Îáçîðû è ëåêöèè Ìàòðèêñíûå ìåòàëëîïðîòåèíàçû â ïàòîãåíåçå îñòðûõ è õðîíè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé ïî÷åê (Îáçîð ëèòåðàòóðû) И.Н.Бобова,Л.В.Козловсая,О.А.Ли Мосовсаямедицинсаяаадемияим.И.М.Сеченова,.Мосва Matrix metalloproteinases in the pathogenesis of acute and chronic kidney diseases Review I.N.Bobkova,L.V.Kozlovskaya,O.A.Li Êëþ÷åâûå ñëîâà: ìàòðèêñíûå ìåòàëëîïðîòåèíàçû, òêàíåâûå èíãèáèòîðû ìàòðèêñíûõ ìåòàëëîïðîòåèíàç, èíãèáèòîð àêòèâàòîðà ïëàçìèíîãåíà I òèïà, õðîíè÷åñêèé ãëîìåðóëîíåôðèò, äèàáåòè÷åñêàÿ íåôðîïàòèÿ, îñòðàÿ ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, êàðöèíîìà ïî÷êè, èíãèáèòîðû ÀÏÔ, áëîêàòîðû ðåöåïòîðîâ àíãèîòåíçèíà II. Ìàòðèêñíûå ìåòàëëîïðîòåèíàçû (ÌÌÏ) (òàêæå íàçûâàåìûå ìàòðèêñèíàìè) – ñåìåéñòâî öèíê-çàâèñèìûõ ýíäîïåïòèäàç, èãðàþùèõ êëþ÷åâóþ ðîëü â ðàñùåïëåíèè êîìïîíåíòîâ ýêñòðàöåëëþëÿðíîãî ìàòðèêñà (ÝÖÌ), áàçàëüíûõ ìåìáðàí è ðÿäà êëåòî÷íûõ ïîâåðõíîñòíûõ áåëêîâ.  ôèçèîëîãè÷åñêèõ óñëîâèÿõ ýòè ïðîöåññû íåîáõîäèÐèñ. 1. Ñõåìà ñòðîåíèÿ è êëàññèôèêàöèÿ ìàòðèêñíûõ ìåòàëëîïðîòåèíàç: ìû äëÿ ýìáðèîíàëüíîãî ðàçÑ – ñèãíàëüíûé ó÷àñòîê; ÏÐÎ – ïðîïåïòèäíûé äîìåí; ÊÀÒ – êàòàëèòè÷åñêèé âèòèÿ, ìîðôîãåíåçà, ðåïðîäîìåí; ÃÅÌÎÏÅÊÑÈÍ – ãåìîïåêñèíîâûé äîìåí; Ô – ôèáðîíåêòèí-ñâÿçûâàþùèé äóêöèè, òêàíåâîé ðåçîðáöèè, ó÷àñòîê; ÒÌÄ – òðàíñìåìáðàííûé äîìåí; ÃÔÈ – ãëèêîçèëôîñôàòèäèëèíîçèòîë; àíãèîãåíåçà, àïîïòîçà è ò. ä. Ôó – ôóðèí-ðàñùåïëÿåìûé ó÷àñòîê Èçìåíåíèå àêòèâíîñòè ÌÌÏ (êàê óâåëè÷åíèå, òàê è ñíèæåíèå) ñîïóòñòâóåò ìíîãèì ùèé, òðàíñìåìáðàííûé è äðóãèå äîìåíû, ñîâîêóïçàáîëåâàíèÿì ÷åëîâåêà (îïóõîëè, ôèáðîçèðóþùèå çà- íîñòü êîòîðûõ îïðåäåëÿåò ñóáñòðàòíóþ ñïåöèôè÷áîëåâàíèÿ ñåðäöà, ëåãêèõ, ïå÷åíè è ïî÷åê, àðòðèò, ÿç- íîñòü ñâÿçûâàíèÿ ïåïòèäàçû ñ êîìïîíåíòàìè ÝÖÌ, êëåòî÷íûìè ïîâåðõíîñòÿìè è èíãèáèòîðàìè ÌÌÏ âåííàÿ áîëåçíü æåëóäêà è ò. ä.). Íàñòîÿùèé îáçîð êàñàåòñÿ ðîëè ÌÌÏ â ïî÷å÷íîé (ðèñ. 1). Ïðàêòè÷åñêè âñå ÌÌÏ ñåêðåòèðóþòñÿ â âèäå ëàòåíòïàòîëîãèè. Ïðåäñòàâëåíû ïîñëåäíèå ñâåäåíèÿ î ëîêàëèçàöèè ÌÌÏ è òêàíåâûõ èíãèáèòîðîâ ÌÌÏ (ÒÈÌÏ) íûõ ïðîýíçèìîâ. Ëèøü îòäåëüíûå ïðåäñòàâèòåëè â ñòðóêòóðàõ ïî÷êè, àíàëèçèðóþòñÿ íàðóøåíèÿ â ñèñ- ÌÌÏ, ñâÿçàííûå ñ êëåòî÷íîé ìåìáðàíîé, òàê íàçûâàòåìå ÌÌÏ/ÒÈÌÏ ïðè ðÿäå îñòðûõ è õðîíè÷åñêèõ çà- åìûå ÌÌÏ ìåìáðàííîãî òèïà (ÌÒ-ÌÌÏ), ñåêðåòèðóáîëåâàíèé