфичной для небольшой популяции Новой Зеландии и на других территориях не применялась. В 2003 году экспертами Европейского общества кардиологов в результате многоцентровых исследований, проведенных в 12 странах Европы с участием Российских врачей и пациентов, разработана Европейская система оценки риска ССО - SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) [175]. Для расчета суммарного риска по системе Score оцениваются 5 факторов риска: пол, возраст, курение, систолическое артериальное давление, уровень общего холестерина. В отличие от фрамингемского исследования, в котором оценивается 10-летний риск развития смертельных и несмертельных коронарных событий, европейская модель SCORE определяет 10-летний фатальный риск всех событий, связанных с атеросклерозом (в том числе ИМ, мозговой инсульт, поражение периферических артерий) [173]. Однако оценка риска по шкалам носит характер общего представления о группе людей со сходной патологией и не может в полной мере отражать индивидуальные особенности конкретного пациента. Шкала не предусматривает оценку риска у пациентов старше 65 лет, не позволяет включить в расчет риска людей с низким уровнем артериального давления. 47 Расчет риска сердечно-сосудистых осложнений по шкале Score происходит без учета динамично изменяющегося состояния пациента, в т.ч. на фоне лечения. Во многом это происходит потому, что из 5 входящих в расчет по Score параметров, реально измениться в лучшую сторону могут только 2 фактора (давление и уровень холестерина). Пол и возраст, как известно, параметры неизменяемые, а отказ от курения должен продолжаться не менее 10 лет, чтобы пациент мог быть отнесен к категории некурящих. Пациенты с сахарным диабетом, независимо от его стадии и качества лечения, автоматически попадают в категорию очень высокого риска. То же можно сказать и о пациентах с атеросклерозом. Стандартные методики оценки риска не могут динамично отразить изменение реального риска сердечнососудистых осложнений на фоне лечения [179]. В последние годы учеными обсуждается возможность дополнения известных оценочных шкал информацией о новых факторах риска. Проводились исследования прогностической значимости степени дислипидемии [177], уровня гомоцистеина [180], фосфолипазы А2 [181]. Оценивалось влияние на риск комплекса таких факторов как окружность талии и бедер, уровня диастолического артериального давления, С-реактивного белка [182]. Обсуждалась степень влияния на риск ССО повышенного уровня мочевой кислоты [183], низкой физической активности и психосоциального стресса [184], введения в шкалу риска данных о наследственности и социальной деривации [185], были оценены показатели липидного обмена, факторы воспаления, биомаркеры окислительного стресса, показатели свертываемости, функции почек, некроза миокарда и др. В 2010 году были опубликованы результаты разработки системы MORGAM [186] – системы оценки суммарного риска ССО, основанного на расчете 30 биомаркеров, включая N-натрийуретический пептид, СРБ, тропонин I. Однако эти шкалы широкого применения не нашли. Существующие на сегодняшний день шкалы не учитывают такие высокозначимые факторы риска сердечно-сосудистых осложнений как параметры 48 жесткости артерий, эндотелиальной дисфункции и изменений на уровне микроциркуляторного русла. Как показано во многих исследованиях, изменения микроциркуляции могут значимо влиять на течение и прогноз сердечно-сосудистых заболеваний. Существенное прогностическое значение в оценке риска сердечно-сосудистых осложнений доказано также для таких параметров как скорость пульсовой волны, функция эндотелия. Развитие технологий в медицине дает возможность выявления новых факторов, определяющих индивидуальный сердечно-сосудистый риск. Очевидна необходимость разработки оценочной шкалы, учитывающей наиболее значимые из этих факторов, которые отражают динамику состояния сердечно-сосудистой системы пациента. Заключение к обзору литературы Анализ литературных данных демонстрирует значимость параметров макроциркуляции и микроциркуляции в развитии артериальной гипертензии и ее осложнений. Увеличение скорости пульсовой волны и нарушение функции эндотелия по результатам крупных многоцентровых исследований признаны независимыми факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений. В то же время ряд современных методов диагностики, позволяющих исследовать указанные параметры с помощью неповреждающих технологий, еще не нашли должного применения в практической медицине, в том числе и при диагностике артериальной гипертензии и количественной оценке потенциального риска сердечно-сосудистых осложнений. Внедрение современных методов оценки состояния макроциркуляции и микроциркуляции пациента с артериальной гипертензией может существенно повысить качество диагностики артериальной гипертензии, внести весомый вклад в оценку сердечно-сосудистого риска. 49 Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Пациенты и здоровые добровольцы. В исследование включено 170 человек в возрасте от 30 лет до 75 лет. Пациенты были разделены на 3 группы. Первая группа («АД вн») состояла из 40 пациентов с АД 130-139/85-89 мм рт. ст., что соответствует высокому нормальному артериальному давлению. Вторую группу («АГ») сформировали из 36 пациентов с АГ 1-2 степени (среднее САД 152,7±12 мм рт.ст.). Диагноз устанавливался в соответствии с рекомендациями Европейского общества по артериальной гипертензии, Европейского общества кардиологов 2013 года, а также Российского общества по артериальной гипертензии. Пациенты группы «АГ» к моменту включения в исследование регулярной медикаментозной терапии не получали. В третью группу включили 47 больных с АГ 1-2 степени, постоянно принимающих лечение («АГ леч»). У всех пациентов группы «АГ леч» на фоне эффективной гипотензивной терапии, включавшей ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина II, ß-адреноблокаторы, антагонисты кальция, тиазидные диуретики, были достигнуты целевые уровни АД (среднее САД 118,2±11 мм рт. ст.), которые сохранялись не менее 3 месяцев. Контрольную группу («Здоровые») составили здоровые добровольцы (n=47) без признаков патологии сердечно-сосудистой системы. Критериями исключения стало наличие клинических или инструментальных признаков симптоматической и резистентной артериальной гипертензии, признаки ишемической болезни сердца, в т.ч. перенесенного инфаркта миокарда, а также клапанные пороки сердца с выраженными нарушениями внутрисердечной гемодинамики, значимые аритмии, перенесенный инсульт, системные заболевания соединительной ткани, сахарный диабет, лихорадка любого генеза, беременность и лактация. Общая характеристика групп приведена в Таблице 2.1. 50 Таблица 2.1 Основная характеристика исследованных групп Сравнение проводилось между парами групп: «Здоровые» и «АД вн», «Здоровые» и «АГ», а также между группами «АГ» и «АГ леч». Звездочкой выделены параметры, различия между которыми достоверны с учетом поправки на множественность сравнений. Показатели и их нормальные значения Группа «Здоровые» n=47 Группа «АД вн» n=40 Группа «АГ» n=36 Группа «АГ леч» n= 47 Возраст, лет 50,2±11 50,2±8 50,8±7 53,5±7 Пол (м/ж %) Длительность течения АГ, лет 55% 68% 55% 61% - - 7,1±6,5 7,2±5,4 ИМТ, кг/м 25,3±3 26,8±4* 31,3±7* 29,7±5 Курение, % 17% 25% 17% 24% ФВ, % 63,5±2 62,8±3 61,1±6 61,2±6 Холестерин (до 6.2 ммоль/л) 6,3±0,9 6,3±0,9 5,8±0,9 6,1±0,9 ЛПНП (0-3,3 ммоль/л) 3,8±0,9 3,7±0,8 4,0±0,7 3,8±0,7 Глюкоза, (3,9-6,1 ммоль/л) 5,1±1 5,6±0,4* 5,6±0,6* 5,7±0,6 Креатинин, (до 121 мкмоль/л) 98,9±9 98,1±13 87,4±17 95,3±14 Мочевина (2,8-8,0 ммоль/л) 5,8±1 6,2±1 5,7±1 6,0±1,3 Калий (3,5-5,1 ммоль/л) 4,7±0,3 4,5±0,3 4,3±0,4 4,3±0,5 Натрий (136-145 ммоль/л) 143,1±2 143,1 ±6 142,1±3 141,8±3 2 ИМТ – индекс массы тела, ФВ% – фракция выброса ЛЖ, «АД вн» - группа пациентов с высоким нормальным давлением, «АГ» - группа пациентов с артериальным давлением, не получающих лечение, «АГ леч» - пациенты с АГ на фоне лечения. Пациентам с повышенным индексом массы тела проводилось дополнительное обследование для выявления признаков метаболического 51 синдрома (МС) в соответствии с критериями Российского общества по артериальной гипертонии [187]. Эхокардиография (ЭХОКГ). Исследование выполнено с помощью аппарата «Acuson» 128ХР/10 (Германия). Оценивалась глобальная сократимость миокарда, размеры полостей сердца, характеристики внутрисердечных потоков, а также наличие и степень гипертрофии миокарда ЛЖ [87]. Повышение массы миокарда более 170 г для женщин и более 225 г для мужчин, расценивалось как признак гипертрофии миокарда ЛЖ. Увеличению индекса массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) соответствовали значения превышающие 115 г/м2 для мужчин и более 95 г/м2 для женщин [188]. Индекс массы миокарда вычислялся как отношение расчетной массы миокарда к площади поверхности тела (по формуле Дюбуа). Всем пациентам проводилось стандартное обследование, рекомендованное для пациентов с артериальной гипертензией. Дополнительно было выполнено одномоментное комплексное исследование параметров микроциркуляции и параметров макроциркуляции, включающих спектр показателей состояния сосудистой стенки и эндотелиальной функции. Исследование параметров микроциркуляции. Для оценки состояния капиллярного русла и окружающих его тканей применялся цифровой капилляроскоп «Капилляроскан-1» компании «Новые энергетические технологии» (Россия), позволяющий получать изображения капилляров ногтевого ложа руки с 125-кратным и 450-кратным увеличением [189]. Оптическая система передает изображение на высокоскоростную CMOSкамеру (Complementary Metal-Oxide Semiconductor), матрица которой преобразует изображение в цифровой сигнал. Оцифрованное изображение поступает в 52 компьютер, где сохраняется с помощью специально разработанного программного обеспечения, позволяющего сохранять его в формате видеофайла. Программа позволяет выводить изображение на экран монитора для обработки и получения цифровых значений параметров, представляющих интерес для исследователя. Обработка первичной информации производилась с помощью специально разработанного программного обеспечения в ручном режиме по методике пошагового анализа («frame-to-frame»). Процедура проведения капилляроскопии включает 3 этапа. I этап – подготовительный. Накануне исследования испытуемые воздерживались от курения и употребления кофеинсодержащих напитков. Перед началом процедуры пациент отдыхал в положении сидя в течение 15-20 минут в условиях постоянной температуры в помещении (22-24 градуса по Цельсию). Капилляроскоп располагался на специально сконструированном столе так, чтобы рука пациента находилась на уровне сердца. Обычно капиллярный кровоток изучался в эпонихии 4-го или 3-го пальцев левой руки. Перед началом исследования всем испытуемым измерялась температура кожи исследуемого пальца c использованием термометра для кожи AND DT-635 (Рисунок 2.1). Рисунок 2.1 Измерение температуры кожи исследуемого пальца. 53 В среднем температура кожи пальца у пациентов, включенных в исследовании, составила 33,6±1,3 Сº, статистически значимых различий между группами не отмечалось. Ногтевую пластину исследуемого пальца и кутикулу обрабатывали спиртовой салфеткой. На область кутикулы наносили 1-2 капли кедрового масла (Рисунок 2.2). Рисунок 2.2 Нанесение кедрового масла на область кутикулы исследуемого пальца. Рука и палец испытуемого удобно располагались на специальном ложе капилляроскопа (Рисунок 2.3). II этап – регистрация капиллярограммы Для оценки плотности капиллярной сети регистрировали несколько видеофайлов при увеличении в 125 раз в течение 1-2 сек. Затем производили запись от 12 до 18 капиллярных петель при увеличении в 450 раз. Ш этап – обработка полученной информации Обработка первичной информации проводилась с помощью программного обеспечения капилляроскопа, позволяющего просматривать записанные 54 изображения и проводить измерения статических параметров с точностью до 1 мкм. Рисунок 2.3 Расположение руки испытуемого на специальном ложе капилляроскопа, оборудованном мягким прижимным устройством для фиксации исследуемого пальца и дополнительными приспособлениями для проведения функциональных проб. Исследование плотности капиллярной сети Оценка плотности капиллярной сети проводилась на основе изучения панорамных снимков эпонихия ногтевого ложа пальца руки при 125-кратном увеличении. Плотность капиллярной сети считалась низкой и оценивалась в 1 балл при обнаружении в поле зрения не более 7 капилляров. При выявлении 8 – 10 капилляров в поле зрения, включительно, значение плотности считалось соответствующим двум баллам. При выявлении плотность считалась высокой (3 балла). 11 и более капилляров 55 На Рисунке 2.4 представлены обзорные снимки капилляров ногтевого ложа руки, выполненные при увеличении в 125 раз. На снимке слева (2.4.А) - капиллярное русло здорового добровольца. Визуализируется не менее 11 капиллярных петель первой линии, что соответствует высокой плотности микрососудистой сети здорового человека (3 балла). На снимке 2.4.Б представлен пример снижения плотности капиллярной сети у пациента с артериальной гипертензией. Зафиксировано 6 капиллярных петель в поле зрения. Плотность капиллярной сети оценена в 1 балл. А Б Рисунок 2.4 Участки капиллярной сети при 125-кратном увеличении. Детальное исследование размеров капилляров проводилось при увеличении в 450 раз. Оценивались средние значения диаметров капилляров в артериальном (АО), переходном (ПО) и венозном (ВО) отделах. Проводилось по 2 замера в переходном отделе и по 3 измерения в артериальном и венозном отделах каждой капиллярной петли (Рисунок 2.5). 56 Рисунок 2.5 Измерение диаметров капилляров в артериальном (красные стрелки), венозном (зеленые стрелки) и переходном отделах (синие стрелки) в ручном режиме. Для оценки степени сужения капилляров использовался коэффициент ремоделирования (Кво/ао) [72], который рассчитывался как отношение средних значений диаметров венозных отделов капилляров к средним значениям диаметров артериальных отделов капилляров. Нормальным значением коэффициента ремоделирования считали 1,29±0,1. На Рисунке 2.6 представлены изображения капилляров при увеличении в 450 раз - здорового человека (А), у которого отношение средних значений венозных отделов к артериальным (Кво/ао) составило 1,31 и капилляры пациента с артериальной гипертензией (Б), коэффициент ремоделирования у которого составил 1,56. 57 А Б Рисунок 2.6 Капилляроскопическая картина ногтевого ложа пальца руки при увеличении в 450 раз. А – капилляры здорового добровольца, Б – капилляры пациента с артериальной гипертензией. Исследование размера периваскулярной зоны Размер периваскулярной зоны вычислялся с помощью программного обеспечения капилляроскопа как линейный размер от переходного отдела капиллярной петли до максимально удаленной точки окружающей капилляр ткани. В норме этот размер не превышает 110 мкм. На Рисунке 2.7 представлен пример измерения периваскулярной зоны, нормальные значения которой составляют 100 мкм (для людей моложе 40 лет) и 110 мкм для лиц старше сорока лет. Рисунок 2.7 Измерение линейного размера периваскулярной зоны. 58 Исследование скорости распространения пульсовой волны, эндотелиальной функции и артериального давления. Измерение СРПВ, ∆СРПВ, функции эндотелия, пульса и артериального давления проводилось медицинские аппаратом диагностические «Тонокард» технологии» компании (Россия). Рука «Актуальные испытуемого располагалась на уровне сердца в физиологическом положении. Манжеты закреплялись над проекцией плечевой артерии и артерий запястья (Рисунок 2.8) Рисунок 2.8 Аппарат «Тонокард» (Россия). Манжеты закреплены на руке испытуемого: большая манжета - на плече, малая – на запястье. Высокочувствительные датчики позволяют измерять колебания стенок артерий, обусловленные прохождением пульсовой волны. После того как манжеты, соединенные с датчиками, закреплены на руке, в компьютер вводится точно измеренное расстояние между ними (L). Время (∆t), за которое пульсовая волна проходит это расстояние, определяется автоматически. СРПВ вычисляется как отношение расстояние ко времени: L/∆t. На Рисунке 2.9 представлен интерфейс программы «Тонокард». Кривые характеризуют особенности пульсовых колебаний стенок артерий: зеленая линия графически отображает данные, полученные с большой манжеты, расположенной на плечевой артерии, красная – с малой (артерии запястья). 59 Программное обеспечение прибора позволяет получить автоматически рассчитанную скорость пульсовой волны с одновременной оценкой качества проведенного измерения (флюктуации). Учитывались данные, качество получения которых характеризовалось уровнем флюктуаций не выше 15%. Проводилось не менее шести проведенных последовательных измерений с автоматическим вычислением среднего. Рисунок 2.9 Интерфейс программы «Тонокард». Определена скорость пульсовой волны 6,0 м/с., пульс 63 в мин. Эндотелиальная функция (ЭФ). В 1992 году был предложен метод неинвазивной оценки функции эндотелия, основанный на изменении диаметра плечевой артерии с помощью ультразвукового датчика до и после пятиминутного пережатия [99]. Функция 60 эндотелия считается достаточной при увеличении диаметра плечевой артерии на 10% и более. Для определения эндотелиальной функции использовалась проба с пережатием аналогичная пробе Celermajer, с помощью аппарата «Тонокард». В манжете, наложенной на плечо, после записи амплитуд пульсовых волн в течение 30 сек., создавалось и удерживалось в течение 3-х минут давление, превышающее систолическое давление испытуемого на 30-40 мм рт.