ïî÷åê, îïðåäåëåíû âîçìîæíûå íàïðàâëå- þòñÿ â ôóíêöèîíàëüíî àêòèâíîé ôîðìå. Àêòèâàöèÿ ëàòåíòíûõ ïðî-ÌÌÏ ïðîèñõîäèò â ðåçóëüòàòå îòùåïíèÿ êîððåêöèè ýòèõ íàðóøåíèé. ëåíèÿ îò íèõ ïðîïåïòèäíîãî äîìåíà ñ ïîìîùüþ ïëàçìèíà èëè äðóãèõ ÌÌÏ [10, 35, 49]. Ìîëåêóëÿðíàÿ ñòðóêòóðà è ôóíêöèè ÌÌÏ Ïðîïåïòèäíûé äîìåí (îêîëî 80 àìèíîêèñëîò) è èõ èíãèáèòîðîâ èìååò ó÷àñòîê ñ îïðåäåëåííîé ïîñëåäîâàòåëüíîñòüþ ÌÌÏ èìåþò ñëîæíîå ìîëåêóëÿðíîå ñòðîåíèå [10, àìèíîêèñëîò PRCG(V/N)PD. Âõîäÿùèé â ñîñòàâ ýòîãî 35, 49].  ñòðóêòóðå âñåõ ÌÌÏ âûäåëÿþò ïðîïåïòèä- ó÷àñòêà öèñòåèí («öèñòåèíîâûé ïåðåêëþ÷àòåëü») ðåíûé è êàòàëèòè÷åñêèé äîìåíû, ðåãóëèðóþùèå ïðîòåî- ãóëèðóåò ïîëîæåíèå èîíà öèíêà â ìîëåêóëå ÌÌÏ, ñïîëèòè÷åñêóþ àêòèâíîñòü ïåïòèäàç (ðèñ. 1). Ó ðÿäà ÌÌÏ ñîáñòâóÿ ïîääåðæàíèþ ÌÌÏ â ëàòåíòíîé ôîðìå. Êàòàëèòè÷åñêèé äîìåí ÌÌÏ (îêîëî 170 àìèíîêèñïîìèìî âûøåíàçâàííûõ îáùèõ çîí â ìîëåêóëå èìåþòñÿ ãåìîïåêñèí-ïîäîáíûé, ôèáðîíåêòèí-ñâÿçûâàþ- ëîò) ñîäåðæèò â ñâîåé ñòðóêòóðå èîíû öèíêà è àìèÒåëåôîí: 248-41-66. Èðèíà Íèêîëàåâíà Áîáêîâà Ò. 10, ¹ 2 2008 · Íåôðîëîãèÿ è äèàëèç 105 Îáçîðû è ëåêöèè È.Í. Áîáêîâà, Ë.Â. Êîçëîâñêàÿ, Î.À. Ëè íîêèñëîòíûé îñòàòîê HEXXHXXGXXH, îáëàäàþùèé íûå ôîðìû (íàïðèìåð, ÌÒ1-ÌÌÏ àêòèâèðóåò íà êëåñïîñîáíîñòüþ ñâÿçûâàòüñÿ ñ PRCG(V/N)PD-ó÷àñòêîì òî÷íîé ïîâåðõíîñòè ïðî-ÌÌÏ-2). ïðîïåïòèäíîãî äîìåíà. Ðàçðóøåíèå öèíê-öèñòåèíî ãðóïïó «äðóãèå ÌÌÏ» (ÌÌÐ-11, -12, -19, -20, -21, âûõ ñâÿçåé ïðîïåïòèäíîãî è êàòàëèòè÷åñêîãî äîìå- -22, -23à, -23b, -28) îáúåäèíåíû ðàçíûå ïåïòèäàçû, êîíîâ ÌÌÏ â ðåçóëüòàòå êîíôîðìàöèîííûõ èçìåíåíèé òîðûå ñåêðåòèðóþòñÿ åäèíè÷íûìè òèïàìè òêàíåé è èëè îãðàíè÷åííîãî ïðîòåîëèçà ñïîñîáñòâóåò àêòèâà- êëåòîê èëè ýêñïðåññèðóþòñÿ òîëüêî â ñïåöèôè÷åñêèõ öèè ëàòåíòíîé ôîðìû ýíçèìîâ. ñèòóàöèÿõ.  çàâèñèìîñòè îò ñòðóêòóðíûõ îñîáåííîñòåé è Ñóáñòðàòîì äåéñòâèÿ ÌÌÏ, ïîìèìî ìàòðèêñíûõ ñóáñòðàòíîé ñïåöèôè÷íîñòè âûäåëÿþò øåñòü ãðóïï áåëêîâ, ÿâëÿþòñÿ ôàêòîðû ðîñòà (òðàíñôîðìèðóþÌÌÏ: êîëëàãåíàçû, æåëàòèíàçû, ñòðîìåëèçèíû, ìàò- ùèé ôàêòîð ðîñòà β (ÒÔÐ-β1), ôàêòîð ðîñòà ôèáðîðèëèçèíû, ÌÌÏ ìåìáðàííîãî òèïà è «äðóãèå» ÌÌÏ. áëàñòîâ) è èõ ðåöåïòîðû, ìîëåêóëû êëåòî÷íîé àäãåçèè Êîëëàãåíàçû – ÌÌÏ-1, -8, -13, -18 – èìåþò â ñâî- (èíòåãðèíû è êàäãåðèíû), ÷òî, ïî-âèäèìîìó, îáúÿñíÿåé ñòðóêòóðå ãåìîïåêñèíîâûé äîìåí, íåîáõîäèìûé åò ðåãóëèðóþùóþ ôóíêöèþ ÌÌÏ íå òîëüêî â ìåõàíèçäëÿ ðàñùåïëåíèÿ â ñïåöèôè÷åñêèõ ìåñòàõ êîëëàãåíîâ ìàõ äåãðàäàöèè/íàêîïëåíèÿ ÝÖÌ, íî è îïîñðåäîâàíI, II è III òèïîâ. íî â ìåæêëåòî÷íûõ è êëåòî÷íî-ìàòðèêñíûõ âçàèìîÆåëàòèíàçû – ÌÌÏ-2 (æåëàòèíàçà À) è ÌÌÏ-9 äåéñòâèÿõ [10, 35, 49]. (æåëàòèíàçà Â) – îòëè÷àþòñÿ îò êîëëàãåíàç íàëè÷èÒðàíñêðèïöèþ è ýêñïðåññèþ ÌÌÏ èíäóöèðóþò åì â êàòàëèòè÷åñêîì äîìåíå òðèæäû ïîâòîðÿþùèõñÿ èíòåðëåéêèí-1, òðîìáîöèòàðíûé ýíäîòåëèàëüíûé ôèáðîíåêòèí-ñâÿçûâàþùèõ ó÷àñòêîâ. ÌÌÏ-2 è ÌÌÏ-9 ôàêòîð ðîñòà, ýïèäåðìàëüíûé ôàêòîð ðîñòà, ôàêòîð ó÷àñòâóþò â äåãðàäàöèè æåëàòèíîâ (äåíàòóðèðîâàí- ðîñòà ôèáðîáëàñòîâ, ôàêòîð ðîñòà ãåïàòîöèòîâ, ôàêíûõ êîëëàãåíîâ, êîëëàãåíîâ IV è V òèïîâ), ëàìèíèíà òîð íåêðîçà îïóõîëè-α, ïîäàâëÿåò ýòè ïðîöåññû ÒÔÐè íåêîòîðûõ õåìîêèíîâ. Íà êëåòî÷íûõ ìåìáðàíàõ β1 [10, 13, 19]. ÌÏÏ-2 àêòèâèðóåòñÿ ïîñðåäñòâîì ñîåäèíåíèÿ ñ ÌÒÏðîòåîëèòè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü ÌÌÏ çàâèñèò îò ÌÌÏ è êîìïëåêñîì óðîêèíàçà/ðåöåïòîð óðîêèíàçû. âçàèìîäåéñòâèÿ ôàêòîðîâ, ñïîñîáñòâóþùèõ àêòèâàÑàìà ÌÌÏ-2 àêòèâèðóåò ÌÌÏ-1 è ÌÌÏ-9 ïîñðåä- öèè ëàòåíòíûõ ïðî-ÌÌÏ (ïëàçìèí, ñèñòåìà óðîêèíàñòâîì ïðîòåîëèòè÷åñêîãî îòùåïëåíèÿ îò íèõ ïðîïåï- çà/ðåöåïòîð óðîêèíàçû), è ôàêòîðîâ, èíãèáèðóþùèõ òèäíîãî äîìåíà. Àêòèâíàÿ ôîðìà ÌÌÏ-2 ñåêðåòèðó- ýòè ïðîöåññû. Ñðåäè ïîñëåäíèõ îñîáîå çíà÷åíèå ïðèåòñÿ âî âíåêëåòî÷íîå ïðîñòðàíñòâî, íî ìîæåò ñîõðà- íàäëåæèò ÒÈÌÏ è èíãèáèòîðó àêòèâàòîðà ïëàçìèíîíÿòüñÿ íà êëåòî÷íîé ïîâåðõíîñòè ïîñðåäñòâîì ñîåäè- ãåíà I òèïà (ÏÀÈ-I) (ðèñ. 2). íåíèÿ ñ èíòåãðèíàìè. ÒÈÌÏ ïðîÿâëÿåò ñâîþ èíãèáèòîðíóþ àêòèâíîñòü Ñòðîìåëèçèíû – ÌÌÏ-3 (ñòðîìåëèçèí-1) è ÌÌÏ- áëàãîäàðÿ N-òåðìèíàëüíîé ÷àñòè ìîëåêóëû, êîòîðàÿ 10 (ñòðîìåëèçèí-2) – ðàñùåïëÿþò ðàçëè÷íûå ñóáñòðà- îáëàäàåò ñïîñîáíîñòüþ âìåøèâàòüñÿ â àêòèâíûå öåíòû, âêëþ÷àÿ êîëëàãåí, ôèáðîíåêòèí, ëàìèíèí, æåëàòèí, òðû êàòàëèòè÷åñêîãî äîìåíà ïðî-ÌÌÏ. Îò Ñ-òåðìèêàçåèí, ýëàñòèí. Êàê è æåëàòèíàçû, ñòðîìåëèçèíû îá- íàëüíîé ÷àñòè ìîëåêóëû çàâèñèò ñïåöèôè÷íîñòü ñâÿëàäàþò ñïîñîáíîñòüþ àêòèâèðîâàòü äðóãèå ÌÌÏ. çûâàíèÿ ÒÈÌÏ ñ êîìïîíåíòàìè ÝÖÌ.  