ст. По окончании гиперемии проводился повторный замер амплитуд пульсовых волн на артериях плеча и запястья в течение 60 сек. Функция эндотелия вычислялась как отношение значений амплитуд пульсовых волн после и до пережатия, выраженное в процентах. Одновременно с определением эндотелиальной функции проводилось измерение скорости распространения пульсовых волн на отрезке циклограммы после и до трехминутного пережатия. Их соотношение, выраженное в процентах, обозначалось как ∆СРПВ. На Рисунке 2.10 представлен график, отражающий результат определения функции эндотелия. Зеленая кривая отражает изменения амплитуд пульсовых волн на плечевой артерии, красная – на артериях запястья, фиолетовая линия – изменения скорости пульсовой волны после пережатия. Под графиком отражается результат вычислений: «Дельта СРПВ%» - изменение скорости пульсовой волны после пережатия; показатель «Дельта ампл.%» - значение функции эндотелия. Метка на зеленой кривой обозначает точку максимальной амплитуды пульсовых волн плечевой артерии после пережатия. 61 Рисунок 2.10 Графическое изображение определение функции эндотелия. Функция эндотелия в данном измерении оценена как 72,7%. ∆СРПВ составила 11,4%. Завершается исследование автоматическим трехкратным или двукратным измерением систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления и пульса на другой руке. (Рисунок 2.11). Пульсовое давление (ПАД) определялось как разность САД и ДАД. Все измерения проводились в автоматическом режиме с занесением данных в электронный протокол. 62 Рисунок 2.11 Измерение артериального давления с помощью аппарата «Тонокард». Красная кривая отражает амплитуды пульсового колебания стенок плечевой артерии. Голубая кривая характеризует давление в манжете во время измерения АД. Интегральный индекс состояния сердечно-сосудистой системы Интегральный индекс состояния сердечно-сосудистой системы разработан для количественной оценки параметров макроциркуляции и микроциркуляции у пациентов с артериальной гипертензией. Интегральный индекс состояния сердечно-сосудистой системы рассчитывался индивидуально для каждого пациента на основе трех наиболее значимых параметров микроциркуляции: величины периваскулярной зоны (ПЗ), среднего значения диаметров переходного отдела капилляров (ПО) и коэффициента ремоделирования (Кво/ао), показателей макроциркуляции: значения скорости пульсовой волны и ее динамики после пробы с пережатием (СРПВ и ΔСРПВ), значения функции эндотелия (ЭФ), уровня САД, ДАД и частоты пульса), а также индекса массы тела (ИМТ), по приведенной ниже формуле (Формула 1): 63 I 60 (4 em sm m где em m km ) , (1) — измеряемая величина параметра m, sm — средняя величина параметра m для группы «Здоровые», σm — стандартное отклонение параметра m для контрольной группы, km — весовой коэффициент для параметра m. Значения констант были выбраны для того, чтобы показатель интегрального индекса находился в диапазоне от 0 до 1000. Весовые коэффициенты km получены в дискриминантном анализе (Traditional Discriminant Analysis, ДА). Для нахождения коэффициентов в ДА использовались группы «Здоровые» и «АГ». Статистика. стандартного Статистический анализ проведен с использованием пакета статистических программ [190, 191]. Исследование достоверности различий между группами проводилось с использованием t-теста Стьюдента. Учет множественности сравнений проводился методом FDR («False Discovery rate»), так как наиболее часто используемая для учета множественности сравнений поправка Бонферрони при количестве сравнений более 10 (в нашем исследовании проведено более 50 парных сравнений) не применима. Нормальный характер распределения измеряемых параметров подтвержден с помощью теста Колмогорова-Смирнова. Однородность дисперсий оценена с помощью критерия Левена. Для параметров, распределение которых отличалось от нормального или дисперсии сравниваемых групп были неоднородны, использовался непараметрический критерий Манна-Уитни. Сравнение долей проведено с помощью z-критерия с поправкой Йейтса. Анализ взаимосвязей между измеряемыми параметрами проводился с помощью корреляционного анализа, в который были включены пациенты групп «Здоровые» и «АГ» (n=83). Для проведения регрессионного анализа взят массив данных по исследуемым параметрам в группах «Здоровые», «АД вн» и «АГ» (n=123). В качестве зависимых переменных выбраны САД и ДАД, коэффициенты регрессионного анализа отражают значимость каждого из измеряемых параметров в развитии 64 артериальной гипертензии. Данные в таблицах представлены в виде M ± m, где М – среднее значение, m – стандартное отклонение. 65 Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Как следует из Таблицы 2.1, пациенты и здоровые добровольцы были сравнимы по возрасту, полу и статусу курения. Группы «АГ» и «АГ леч» не отличались по длительности течения артериальной гипертензии. В группе «АД вн» мужчин было несколько больше (68%), в остальных группах число мужчин составило 55-61% от общего числа испытуемых. В группах «АД вн», «АГ» и «АГ леч» показатели уровня глюкозы были выше, чем в группе «Здоровые» (5,6±0,4, 5,6±0,6, 5,7±0,6 и 5,1±0,1 ммоль/л, соответственно), но во всех случаях в среднем находились в пределах нормальных значений. Допустимый уровень глюкозы венозной крови в лаборатории НЦК ОАО «РЖД» составляет 6,1 ммоль/л. Существенных различий по другим исследуемым биохимическим параметрам не обнаружено. Одним из основных критериев отбора групп был уровень артериального давления. Значимые отличия по уровню систолического артериального давления (Таблица 3.1), наблюдались в группах «АД вн» и «АГ» по сравнению со «Здоровыми» (132,6±4 мм рт. ст., 152,7±12 м рт. ст. и 110,0±7 мм рт. ст., соответственно, при р<0,0001 в обоих случаях). Среднее значение систолического артериального давления в группе пациентов, получающих лечение, было значительно ниже, чем в группе «АГ» (119,9±10 и 152,7±12, соответственно, р<0,0001) и находилось в пределах целевых значений, что свидетельствует об эффективности проводимой терапии. Пульсовое давление в группе здоровых добровольцев составило 42,3±5 мм рт.ст., в группе «АД вн» 51,2±8 мм рт. ст., достигало максимальных значений у пациентов с гипертензией (60,2±11 мм рт. ст.) и у пациентов на фоне лечения оказалось на уровне - 44,8±8 мм рт. ст. 66 Таблица 3.1 Сравнение исследуемых групп по уровню артериального давления «Здоровые» n=47 «АД вн» n=40 «АГ» n=36 «АГ леч» n= 47 Параметры макроциркуляции САД 110,0±7 132,6±4* 152,7±12* 119,9±10* ДАД 67,7±7 80,5±8* 92,6±12* 75,3±9* ПАД 42,3±5 51,2±8* 60,2±11* 44,8±8* Пульс 66,0±9 74,4±10* 74,7±11* 70,3±9 Сравнение проводилось между парами групп: «Здоровые» и «АД вн», «Здоровые» и «АГ», а также между группами «АГ» и «АГ леч». Звездочкой отмечены параметры, различия между которыми достоверны с учетом поправки на множественность сравнений. Условные обозначения: САД – систолическое артериальное давление мм рт.ст., ДАД – диастолическое артериальное давление, мм рт.ст., ПАД – пульсовое давление, мм рт.ст. «АД вн» - группа пациентов с высоким нормальным давлением, «АГ» - группа пациентов с артериальным давлением, не получающих лечение, «АГ леч» - пациенты с АГ на фоне лечения. Выявлены достоверно большие значения частоты пульса в группах «АД вн» и «АГ» по сравнению со «Здоровыми» (74,4±10 уд/мин, 74,7±11 уд/мин, 66,0±9 уд/мин, соответственно, при р<0,01). Существенных различий по уровню частоты пульса у пациентов группы «АГ леч» с группой «АГ» не обнаружено (Таблица 3.1). Эхокардиографическое исследование Результаты проведенного эхокардиографического исследования представлены в Таблице 3.2. Показатель глобальной сократимости миокарда фракция выброса (%) – во всех группах находился в пределах нормальных значений и составил в группе «Здоровые» 63,5±2%, у пациентов с высоким нормальным давлением 63,4±3%, в группе «АГ» 61,1±6% и у пациентов на фоне терапии 61,2±6 %. Статистически значимых различий между группами по этому параметру не выявлено. 67 Таблица 3.2 Сравнение ЭХОКГ-параметров в исследуемых группах «Здоровые» n=47 «АДвн» n=40 «АГ» n=36 «АГ леч» n= 47 ФВ% 63,5±2 63,4±3 61,1±6 61,2±6 КДР 5,0±0,3 5,1±0,3 5,3±0,5 5,1±0,4 ЛП 3,5±0,4 3,7±0,5 3,7±0,5 3,8±0,5 МЖП 1,03±0,1 1,13±0,1* 1,25±0,2* 1,18±0,2 ЗС 1,00±0,1 1,10±0,1* 1,21±0,2* 1,16±0,2 ММЛЖ 159,4±25 210,9±44* 264,9±78* 244,7±52 ИММ ЛЖ 84,4±12 100,8±29 124,4±30* 118,7±21 Сравнение проводилось между парами групп: «Здоровые» и «АД вн», «Здоровые» и «АГ», а также между группами «АГ» и «АГ леч». Звездочкой отмечены параметры, различия между которыми достоверны с учетом поправки на множественность сравнений. Условные обозначения: ФВ%, фракция выброса ЛЖ, КДР – конечнодиастолический размер ЛЖ, см, ЛП – передне-задний размер левого предсердия, см. МЖП – межжелудочковая перегородка, см, ЗС – задняя стенка ЛЖ, см, ММЛЖ – масса миокарда ЛЖ, г, ИММ ЛЖ – индекс массы миокарда, г/м2, «АД вн» - группа пациентов с высоким нормальным давлением, «АГ» - группа пациентов с артериальным давлением, не получающих лечение, «АГ леч» - пациенты с АГ на фоне лечения. В пределах установленных допустимых границ во всех исследуемых группах находилась величина левого предсердия и конечного диастолического размера левого желудочка. При оценке ЭХОКГ-признаков гипертрофии миокарда ЛЖ группе «АД вн» линейные размеры стенок левого желудочка и показатели массы миокарда достоверно отличались от группы «Здоровые». У пациентов с высоким нормальным давлением выявлено существенное большие по сравнению с группой «Здоровые» значения размера МЖП (1,13±0,1 и 1,03±0,1, р<0,01), задней стенки ЛЖ (1,10±0,1 и 1,00±0,1, р<0,05), массы миокарда (210,9±44 и 159,4±25, р<0,01). Индекс массы миокарда имел лишь тенденцию к увеличению. В группе «АГ», как видно из Таблицы 3.2, толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ в группе «АГ» составили 1,25±0,2 мм и 1,21±0,2 мм, соответственно, что было достоверно выше значений группы «Здоровые» (р<0,0001). Масса миокарда и индекс массы миокарда ЛЖ также значимо 68 отличались от группы «Здоровые», составляя 264,9±78 г и 124,4±30 г/м2, соответственно. Существенных различий по этим параметрам между группами «АГ» и «АГ леч» не наблюдалось. Параметры микроциркуляции Плотность капиллярной сети у пациентов с артериальной гипертензией была существенно ниже по сравнению со «Здоровыми». Как видно из Таблицы 3.3, выраженное снижение плотности капиллярной сети по сравнению со «Здоровыми» выявлено не только у пациентов с развернутой картиной артериальной гипертензии (1,6±0,6 и 2,2±0,6, при р<0,0001), но и в группе с высоким нормальным давлением (1,8±0,7 и 2,2±0,6, р<0,05). У пациентов группы «АГ леч» обнаружены более высокие значения плотности капиллярной сети, по сравнению с группой «АГ», однако, достоверности эти различия не имеют. Наиболее значимые отличия между группами выявлены по значению коэффициента ремоделирования капиллярной сети (Кво/ао). Увеличение Кво/ао отмечалось у пациентов с высоким нормальным давлением по сравнению с группой «Здоровые» (1,44±0,2 и 1,29±0,1, соответственно, р<0,0001). Еще более выраженное увеличение Кво/ао выявлено в группе «АГ» (1,50±0,2 и 1,29±0,1, соответственно, р<0,0001). Представляет интерес существенное уменьшение степени ремоделирования капилляров у пациентов группы «АГ леч» по сравнению с группой «АГ»: Кво/ао в группе «АГ леч» составил 1,40±0,1, что достоверно ниже значения Кво/ао группы «АГ» (1,50±0,2, р<0,05). Обнаружено увеличение размера периваскулярной зоны в группах пациентов группы «АГ» по сравнению со «Здоровыми» (106,8±17 и 97,2±12, р<0,05). Значимых различий по этому параметру между другими исследуемыми парами групп не выявлено. 69 Таблица 3.3 Сравнение параметров микроциркуляции в исследуемых группах «Здоровые» n=47 «АД вн» n=40 «АГ» n=36 «АГ леч» n= 47 Параметры микроциркуляции ПС 2,2±0,6 1,8±0,7* 1,6±0,6 * 1,8±0,5 К во/ао 1,29±0,1 1,44±0,2* 1,50±0,2* 1,40±0,1* ПЗ 97,2±12 104,1±20 106,8±17* 105,6±20 АО 8,9±2,6 9,6±2,9 8,9±2,0 9,5±1,3 ПО 14,1±2,7 15,2±3,9 15,2±3,1 16,0±1,0 ВО 11,5±3,3 13,7±4,5* 13,1±2,5* 13,2±1,6 Сравнение проводилось между парами групп: «Здоровые» и «АД вн», «Здоровые» и «АГ», а также между группами «АГ» и «АГ леч». Звездочкой отмечены параметры, различия между которыми достоверны с учетом поправки на множественность сравнений. Условные обозначения: ПС – плотность капиллярной сети в баллах, Кво/ао – коэффициент ремоделирования, ПЗ – периваскулярная зона, мкм, АО – артериальный отдел капилляров, мкм, ПО – переходный отдел капилляров, мкм, ВО – венозный отдел капилляров, мкм, «АД вн» - группа пациентов с высоким нормальным давлением, «АГ» - группа пациентов с артериальным давлением, не получающих лечение, «АГ леч» - пациенты с АГ на фоне лечения. Выявлено достоверное большее значение венозного отдела капилляров в группах «АГ» и «АД вн» по сравнению с контрольной группой (13,1±2,5, 13,7±4,5 и 11,5±3,3, соответственно, р<0,01). Показана тенденция к увеличению среднего размера переходного отдела капилляров в группах сравнению со «Здоровыми». Достоверных «АГ» и «АД вн» по различий средних диметров артериальных отделов капилляров между исследуемыми группами выявлено не было. У пациентов на фоне терапии по сравнению с группой «АГ» значимых изменений диаметров капилляров также не зарегистрировано. Скорость распространения пульсовой волны и функция эндотелия При анализе параметров жесткости артерий в группе пациентов с высоким нормальным давлением (Таблица 3.4) выявлено существенное более высокое 70 значение скорости пульсовой волны по сравнению со «Здоровыми» (9,8±2м/с и 7,9±1 м/с, соответственно, р<0,0001 ). В группе «АГ» СРПВ была также выше нормальных значений (10,0±2, р<0,0001). У пациентов, получающих эффективную медикаментозную терапии значения скорости пульсовой волны достоверно меньше по сравнению с группой «АГ» (9,1±2 м/с и 10,0±2, р<0,05). По параметру ∆СРПВ группа пациентов с высоким нормальным давлением не отличалась от «Здоровых» (-15,8±8% и -17,5±13%, соответственно). Выявлено значимое снижение этого параметра в группе «АГ» по сравнению со «Здоровыми» (-10,5±5, р<0,05). В группе «АГ леч» существенных различий с группой «АГ» не обнаружено. Таблица 3.4 Сравнение параметров жесткости артерий и функции эндотелия в исследуемых группах «Здоровые» n=47 «АД вн» n=40 «АГ» n=36 «АГ леч» n= 47 СРПВ 7,9±1 9,8±2* 10,0±2* 9,1±2* ∆ СРПВ -17,5±13 -15,8±8 -10,5±5* -11,3±7 ЭФ% 58,7±31 61,0±34 42,1±18 42±16 Сравнение проводилось между парами групп: «Здоровые» и «АДвн», «Здоровые» и «АГ», а также между группами «АГ» и «АГ леч». Звездочкой отмечены параметры, различия между которыми достоверны с учетом поправки на множественность сравнений. Условные обозначения: СРПВ – скорость распространения пульсовой волны, м/с, ∆СРПВ – отношение СРПВ до и после пережатия в %, ЭФ% – эндотелиальная функция. «АД вн» - группа пациентов с высоким нормальным давлением, «АГ» - группа пациентов с артериальным давлением, не получающих лечение, «АГ леч» - пациенты с АГ на фоне лечения. Функция эндотелия в группе «АГ» была ниже, чем в группе «Здоровые» (42,1±18% и 58,7±31%), однако, после введения поправок на множественность сравнений, значимость этих различий не доказана. Обратной динамики ЭФ на фоне терапии не отмечалось. Пациенты группы «АД вн» по значению функции эндотелия существенно не отличались от показателей «Здоровых». Как видно из Таблицы 2.1, во всех трех группах пациентов индекс массы тела (ИМТ) был выше, чем в группе «Здоровые» (25,3±3 кг/м2). Наибольшей 71 массой тела в среднем обладали пациенты группы «АГ» (31,3±7 кг/м2, р<0,001). Несколько меньше среднее значение ИМТ оказалось у пациентов, получающих лечение (29,7±5 кг/м2), что соответствует избыточной массе тела. Средний индекс массы тела у пациентов группы «АД вн» был ближе всего к уровню «Здоровых». Тем не менее отличия носили значимый характер (26,8±4 кг/м2, р<0,01). В группе испытуемых с высоким нормальным артериальным давлением признаков метаболического синдрома ни у кого выявлено не было. В группе «АГ» признаки МС отмечены у 17 пациентов, в группе «АГ леч» - у 20 человек. Для дальнейшего анализа группы «АГ» и «АГ леч» были разделены на подгруппы с метаболическим синдромом («АГ+МС» и «АГлеч+МС») и без метаболического синдрома («АГ без МС» и «АГлеч без МС»). Результаты сравнения различий исследуемых параметров для этих групп представлены в Таблице 3.5. Средний возраст пациентов группы «АГ+МС» составил 47,1±7 лет, что достоверно ниже, чем группы «АГ без МС» (54,0±6 лет, р<0,05), также как и среди леченых пациентов средний возраст в группе с метаболическим синдромом был ниже, чем без него (51,7±6 и 54,9±8, соответственно, р<0,05). Значимых отличий по полу и статусу курения не отмечалось. Индекс массы тела в группе «АГ без МС» составил 25,7±2 кг/м2, а в группе «АГ леч без МС» был на уровне 27,0±2 кг/м2. Таким образом, в группах пациентов без метаболического синдрома индекс массы тела в среднем соответствовал уровню избыточной массы тела. В группе с «АГ+МС» индекс массы тела зафиксирован на уровне 36,8±5 кг/м2, в группе «АГ леч + МС» оказался равным 33,7±5 кг/м2, что соответствует ожирению 1-2 степени. Как видно из Таблицы 3.5, плотность капиллярной сети в группе «АГ» не зависела от наличия метаболического синдрома и у пациентов «АГ+МС» составила 1,5±0,6 балла, у пациентов «АГ без МС» 1,6±0,6 балла, т.