íàñòîÿùåå Ìàòðèëèçèíû – ÌÌÏ-7 (ìàòðèëèçèí-1) è ÌÌÏ- âðåìÿ èäåíòèôèöèðîâàíû ÷åòûðå ôîðìû ÒÈÌÏ, îò26 (ìàòðèëèçèí-2) – õàðàêòåðèçóþòñÿ íàèáîëåå ïðî- ëè÷àþùèåñÿ ñòðîåíèåì è èíãèáèòîðíîé àêòèâíîññòûì ñòðîåíèåì ìîëåêóëû – íàëè÷èåì â ñòðóêòóðå òüþ [10, 18, 49]. òîëüêî ïðîïåïòèäíîãî è êàòàëèòè÷åñêîãî äîìåíîâ. ÌÌÏ-7 îñóùåñòâëÿåò äåãðàäàöèþ íå òîëüêî êîìïîíåíòîâ ÝÖÌ, íî è ðÿäà êëåòî÷íî-ïîâåðõíîñòíûõ ìîëåêóë (Å-êàäãåðèí è ïðî-α-äåôåíçèí). ÌÌÏ-26 ðàñùåïëÿåò ðàçëè÷íûå ìàòðèêñíûå áåëêè è ó÷àñòâóåò â àêòèâàöèè ÌÌÏ-9. ÌÌÏ ìåìáðàííîãî òèïà – ÌÒ1-, ÌÒ2-, ÌÒ3-, ÌÒ4-, ÌÒ5-, ÌÒ6-ÌÌÏ (èëè ÌÌÏ-14, -15, -16, -17, -24, -25 ñîîòâåòñòâåííî) – ñòðóêòóðíî ñõîäíû ñ äðóãèìè êëàññàìè ÌÌÏ, íî îòëè÷àþòñÿ äîïîëíèòåëüíûì äîìåíîì, ïîçâîëÿþùèì ñîåäèíÿòüñÿ ñ êëåòî÷íîé ïîâåðõíîñòüþ. Òàê, ÌÒ1-, ÌÒ2-, ÌÒ3-ÌÏÏ è ÌÒ5-ÌÌÏ ñîäåðæàò òðàíñìåìáðàííûé äîìåí â âèäå êîðîòêîãî öèòîïëàçìàòè÷åñêîãî âûðîñòà, òîãäà êàê ÌÒ4-ÌÌÏ è ÌÒ6-ÌÌÏ ñîåäèíÿþòñÿ ñ êëåòî÷íîé ìåìáðàíîé ñ ïîìîùüþ ãëèêîçèëôîñôàÐèñ. 2. Ñõåìà ðåãóëÿöèè àêòèâíîñòè ìàòðèêñíûõ òèäèëèíîçèòîëîâîãî ó÷àñòêà. Àêòèâàöèÿ ÌÒÌÌÏ ïðîèñõîäèò â ðåçóëüòàòå ðàñùåïëåíèÿ ìåòàëëîïðîòåèíàç: ÏÀÈ-I – èíãèáèòîð àêòèâàòîðà ïëàçìèíîãåíà I òèïà; ò-ÀÏ – àêòèâàòîð ïëàçìèíîãåíà òêàíåâîãî òèïà; ó-ÀÏ – ôóðèíîì îïðåäåëåííîãî ó÷àñòêà, ñîåäèíÿþ- àêòèâàòîð ïëàçìèíîãåíà óðîêèíàçíîãî òèïà; ÌÌÏ – ìàòðèêñíàÿ ùåãî ïðîïåïòèäíûé è êàòàëèòè÷åñêèé äîìåìåòàëëîïðîòåèíàçà; ÌÒ-ÌÌÏ – ìàòðèêñíàÿ ìåòàëëîïðîòåèíàçà íû (òàêèì ñïîñîáîì âíóòðèêëåòî÷íî àêòèâèìåìáðàííîãî òèïà; ÒÈÌÏ – èíãèáèòîð ìàòðèêñíîé ðóþòñÿ ÌÌÏ-11 è ÌÌÏ-14). ÌÒ-ÌÌÏ ó÷àñòâóβ1 – ìåòàëëîïðîòåèíàçû; ÀÒ-II – àíãèîòåíçèí II; TÔÐ-β òðàíñôîðìèðóþùèé ôàêòîð ðîñòà β 1 þò â ïðåâðàùåíèè ëàòåíòíûõ ÌÌÏ â èõ àêòèâ- 106 Íåôðîëîãèÿ è äèàëèç · Ò. 10, ¹ 2 2008 Ìàòðèêñíûå ìåòàëëîïðîòåèíàçû â ïàòîãåíåçå îñòðûõ è õðîíè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé ïî÷åê ÒÈÌÏ-1 îáðàçóåò íåêîâàëåíòíûé êîìïëåêñ cî âñåìè àêòèâíûìè ÌÌÏ, çà èñêëþ÷åíèåì íåêîòîðûõ ÌÒÌÌÏ (ÌÒ1-ÌÌÏ, ÌÒ3-ÌÌÏ, ÌÒ5-ÌÌÏ). Íàèáîëüøàÿ àôôèííîñòü ÒÈÌÏ-1 îòìå÷åíà â îòíîøåíèè èíòåðñòèöèàëüíûõ êîëëàãåíàç (ÌÌÏ-1, -8, -13, -18), ñòðîìåëèçèíà-1 (ÌÌÏ-3) è æåëàòèíàçû À (ÌÌÏ-2). ÒÈÌÏ-1 òàêæå îáðàçóåò êîìïëåêñ ñ æåëàòèíàçîé  (ÌÌÏ-9), áëîêèðóÿ åå àêòèâàöèþ ñòðîìåëèçèíàìè. ÒÈÌÏ-2 àêòèâåí â îòíîøåíèè âñåõ ÌÌÏ, ñ âûñîêîé ñïåöèôè÷íîñòüþ îí èíãèáèðóåò ÌÌÏ-2. ÒÈÌÏ-3 èíãèáèðóåò ïðåèìóùåñòâåííî ÌÌÏ-1, -2, -3, -9.  