е. была в обоих случаях снижена и значимо не различалась. На фоне эффективного антигипертензивного лечения зафиксирована значительно более близкая к нормальным значениям плотность капиллярной сети у пациентов без 72 метаболического синдрома (1,9±0,4 балла), в отличие от пациентов группы «АГ леч+МС» (1,7±0,7 балла). Различий по плотности капиллярной сети между пациентами с артериальной гипертензией и МС, получающих антигипертензивное лечение и неполучающих терапию, не наблюдалось (1,7±0,7 и 1,6±0,6 баллов, соответственно). Коэффициент ремоделирования капиллярного русла увеличивается при повышении артериального давления независимо от наличия метаболического синдрома. Значения Кво/ао не отличаются в группах «АГ без МС» и «АГ+МС» и составляют 1,49±0,1 и 1,50±0,2, соответственно при р˃ 0,05 (Таблица 3.5). У пациентов группы «АГ леч + МС» наблюдается лишь тенденция к уменьшению ремоделирования капиллярного русла: коэффициент ремоделирования в группе «АГ леч+МС» составил 1,41±0,12, существенно не отличаясь от значения Кво/ао в группе пациентов с артериальной «АГ+МС» (1,50±0,2, при р=0,61). У гипертензией без метаболического синдрома уменьшение Кво/ао носит достоверный значимый характер: в группе «АГ леч без МС» коэффициент ремоделирования капиллярного русла составил 1,39±0,1, что достоверно меньше, чем в группе «АГ без МС» (1,49±0,1, р<0,05). Систолическое и диастолическое давление у пациентов с артериальной гипертензией без метаболического синдрома и с их сочетанием было в равной мере увеличено. Так, САД в группе «АГ без МС» было на уровне 151,9±13 мм рт.ст., в группе «АГ+МС» оказалось равным 153,0±12 мм рт.ст. (р˃0 ,05). Диастолическое давление в группе «АГ без МС» составило 90,0±7 мм рт.ст., в группе «АГ+МС» зафиксировано на уровне 95,5±10 мм рт.ст. (р˃0 ,05). На фоне терапии значения САД и ДАД достоверно снижались вне зависимости от наличия метаболического синдрома, т.е. антигипертензивное лечение в обеих подгруппах было эффективным. При рассмотрении зависимости пульса от наличия метаболического синдрома выявлено явное увеличение частоты сердечных сокращений в группе «АГ+МС» по сравнению с группой «АГ без МС» (79,4±13 и 70,5±11, р<0.05). Но и снижение пульса у пациентов с сочетанием артериальной гипертензии и 73 метаболического синдрома было более выраженным. В группе «АГ леч+МС» выявлено достоверное снижение пульса по сравнению с группой «АГ+МС» (79,4±13 и 70,7±9 уд./мин, р<0.05), в то время как уменьшение пульса на фоне лечения у пациентов с АГ без МС было незначимым (70,0±8 и 70,5±11 уд./мин, р>0.05). Наличие метаболического синдрома не оказывало влияния на увеличение скорости пульсовой волны в группе «АГ». Значения СРПВ пациентов с «АГ без МС» и «АГ+МС» не отличались (10,0±2 м/с и 10,0±1 м/с, соответственно, при р>0,05). Сравнение данных пациентов групп «АГлеч+МС» и «АГ+МС» демонстрирует значимые различия (8,7±2 м/с и 10,0±1 м/с, соответственно, при р<0,05), чего не наблюдается при сопоставлении пар групп «АГ леч без МС» и «АГ без МС» (9,4±2 м/с и 10,0±2 м/с, р>0,05). В подгруппах с артериальной гипертензией без МС («АГ без МС» и АГ леч без МС) среднее значение функции эндотелия не отличается от «Здоровых» (53,5±27%, 46,8±18%, и 58,7±31%, соответственно). Существенные различия имеются только при сравнении значений ЭФ в группах «АГ+МС» и здоровых добровольцев. В группах с метаболическим синдромом имеется четкая тенденция к снижению ЭФ по сравнению с аналогичными группами без МС. Эндотелиальная функция в среднем составила в группе «АГ+МС» 29,3±16% и «АГ леч+МС» 35,7±14%. При анализе эхокардиографических параметров обращает на себя внимание комплекс показателей, характеризующих наличие гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ). В группе «Здоровые» толщина межжелудочковой перегородки (МЖП) в среднем составила 1,03±0,1 мм, задней стенки ЛЖ (ЗСЛЖ) – 1,00±0,1 мм, масса миокарда ЛЖ (ММЛЖ) не превышала нормальных значений и оказалась равной 159,4±25 г, и индекс массы миокарда (ИММ ЛЖ)– 84,4±12 г/м2. Несмотря на имеющиеся различия по параметрам МЖП, ЗСЛЖ, ММЛЖ и ИММ ЛЖ в группами «АГ без МС» (1,15±0,1 мм, 1,11±0,1мм, 217,4±51 г и 111,7±27 г/м2), и «Здоровыми» (р<0,05), признаков гипертрофии миокарда ЛЖ в группе «АГ без МС» не отмечалось. 74 Гипертрофия миокарда ЛЖ выявлена в группе пациентов, у которых АГ сочетается с МС; различия между подгруппами «АГ+МС» и «АГ без МС» носят значимый характер (Таблица 3.5). 75 Таблица 3.5 Сравнение пациентов группы «Здоровые», «АГ» и «АГ леч» после разделения на подгруппы с метаболическим синдромом и без него «Здоровые» «АГ без МС» «АГ+МС» «АГ леч без МС» «АГ леч+МС» n=47 n=19 n=17 n= 27 n=20 Возраст, годы 50,2±11 54,0±6 47,1±7* 54,9±8 51,7±6* Пол (м/ж), % 55% 58% 53% 63% 60% Курение, % 17% 11% 24% 26% 21% ИМТ 25,3±3 25,7±2 36,8±5* 27±2 33,7±5 Параметры макроциркуляции САД 110,0±7 151,9±13* 153,5±12 119,6±10* 120,3±10* ДАД 67,7±7 90,0±7* 95,5±10 76,5±9* 73,5±7* Пульс 66,0±9 70,5±11 79,4±13* 70,0±8 70,7±9* ПАД 42,3±5 51,2±8* 58,0±11 43,0±9* 47,1±86* СРПВ 7,9±1 10,0±2* 10,0±1 9,4±2 8,7±2* ∆ СРПВ -17,5±13 -15,1±9 -5,3±5 -14,2±7 -7,4±6 ЭФ% 58,7±31 53,5±27 29,3±16 46,8±18 35,7±14 Параметры микроциркуляции ПЗ 97,2±12 104,3±18 109,5±15 100,8±21 112,1±20 ПО 14,1±3 15,0±3 15,3±3 15,2±3 17,1±3 К во/ао 1,29±0,1 1,49±0,1* 1,50±0,2 1,39±0,1* 1,41±0,12 ПС 2,2±0,6 1,5±0,6* 1,6±0,6 1,9±0,4* 1,7±0,7 Эхокардиографические характеристики ФВ% 63,5±2 62,1±6 60,3±6 62,0±6 60,1±5 МЖП 1,03±0,1 1,15±0,1* 1,34±0,2* 1,15±0,2 1,24±0,1 ЗС 1,00±0,1 1,11±0,1* 1,30±0,1* 1,10±0,3 1,23±0,1 КДР 5,0±0,3 5,1±0,6 5,4±0,4 5,0±0,4 5,1±0,3* ММ ЛЖ 159,4±25 217,0±51* 308,3±74* 229,9±66 269,1±42 ИММ ЛЖ 84,4±12 111,7±27* 136,1±29* 113,1±22 127,2±19 ЛП 3,5±0,4 3,6±0,3 3,9±0,2 3,6±0,3 4,0±0,6 Сравнение проводилось между парами групп: «Здоровые» и «АГ без МС», «АГ без МС» и «АГ+МС», «АГ без МС и АГ леч без МС», а также между группами «АГ+МС» и «АГ леч+МС». Звездочкой отмечены параметры, различия между которыми достоверны с учетом поправки на множественность сравнений. Условные обозначения: ИМТ - индекс массы тела, кг/м2, САД – систолическое артериальное давление, мм рт.ст, ДАД – диастолическое артериальное давление, мм рт.ст., ПАД – пульсовое давление, мм рт.ст., СРПВ – скорость распространения пульсовой волны, м/с, ∆ СРПВ – отношение СРПВ до и после пережатия в %, ЭФ% – эндотелиальная функция, ПЗ – периваскулярная зона, мкм, ПО – переходный отдел капилляров, мкм, Кво/ао – коэффициент ремоделирования капиллярной сети, ПС – плотность капиллярной сети, баллы, ФВ% - фракция выброса левого желудочка, МЖП – межжелудочковая перегородка, см, ЗС – задняя стенка ЛЖ, см, КДР – конечный диастолический размер левого желудочка, см, ММ ЛЖ – масса миокарда ЛЖ, г, ИММ ЛЖ – индекс массы миокарда ЛЖ, г/м2, «АД вн» - группа пациентов с высоким нормальным давлением, «АГ» - группа пациентов с артериальным давлением, не получающих лечение, «АГ леч» - пациенты с АГ на фоне лечения. 76 Корреляционный анализ При проведении корреляционного анализа (Таблица 3.6), наиболее сильные связи выявлены между параметрами, характеризующими артериальное давление и признаки гипертрофии миокарда ЛЖ. Коэффициент корреляции (r) для систолического артериального давления и толщины стенок ЛЖ составил 0,83, для САД и ММЛЖ 0,76, САД и ИММ ЛЖ 0,72. Корреляционные связи параметров ГЛЖ и ДАД были несколько слабее. Коэффициент r, характеризующий взаимосвязь ДАД и МЖП составил 0,72, ДАД и ЗС ЛЖ 0,66, ДАД и ММЛЖ 0,62, ДАД и ИММ ЛЖ 0,57. Выявлена положительная корреляционная связь пульсового давления с признаками ГЛЖ. Коэффициент корреляции (r) для ряда параметров ГЛЖ и значения ПАД был выше, чем для уровня диастолического давления. Значение r для ПАД и ЗС ЛЖ составило 0,75, для ПАД и ИММ ЛЖ 0,64. Обнаружена положительная связь индекса массы тела с уровнем артериального давления. Коэффициент корреляции для САД, ДАД с индексом массы тела оказался равным 0,64, 0,58 и 0,63, соответственно. Корреляция индекса массы тела с признаками гипертрофии миокарда ЛЖ, размерами левых отделов сердца также была положительной и характеризовалась коэффициентом корреляции для МЖП 0,84, для ЗСЛЖ 0,82, ММ ЛЖ 0,86 и для ИММ ЛЖ 0,82. Показана отрицательная обратная связь индекса массы тела и функции эндотелия (r= —0,61). Таблица 3.6 Результаты корреляционного анализа исследуемых параметров в группах «АГ» и «Здоровые» (n=83). (Красным выделены корреляции, достоверность которых соответствует значению р<0,05) ПЗ АО ПО ВО Кво/ао ПЗ 1,0 0,31 0,49 0,41 0,27 АО 0,31 1,0 0,70 0,90 ПО 0,49 0,70 1,0 ВО 0,41 0,90 Кво/ао 0,27 СКК -0,16 ПС СКК ПС ИМТ ФВ СРПВ ∆СРПВ ЭФ САД ДАД Пульс ПАД МЖП ЗС КДР ММ ИММ -0,16 -0,19 0,29 -0,05 0,32 0,15 -0,37 0,44 0,55 0,08 0,11 0,42 0,34 0,12 0,42 0,40 -0,32 0,26 -0,09 0,27 -0,25 0,49 0,52 -0,51 0,14 0,16 -0,22 0,05 0,10 0,13 0,06 0,27 0,31 0,80 0,19 -0,21 -0,27 0,29 0,11 0,57 0,32 -0,56 0,40 0,43 -0,02 0,20 0,38 0,32 -0,07 0,32 0,28 0,80 1,0 0,10 0,02 -0,18 0,45 -0,25 0,72 0,54 -0,78 0,45 0,48 -0,00 0,22 0,35 0,39 0,10 0,45 0,46 -0,32 0,19 0,10 1,0 -0,52 -0,05 0,32 0,21 0,36 -0,08 -0,50 0,64 0,69 0,53 0,31 0,53 0,53 0,03 0,34 0,26 0,26 -0,21 0,02 -0,52 1,0 0,62 -0,23 -0,18 -0,29 0,37 0,20 -0,43 -0,47 0,06 -0,19 -0,43 -0,31 0,05 -0,27 -0,11 -0,19 -0,09 -0,27 -0,18 1,0 -0,46 0,15 -0,27 0,29 1,0 -0,15 0,36 -0,02 0,28 -0,39 -0,39 0,24 -0,24 -0,55 -0,42 -0,29 -0,51 -0,40 0,28 -0,61 0,64 0,58 -0,15 0,46 0,84 0,82 0,86 0,82 -0,05 0,62 0,27 0,29 0,45 0,32 -0,23 -0,46 -0,05 -0,25 0,11 -0,25 0,21 -0,18 0,15 -0,15 1,0 -0,20 -0,48 0,13 -0,25 0,04 -0,20 -0,56 -0,08 -0,26 -0,13 -0,35 -0,40 СРПВ 0,32 0,49 0,57 0,72 0,36 -0,29 -0,27 0,36 -0,20 1,0 0,44 -0,75 0,54 0,66 0,13 0,14 0,31 0,31 0,05 0,35 0,31 ∆СРПВ 0,15 0,52 0,32 0,54 -0,08 0,37 -0,02 0,28 -0,48 0,44 1,0 -0,47 0,37 0,23 0,25 0,41 0,35 0,47 0,43 0,51 0,61 ЭФ -0,37 -0,51 -0,56 -0,78 -0,50 0,20 0,28 -0,61 0,13 -0,75 -0,47 1,0 -0,64 -0,71 -0,31 -0,27 -0,59 -0,59 -0,27 -0,55 -0,51 САД 0,44 0,64 -0,25 0,54 0,37 -0,64 1,0 0,89 0,23 0,75 0,83 0,83 ИМТ ФВ 0,14 0,40 0,45 0,64 -0,43 -0,39 0,43 0,75 0,34 0,76 0,72 ДАД 0,55 0,16 0,48 0,69 -0,47 -0,39 0,58 0,04 0,66 0,23 -0,71 0,89 1,0 0,19 0,37 0,72 0,66 0,26 0,62 0,57 пульс 0,08 -0,22 -0,02 -0,00 0,53 0,06 0,24 -0,15 -0,20 0,13 0,25 -0,31 0,23 0,19 1,0 0,20 0,05 0,14 -0,30 0,01 0,03 ПАД 0,11 0,05 0,20 0,22 0,31 -0,19 -0,24 0,46 -0,56 0,14 0,41 -0,27 0,75 0,37 0,20 1,0 0,64 0,75 0,32 0,64 0,64 МЖП 0,42 0,10 0,38 0,35 0,53 -0,43 -0,55 0,84 -0,08 0,31 0,35 -0,59 0,83 0,72 0,05 0,64 1,0 0,95 0,68 0,91 0,86 ЗС 0,34 0,13 0,32 0,39 0,53 -0,31 -0,42 0,82 -0,26 0,31 0,47 -0,59 0,83 0,66 0,14 0,75 0,95 1,0 0,68 0,95 0,92 КДР 0,12 0,06 -0,07 0,10 0,03 0,05 -0,29 0,75 -0,13 0,05 0,43 -0,27 0,34 0,26 -0,30 0,32 0,68 0,68 1,0 0,71 0,74 ММ 0,42 0,27 0,32 0,45 0,34 -0,27 -0,51 0,86 -0,35 0,35 0,51 -0,55 0,76 0,62 0,01 0,64 0,91 0,95 0,71 1,0 0,98 0,40 0,31 0,28 0,46 0,26 -0,11 -0,40 0,82 -0,40 0,31 0,61 -0,51 0,72 0,57 0,03 1,0 ИММ 0,64 0,86 0,92 0,74 0,98 Условные обозначения: ПЗ – периваскулярная зона, АО – артериальный отдел, ПО – переходный отдел, ВО – венозный отдел,Кво/ао – коэффициент ремоделирования, СКК – скорость капиллярного кровотока, ПС – плотность капиллярной сети, ИМТ – индекс массы тела, ФВ%, - фракция выброса ЛЖ, СРПВ – скорость распространения пульсовой волны, ЭФ – эндотелиальная функция, САД – систолическое артериальное давление, ДАД – диастолическое артериальное давление, ПАД – пульсовое давление, МЖП – межжелудочковая перегородка, ЗС – толщина задней стенки ЛЖ, КДР – конечно-диастолический размер ЛЖ, ММ – масса миокарда ЛЖ, ИММ – индекс массы миокарда. 78 Найдена положительная взаимосвязь между коэффициентом ремоделирования и показателями АД: для САД значение r составило 0,64, для ДАД 0,69. Кво/ао оказался прямо связан с толщиной межжелудочковой перегородки (r=0,53) и задней стенки ЛЖ (r=0,53). Коэффициент ремоделирования положительно связан также с частотой пульса (r=0,53). Скорость капиллярного кровотока оказалась связанной только с параметрами микроциркуляции: кроме отрицательной связи с Кво/ао продемонстрирована положительная связь с плотностью капиллярной сети (r=0,62), т.е. чем меньше плотность капилляров, тем меньше скорость капиллярного кровотока. Интересны обнаруженные данные о взаимосвязи размеров различных отделов капилляров. Корреляционный анализ показал наличие сильных положительных зависимостей между артериальным, венозным и переходным отделами капилляров при артериальной гипертензии (r=0,70-0,90). Диаметры капилляров прямо не зависели от показателей артериального давления. Продемонстрированы тесные положительные связи диаметров АО, ВО и ПО с параметрами жесткости артерий и отрицательные с функцией эндотелия. Значимый параметр микроциркуляции - размер периваскулярной зоны – оказался связан положительной корреляционной связью с диастолическим давлением (r= 0,55). Выявлена обратная корреляция между СРПВ и эндотелиальной функцией (─0,75). Скорость пульсовой волны значимо связана с показателями артериального давления: коэффициент корреляции (r) для САД составил 0,54, ДАД 0,66. Скорость пульсовой волны прямо коррелирует с размером венозных отделов капилляров и с увеличением коэффициента ремоделирования. Эндотелиальная функция значимо ухудшается при повышении САД (r= ─0,6), ДАД (r= ─0,7), а также, обратно связана с СРПВ (-0,7). Обнаружена отрицательная корреляция между ЭФ и параметрами гипертрофии ЛЖ: для МЖП r=-0,59, для ЗС ЛЖ -0,59, для ММЛЖ -0,55,для ИММ ЛЖ -0,51. Снижение функции эндотелия сопровождается изменениями на уровне микроциркуляции и проявляется в 79 увеличении размеров переходного и венозного отделов капилляров: значение r для САД и ПО составило -0,56, для ЭФ и ВО -0,72. Регрессионный анализ Регрессионный анализ проведен для выявления наиболее значимых параметров в формировании артериального давления, отдельно для САД и ДАД. Для проведения регрессионного анализа взят массив данных по исследуемым параметрам в группах «Здоровые», «АД вн» и «АГ» (n=123). В Таблице 3.7 приведены стандартизованные и частные коэффициенты корреляции, полученные в регрессионном анализе. С помощью частных коэффициентов корреляций оценивают вклад независимой переменной, скорректированный относительно вклада других независимых переменных, в формирование зависимой переменной. Таблица 3.7 Частные коэффициенты регрессионного анализа и уровни их значимости в формировании параметров САД и ДАД Выделены значения коэффициентов корреляции, значимость которых достоверны с учетом поправки на множественность сравнений. Коэффициенты САД Коэффициенты ДАД ПЗ 0,096 0,121 ПО -0,017 0,025 Кво/ао 0,295* 0,267* ИМТ 0,317* 0,266* СРПВ 0,402* 0,388* ЭФ -0,139 -0,288* Пульс 0,063 0,140 Условные обозначения: ПЗ – периваскулярная зона, ПО – переходный отдел капилляра, Кво/ао – коэффициент ремоделирования, ИМТ – индекс массы тела, СРПВ – скорость распространения пульсовой волны, ЭФ% – эндотелиальная функция, САД – систолическое артериальное давление мм рт.ст., ДАД – диастолическое артериальное давление, мм рт.ст. 80 Наиболее весомый вклад в формирование повышенного систолического артериального давления вносили следующие параметры: скорость пульсовой волны, коэффициент ремоделирования капиллярного русла и индекс массы тела. В формировании диастолического артериального давления, как и систолического давления, значимую роль играют параметры СРПВ, Кво/ао и ИМТ, а также функция эндотелия. Вклад эндотелиальной дисфункции в формировании систолического артериального давления близок к значимому. Дискриминантный анализ Дискриминантный анализ полученных данных позволил выявить вклад каждого из исследуемых параметров в разделение групп пациентов с артериальной гипертензией и здоровых добровольцев. В Таблице 3.8 приведены стандартизованные коэффициенты дискриминантной функции и уровни их значимости. Стандартизованные коэффициенты, полученные в дискриминантном анализе, использовались в качестве весовых коэффициентов k при расчете индекса состояния сердечно-сосудистой системы (формула 1). 81 Таблица 3.8 Стандартизованные коэффициенты дискриминантной функции и уровни их значимости Дискриминантный анализ проведен для разделения групп «Здоровые» и «АГ». Жирным красным шрифтом выделены параметры, где р<0.05 Измеряемые параметры p -уровень Km ПЗ 0,11 0,240 ПО 0,55 -0,014 К во/ао 0,003 0,425 ИМТ 0,001 0,200 СРПВ 0,034 0,264 ΔСРПВ 0,37 -0,283 ЭФ 0,62 0,084 САД <<0,0001 0,842 ДАД 0,59 0,213 Частота пульса 0,91 -0,031 Условные обозначения: ПЗ – периваскулярная зона, ПО – переходный отдел капилляра, Кво/ао – коэффициент ремоделирования, СРПВ – скорость распространения пульсовой волны, ЭФ – функция эндотелия, САД – систолическое артериальное давление, ДАД – диастолическое артериальное давление; р - уровень значимости параметра, km - стандартизованные коэффициенты дискриминантной функции. Расчет чувствительности и специфичности коэффициента ремоделирования капиллярного русла и скорости распространения пульсовой волны у пациентов с артериальной гипертензией Проведен расчет информативности коэффициента ремоделирования капиллярного русла и скорости распространения пульсовой волны в диагностике артериальной гипертензии. Расчет проведен в соответствии с общепринятыми формулами (Гланц С., 1999) [191]. 82 Чувствительность расчитывалась как доля истинно положительных случаев, которые были правильно идентифицированы тестом, т.е. как отношение числа выявленных случаев патологических значений исследуемого параметра к общему числу обследованных пациентов с артериальной гипертензией. Специфичность рассчитывалась как доля истинно отрицательных случаев, которые были правильно идентифицированы тестом, т.