îòëè÷èå îò ÒÈÌÏ-1 è ÒÈÌÏ-2, êîòîðûå ñóùåñòâóþò â ðàñòâîðèìîé ôîðìå è ìîãóò îêàçûâàòü ñâîå äåéñòâèå íå òîëüêî â ìåñòå ñåêðåöèè, íî è â áîëåå îòäàëåííûõ çîíàõ, ÒÈÌÏ-3 îáëàäàåò âûñîêîé àôôèííîñòüþ ê êîìïîíåíòàì ìàòðèêñà è ïðîÿâëÿåò èíãèáèòîðíóþ àêòèâíîñòü â îñíîâíîì â ìåñòàõ ñâÿçûâàíèÿ ñ íèìè. ÒÈÌÏ-4, êàê è äðóãèå ÒÈÌÏ, èíãèáèðóåò âñå ÌÌÏ, íî â áîëüøåé ñòåïåíè æåëàòèíàçó À (ÌÌÏ-2), ñâÿçûâàÿñü ñ Ñ-òåðìèíàëüíûì îòäåëîì åå àêòèâíîé è ëàòåíòíîé ôîðìû. Êàê ïîêàçàëè èññëåäîâàíèÿ ïîñëåäíèõ ëåò, ÒÈÌÏ ÿâëÿþòñÿ ìíîãîôóíêöèîíàëüíûìè ïðîòåèíàìè è ñïîñîáíû îêàçûâàòü ýôôåêòû, íàïðÿìóþ íå ñâÿçàííûå ñ èíãèáèðîâàíèåì ïðîòåîëèòè÷åñêîé àêòèâíîñòè ÌÌÏ [10, 18, 49].  ÷àñòíîñòè, áûëî ïîêàçàíî, ÷òî ÒÈÌÏ-1 íàêàïëèâàåòñÿ â ÿäðå ôèáðîáëàñòîâ (ìàêñèìàëüíî â S-ôàçó öèêëà) è ïðèíèìàåò ó÷àñòèå â ïðîöåññàõ êëåòî÷íîãî ðîñòà. Óñòàíîâëåíî, ÷òî ÒÈÌÏ-3 èíäóöèðóåò àïîïòîç îïóõîëåâûõ êëåòîê, âîçìîæíî ÷åðåç âëèÿíèå íà ðåöåïòîðû ôàêòîðà íåêðîçà îïóõîëè α è ðåöåïòîðû èíòåðëåéêèíà-6.  ðÿäå èññëåäîâàíèé ïðîäåìîíñòðèðîâàíà ñïîñîáíîñòü ÒÈÌÏ-1 ïîäàâëÿòü àïîïòîç Â-êëåòîê, âûçâàííûé ÑD95-çàâèñèìûì è íåçàâèñèìûì ïóòåì. Òàêèì îáðàçîì, ÒÈÌÏ ÿâëÿþòñÿ âàæíûìè ðåãóëÿòîðàìè ðàçëè÷íûõ êëåòî÷íûõ ïðîöåññîâ. ÏÀÈ-I – ãëèêîïðîòåèí ñ ìîëåêóëÿðíûì âåñîì 50 êÄà, îáëàäàþùèé ñâîéñòâîì áûñòðî è íåîáðàòèìî èíãèáèðîâàòü àêòèâàòîðû ïëàçìèíîãåíà òêàíåâîãî (ò-ÀÏ) è óðîêèíàçíîãî òèïîâ (ó-ÀÏ) è ïðåïÿòñòâîâàòü îáðàçîâàíèþ ïëàçìèíà [16, 38].  ýêñòðàâàçàëüíîé îáëàñòè äàííûé èíãèáèòîð áëîêèðóåò ïðåèìóùåñòâåííî ó-ÀÏ.  ÝÖÌ ÏÀÈ-1 íàêàïëèâàåòñÿ çà ñ÷åò ñâÿçè ñ ñîìàòîìåäèí-Â-äîìåíîì âèòðîíåêòèíà. Ýòî âçàèìîäåéñòâèå ñòàáèëèçèðóåò ÏÀÈ-I â àêòèâíîé êîíôîðìàöèè, ñïîñîáíîé ïðîÿâëÿòü èíãèáèòîðíûå ñâîéñòâà [16, 38]. ÏÀÈ-I ðåãóëèðóåò àêòèâíîñòü ÌÌÏ íåñêîëüêèìè ìåõàíèçìàìè (ðèñ. 2). Âî-ïåðâûõ, áëîêèðóÿ ïëàçìèíîáðàçîâàíèå, ÏÀÈ-I ïðåïÿòñòâóåò îòùåïëåíèþ ïëàçìèíîì ïðîïåïòèäíîãî äîìåíà â ìîëåêóëå ÌÌÏ è ïîñëåäóþùåé àêòèâàöèè ïðîòåèíàçû. Âî-âòîðûõ, íåîáðàòèìî ñîåäèíÿÿñü ñ ó-ÀÏ, ÏÀÈ-I ïðåäîòâðàùàåò èíäóöèðîâàííóþ óðîêèíàçîé àêòèâàöèþ ÌÒ1-ÌÌÏ, ñ ïîìîùüþ êîòîðîé îáðàçóåòñÿ ôóíêöèîíàëüíî àêòèâíàÿ ôîðìà ÌÌÏ-2. Ýêñïðåññèÿ ÌÌÏ è ÒÈÌÏ â ïî÷å÷íîé òêàíè Èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèìè èññëåäîâàíèÿìè ïîäòâåðæäåíà ýêñïðåññèÿ øèðîêîãî ñïåêòðà ÌÌÏ (-2, -3, -9, -13, -14, -24, -25, -27, -28) è ÒÈÌÏ (-1, -2, -3) â ïî- Îáçîðû è ëåêöèè ÷å÷íîé òêàíè çäîðîâûõ ëþäåé è ëàáîðàòîðíûõ æèâîòíûõ, ÷òî