е. отношение числа испытуемых с нормальными значениями исследуемого параметра к общему числу обследованных здоровых добровольцев. Как видно ремоделирования из Таблицы капиллярного 3.9 чувствительность русла распространения пульсовой волны составила коэффициента 64,9%, скорости 69,7%. Оба показателя обладают очень высокой специфичностью – 98,7% и 81,4%, соответственно. Таблица 3.9 Чувствительность и специфичность коэффициента ремоделирования, скорости распространения пульсовой волны у пациентов с артериальной гипертензией Чувствительность Специфичность Коэффициент ремоделирования капиллярного русла 64,9% 98,7% Скорость распространения пульсовой волны 69,7% 81,4% 83 Коэффициент ремоделирования капиллярного русла как ранний маркер артериальной гипертензии Исследование показало, что среднее значение коэффициента ремоделирования капиллярного русла в группе лиц с высоким нормальным давлением существенно выше, чем в группе здоровых добровольцев. Проведен расчет частоты выявления повышенного коэффициента ремоделирования капиллярного русла у лиц с высоким нормальным давлением. Полученные данные сопоставлены с частотой выявления в этой же группе повышенного индекса массы миокарда левого желудочка. Результаты расчетов приведены в Таблице 3.10 Таблица 3.10 Частота выявления повышения коэффициента ремоделирования и повышения индекса массы миокарда левого желудочка у лиц с высоким нормальным давлением и пациентов с артериальной гипертензией Пациенты с высоким нормальным давлением Пациенты с артериальной гипертензией 1-2 ст. Увеличение коэффициента ремоделирования 55,0% 65% Увеличение индекса массы миокарда ЛЖ 17,9% 59% Изучаемый параметр У лиц с высоким нормальным давлением частота выявления увеличенного коэффициента ремоделирования существенно больше, чем частота обнаружения гипертрофии миокарда левого желудочка (55,0% и 17,9%, соответственно). У пациентов с артериальной гипертензией 1-2 степени увеличение коэффициента ремоделирования капиллярного русла было выявлено в 65% случаев, тогда как 84 гипертрофия миокарда левого желудочка отмечалась у 59% пациентов. Т.е. увеличение коэффициента ремоделирования капиллярного русла является более ранним признаком развивающейся АГ, чем гипертрофия миокарда ЛЖ. Интегральный индекс состояния сердечно-сосудистой системы На основании результатов комплексного инструментального исследования параметров микро- и макроциркуляции каждому пациенту был рассчитан индекс состояния сердечно-сосудистой системы. Пример расчета индекса состояния сердечно-сосудистой системы. Испытуемый К., 45 лет, группа «Здоровые», индекс массы тела 23 кг/м2. Медикаментозной терапии не получает. При исследовании микроциркуляции крови ногтевого ложа пальца руки пациента К. выявлено: периваскулярная зона (ПЗ) – 82,6 мкм, диаметр переходного отдела капилляров (ПО) – 14,2 мкм, коэффициент ремоделирования капиллярного русла (Кво/ао) – 1,23. При вазографии скорость пульсовой волны (СРПВ) оказалась на уровне 8,2 м/с, ∆СРПВ (-)11,5 %, эндотелиальная функция (ЭФ) составила 58,8%. Артериальное давление зафиксировано на уровне - 118/71 мм рт. ст. Частота сердечных сокращений составила 64 уд./мин. Интегральный индекс состояния ССС пациента К. составил 252 усл. ед.. Значение индекса состояния ССС для данного пациента находится в пределах диапазона группы «Здоровые». Для расчета индекса состояния ССС использована формула 1. В качестве весовых множителей приняты стандартизованные коэффициенты, полученные в дискриминантом анализе (Таблица 3.8). С целью упрощения вычислений в клинической практике был разработан «Калькулятор индекса состояния сердечно-сосудистой системы» с использованием программы Excel 2007. Для расчета индекса интегрального состояния сердечно-сосудистой системы достаточно ввести точно измеренные 85 параметры макроциркуляции и микроциркуляции в соответствующие графы программы. Результат расчетов появляется в колонке «Индекс» автоматически (Рисунок 3.1). Рисунок 3.1 Интерфейс программы «Калькулятор индекса состояния сердечно-сосудистой системы». Условные обозначения: ПЗ – периваскулярная зона, ПО – переходный отдел капилляров, Кво/ао – коэффициент ремоделирования капиллярной сети, ИМТ – индекс массы тела, СРПВ – скорость распространения пульсовой волны, ЭФ – функция эндотелия, САД – систолическое давление, ДАД – диастолическое давление, коэф. стан. – стандартизованные коэффициента дискриминантной функции. На Рисунке 3.2 отображен график функции оценки плотности распределения интегрального индекса состояния сердечно-сосудистой системы для всех исследуемых групп. Функция оценки плотности (ФОП) – способ представления данных, являющийся аналогом гистограммы [192]. Для наглядности по оси ординат результаты расчетов индекса представлены в условных единицах. состояния сердечно-сосудистой системы 86 Рисунок 3.2 Распределение индекса состояния сердечно-сосудистой системы в группах «Здоровые» (синяя кривая), «АД вн» (розовая кривая), «АГ» (красная кривая) и «АГ леч» (зеленая кривая). По оси асбцисс отложены значения индекса состояния ССС от 0 до 1000 усл.ед. По оси ординат, выбранные для удобства анализа, относительные единицы. Для группы «Здоровые» график ФОП расположен в левой части диапазона и значение индекса в среднем составляет 240±60 усл. ед. В группе пациентов с артериальной гипертензией 1-2 степени среднее значение индекса оказалось равным 688±96 усл.ед. График функции оценки плотности распределения индекса состояния ССС для этой группы занимает правую часть графика. Графики ФОП, характеризующие пациентов, отнесенных к группам «АД вн» и «АГ леч», находятся в центральной части диапазона и средние значения индекса в этих группах составляют 499±73 и 384±123 усл.ед., соответственно. 87 Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ Параметры микроциркуляции. В числе наиболее информативных показателей микроциркуляции при артериальной гипертензии оказались параметры плотности капиллярной сети и коэффициент ремоделирования капиллярного русла. У пациентов с артериальной гипертензией плотность капиллярной сети достоверно снижается по сравнению со здоровыми добровольцами. Вероятной причиной снижения количества капилляров на единицу площади принято считать активацию симпатоадреналовой системы, вызывающую сужение высокочувствительных к симпатическим влияниям прекапиллярных артериол [193-195]. Артериальные отделы капилляров, являясь продолжением артериол, также уменьшаются в диаметре. Следствием может быть снижение объема капиллярного кровотока вплоть до его полного прекращения в отдельно взятых капиллярах. Диаметр капилляров в области ногтевого ложа по результатам наших исследований по мере удаления от артериолы постепенно увеличивается, достигая к переходному отделу наибольшего. Диаметр венозного отдела капилляра меньше артериального. В Таблице 4.1 представлены результаты морфометрических исследований разных отделов капилляров ногтевого ложа у здоровых добровольцев, включенных в наше исследование, и данные, полученные в трех ранее проведенных другими авторами работах [196-198]. Средние размеры артериального, переходного и венозного отделов в контрольной группе нашего исследования оказались сравнимыми с данными других авторов. При анализе параметров микроциркуляции рассчитывался коэффициент ремоделирования (Кво/ао) как отношение средних диаметров венозных отделов капилляров к артериальным. Термин «коэффициент ремоделирования» является условным. В тех случаях, когда отношение венозных отделов к артериальным превышает 1,39, Кво/ао действительно отражает ремоделирование капиллярного русла. Однако, для удобства, в тексте работы термин «коэффициент 88 ремоделирования» используется для выражения соотношения диаметров венозного и артериального отдела капиллярных петель, в том числе и в случаях, когда это соотношение не нарушено. Таблица 4.1 Размеры различных отделов капилляров и значение коэффициента ремоделирования капиллярного русла здоровых добровольцев, полученные разными авторами при капилляроскопии ногтевого ложа руки Результаты Brülisauer Machler Jacobs настоящего M., Bollinger F. M. исследования A. (1982) (1987) (2014) (1991) N=47 n=11 N=12 n=25 8,9±2,6 12,3±2,9 10,8±3,0 12,9±1 Переходный отдел, мкм 14,1±2,7 18,5±5,4 *** 16,9±2,1 Венозный отдел, мкм 11,5±3,3 13,3±3,5 1,29 1,08 Параметры Артериальный отдел, мкм 12,1±2,7 15,8±1,8 Коэффициент ремоделирования 1,12 1,22 капиллярного русла На основании данных о диаметрах артериальных и венозных отделов капиллярных петель здоровых добровольцев, включенных в исследования Brülisauer M. et al. (1991), Machler F. et al. (1982) и Jacobs M. (1987) нами был рассчитан коэффициент ремоделирования капиллярной сети. Кво/ао здоровых добровольцев в этих работах составил 1,08; 1,12 и 1,22, соответственно, а в нашем исследовании был равным 1,29±0,1. Как показывают расчеты, во всех 89 приведенных работах диаметр венозных отделов капилляров превышал диаметры артериальных отделов. Некоторые различия в значениях коэффициента ремоделирования вероятнее всего связаны с тем, что в указанных работах при капилляроскопии использовалась техника, не позволяющая создавать достаточное увеличение исследуемого объекта. Кроме того число здоровых добровольцев, включенных в первые два исследования было небольшим: 11 и 12 человек. Результаты расчета коэффициента ремоделирования капиллярной сети в третьем из приведенных исследований (Jacobs M. et al., 1987), где число участников составило 25 человек, наиболее близки к нашим. Полученные коэффициента нами результаты ремоделирования свидетельствуют (Кво/ао) у пациентов об с увеличении артериальной гипертензией 1-2 степени. Увеличение коэффициента ремоделирования может быть обусловлено не только уменьшением диаметров артериальных отделов капиллярных петель, но и увеличением диаметра венозных отделов капилляров. У пациентов группы «АГ» выявлено достоверное увеличение средних диаметров венозных отделов капилляров. Сходные результаты получены Федоровичем А.А. (2008), который считает, что расширение венозных отделов капилляров во многом обусловлено повышением венулярного давления [199]. Имеются литературные данные, объясняющие повышение венулярного давления и расширение венозных отделов капилляров сужением посткапиллярных венул. В результате венулярной вазоконстрикции, вызванной активацией симпатоадреналовой системы, опосредованно через a-адренорецепторы [82, 200] увеличивается постнагрузка, расширяются венозные и переходные отделы капилляров. Показана тесная положительная корреляционная связь между изменениями диаметров всех отделов капилляров при артериальной гипертензии. Изменение диаметров капилляров вероятнее всего является результатом баланса между вызванным симпатическими влияниями: сужением «вышележащих» прекапиллярных артериол и расширением «нижележащих» посткапиллярных венул, а также степенью отечности периваскулярной зоны, создающей внешний сравнительно 90 плотный «каркас», в котором находится капилляр. Связь увеличения диаметров капилляров с уровнем артериального давления характеризуется коэффициентом корреляции 0,40-0,48, т.е. является близкой к значимой. Размер периваскулярной зоны отражает степень отечности окружающей капилляр ткани. Исследование выявило достоверное увеличение периваскулярной зоны у пациентов группы «АГ». В капиллярах нет гладкомышечных клеток, но в эндотелиальных клетках, которые образуют капилляры, обнаружено наличие сократительного аппарата, включающего актин и миозин, а также связанные с ними ферментные системы регуляции. Сокращение осуществляется по Са+2зависимому пути, что приводит к открытию межклеточных пространств и повышенному порообразованию [201], через которые происходит усиленный выход жидкости в периваскулярное пространство. Вероятно, именно этот механизм лежит в основе повышения гидрофильности периваскулярной зоны, что обусловливает ее отечность и проявляется увеличением линейного размера. Корреляционный анализ показал обратную зависимость коэффициента ремоделирования и скорости капиллярного кровотока, т.е. при артериальной гипертензии происходит не только сужение артериальных и расширение венозных отделов капиллярного русла, но и замедление внутрикапиллярного тока крови. Можно предположить, что сужение посткапиллярных венул и снижение скорости капиллярного кровотока способствует повышению внутрикапиллярного давления и создает условия для повышенного выхода плазмы в интерстициальное пространство [82, 200]. При проведении корреляционного анализа выявлена положительная связь размера периваскулярной зоны с уровнем диастолического давления (r=0,55). На основании исследования капиллярного кровотока с помощью лазерной допплеровской флоуметрии высказано предположение о том, что отечность окружающей капилляр ткани увеличивает жесткость микрососудов, которая в свою очередь приводит к росту общего периферического сопротивления и повышению диастолического давления [202]. 91 Коэффициент ремоделирования капиллярного русла оказался тесно связан с уровнем артериального давления. Обнаружена положительная корреляционная связь коэффициента ремоделирования капиллярного русла с САД, ДАД и пульсовым давлением. Подтверждены ранее полученные данные об увеличении Кво/ао при повышении АД [72]. В литературе имеются данные об особенностях структурной перестройки сосудов конъюнктивы глаза у людей с различным уровнем артериального давления [203-206]. В работах Михайлова П.В. и соавт. (2011) предложено рассчитывать такой показатель как артериоло-венулярное соотношение как отношение средних диаметров артериол к среднему диаметру венул. Выявлено статистически достоверное уменьшение артериоло-венулярного соотношения при увеличении артериального давления, обусловленное, прежде всего, уменьшением диаметров артериол. В проведенном нами регрессионном анализе также показана значимая связь повышения коэффициента ремоделирования с уровнем систолического и диастолического артериального давления. Степень увеличения коэффициента ремоделирования не зависит от массы тела пациентов. Показано, что Кво/ао увеличивается лишь под влиянием повышения артериального давления: в равной степени при наличии метаболического синдрома и без него. Увеличение коэффициента ремоделирования может быть подвергнуто обратному развитию, по крайней мере, у пациентов с начальными стадиями артериальной гипертензии. По нашим данным, у пациентов с артериальной гипертензией 1-2 степени, достигших на фоне лечения целевого уровня артериального давления и удерживающих этот уровень не менее 3-х месяцев, коэффициент ремоделирования капиллярного русла достоверно уменьшается. Можно предположить, что на фоне лечения снижается активность симпатоадреналовой системы и, как результат, уменьшается степень сужения артериальных отделов капилляров. Наиболее выраженная положительная динамика состояния капиллярного русла наблюдается у пациентов артериальной гипертензией без сопутствующего 92 метаболического синдрома (группа «АГ леч без МС»). Плотность капиллярной сети в этой группе достоверно выше, а коэффициент ремоделирования значимо меньше, чем в группе пациентов с артериальной гипертензией без метаболического синдрома, не получающих лечение («АГ без МС»). В группе пациентов с сочетанием артериальной гипертензии и метаболического синдрома, получающих лечение («АГ леч + МС»), имеются лишь тенденции к уменьшению степени ремоделирования капиллярного русла по сравнению группой больных артериальной гипертензией и метаболическим синдромом («АГ+МС»). С нашей точки зрения это можно объяснить более выраженной активацией симпатоадреналовой системы у пациентов с метаболическим синдромом. Способность ремоделирования показателей капиллярного микроциркуляции, русла, динамично особенно коэффициента изменяться, позволяет использовать параметр для оценки эффективности терапии. Скорость пульсовой волны Скорость пульсовой волны, как неоднократно доказано во многих исследованиях, увеличивается при повышении артериального давления. В нашей работе эта закономерность также подтверждена. При проведении корреляционного анализа обнаружено, что повышение скорости пульсовой волны прямо связано с параметрами артериального давления, как систолического, так диастолического. Увеличение жесткости артерий, по-видимому, сопряжено с повышением тонуса сосудов у пациентов с артериальной гипертензией, а также структурными изменениями стенок артерий. Значимость вклада повышенной скорости пульсовой волны в формировании систолического и диастолического артериального давления изучалась путем регрессионного анализа и оценена как очень высокая. В исследовании показано, что в группе пациентов «АГ леч» СРПВ ниже, чем у пациентов с артериальной гипертензией, не получающих лечения, т.е. подтверждена выявленная и рядом других авторов возможность уменьшения жесткости артерий на фоне терапии. Обнаружено уменьшение значения скорости 93 распространения пульсовой волны у пациентов с артериальной гипертензией, достигших целевых уровней артериального давления, хотя достижения нормальных значений СРПВ в группе «АГ леч» не произошло. Функция эндотелия В группе «АГ» выявлена тенденция к ухудшению функции эндотелия по сравнению со здоровыми добровольцами. Эндотелиальная функция в нашем исследовании характеризовалась существенной вариабельностью значений. Однако регрессионный анализ подтвердил значимую роль нарушения эндотелиальной функции в формировании повышенного диастолического давления. Вклад дисфункции эндотелия в формирование систолического артериального давления оказался близким к значимому. Корреляционный анализ выявил отрицательную связь значения функции эндотелия с показателями САД и ДАД, т.