ïîäòâåðæäàåò çíà÷åíèå äàííûõ ïðîòåèíîâ â ïîääåðæàíèè ôèçèîëîãè÷åñêèõ ïðîöåññîâ â ïî÷êå [35]. ÌÌÏ è ÒÈÌÏ ýêñïðåññèðóþòñÿ ìíîãèìè âèäàìè êëåòîê (ìåçàíãèàëüíûìè, ýíäîòåëèàëüíûìè, ãëàäêîìûøå÷íûìè, ýïèòåëèàëüíûìè, ôèáðîáëàñòàìè) â ðàçíûõ ñòðóêòóðàõ ïî÷êè. Òàê, ÌÌÏ-2, ÌÌÏ-3 è ÌÌÏ-9 âûÿâëÿþòñÿ íà ïðîòÿæåíèè âñåãî íåôðîíà (â êëóáî÷êàõ, â ïðîêñèìàëüíûõ è äèñòàëüíûõ êàíàëüöàõ, ïåòëå Ãåíëå, ñîáèðàòåëüíûõ òðóáî÷êàõ). ÌÌÏ-13, ÌÌÏ-14 ýêñïðåññèðóþòñÿ ãëàâíûì îáðàçîì â êëóáî÷êàõ.  êëóáî÷êàõ ïî÷êè ÷åëîâåêà âûÿâëÿþòñÿ òàêæå ÒÈÌÏ-1 è ÒÈÌÏ-2. Ïðåèìóùåñòâåííî êàíàëüöåâóþ ëîêàëèçàöèþ â òêàíè ïî÷êè ÷åëîâåêà èìååò ÌÌÏ-24, à â òêàíè ïî÷êè êðûñ – ÌÌÏ-25, ÌÌÏ-27 è ÒÈÌÏ-3. Îáñóæäàåòñÿ ñïåöèôè÷íîñòü ýêñïðåññèè ðÿäà ÌÌÏ îïðåäåëåííûìè îòäåëàìè íåôðîíà, îäíàêî äàííàÿ ãèïîòåçà íóæäàåòñÿ â äàëüíåéøåì ïîäòâåðæäåíèè. Îáîáùàÿ ðåçóëüòàòû èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé, ìîæíî êîíñòàòèðîâàòü, ÷òî â ôèçèîëîãè÷åñêèõ óñëîâèÿõ â ïî÷êå ôóíêöèîíèðóåò ñáàëàíñèðîâàííàÿ ñèñòåìà ÌÌÏ/ÒÈÌÏ. Íàðóøåíèå ñîîòíîøåíèÿ êîìïîíåíòîâ ýòîé ñèñòåìû ìîæåò áûòü îäíèì èç ïàòîãåíåòè÷åñêèõ ìåõàíèçìîâ ðàçâèòèÿ ðÿäà îñòðûõ è õðîíè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé ïî÷åê. Èçìåíåíèÿ ÌÌÏ è ÒÈÌÏ ïðè çàáîëåâàíèÿõ ïî÷åê Èøåìè÷åñêàÿ îñòðàÿ ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü (ÎÏÍ) Îáñóæäàåòñÿ ðîëü óñèëåííîãî ïðîòåîëèçà è ãèáåëè òóáóëÿðíûõ êëåòîê â ìåõàíèçìàõ ðàçâèòèÿ èøåìè÷åñêîé îñòðîé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè (ÎÏÍ). Òàê, ó êðûñ íà 1–3-é äåíü ïîñëå 52-ìèíóòíîé èøåìèè ïî÷êè áûëè âûÿâëåíû ïîâûøåííàÿ ýêñïðåññèÿ ÌÌÏ-2 è ÌÌÏ-9 â ïî÷å÷íûõ êàíàëüöàõ è èíòåðñòèöèè [2].  äðóãèõ ýêñïåðèìåíòàëüíûõ èññëåäîâàíèÿõ áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî «èøåìèÿ–ðåïåðôóçèÿ» ïî÷êè ó êðûñ ñîïðîâîæäàåòñÿ ïîâûøåííîé ýêñïðåññèåé ÌÌÏ-2 è ÌÌÏ-9 è ñíèæåíèåì ÒÈÌÏ-1 â êëóáî÷êàõ [9].  ãåíåçå èøåìè÷åñêîé ÎÏÍ îáñóæäàåòñÿ è ñïîñîáíîñòü ÌÌÏ óìåíüøàòü êëåòî÷íóþ àäãåçèþ. Òàê, â ýêñïåðèìåíòå áûëî ïîêàçàíî, ÷òî â èøåìèçèðîâàííîé ïî÷êå èíòåíñèâíî îáðàçóåòñÿ ÌÌÏ-14, êîòîðûé ðàçðóøàåò êàäãåðèíû â òóáóëÿðíûõ êëåòêàõ è ïðèâîäèò ê óòðàòå èìè àäãåçèâíûõ ñâîéñòâ [11]. Íà îñíîâàíèè èññëåäîâàíèé ïîñëåäíèõ ëåò ïðèçíàåòñÿ âàæíàÿ ðîëü ÌÌÏ â ðàçâèòèè ýíäîòåëèàëüíîãî ïîâðåæäåíèÿ ïðè îñòðîé èøåìèè ïî÷êè.  ÷àñòíîñòè, íà ìîäåëè «èøåìèÿ–ðåïåðôóçèÿ» ïî÷êè ó êðûñ áûëî ïîêàçàíî, ÷òî ïîâûøåííàÿ àêòèâíîñòü ÌÌÏ-9 ñîïðîâîæäàåòñÿ äåãðàäàöèåé áåëêà îêêëþäèíà â ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòêàõ, âåäóùåé ê óñèëåííîé ïðîíèöàåìîñòè ýíäîòåëèÿ [8]. Ñ äðóãîé ñòîðîíû, ïðèìåíåíèå ó êðûñ ñ èøåìè÷åñêîé ÎÏÍ ìèíîöèêëèíà (òåòðàöèêëèíîâîãî èíãèáèòîðà ÌÌÏ) è ÀÂÒ-518 (ñïåöèôè÷åñêîãî èíãèáèòîðà ÌÌÏ-2 è ÌÌÏ-9) íèâåëèðóåò ýòîò ýôôåêò ÌÌÏ è ïîçâîëÿåò êîððèãèðîâàòü ïîâûøåííóþ ìèêðîñîñóäèñòóþ ïðîíèöàåìîñòü [45]. Òàêèì îáðàçîì, ïðåäñòàâëåííûå ýêñïåðèìåíòàëüíûå äàííûå ïîäòâåðæäàþò ó÷àñòèå ÌÌÏ â ìåõàíèç- Ò. 10, ¹ 2 2008 · Íåôðîëîãèÿ è äèàëèç 107 Îáçîðû è ëåêöèè È.Í. Áîáêîâà, Ë.Â. Êîçëîâñêàÿ, Î.À. Ëè ìàõ îñòðîãî èøåìè÷åñêîãî ïîâðåæäåíèÿ ïî÷åê ïîñðåäñòâîì àêòèâàöèè ïðîòåîëèçà è ãèáåëè ãëîìåðóëÿðíûõ è òóáóëÿðíûõ êëåòîê, à òàêæå óñèëåíèÿ ñîñóäèñòîé è êàíàëüöåâîé ïðîíèöàåìîñòè. Äèàáåòè÷åñêàÿ íåôðîïàòèÿ (ÄÍ)  ýêñïåðèìåíòå íà ìîäåëè ñòðåïòîçîòîöèí-èíäóöèðîâàííîãî äèàáåòà áûëî ïîêàçàíî, ÷òî äàæå óìåðåííàÿ ãèïåðãëèêåìèÿ ïðèâîäèò ê ñòðóêòóðíûì èçìåíåíèÿì â ïî÷êå: óâåëè÷åíèþ îáúåìà êëóáî÷êîâ, ïðîëèôåðàöèè ìåçàíãèÿ, óòîëùåíèþ áàçàëüíîé ìåìáðàíû êëóáî÷êîâ. Ýòè ïðîöåññû ñîïðîâîæäàþòñÿ óñèëåíèåì ýêñïðåññèè â ïî÷êå ïðîôèáðîãåííîãî ÒÔÐ-β1, ÏÀÈ-I è êîìïîíåíòîâ ÝÖÌ, à òàêæå íàðóøåíèÿìè â ñèñòåìå ÌÌÏ/ÒÈÌÏ [24]. Óñòàíîâëåíî, ÷òî ïðè ñàõàðíîì äèàáåòå íà ñòàäèè, ïðåäøåñòâóþùåé ãëîìåðóëîñêëåðîçó è òóáóëîèíòåðñòèöèàëüíîìó ôèáðîçó (ÒÈÔ), îòìå÷àåòñÿ ïîâûøåííàÿ ýêñïðåññèÿ ÌÌÏ-2, ÌÌÏ-9, ÌÌÏ-14 â êëóáî÷êàõ è èíòåðñòèöèè ïî÷åê.  òî æå âðåìÿ ôîðìèðîâàíèå ãëîìåðóëîñêëåðîçà è ÒÈÔ ïðè ÄÍ ñîïðîâîæäàåòñÿ ñíèæåíèåì ýêñïðåññèè ÌÌÏ-2, ÌÌÏ-9 è óñèëåíèåì ýêñïðåññèè è àêòèâíîñòè ÒÈÌÏ-1 è ÒÈÌÏ-2 [22, 24, 33]. Ïðèìå÷àòåëüíî, ÷òî ïðèìåíåíèå ó êðûñ ñ äèàáåòîì èíãèáèòîðà àíãèîòåíçèí-ïðåâðàùàþùåãî ôåðìåíòà (è-ÀÏÔ) áåíàçåïðèëà, óñòðàíÿþùåãî ïðîôèáðîãåííûå ýôôåêòû àíãèîòåíçèíà II (ÀÒ II), ñïîñîáñòâîâàëî óñèëåíèþ ýêñïðåññèè â ïî÷êå ÌÌÏ-2 è óëó÷øåíèþ ôóíêöèè ïî÷åê [33]. Ðîëü ÌÌÏ â ðàçâèòèè ÄÍ ïîäòâåðæäåíà è â êëèíè÷åñêèõ ðàáîòàõ. Òàê, â ïëàçìå êðîâè è ìî÷å áîëüíûõ ñàõàðíûì äèàáåòîì áûëè âûÿâëåíû âûñîêèå óðîâíè ÒÈÌÏ-1, êîððåëèðóþùèå ñ ïîêàçàòåëåì ìèêðîàëüáóìèíóðèè [23].  