е. также подтвердил имеющиеся данные о снижении функции эндотелия пропорционально увеличению АД. Снижение функции эндотелия при артериальной гипертензии - процесс многофакторный. Считается, что в основе снижения функции эндотелия при артериальной гипертензии лежит нарушение биодоступности монооксида азота (снижение синтеза и повышение разрушения) [82]. При проведении корреляционного анализа выявлена отрицательная зависимость между скоростью распространения пульсовой волны и функцией эндотелия (r=—0,75). По-видимому, повышение жесткости артерий ведет к нарушению образования монооксида азота, что приводит к ухудшению эндотелиальной функции. Гипертрофия миокарда левого желудочка Имеются данные о связи параметров артериального давления со степенью гипертрофии миокарда ЛЖ, оцененной при эхокардиографическом исследовании [207-209]. В нашей работе также наблюдались тесные прямые корреляции 94 показателей гипертрофии миокарда левого желудочка (утолщения стенок, увеличения массы и индекса массы миокарда) с повышением артериального давления, в несколько большей степени выраженные для систолического артериального давления. В нашем исследовании выявлена обратная зависимость эхокардиографических признаков гипертрофии миокарда левого желудочка с функцией эндотелия. Сходные результаты были получены в 2011 году в крупном американском исследовании с участием более 6000 пациентов. Среди пациентов, включенных в исследование 38% страдали артериальной гипертензией, часть пациентов имели сахарный диабет [13]. Авторы отмечают тесную зависимость степени потокозависимой вазодилятации плечевой артерии у исследуемых групп пациентов с наличием повышенного индекса массы миокарда. Механизмы такой взаимосвязи до конца не ясны. По современным представлениям гипертрофия миокарда ЛЖ возникает под влиянием нейрогуморальных факторов ремоделирования, таких как симпатическая стимуляция, активация ренинангиотензиновой системы, повышение уровня альдостерона, вазопрессина, ряда гормонов [82]. Часть этих факторов принимает участие и в формировании дисфункции эндотелия. Так, хроническую активацию ренин-ангиотензиновой системы считают одним из основных механизмов развития эндотелиальной дисфункции при АГ [134]. Ангиотензин II называют главным антагонистом оксида азота (NO) благодаря его способности стимулировать превращение NO в пероксинитрат (NОО-). Пероксинитрат азота является активный радикалом, способствующим окислению липидов, обладающим токсическим и мутагенным действием [210, 211]. формировании нарушения Неоспоримым доказательством роли РААС в эндотелиальной функции является высокая эффективность ингибиторов АПФ в лечении дисфункции эндотелия [45, 71, 138], в т.ч. и дисфункции эндотелия коронарных артерий [133]. 95 Метаболический синдром Наше исследование показало наличие тесных корреляционных связей и между значениями артериального давления, показателями гипертрофии миокарда левого желудочка и индексом массы тела. В то же время анализ результатов исследования пациентов групп «АГ без МС» и «АГ+МС» не выявил значимых отличий по параметрам микроциркуляции и показателю жесткости артерий. Одной из основных особенностей параметров макроциркуляции при сочетании артериальной гипертензии и метаболического синдрома является выраженное снижение функции эндотелия. В группе пациентов с артериальной гипертензией без метаболического синдрома, значение функции эндотелия не отличалось от показателей группы «Здоровые». Сходные результаты были получены в работе Драпкиной О.М. и соавт. (2007), также наблюдавшей снижение эндотелиальной функции при метаболическом синдроме [212]. Как полагают авторы публикации, этот феномен связан с активной выработкой жировой тканью цитокинов, многие из которых являются медиаторами воспаления. Основной из них – фактор некроза – способен ухудшать выработку оксида азота, прямо ингибируя фермент NO-синтазу. Процесс асептического воспаления ухудшает эндотелиальную функцию, в т.ч. снижает возможность проникновения в ткани инсулина и вызывает инсулинорезистентность, что в свою очередь стимулирует выработку медиаторов воспаления. Существенные различия в связи с наличием метаболического синдрома выявлены по параметрам гипертрофии миокарда левого желудочка. После разделения групп выяснилось, что в группе «АГ без МС» средние значения толщины стенок, массы и индекса массы миокарда левого желудочка не превышают нормальных значений. В тоже время в группе пациентов, у которых артериальная гипертензия сочетается с метаболическим синдромом, выявлены значительно более высокие значения показателей МЖП, ЗС ЛЖ, ММ ЛЖ и ИММ ЛЖ, свидетельствующие о наличии гипертрофии миокарда ЛЖ. Различия толщины стенок, массы и индекса массы миокарда в группах «АГ+МС» с аналогичными показателями группы «АГ без МС» носят достоверный характер. 96 Корреляционный анализ показал тесную прямую зависимость признаков гипертрофии миокарда левого желудочка и индекса массы тела, а также обратную связь ГЛЖ с функцией эндотелия. Полученные данные позволяют высказать мнение, что для пациентов с сочетанием артериальной гипертензии и метаболического синдрома характерными признаками макро- и микроциркуляции являются учащение пульса, снижение функции эндотелия и выраженная гипертрофия миокарда ЛЖ. Параметры микроциркуляции (снижение плотности капиллярной сети и увеличение коэффициента ремоделирования) в группе «АГ леч +МС» достоверно не отличаются от группы пациентов с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом, не получающих лечение. В тоже время у пациентов «АГ леч без МС» эти показатели достоверно улучшаются по сравнению с аналогичной группой, не получающей лечение. Другая закономерность выявлена для скорости пульсовой волны. Существенных отличий по СРПВ в группах «АГ+МС» и «АГ без МС» не отмечается. На фоне антигипертензивного лечения более выраженное снижение скорости пульсовой волны выявлено у пациентов с АГ и метаболическим синдромом по сравнению с группой «АГ без МС». Признаки гипертрофии миокарда левого желудочка значительно менее динамичны, чем показатели СРПВ и Кво/ао. Достоверной динамики параметров ГЛЖ у пациентов, находящихся на терапии в течение 3-х месяцев, выявлено не было. Индекс состояния сердечно-сосудистой системы. Целью настоящего исследования стала разработка способа расчета индекса состояния сердечно-сосудистой системы, способного отражать состояние макрои макроциркуляции пациента с артериальной гипертензией в условиях динамично изменяющегося состояния эффективности терапии. пациента, служить ориентиром в оценке 97 На Рисунке 3.2 приведены графики функции оценки плотности распределения индекса состояния сердечно-сосудистой системы для каждой из исследуемых групп. Среднее значение индекса состояния сердечно-сосудистой системы для группы «Здоровые» находилось в диапазоне 240±60 усл. ед. и возрастало от группы «Здоровые» до группы «АГ», где достигало максимальных значений. В группе «АГ» среднее значение индекса состояния сердечнососудистой системы оказалось равным 688±96 усл.ед. Среднее значение индекса для группы «АД вн» составляют 499±73 усл.ед. Полученный нами интегральный индекс состояния сердечно-сосудистой системы наглядно отображает особенности макро- и микроциркуляции при АГ и может динамично изменяться под влиянием медикаментозной терапии. У пациентов, получающих медикаментозное лечение и достигших целевых уровней артериального давления, индекс состояния сердечно-сосудистой системы достоверно ниже, чем в группе пациентов с АГ, не получающих лечения. Среднее значение индекса состояния сердечно-сосудистой системы для пациентов с артериальной гипертензией, получающих эффективную медикаментозную терапию составило 384±123 усл.ед. Для удобства применения на основании данных о средних значениях индекса по группам и стандартных отклонениях, может быть принята следующая условная градация степени изменения индекса состояния сердечно-сосудистой системы: Нормальный уровень 180-299 усл.ед. Умеренно повышенный 300-499 усл.ед. Высокий уровень 500-699 усл.ед. Очень высокий уровень 700 и выше усл.ед. При расчете индексов состояния сердечно-сосудистой системы отдельно для групп с метаболическим синдромом, выяснилось, что в этой категории пациентов в среднем индекс состояния ССС выше, чем в соответствующих группах без метаболического синдрома. 98 В группе пациентов с артериальной гипертензией без метаболического синдрома среднее значение индекса состояния сердечно-сосудистой системы составило 657±102 усл.ед., в то время как в группе АГ с метаболическим синдромом среднее значение индекса было равным 721±75 усл.ед. На Рисунке 4.2 представлен график распределения индекса состояния сердечно-сосудистой системы. Видно, что значения индекса группы «АГ без МС» лежат левее значений для «АГ+МС». Рисунок 4.2 Распределение индекса состояния сердечно-сосудистой системы в группах «Здоровые» (фиолетовая кривая), «АГ без МС» (красная линия) и «АГ+МС» (зеленая линия). По оси асбцисс отложены значения индекса состояния сердечно-сосудистой системы от 0 до 1000 усл.ед. По оси ординат, выбранные для удобства оценки – относительные единицы. Между группами пациентов, получающих эффективное лечение, значимых различий по индексу состояния сердечно-сосудистой системы, обусловленных 99 наличием метаболического синдрома выявлено не было (без МС - 373±117 и 399±103 усл.ед., соответственно). Пациенты с высоким нормальным давлением В настоящее время среди кардиологов нет единодушия в вопросе выбора наилучшего способа выделения из числа здоровых людей группы пациентов с высоким нормальным давлением или предгипертензией. В Российской классификации артериальной гипертензии уровень АД 130-139/85-89 мм рт. ст. определен как высокое нормальное артериальное давление. Американская ассоциация кардиологов предлагает выделять группу пациентов с предгипертензией, т.е. с уровнем систолического артериального давления 120139/80-89 мм рт.ст. Обсуждается вопрос тактики ведения таких пациентов. Европейское общество кардиологов рекомендует наблюдение за состоянием здоровья, уровнем артериального давления этой группы пациентов. В качестве лечения предлагается проводить коррекцию факторов риска для пациентов с высоким нормальным давлением. Медикаментозное лечение не рекомендовано. По существующим классификациям и способам стратификации риска пациенты этой группы относятся, скорее, к здоровым людям. Как показало наше исследование у пациентов группы «АД вн» имеются серьезные нарушения параметров микро- и макроциркуляции. У пациентов с высоким нормальным давлением отмечается снижение плотности капиллярной сети, увеличение коэффициента ремоделирования, увеличение скорости пульсовой волны, по сравнению со здоровыми добровольцами. Как показано на Рисунке 4.2 график функции оценки плотности распределения индекс состояния ССС у испытуемых группы «АД вн» существенно отличается от группы «Здоровые», среднее значение индекса для группы «АД вн» составило 499±73 усл.ед. При анализе исследуемых параметров микро- и макроциркуляции, полученных в группе «АД вн», выясняется, что эту группу пациентов можно выделить не только на основании цифр артериального давления. 100 Используя формулу расчета индекса состояния сердечно-сосудистой системы (Формула 1), был выведен новый индекс, основанных на тех же параметрах, которые вошли в формулу расчета индекса состояния ССС, за исключением уровня систолического и диастолического артериального давления. В качестве весовых коэффициентов использовались коэффициенты, полученные в дискриминантом анализе. На Рисунке 4.3 графически представлены результаты проведенного исследования. Полученный параметр назван индексом микро- и макроциркуляции (ИММЦ). Среднее значение ИММЦ группы «Здоровые» находится в пределах 240± 59 усл.ед, группы «АД вн» 398±105 усл.ед. Для сравнения выбрана подгруппа пациентов с артериальной гипертензией 1 степени: подгруппа «АГ без МС». Среднее значение индекса ИММЦ в группе «АГ без МС» составило 408±93 усл.ед. График функции оценки плотности для пациентов «АД вн» (розовая кривая) расположен ближе к группе «АГ без МС» (красная кривая), чем к группе «Здоровые» (фиолетовая кривая). Только у 9 пациентов из 40 испытуемых группы «АД вн» значение индекса макро- и микроциркуляции лежит в области значений группы «Здоровые». На основании проведенного анализа можно утверждать, что состояние макро- и микроциркуляции пациентов группы с высоким нормальным давлением в целом гораздо ближе к состоянию пациентов с «АГ без МС», не получающих лечение, чем к здоровым. 101 Рисунок 4.3 Функция оценки плотности параметров микро- и макроциркуляции у пациентов группы «АД вн» без учета параметров САД и ДАД. Условные обозначения: Функция оценки плотности для группы «Здоровые» (фиолетовая кривая), «АД вн» (розовая кривая), «АГ» (красная кривая). По оси асбцисс отложены значения индекса состояния ССС от 0 до 1000 усл.ед. По оси ординат, выбранные для удобства оценки – относительные единицы. Исследование параметров макроциркуляции и микроциркуляции может стать основой для формирования групп более активного наблюдения среди пациентов с высоким нормальным артериальным давлением, с целью предотвращения формирования у них развернутой картины артериальной гипертензии. Параметры макроциркуляции и микроциркуляции у пациентов, принимающих адекватную медикаментозную терапию Одним из наиболее важных свойств индекса состояния сердечно-сосудистой системы является его способность отражать состояние макроциркуляции и микроциркуляции пациента, которые могут изменяться под влиянием различных внешних и внутренних факторов. 102 Проведено сравнение значений включенных в формулу расчета индекса состояния ССС параметров в паре групп: «АГ леч» и «АГ», в том числе после разделения на подгруппы в соответствие с наличием или отсутствием признаков метаболического синдрома. Выяснилось, что значения коэффициента ремоделирования (Кво/ао) и скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) у пациентов, находящихся как минимум 3 месяца на эффективной медикаментозной терапии значимо отличаются от группы пациентов, не получающих терапию. Кво/ао может находиться на уровне нормальных значений у пациентов, получающих достаточную антигипертензивную терапию, что отражает возможность обратного развития ремоделирования капиллярного русла при эффективном лечении АГ, что позволяет использовать коэффициент ремоделирования как инструмент оценки эффективности лечения. Скорость распространения пульсовой волны в нашем исследовании тоже была достоверно ниже у пациентов на фоне лечения, но средние значения СРПВ в группе «АГ леч» были далеки от значения группы «Здоровые». Другие параметры, используемые при расчете индекса состояния ССС, не показали выраженной динамики в течение периода наблюдения. Благодаря сочетанию в формуле расчета индекса состояния ССС изменяемых и малоизменяемых параметров, индекс способен с одной стороны хорошо отражать состояние ССС, с другой стороны динамично изменяться под влиянием различных внешних и внутренних факторов. Действительно, как видно на Рисунке 3.2, индекс состояния сердечно-сосудистой системы существенно ниже у пациентов, получающих эффективное антигипертензивное лечение. Значения интегрального индекса в группе пациентов, достигших целевых уровней АД, составило 381±114 усл.ед. Однако, значения интегрального индекса состояния сердечно-сосудистой системы у пациентов, получающих эффективную медикаментозную терапию в течение не менее 3-х месяцев, широко распределены. На рисунке 3.2 видно, что часть значений индекса группы «АГлеч» лежит в диапазоне группы «Здоровые», 103 другая часть в диапазоне группы «АГ». Полученные данные свидетельствуют о различном состоянии параметров макроциркуляции и микроциркуляции у пациентов, находящихся на терапии. Т.е. у части пациентов, медикаментозную терапию которых на основании цифр артериального давления можно считать эффективной, в действительности таковой является не в полной мере. Клинический пример использования параметров макроциркуляции и микроциркуляции и рассчитанного на их основе индекса состояния сердечно-сосудистой системы у пациента с артериальной гипертензией Пациент Р, 1960 г.р. Обратился с жалобами на головную боль, повышение артериального давления. Регулярной лекарственной терапии не принимал. В течение 2-х лет отмечает эпизоды повышения АД, последнее время участившиеся. Не курит. Наследственность по артериальной гипертензии не отягощена. Объективный статус: Рост 170 см. Вес 70 кг. ИМТ 26 кг/м2. Кожные покровы чистые, нормальной окраски и влажности. В легких – дыхание везикулярное, хрипов нет. Число дыхательных движений в покое 16 в 1 минуту. Область сердца не изменена, верхушечный толчок пальпируется в 5 м/р слева. При аускультации отмечен акцент 2 тона над аортой, шумов нет. Тоны сердца звучные, ритм сердца правильный, частота сердечных сокращений 74 в минуту. Артериальное давление на левом плече - 159/92 мм рт. ст. Периферических отеков нет. Проведено инструментальное исследование. На ЭКГ (Рисунок 4.4) – синусовый ритм с ЧСС 67 уд/мин, горизонтальное положение электрической оси сердца (угол α=10), нарушение внутрижелудочковой проводимости. Признаков гипертрофии миокарда не выявлено. По результатам эхокардиографии: размеры сердца не увеличены: толщина межжелудочковой перегородки 1,1 см, задней стенки ЛЖ 1,1 см, конечнодиастолический размер ЛЖ 4,4 см, конечно-систолический размер 2,9 см. Левое 104 предсердие 3,3 (4,0*5,0) см. Правые отделы сердца не расширены. Масса миокарда составила 194 г, индекс массы миокарда – 107 г/м2. Фракция выброса ЛЖ 62%. При анализе внутрисердечных потоков выявлена митральная регургитация 1 степени, трикуспидальная регургитация 1 степени. Давление в легочной артерии 13 мм рт.ст. Диастолическая функция ЛЖ по 1 типу. 1mV 25мм/с, г.р.1958 24.03.2014 № 30 14:51:33 V1 I V2 II V3 III AVR V4 AVL V5 V6 AVF сек 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 Рисунок 4.4 Электрокардиограмма пациента Р. Дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий позволило выявить признаки S-образной извитости общих сонных артерий, эктазию внутренних яремных вен справа. Непрямолинейность хода позвоночных артерий в каналах поперечных отростков шейных позвонков. Проведена лабораторная диагностика: Общий анализ крови и мочи – без патологии. В биохимическом анализе крови обращает на себя внимание небольшое повышение липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) до 3,6 ммоль/л (норма < 3,4) при значении общего холестерина (4,89 ммоль/л при предельно допустимых значениях до 5,2 ммоль/л). Пациенту было проведено исследование микроциркуляции крови в эпонихии 4 пальца левой руки. 105 Рисунок 4.5. Капиллярограмма пациента Р-в. Единичные капилляры при увеличении в 450 раз. Коэффициент ремоделирования капиллярного русла 1,64. Размер периваскулярной зоны 142 мкм (норма до 110 мкм). Стрелкой показан процесс измерения линейного размера периваскулярной зоны. Оценка плотности капиллярной сети проведена при увеличении в 125 раз. Плотность сети снижена. Средний диаметр переходного отдела капилляров составил 15,4 мкм, диаметры АО и ВО 11,4 мкм и 18,7 мкм, соответственно. Коэффициент ремоделирования составил 1,64, линейный размер периваскулярной зоны увеличен 142 мкм (Рисунок 4.5), что является признаков умеренно выраженного отечного синдрома. Отмечались признаки повышенной эритроцитарной агрегации, короткие стазы. Исследование параметров макроциркуляции. На фоне повышенного артериального давления - 159/92 мм рт. ст., выявлено выраженное увеличение жесткости артерий: скорость распространения пульсовой волны составила 14,4 м/с. Эндотелиальная функция снижена 28,2%. Частота сердечных сокращений составила 69 в минуту. Диагноз: Артериальная гипертензия 1 степени, риск ССО средний. Риск ССО по Score 4,72% (незначительный). Избыточная масса тела. Начальный атеросклероз брахиоцефальных артерий. Дислипидемия. ХСН 1 ст. 106 На основании параметров макро- и микроциркуляции был рассчитан индекс риска состояния ССС, который составил 802 усл.ед. (очень высокий). Пациенту была назначена многокомпонентная схема лечения. Основным препаратом выбран ингибитор АПФ, обладающий кроме выраженного антигипертензивного действия выраженной способностью увеличивать функцию эндотелия и уменьшать проявления структурной перестройки сосудов. В дополнение был назначен диуретик в связи с обнаружением у пациента признаков скрытого отечного синдрома и статины для коррекции липидного профиля. В связи с наличием нарушения реологических свойств крови назначен аспирин 75 мг в сутки. Через 3 месяца было проведено повторное исследование. Пациент регулярно принимал назначенную терапию. хороший терапевтический эффект: На фоне лечения был достигнут улучшение самочувствия, стойкая нормализация артериального давления. Согласно дневнику самонаблюдения артериальное давление при измерении в домашних условиях не превышало 135/80 мм рт.ст. Объективный статус: Рост 170 см. Вес 69 кг (похудел на 1 кг). ИМТ 26 кг/м2. Кожные покровы чистые, нормальной окраски и влажности. В легких – дыхание везикулярное, хрипов нет. Число дыхательных движений в покое 16 в 1 минуту. Область сердца не изменена, верхушечный толчок пальпируется в 5 м/р слева. При аускультации отмечен акцент 2 тона над аортой, шумов нет. Тоны сердца звучные, ритм сердца правильный, частота сердечных сокращений 72 в минуту. Артериальное давление на левом плече - 133/82 мм рт. ст. Периферических отеков нет. Капилляроскопия ногтевого ложа руки Плотность сети снижена (1 балл). Средний диаметр переходных отделов капилляров – 15,2 мкм. Коэффициент ремоделирования уменьшился до 1,31. Линейный размер периваскулярной зоны составил 106,8 мкм (признаков отечного синдрома не регистрируется). Отмечается улучшение реологических свойств 107 крови – стазов не выявлено, имеются единичные эритроцитарные агрегаты в мелких капиллярах. Исследование параметров макроциркуляции. На фоне лечения в момент исследования артериальное давление в пределах целевых уровней - 133/82 мм рт. ст. Жесткость артерий повышена, но по сравнению с исходным исследованием уменьшилась и составила 10,2 м/с. Эндотелиальная функция удовлетворительная 42,6 %. Частота сердечных сокращений составила 68 в минуту. Риск ССО по Score составил 2,7%. Индекс состояния сердечно-сосудистой системы существенно снизился на фоне лечения и составил 443 усл.ед. Таким образом, на фоне эффективной антигипертензивной терапии отмечалось не только достижение целевого уровня артериального давления, но и улучшение состояния параметров микро- и макроциркуляции: уменьшение степени ремоделирования капиллярного русла, выражающееся в снижении коэффициента ремоделирования (Кво/ао), уменьшении степени периваскулярного отека (уменьшение размера периваскулярной зоны и диаметра переходного отдела капилляров), уменьшение жесткости артерий (снижение скорости распространения пульсовой волны), улучшение функции эндотелия. Совокупность этих изменений отразилась в снижении индекса состояния ССС от уровня «очень высокого» до «умеренного». В Таблице 4.2 приведены результаты расчета индекса состояния ССС на основании инструментального определения показателей макро- и микроциркуляции для 6-ти пациентов. У испытуемого А., 57 лет, включенного в группу «Здоровые», все показатели находятся в пределах нормальных значений, поэтому рассчитанный на их основании интегральных индекс состояния ССС оказался в центре диапазона значений группы здоровых добровольцев. Представляет интерес сравнение результатов обследования двух пациентов группы с высоким нормальным артериальным давлением. При сходном в уровне систолического и диастолического артериального давления значения расчетного 108 индекса состояния ССС пациентки Ф. и пациента Т. существенно различаются. Более высокое значение индекса состояния ССС у пациента Т. обусловлено выявленным у него увеличением жесткости артерией и более выраженным повышением коэффициента ремоделирования капиллярного русла. Несмотря на невысокий уровень артериального давления, показатели макроциркуляции и микроциркуляции пациентки Т. находятся ближе к группе пациентов с артериальной гипертензией. Представляется правильным выбрать в отношении таких пациентов более активную тактику ведения, чем для тех, у кого при том же уровне артериального давления индекс состояния сердечно-сосудистой системы не повышен. Увеличение линейного размера периваскулярной зоны у пациента Т. дает основание для проведения дополнительного исследования, направленного на поиск причины скрытого отечного синдрома. Оба пациента группы «АД вн» нуждаются в коррекции массы тела. Высокий уровень значения скорости пульсовой волны диктует необходимость дополнительной оценки состояния липидного обмена, исследования состояния брахиоцефальных артерий с определением толщины комплекса «интима-медиа». Индекс состояния сердечно-сосудистой системы пациента И. с артериальной гипертензией, не принимающего лечение, существенно превышает нормальные значения и составляет 781 усл.ед. Этот параметр может стать отправной точкой при начале лечения. Повторное определение значения индекса состояния сердечно-сосудистой системы на фоне терапии даст возможность оценить динамику состояния макро- и микроциркуляции при достижении целевых уровней артериального давления. При рассмотрении показателей макро- и микроциркуляции двух пациентов с артериальной гипертензией, получающих лечение видно, что индекс состояния сердечно-сосудистой системы у пациента А. оказался на уровне высоких значений (578 усл.ед.), что обусловлено существенным повышением коэффициента ремоделирования капиллярного русла и скорости пульсовой волны. Выраженное увеличение коэффициента ремоделирования капиллярного 109 русла позволяет предположить недостаточный контроль уровня артериального давления. На фоне сходных цифр артериального давления параметры макро- и микроциркуляции пациента Б. ближе к нормальным значениям и индекс состояния сердечно-сосудистой системы у него существенно ниже (422 усл.ед.). 110 Таблица 4.2 Примеры расчета интегрального индекса состояния сердечно-сосудистой системы Капилляроскопия САД Испытуемый А., 57 лет, группа «Здоровые» Пациентка Ф. 51 год, группа «АД вн» Пациент Т. 49 лет, группа «АД вн» Пациент И. 51 лет, группа «АГ» Пациент Б. 59 лет, группа «АГ леч» Пациент А. 50 лет, группа «АГ леч» ДАД Пульс ИМТ Параметры макроциркуляции ПЗ ПО Кво/ао СРПВ ∆СРПВ ЭФ Индекс состояния ССС 120 70 70 24 85,0 11,9 1,24 6,5 - 6,1 50,1 238 132 62 70 28 107,7 11,5 1,43 6,8 -19,9 98,5 426 136 63 67 28 118,0 20,8 1,68 11,2 - 35,0 101,8 628 157 89 66 25 91,4 14,2 1,81 10,0 -31,5 91,4 781 132 77 77 27 81,6 14,9 1,39 9,7 -1,0 37,9 422 132 89 82 25 92,8 15,7 1,61 12,2 -24,9 68,2 578 Условные обозначения: САД – систолическое артериальное давление, мм рт. ст., ДАД – диастолическое артериальное давление, мм рт.ст., ИМТ – индекс массы тела, кг/м2, ПЗ – периваскулярная зона, мкм, ПО – переходных отдел капилляров, мкм, Кво/ао – коэффициент ремоделирования капиллярного русла, СРПВ - скорость распространения пульсовой волны, м/с, ЭФ - эндотелиальная функция, %, ССС сердечно-сосудистая система. 111 ВЫВОДЫ 1. Исследование позволило выявить характерные для артериальной гипертензии параметры макроциркуляции и микроциркуляции: увеличение коэффициента ремоделирования капиллярного русла, повышение скорости пациентов с распространения сочетанием пульсовой артериальной волны. гипертензии У и метаболического синдрома помимо этого выявлено снижение функции эндотелия. 2. Чувствительность коэффициента ремоделирования капиллярного русла при артериальной гипертензии составила 64,9%, чувствительность скорости распространения пульсовой волны 69,7%. Выявлена высокая специфичность коэффициента ремоделирования и скорости распространения пульсовой волны для артериальной гипертензии (98,7% и 81,4%, соответственно). 3. У лиц с высоким нормальным артериальным давлением в 55% случаев выявлено увеличение коэффициента ремоделирования капиллярного русла, тогда как эхокардиографические признаки гипертрофии миокарда левого желудочка у них обнаружены лишь в 17,9% случаев. У пациентов с артериальной гипертензией 1-2 степени увеличение коэффициента ремоделирования выявляется в 65% случаев, в то время как признаки гипертрофии миокарда левого желудочка обнаружены в 59% случаев. 4. Выявлена прямая корреляционная связь коэффициента ремоделирования капиллярного русла с уровнем артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией. 5. Показана возможность обратного развития ремоделирования капиллярного русла у пациентов с артериальной гипертензией, получающих эффективную медикаментозную терапию. 6. Разработан способ интегральной оценки состояния сердечнососудистой системы у пациентов с артериальной гипертензией на 112 основе комплексного исследования параметров макроциркуляции и микроциркуляции. 7. В группе пациентов с артериальной гипертензией значение интегрального индекса было максимальным, тогда как у пациентов, принимающих эффективную медикаментозную терапию, этот показатель значимо снижался. Интегральный индекс у лиц с высоким нормальным давлением существенно отличался от этого показателя у здоровых добровольцев. Практические рекомендации У пациентов с артериальной гипертензией на фоне проведения медикаментозной терапии интегральный индекс состояния сердечнососудистой системы может быть использован как индикатор эффективности лечения. Информативность и неинвазивность технологии дают основания к ее применению в клинической практике: как амбулаторной, так и стационарной. Комплексное микроциркуляции позволяет определение выявить параметров признаки макро- и развивающейся артериальной гипертензии на доклинической стадии заболевания. Так, например, обнаружение повышенных значений интегрального индекса у пациентов с высоким нормальным артериальным давлением позволяет выявить лиц, нуждающихся в активном наблюдении, регулярном измерении артериального давления, тщательном контроле факторов риска. 113 Перспективы дальнейшего развития Представляется перспективным с научной и практической точки зрения оценить значимость расчета индекса состояния сердечно-сосудистой системы в прогнозировании риска сердечно-сосудистых осложнений. С этой целью планируется продолжить наблюдение пациентов исследуемых групп с течение 3-5 летнего периода с последующей оценкой количества сердечнососудистых событий. Сопоставление общего числа сердечно-сосудистых осложнений с значением индекса состояния сердечно-сосудистой системы может способствовать разработке на его основании индекса риска сердечнососудистых осложнений. Планируется адаптировать индекс состояния сердечно-сосудистой системы к применению у пациентов с другими видами патологических состояний: ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, сахарным диабетом. 114 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Bollinger A., Fagrell B. Collagen vascular disease and related disorders. Clinical capillaroscopy Hogrefe & Huber Publ 1990: 121-143. 2. Vicaut E. Microcirculation and arterial hypertension. Drugs 1999; 58 (1): 110. 3. De Ciuceis C., Porteri E., Rizzoni D. et al. Structural alterations of subcutaneous small-resistance arteries may predict major cardiovascular events in patients with hypertension. American journal of hypertension 2007; 20 (8): 846-852. 4. Antonios T., Rattray F.M., Singer D.R. et al. Rarefaction of skin capillaries in normotensive offspring of individuals with essential hypertension. Heart 2003; 89: 175-178. 5. Grassi G., Buzzi S., DellOro R. et al. Structural Alterations of the Retinal Microcirculation in the Prehypertensive High-Normal Blood Pressure State. Current pharmaceutical design 2013; 19: 2375-2381. 6. Cecelja M., Chowienczyk P. Role of arterial stiffness in cardiovascular disease. JRSM Cardiovascular Disease 2012; 1(4): 11. 7. Mitchell G.F., Hwang S.-J., Vasan R.S. et al. Arterial stiffness and cardiovascular events the Framingham Heart Study. Circulation 2010; 121 (4): 505-511. 8. Rubinshtein R., Kuvin J.T., Soffler M. et al. Assessment of endothelial function by non-invasive peripheral arterial tonometry predicts late cardiovascular adverse events. European Heart Journal 2010; 31: 1142-1148. 9. Van Bortel L.M., Balkestein E.J., van der Heijden-Spek J.J. et al. Noninvasive assessment of local arterial pulse pressure: comparison of applanation tonometry and echo-tracking. Journal of hypertension 2001; 19: 1037-1044. 10. Van Bortel L.M., Laurent S., Boutouyrie P. et al. Expert consensus document on the measurement of aortic stiffness in daily practice using carotidfemoral pulse wave velocity. Journal of hypertension 2012; 30: 445-448. 11. van Popele N.M., Grobbee D.E., Bots M.L. et al. Association between arterial stiffness and atherosclerosis The Rotterdam Study. Stroke 2001; 32 (2): 454-460. 12. Vita J.A., Keaney J.F. Endothelial function a barometer for cardiovascular risk? Circulation 2002; 106: 640-642. 13. Yeboah J., Crouse J., Bluemke D. et al. Endothelial dysfunction is associated with left ventricular mass (assessed using MRI) in an adult population (MESA). Journal of human hypertension 2011; 25: 25-31. 14. Schmid-Schonbbein G.W., D'Ambrosio, G.aarela, Olli. What is the relevance of the microcirculation in cardiovascular disease? Microcirculation and cardiovascular disease 2000: 1-13. 15. Джонсон П. Периферическое кровообращение. М: Медицина 1982: 15-18. 16. Козлов В.И., Азизов Г.А., Гурова О.А. и соавт. Лазерная допплеровская флоуметрия в оценке состояния и расстройств 115 микроциркуляции крови. Пособие для врачей. М.: РУДН, ГНЦ лазерной медицины 2011: 32. 17. Козлов В.И. Система микроциркуляции крови: клиникоморфологические аспекты изучения. Регионарное кровообращение и микроциркуляция 2006; 5: 84-101. 18. Козлов В.И. Гистофизиология системы микроциркуляции. Регионарное кровообращение и микроциркуляция 2003; 2: 79-85. 19. Wiedeman M.P. Lengths and diameters of peripheral arterial vessels in the living animal. Circulation research 1962; 10: 686-690. 20. Rhodin J.A. The ultrastructure of mammalian arterioles and precapillary sphincters. Journal of ultrastructure research 1967; 18: 181-223. 21. Chambers R., Zweifach B. Topography and function of the mesenteric capillary circulation. American Journal of Anatomy 1944; 75: 173-205. 22. Segal S.S. Regulation of blood flow in the microcirculation. Microcirculation 2005; 12: 33-45. 23. Zweifach B.W. Functional behavior of the microcirculation. The American Journal of the Medical Sciences 1961; 242(6): 791. 24. Segal S. Integration of blood flow control to skeletal muscle: key role of feed arteries. Acta physiologica scandinavica 2000; 168: 511-518. 25. Emerson G.G., Segal S.S. Electrical activation of endothelium evokes. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2001; 280: H160-H167. 26. Fronek K., Zweifach B.W. Microvascular pressure distribution in skeletal muscle and the effect of vasodilation. American Journal of Physiology-Legacy Content 1975; 228: 791-796. 27. Schmid-Schönbein G., Murakami H. Blood flow in contracting arterioles. International journal of microcirculation, clinical and experimental/sponsored by the European Society for Microcirculation 1984; 4: 311-328. 28. Smiesko V., Lang D., Johnson P.C. Dilator response of rat mesenteric arcading arterioles to increased blood flow velocity. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology 1989; 257: H1958-H1965. 29. Johnson P.C. Landis award lecture: The myogenic response and the microcirculation. Microvascular research 1977; 13: 1-18. 30. Tsai A.G., Johnson P.C., Intaglietta M. Oxygen gradients in the microcirculation. Physiological reviews 2003; 83: 933-963. 31. Wolf S., Seehaus B., Minol K. et al. Die Blut-Hirn-Schranke: Eine Besonderheit des cerebralen Mikrozirkulationssystems. Naturwissenschaften 1996; 83: 302-311. 32. D’Amore P. Culture and study of pericytes. Cell Culture Techniques in Heart and Vessel Research: Springer 1990:299-314. 33. Hirschi K.K., D'Amore P.A. Pericytes in the microvasculature. Cardiovascular research 1996; 32: 687-698. 34. Lai C.-H., Kuo K.-H. The critical component to establish in vitro BBB model: Pericyte. Brain research reviews 2005; 50: 258-265. 116 35. de Araújo P.G.L., de Freitas G.R., Neves M.F. et al. Treatment of essential hypertension does not normalize capillary rarefaction. Clinics v63 i5 2008: 613-618. 36. Sobotta J., Figge F.H.J. Atlas of human anatomy: Hafner Press 1974. 37. Морозов М.В. Морфофункциональное состояние микроциркуляции в коже различных топографо-анатомических областей тела человека. . 2006.Диссертация (ВАК 14.00.02). 38. Abularrage C.J., Sidawy A.N., Aidinian G. et al. Evaluation of the microcirculation in vascular disease. Journal of vascular surgery 2005; 42: 574581. 39. Antonio P., Marta P., Luís D. et al. Factors associated with changes in retinal microcirculation after antihypertensive treatment. Journal of human hypertension 2014: 310-315. 40. Boudier H.S., Le Noble J., Messing M. et al. The microcirculation and hypertension. Journal of hypertension Supplement: official journal of the International Society of Hypertension 1992; 10: S147-S156. 41. Ceconi C., Fox K.M., Remme W.J. et al. ACE inhibition with perindopril and endothelial function. Results of a substudy of the EUROPA study: PERTINENT. Cardiovascular research 2007; 73: 237-246. 42. Dow W., Jacobitz F., Chen P. On the Microcirculation in the Human Conjunctiva. ASME 2013 Summer Bioengineering Conference; 2013: American Society of Mechanical Engineers; 2013. p. V01BT58A001V001BT058A001. 43. Kaminska-Winciorek G., Deja G., Polańska J. et al. Diabetic microangiopathy in capillaroscopic examination of juveniles with diabetes type 1. Advances in Hygiene & Experimental Medicine/Postepy Higieny i Medycyny Doswiadczalnej 2012; 66: 51-59. 44. Matheny J., Johnson D., Roth G. Aging and microcirculatory dynamics in human gingiva. Journal of clinical periodontology 1993; 20: 471475. 45. Cheng J., Garcia V., Ding Y. et al. Induction of ACE and activation of the RAS contribute to 20-HETE-mediated endothelial dysfunction. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology 2012; 32: 1917-1924. 46. Гурфинкель Ю. Ишемическая болезнь сердца и солнечная активность. М,"Эльф-3" 2004: 170. 47. Гурфинкель Ю.И., Кудуткина М.И., Парфенова Л.М. и соавт. Особенности микроциркуляции у больных с хронической сердечной недостаточностью на фоне лечения ингибиторами АПФ и диуретиками. Российский кардиологический журнал 2011: 43-48. 48. Fagrell B., Fronek A., Intaglietta M. A microscope-television system for studying flow velocity in human skin capillaries. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology 1977; 233: H318-H321. 49. Ostergren J., Fagrell B. Skin capillary blood cell velocity in man. Characteristics and reproducibility of the reactive hyperemia response. 117 International journal of microcirculation, clinical and experimental/sponsored by the European Society for Microcirculation 1985; 5: 37-51. 50. Fagrell B., Intaglietta M., Östergren J. Relative hematocrit in human skin capillaries and its relation to capillary blood flow velocity. Microvascular research 1980; 20: 327-335. 51. Forouzan O., Yang X., Sosa J.M. et al. Spontaneous oscillations of capillary blood flow in artificial microvascular networks. Microvascular research 2012; 84: 123-132. 52. Fagrell B., Intaglietta M. Microcirculation: its significance in clinical and molecular medicine. Journal of internal medicine 1997; 241: 349-362. 53. Житова В.А., Чернуха С.Н. Использование капилляроскопии для диагностики нарушений периферичекого кровообращения. Актуальнi проблеми сучасноi медицини: вiсник украiнськоi медичноi стоматологiчноi академii 2013; 13 (4): 44. 54. Сиротин Б.З., Жмеренецкий К.В. Цифровая видеобиомикроскопия микроциркуляторного русла коньюнктивы как метод исследования влияния фармакологических препаратов в клинике внутренних болезней Дальневосточный медицинский журнал 2010; 3: 811. 55. Holowatz L.A., Thompson-Torgerson Caitlin S., Kenney W.L. The human cutaneous circulation as a model of generalized microvascular function. Journal of Applied Physiology 2008; 105: 370-372. 56. Flynn M., Tooke J. Diabetic neuropathy and the microcirculation. diabetic Medicine 1995; 12: 298-301. 57. Sun P.-C., Kuo C.-D., Chi L.-Y. et al. Microcirculatory vasomotor changes are associated with severity of peripheral neuropathy in patients with type 2 diabetes. Diabetes and Vascular Disease Research 2013; 10: 270-276. 58. Csiki Z., Garai I., Shemirani A.H. et al. The effect of metoprolol alone and combined metoprolol–felodipin on the digital microcirculation of patients with primary Raynaud's syndrome. Microvascular research 2011; 82: 84-87. 59. Lahiri M., Gomis R., Lallemand B. et al. Raynaud’s Syndrome: 2011:353. 60. Murray A.K., Feng K., Moore T.L. et al. Preliminary Clinical Evaluation of Semi-automated Nailfold Capillaroscopy in the Assessment of Patients with Raynaud’s Phenomenon. Microcirculation 2011; 18: 440-447. 61. Алекперов Р.Т., Старовойтова М.Н. Синдром Рейно в практике терапевта. Рус мед журнал 2010; 18: 1695-1699. 62. Broz P., Aschwanden M., Partovi S. et al. Assessment of cutaneous microcirculation in unaffected skin regions by transcutaneous oxygen saturation monitoring and Laser Doppler flowmetry in systemic sclerosis. Clinical hemorheology and microcirculation 2013; http://europepmc.org/abstract/med/23370157 63. Manfredi A., Sebastiani M., Carraro V. et al. Prediction risk chart for scleroderma digital ulcers: A composite predictive model based on 118 capillaroscopic, demographic and clinico-serological parameters. Clinical hemorheology and microcirculation 2014; 1: 1875-8622 64. Piotto D.G.P., Correa M.J.U., e Silva V.B.M. et al. Laser Doppler imaging for assessment of microcirculation in juvenile systemic sclerosis. Rheumatology 2014; 53: 72-75. 65. Гурфинкель Ю.И., Каце Н.В., Макеева О.В. и соавт. Возможности использования неинвазивной компьютерной капилляроскопии в космической медицине и в клинической практике. Методы нелинейного анализа в кардиологии и онкологии Вып 2010; 2: 111-121. 66. Antonios T.F., Singer D.R., Markandu N.D. et al. Rarefaction of skin capillaries in borderline essential hypertension suggests an early structural abnormality. Hypertension 1999; 34: 655-658. 67. Schiffrin E.L. Vascular Remodeling in Hypertension Mechanisms and Treatment. Hypertension 2012; 59: 367-374. 68. Беленков Ю.Н., Привалова Е.В., Данилогорская Ю.А. и соавт. Струткурные и функциональные изменения микроциркуляторного русла на уровне капилляров у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность), которые можно наблюдать в ходе компьютерной видеокапилляроскопии. Кардиология 2012; 5(2): 49-56. 69. Katsi V., Vlachopoulos C., Souretis G. et al. Association between retinal microcirculation and aortic stiffness in hypertensive patients. International journal of cardiology 2012; 157: 370-373. 70. Struijker-Boudier H.A. Retinal microcirculation and early mechanisms of hypertension. Hypertension 2008; 51: 821-822. 71. Prasad A., Dunnill G.S., Mortimer P.S. et al. Capillary rarefaction in the forearm skin in essential hypertension. Journal of hypertension 1995; 13: 265-268. 72. Гурфинкель Ю.И., Макеева О.В., Острожинский В.А. Особенности микроциркуляции, эндотелиальной функции и скорости раcпространения пульсовой волны у пациентов с начальными стадиями артериальной гипертензии. Функциональная диагностика 2010; 2: 17-24. 73. Kawasaki R., Cheung N., Wang J.J. et al. Retinal vessel diameters and risk of hypertension: the Multiethnic Study of Atherosclerosis. Journal of hypertension 2009; 27 (12) 2386. 74. Драпкина О.М., Корнеева О.Н., Зятенкова Е.В. и соавт. Розувастатин у пациентов с артериальной гипертензией и дислипидемией: влияние на микроциркуляцию и свойства пульсовой волны. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ 2013: 103-108. 75. Михайлов П.В., Круглова Е.В., Милорадов М.Ю. и соавт. Параметры микроциркуляции у лиц с различной величиной артериального давления. Ярославский педагогический вестник 2011; 2(3): 95-98. 76. Jung F., Pindur G., Ohlmann P. et al. Microcirculation in hypertensive patients. Biorheology 2013; 50: 241-255. 119 77. Levy B., Ambrosio G., Pries A. et al. Microcirculation in Hypertension A New Target for Treatment? Circulation 2001; 104: 735-740. 78. Недогода С.В., Чаляби Т.А. Сосудистая жесткость и скорость распространения пульсовой волны: новые факторы риска сердечнососудистых осложнений и мишени для фармакотерапии. Болезни сердца и сосудов 2006; 1: 21-32. 79. Laurent S., Cockcroft J., Van Bortel L. et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. European Heart Journal 2006; 27: 2588-2605. 80. Asmar R., O'Rourke M., Safar M. Arterial stiffness and pulse wave velocity: clinical applications: Elsevier, Amsterdam 1999. 81. Fowkes F., Murray G., Butcher I. et al. Ankle brachial index combined with Framingham risk score to predict cardiovascular events and mortality. JAMA: the journal of the American Medical Association 2008; 300: 197-208. 82. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю., Моисеев В. Артериальная гипертония: ключи к диагностике и лечению: ГЭОТАР-Медиа 2009: 864. 83. Покровский А.В. Клиническая ангиология. М.: Медицина 2004; 2: 783. 84. Яновский М.В. Клинические данные по вопросу о периферическом артериальном сердце. Научная медицина 1922; 10: 121. 85. Илюхин О.В., Лопатин Ю.М. Скорость распространения пульсовой волны и эластические свойства магистральных артерий: факторы, влияющие на их механические свойства, возможности диагностической оценки. Вестник ВолГМУ 2006; 1: 3-8. 86. Гогин Е.Е., Емельяненко В.М. Пульсовая волна и артериальная гемодинамика. Москва 2008:64 87. Атьков О.Ю., Балахонова Т.В., Горохова С.Г. и соавт. Ультразвуковое исследование сердца и сосудов, М: Эксмо, 2014: 464 88. Гурфинкель Ю.И., Каце Н.В., Парфенова Л.М. и соавт. Сравнительное исследование скорости распространения пульсовой волны и эндотелиальной функции у здоровых и пациентов с сердечнососудистой патологией. Российский кардиологический журнал 2009: 3843. 89. Милягин В.А., Комиссаров В.Б. Современные методы определения жесткости сосудов. Артериальная гипертензия 2010; 16: 134143. 90. Duprez D.A., Jacobs D.R., Lutsey P.L. et al. Association of Small Artery Elasticity With Incident Cardiovascular Disease in Older Adults The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. American journal of epidemiology 2011; 174: 528-536. 91. Selwaness M., van Den Bouwhuijsen Q., Mattace-Raso F.U. et al. Arterial stiffness is associated with carotid intraplaque hemorrhage in the general population: the Rotterdam study. European Heart Journal 2013; 34: P2411. 120 92. Kozlov S., Balachonova T., Machmudova H. et al. Carotid atherosclerosis, endothelial disfunction, and arterial stiffness in young and middle-aged men with coronary artery disease. International journal of vascular medicine 2012; 2012: 950130-950130. 93. Ibata J., Sasaki H., Hanabusa T. et al. Increased arterial stiffness is closely associated with hyperglycemia and improved by glycemic control in diabetic patients. Journal of Diabetes Investigation 2012; 4(1): 82-87. 94. Rubin J., Nambi V., Chambless L.E. et al. Hyperglycemia and arterial stiffness: The Atherosclerosis Risk in the Communities study. Atherosclerosis 2012; 225(1): 246-251. 95. Сидоренко Г.И., Фролов, А. В., Воробьев, А. П., и соавт. Скорость пульсовой волны как ключ к оценке дисфункции эндотелия. Материалы конференции «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы» Главный клинический госпиталь МВД России 2008; : 99-107. 96. Laurent S., Beaussier H., Collin C. et al. Повреждение крупных артерий при гипертензии. Артериальная гипертензия 2010; 16: 115-125. 97. Stein J.H., Korcarz C.E., Hurst R.T. et al. Use of Carotid Ultrasound to Identify Subclinical Vascular Disease and Evaluate Cardiovascular Disease Risk: A Consensus Statement from the American Society of Echocardiography Carotid Intima-Media Thickness Task Force< i> Endorsed by the Society for Vascular Medicine</i>. Journal of the American Society of Echocardiography 2008; 21: 93-111. 98. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC): ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. Journal of hypertension 2013; 31: 1925-1938. 99. Celermajer D.S., Sorensen K., Gooch V. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. The Lancet 1992; 340: 1111-1115. 100. Seals D., Jablonski K., Donato A. Aging and vascular endothelial function in humans. Clinical science 2011; 120: 357-375. 101. Corretti M.C., Anderson T.J., Benjamin E.J. et al. Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of the brachial arterya report of the International Brachial Artery Reactivity Task Force. Journal of the American College of Cardiology 2002; 39: 257-265. 102. Virdis A., Ghiadoni L., Taddei S. Effects of antihypertensive treatment on endothelial function. Current hypertension reports 2011; 13: 276281. 103. Cinthio M., Ahlgren A.R., Jansson T. et al. Evaluation of an ultrasonic echo-tracking method for measurements of arterial wall movements in two dimensions. Ultrasonics, Ferroelectrics and Frequency Control, IEEE Transactions on 2005; 52: 1300-1311. 121 104. Трипотень М., Балахонова Т., Рогоза А. Сравнительная оценка ультразвуковых методов определения жестокости общих сонных артерий (М-режим и Echo-Tracking-метод). Ультразвуковая и функциональная диагностика 2011; 6: 50. 105. Mattace-Raso F.U., van der Cammen T.J., Hofman A. et al. Arterial stiffness and risk of coronary heart disease and stroke the rotterdam study. Circulation 2006; 113: 657-663. 106. Hansen T.W., Staessen J.A., Torp-Pedersen C. et al. Prognostic value of aortic pulse wave velocity as index of arterial stiffness in the general population. Circulation 2006; 113: 664-670. 107. Shokawa T., Imazu M., Yamamoto H. et al. Pulse wave velocity predicts cardiovascular mortality: findings from the Hawaii-Los AngelesHiroshima study. Circulation journal: official journal of the Japanese Circulation Society 2005; 69: 259-264. 108. Sutton-Tyrrell K., Najjar S.S., Boudreau R.M. et al. Elevated aortic pulse wave velocity, a marker of arterial stiffness, predicts cardiovascular events in well-functioning older adults. Circulation 2005; 111: 3384-3390. 109. Asmar R., Benetos A., Topouchian J. et al. Assessment of arterial distensibility by automatic pulse wave velocity measurement validation and clinical application studies. Hypertension 1995; 26: 485-490. 110. Kilic H., Orcun S., Akdemir R. et al. An Invasive But Simple and Accurate Method for Ascending Aorta-Femoral Artery Pulse Wave Velocity Measurement: Pp. 41.314. Journal of hypertension 2011; 29: e526. 111. Sugawara J., Hayashi K., Yokoi T. et al. Brachial–ankle pulse wave velocity: an index of central arterial stiffness? Journal of human hypertension 2005; 19: 401-406. 112. Tsuchikura S., Shoji T., Kimoto E. et al. Brachial-ankle pulse wave velocity as an index of central arterial stiffness. Journal of atherosclerosis and thrombosis 2010; 17: 658-665. 113. Imanishi R., Seto S., Toda G. et al. High brachial-ankle pulse wave velocity is an independent predictor of the presence of coronary artery disease in men. Hypertension research: official journal of the Japanese Society of Hypertension 2004; 27: 71-78. 114. Hallock. цитируется по Asmar R. Arterial stiffness and pulse wave velocity, clinical applications. . Elselver publishing house 1990; Paris, 1999; 62. 115. Laurent S., Briet M., Boutouyrie P. Arterial Stiffness as Surrogate End Point Needed Clinical Trials. Hypertension 2012; 60: 518-522. 116. Tsuchikura S., Shoji T., Kimoto E. et al. Central versus peripheral arterial stiffness in association with coronary, cerebral and peripheral arterial disease. Atherosclerosis 2010; 211: 480-485. 117. Maldonado J., Pereira T., Polonia J. Arterial stiffness predicts cardiovascular outcome in a low-to-moderate cardiovascular risk population: the EDIVA (Estudo de DIstensibilidade VAscular) project. Journal of vascular surgery 2011; 54: 911. 122 118. Laurent S., Boutouyrie P., Asmar R. et al. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients. Hypertension 2001; 37: 1236-1241. 119. Недогода С.В., Лопатин Ю.М., Чаляби Т.А. и соавт. Изменения скорости распространения пульсовой волны при артериальной гипертензии. Южно-Российский медицинский журнал 2002; 3: 39-43. 120. Takashima N., Turin T., Matsui K. et al. The relationship of brachialankle pulse wave velocity to future cardiovascular disease events in the general Japanese population: the Takashima Study. Journal of human hypertension 2013; 28(5): 323-327. 121. Vlachopoulos C., Aznaouridis K., Terentes-Printzios D. et al. Prediction of Cardiovascular Events and All-Cause Mortality With BrachialAnkle Elasticity Index A Systematic Review and Meta-Analysis. Hypertension 2012; 60: 556-562. 122. Ben-Shlomo Y., Spears M., Boustred C. et al. Aortic pulse wave velocity improves cardiovascular event prediction: an individual participant meta-analysis of prospective observational data from 17,635 subjects. Journal of the American College of Cardiology 2014; 63: 636-646. 123. Sander G.E., Giles T.D. Vascular Stiffness Is a Biomarker of Global Cardiovascular Risk. The Journal of Clinical Hypertension 2014; 16(9) 625626. 124. Hofmann B., Riemer M., Erbs C. et al. Carotid to femoral pulse wave velocity reflects the extent of coronary artery disease. The Journal of Clinical Hypertension 2014; 16(9): 629–633 125. Шевченко Ю.Л., Асташев П.Е., Матвеев С.А. и соавт. Эндотелий - структурная основа системы кровообращения: история проблемы. Главный редактор 2011; 6(2): 9. 126. Furchgott R.F. The role of endothelium in the responses of vascular smooth muscle to drugs. Annual review of pharmacology and toxicology 1984; 24: 175-197. 127. Ignarro L.J. Signal transduction mechanisms involving nitric oxide. Biochemical pharmacology 1991; 41: 485-490. 128. Cai H., Harrison D.G. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the role of oxidant stress. Circulation research 2000; 87: 840-844. 129. Обрезан А.Г., Шункевич Т.Н. Теория «периферического сердца» профессора МВ Яновского: классические и современные представления. Вестн Санкт-Петерб ун-та Сер 2008; 11: 14-23. 130. Schächinger V., Britten M.B., Zeiher A.M. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease. Circulation 2000; 101: 1899-1906. 131. Schulz E., Gori T., Münzel T. Oxidative stress and endothelial dysfunction in hypertension. Hypertension Research 2011; 34: 665-673. 132. Desjardins F., Balligand J.-L. Nitric oxide-dependent endothelial function and cardiovascular disease. Acta Clinica Belgica 2006; 61: 326-334. 123 133. Zeiher A.M., Schächinger V., Minners J. Long-term cigarette smoking impairs endothelium-dependent coronary arterial vasodilator function. Circulation 1995; 92: 1094-1100. 134. Celermajer D.S., Adams M.R., Clarkson P. et al. Passive smoking and impaired endothelium-dependent arterial dilatation in healthy young adults. New England Journal of Medicine 1996; 334: 150-155. 135. Lambert E., Straznicky N., Sari C.I. et al. Dyslipidemia is associated with sympathetic nervous activation and impaired endothelial function in young females. American journal of hypertension 2013; 26: 250-256. 136. Steinberg H.O., Chaker H., Leaming R. et al. Obesity/insulin resistance is associated with endothelial dysfunction. Implications for the syndrome of insulin resistance. Journal of Clinical Investigation 1996; 97: 2601. 137. Perlstein T.S., Henry R.R., Mather K.J. et al. Effect of angiotensin receptor blockade on insulin sensitivity and endothelial function in abdominally obese hypertensive patients with impaired fasting glucose. Clinical science 2012; 122: 193-202. 138. Anderson T.J. Prognostic significance of brachial flow-mediated vasodilation. Circulation 2007; 115: 2373-2375. 139. Varyani N., Tripathi S., Thukral A. et al. Correlation of serum endothelial dysfunction markers with CT angiographic findings in ischemic stroke. Asian Pacific Journal of Tropical Disease 2012; 2: S11-S15. 140. Tang E.H., Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction: a strategic target in the treatment of hypertension? Pflügers Archiv-European Journal of Physiology 2010; 459: 995-1004. 141. Muiesan M.L., Salvetti M., Rizzoni D. et al. Pulsatile Hemodynamics and Microcirculation Evidence for a Close Relationship in Hypertensive Patients. Hypertension 2013; 61: 130-136. 142. Yannoutsos A., Levy B.I., Safar M.E. et al. Pathophysiology of hypertension: interactions between macro and microvascular alterations through endothelial dysfunction. Journal of hypertension 2014; 32: 216-224. 143. Абрамович С., Коровина Е., Бердникова И. и соавт. Функциональное состояние эндотелия и микроциркуляция у больных гипертонической болезнью пожилого возраста при магнитотерапии. Сибирский медицинский журнал 2009; 3: 36-38. 144. Feihl F., Liaudet, L., Waeber, B. The macrocirculation and microcirculation of hypertension. Curr Hypertens Rep Jun 2009; 11(3): 182189. 145. Kaiser S.E., Sanjuliani A.F., Estato V. et al. AntihypertensiveTreatment Improves Microvascular Rarefaction and Reactivity in Low-Risk Hypertensive Individuals. Microcirculation 2013; 20: 703-716. 146. Debbabi H., Bonnin P., Levy B.I. Effects of blood pressure control with perindopril/indapamide on the microcirculation in hypertensive patients. American journal of hypertension 2010; 23: 1136-1143. 124 147. Battegay E.J., de Miguel L.S., Petrimpol M. et al. Effects of antihypertensive drugs on vessel rarefaction. Current opinion in pharmacology 2007; 7: 151-157. 148. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Маркова М.А. и соавт. Высокое систолическое давление: акцент на эластические свойства артерий. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2006; 5: 10-16. 149. Kanaoka T., Tamura K., Ohsawa M. et al. Effects of Aliskiren-Based Therapy on Ambulatory Blood Pressure Profile, Central Hemodynamics, and Arterial Stiffness in Nondiabetic Mild to Moderate Hypertensive Patients. The Journal of Clinical Hypertension 2012; 14: 522-529. 150. Драпкина О.М., Зятенкова Е.В., Корнеева О.Н. Влияние полиненасыщенных фосфолипидов на показатели микроциркуляции, функцию эндотелия сосудов и липидный спектр у пациентов с артериальной гипертензией высокого риска и дислипидемией. Российские медицинские вести 2013; 18: 47-55. 151. Triantafyllidi H., Trivilou P., Ikonomidis I. et al. Changes in arterial stiffness after three years of treatment with ramipril or irbesartan in never treated patients with essential hypertension. European Heart Journal 2013; 34: 59-65. 152. O'Donovan C., Lithander F., Raftery T. et al. Inverse Relationship Between Physical Activity and Arterial Stiffness in Adults with Hypertension. Journal of physical activity & health 2013; 11(2): 272-277. 153. Ong K.-T., Delerme S., Pannier B. et al. Aortic stiffness is reduced beyond blood pressure lowering by short-term and long-term antihypertensive treatment: a meta-analysis of individual data in 294 patients. Journal of hypertension 2011; 29: 1034-1042. 154. Cherney D.Z., Scholey J.W., Jiang S. et al. The effect of direct renin inhibition alone and in combination with ACE inhibition on endothelial function, arterial stiffness, and renal function in type 1 diabetes. Diabetes care 2012; 35: 2324-2330. 155. Hirata Y., Nagata D., Suzuki E. et al. Diagnosis and treatment of endothelial dysfunction in cardiovascular disease. International heart journal 2010; 51: 1-6. 156. Ahmed A., Senior R. High normal blood pressure: to treat or not to treat&quest. Journal of human hypertension Аdvance online publication 17 April 2014; doi: 101038/jhh201424 2014. 157. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. Seventh report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Hypertension 2003; 42: 1206-1252. 158. To W., O'Brien V., Banerjee A. et al. Real-time studies of hypertension using non-mydriatic fundus photography and computer-assisted intravital microscopy. Clinical hemorheology and microcirculation 2013; 53: 267-279. 125 159. Kurniawan E.D., Cheung N., Cheung C.Y. et al. Elevated blood pressure is associated with rarefaction of the retinal vasculature in children. Investigative Ophthalmology & Visual Science 2012; 53: 470-474. 160. Gupta A.K., McGlone M., Greenway F.L. et al. Prehypertension in disease-free adults: a marker for an adverse cardiometabolic risk profile. Hypertension Research 2010; 33: 905-910. 161. Tomiyama H., Yamashina A. Arterial stiffness in prehypertension: a possible vicious cycle. Journal of cardiovascular translational research 2012; 5: 280-286. 162. Gedikli O., Kiris A., Ozturk S. et al. Effects of prehypertension on arterial stiffness and wave reflections. Clinical and experimental hypertension 2010; 32: 84-89. 163. Giannotti G., Doerries C., Mocharla P.S. et al. Impaired Endothelial Repair Capacity of Early Endothelial Progenitor Cells in Prehypertension Relation to Endothelial Dysfunction. Hypertension 2010; 55: 1389-1397. 164. Celik T., Yuksel U.C., Fici F. et al. Vascular inflammation and aortic stiffness relate to early left ventricular diastolic dysfunction in prehypertension. Blood Pressure 2013; 22: 94-100. 165. Manios E., Tsivgoulis G., Koroboki E. et al. Impact of prehypertension on common carotid artery intima-media thickness and left ventricular mass. Stroke 2009; 40: 1515-1518. 166. Lu F., Liu Z., Zhao Y. et al. Subclinical arterial stiffness in prehypertensives. Heart 2011; 97: A200-A201. 167. Lee M., Saver J., Chang B. et al. Presence of baseline prehypertension and risk of incident stroke A meta-analysis. Neurology 2011; 77: 1330-1337. 168. Орлова Я.А., Агеев Ф.Т. Жесткость артерий как интегральный показатель сердечно-сосудистого риска: физиология, методы оценки и медикаментозной коррекции. Сердце 2006; 5: 65-69. 169. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Возможна ли первичная медикаментозная профилактика артериальной гипертонии? Результаты исследования TROPHY. Кардиология 2006; 10: 51-57. 170. Бойцов С.А., Оганов, Р. Г., Масленникова, Г. Я., Калинина, А. М., Ипатов, П. В. . Комплексная программа профилактики неинфекционных заболеваний: планирование, реализация, оценка. . Профилактическая медицина 2012; 15: 1-7. 171. Castelli W.P., Anderson K. A population at risk: prevalence of high cholesterol levels in hypertensive patients in the Framingham Study. The American journal of medicine 1986; 80: 23-32. 172. Dawber T.R., Kannel W.B. The Framingham Study an epidemiological approach to coronary heart disease. Circulation 1966; 34: 553555. 173. Мамедов М.Н., Чепурина Н.А. Сердечно-сосудистый риск: от теории к практике. Пособие для врачей под ред. Р.Г. Оганова Москва 2007:40. 126 174. Assmann G., Cullen P., Schulte H. Simple scoring scheme for calculating the risk of acute coronary events based on the 10-year follow-up of the prospective cardiovascular Münster (PROCAM) study. Circulation 2002; 105: 310-315. 175. Conroy R.M., Pyörälä K., Fitzgerald A.P.e. et al. Estimation of tenyear risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. European Heart Journal 2003; 24: 987-1003. 176. Агеев Ф.Т. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). Журнал сердечная недостаточность 2009; 10: 64-106. 177. Hippisley-Cox J., Coupland C., Vinogradova Y. et al. Derivation and validation of QRISK, a new cardiovascular disease risk score for the United Kingdom: prospective open cohort study. BMJ: British Medical Journal 2007; 335: 136. 178. Jackson R. Guidelines on preventing cardiovascular disease in clinical practice: Absolute risk rules—but raises the question of population screening. BMJ: British Medical Journal 2000; 320: 659. 179. Liew S.M., Doust J., Glasziou P. Cardiovascular risk scores do not account for the effect of treatment: a review. Heart 2011; 97: 689-697. 180. De Ruijter W., Westendorp R.G., Assendelft W.J. et al. Use of Framingham risk score and new biomarkers to predict cardiovascular mortality in older people: population based observational cohort study. BMJ: British Medical Journal 2009; 338. 181. Вельков В.В. С-реактивный белок и липопротеинассоциированная фосфолипаза А2: новые факты и новые возможности для диагностики и стратификации сердечно-сосудистых рисков. Клиниолабораторный консилиум 2010; 1: 18. 182. Beer C., Alfonso H., Flicker L. et al. Traditional risk factors for incident cardiovascular events have limited importance in later life compared with the health in men study cardiovascular risk score. Stroke 2011; 42: 952959. 183. Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В., Караулова Ю.Л. Мочевая кислота–маркер и/или новый фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Рус мед жур 2002; 10: 43-49. 184. Маколкин В.И., Подзолков В.И. Гипертоническая болезнь. М: Русский врач. 2000: 96. 185. Woodward M., Brindle P., Tunstall-Pedoe H. Adding social deprivation and family history to cardiovascular risk assessment: the ASSIGN score from the Scottish Heart Health Extended Cohort (SHHEC). Heart 2007; 93: 172-176. 186. Blankenberg S., Zeller T., Saarela O. et al. Contribution of 30 biomarkers to 10-year cardiovascular risk estimation in 2 population cohorts the MONICA, risk, genetics, archiving, and monograph (MORGAM) Biomarker Project. Circulation 2010; 121: 2388-2397. 127 187. Чазова И.Е., Недогода, С.В., Жернакова Ю.В. Рекомендации по ведению больных с метаболическим синдромом. Клинические рекомендации Минздрава России. Кардиологический вестник 2013; 1 IX(XXI): 3-57. 188. Bierig M., Devereux R.B., Flachskampf F.A. et al. ASE committee recommendations Journal of the American Society of Echocardiography 2005; 18: 1440-1463. 189. Гурфинкель Ю.И., Воейков В.Л., Кондаков С.Э. и соавт. Устройство для автоматической регистрации динамических характеристик процесса (компьютерный капилляроскоп). Патент РФ на изобретение №2129266. 190. Benjamini Y., Hochberg Y. Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing. Journal of the Royal Statistical Society Series B (Methodological) 1995; 57: 289-300. 191. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М: Практика 1999, 489 с. 192. Wand M.P., Jones M.C. Kernel smoothing, vol. 60 of Monographs on Statistics and Applied Probability. London 1995. 193. Noon J.P., Walker B.R., Webb D.J. et al. Impaired microvascular dilatation and capillary rarefaction in young adults with a predisposition to high blood pressure. Journal of Clinical Investigation 1997; 99: 1873. 194. Jamerson K.A., Julius S., Gudbrandsson T. et al. Reflex sympathetic activation induces acute insulin resistance in the human forearm. Hypertension 1993; 21: 618-623. 195. Julius S., Gudbrandsson T. Early association of sympathetic overactivity, hypertension, insulin resistance, and coronary risk. Journal of cardiovascular pharmacology 1992; 20: S40&hyhen. 196. Brülisauer M., Bollinger A. Measurement of different human microvascular dimensions by combination of videomicroscopy with Nafluorescein (NaF) and indocyanine green (ICG) in normals and patients with systemic sclerosis. International journal of microcirculation, clinical and experimental/sponsored by the European Society for Microcirculation 1991; 10: 21-31. 197. Mahler F., Nagel G., Saner H. et al. In vivo comparison of the nailfold capillary diameter as determined by using the erythrocyte column and FITClabelled albumin. International journal of microcirculation, clinical and experimental/sponsored by the European Society for Microcirculation 1982; 2: 147-155. 198. Jacobs M., Breslau P.J., Slaaf D.W. et al. Nomenclature of Raynaud's phenomenon: a capillary microscopic and hemorheologic study. Surgery 1987; 101: 136-145. 199. Федорович А., Рогоза А., Бойцов С. Недостаточность венулярного отдела микроциркуляторного сосудистого русла у больных артериальной гипертензией. http://www.medass.ru/news/con_2008/p2379_2394.doc. 128 200. Tibblin G., Bergentz S.-E., Bjure J. et al. Hematocrit, plasma protein, plasma volume, and viscosity in early hypertensive disease. American heart journal 1966; 72: 165-176. 201. Dull R.O., Garcia J.G. Leukocyte-Induced Microvascular Permeability How Contractile Tweaks Lead to Leaks. Circulation research 2002; 90: 11431144. 202. Федорович А.А., Рогоза А.Н., Бойцов С.А. Взаимосвязь функции артериолярного и венулярного отделов сосудистого русла с дилататорным резервом и параметрами центральной гемодинамики. Функциональная диагностика: рецензируемый научно-практический журнал 2009; 1: 14-23. 203. Михайлов П.В., Круглова Е.В., Милорадов М.Ю. и соавт. Параметры микроциркуляции у лиц с различной величиной артериального давления. Ярославский педагогический вестник (Естественные науки) 2011; 2(3): 95-98. 204. Михайлов П., Осетров И., Муравьев А. et al. Артериоловенулярное соотношение у лиц с различной величиной артериального давления. Ярославский педагогический вестник (Естественные науки) 2010; 4(3): 80-83. 205. Karaca Ü., Schram M., Houben A. et al. Microvascular dysfunction as a link between obesity, insulin resistance and hypertension. Diabetes research and clinical practice 2013; 103(3): 381-387. 206. Owen C.G., Newsom R.S., Rudnicka A.R. et al. Vascular response of the bulbar conjunctiva to diabetes and elevated blood pressure. Ophthalmology 2005; 112: 1801-1808. 207. Юренев А.П., Коздоба О.А., Беснева Э.В. Характеристика гипертрофии левого желудочка у больных с различными формами артериальной гипертонии по данным эхокардиографии. Кардиология 1985; 25: 60-62. 208. Шхвацабая И.К., Юренев А.П. Гипертоническое сердце. Кардиология 1988; 28: 5-9. 209. Рязанов А.С., Смирнова М.Д., Юренев А.П. Гипертрофия миокарда левого желудочка. Вопросы ппатогенеза. Терапевтический архив 2000: 72-77. 210. Лупинская З. Эндотелий сосудов–основной регулятор местного кровотока. Вестник КРСУ 2003; 7. 211. Masoura C., Pitsavos C., Aznaouridis K. et al. Arterial endothelial function and wall thickness in familial hypercholesterolemia and familial combined hyperlipidemia and the effect of statins. A systematic review and meta-analysis. Atherosclerosis 2011; 214: 129-138. 212. Драпкина О.М., Чапаркина С.О. Взаимосвязь метаболического синдрома, асептического воспаления и дисфункции эндотелия. Российские медицинские вести 2007; 12: 67-75.