ðÿäå èññëåäîâàíèé áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî âûñîêèé óðîâåíü ÌÌÏ-9 â ïëàçìå êðîâè è ìî÷å áîëüíûõ ñàõàðíûì äèàáåòîì ïðåäøåñòâóåò ìèêðîàëüáóìèíóðèè è èçìåíåíèÿì â êðîâè ÌÌÏ-1 èëè ÒÈÌÏ-1 [14]. Ýòè äàííûå ïîçâîëÿþò ðàññìàòðèâàòü âûñîêèå ïîêàçàòåëè ÌÌÏ-9 êàê ïðåäèêòîð ïîðàæåíèÿ ïî÷åê ïðè ñàõàðíîì äèàáåòå. Ïðè èììóíîãèñòîõèìè÷åñêîì èññëåäîâàíèè áèîïòàòîâ ïî÷êè áîëüíûõ ñ ÄÍ áûëà îáíàðóæåíà çíà÷èòåëüíàÿ èíòåðñòèöèàëüíàÿ ýêñïðåññèÿ ÌÌÏ-24, êîððåëèðóþùàÿ ñ àòðîôèåé êàíàëüöåâ [39]. Ýòè ðåçóëüòàòû ïðåäïîëàãàþò ðîëü ÌÌÏ â ðàçâèòèè òóáóëîèíòåðñòèöèàëüíîãî ôèáðîçà ïðè ÄÍ. Çàñëóæèâàþò âíèìàíèÿ ðåçóëüòàòû ãåíåòè÷åñêîãî àíàëèçà, óñòàíîâèâøåãî âçàèìîñâÿçü ìåæäó ïîëèìîðôèçìîì ãåíà ÒÈÌÏ-3 è íàëè÷èåì íåôðîïàòèè ïðè ñàõàðíîì äèàáåòå 1 òèïà [17]. Êàðöèíîìà ïî÷êè Ðåçóëüòàòû ýêñïåðèìåíòàëüíûõ è êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ñâèäåòåëüñòâóþò î íàðóøåíèè âçàèìîîòíîøåíèÿ ÌÌÏ/ÒÈÌÏ ïðè êàðöèíîìå ïî÷êè, â ÷àñòíîñòè, îòìå÷àåòñÿ çíà÷èòåëüíàÿ ýêñïðåññèÿ â òêàíè ïî÷êè ÌÌÏ-1, -2, -3, -9, -14, -15, -16 è ñíèæåíèå ÒÈÌÏ-1 è ÒÈÌÏ-2 [4, 25]. Ó ïàöèåíòîâ ñ êàðöèíîìîé ïî÷êè îòìå÷åíà òàêæå âûñîêàÿ ýêñêðåöèÿ ÌÌÏ ñ ìî÷îé [43]. Îáñóæäàåòñÿ âçàèìîñâÿçü ýòèõ èçìåíåíèé ñ ïðîãðåññèðóþùèì îïóõîëåâûì ðîñòîì, ïðîöåññàìè íåîàíãèî- 108 Íåôðîëîãèÿ è äèàëèç · Ò. 10, ¹ 2 2008 ãåíåçà, ìåòàñòàçèðîâàíèÿ.  ÷àñòíîñòè, â ýêñïåðèìåíòå íà ìîäåëè êàðöèíîìû ïî÷êè áûëî ïîêàçàíî, ÷òî ó ëèíèè ìûøåé ñ âûñîêèì ñîîòíîøåíèåì ÌÌÏ-2/ ÒÈÌÏ-1 îòìå÷àëîñü áîëåå çëîêà÷åñòâåííîå òå÷åíèå îïóõîëè, áûñòðîå îáðàçîâàíèå ìåòàñòàçîâ [32]. Ïîäòâåðæäåíî íåáëàãîïðèÿòíîå ïðîãíîñòè÷åñêîå çíà÷åíèå ïðè êàðöèíîìå ïî÷êè âûñîêîé ýêñïðåññèè ÌÌÏ-2, ÌÌÏ-7 è ÌÌÏ-9. Ïîëó÷åíû äàííûå, ñâèäåòåëüñòâóþùèå î âûñîêîì ðèñêå ðàçâèòèÿ êàðöèíîìû ïî÷êè ó ïàöèåíòîâ ñ ïîëèìîðôèçìîì ãåíà ÌÌÏ-1 è ÌÌÏ-3 è îïóõîëåâîãî ðîñòà ïðè íàëè÷èè ïîëèìîðôèçìà ÌÌÏ-9 [21]. Òàêèì îáðàçîì, ðåçóëüòàòû ñîâðåìåííûõ ýêñïåðèìåíòàëüíûõ è êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ïîäòâåðæäàþò ó÷àñòèå ÌÌÏ â ðàçâèòèè êàðöèíîìû ïî÷êè; èíòåíñèâíàÿ ýêñïðåññèÿ ÌÌÏ àññîöèèðóåòñÿ ñ ðîñòîì îïóõîëè, ôîðìèðîâàíèåì ìåòàñòàçîâ. Õðîíè÷åñêèé ãëîìåðóëîíåôðèò (ÕÃÍ) Õàðàêòåð èçìåíåíèé ÌÌÏ è ÒÈÌÏ ïðè ÕÃÍ çàâèñèò îò ìîðôîëîãè÷åñêèõ âàðèàíòîâ íåôðèòà è ìîæåò îòðàæàòü ðàçíûå ñòàäèè ðàçâèòèÿ íåôðîïàòèè (âûðàæåííîñòü âîñïàëåíèÿ, ñêëåðîçà) [30]. Ïðåäïîëàãàþò ðîëü ÌÌÏ â ðàçâèòèè ìåçàíãèàëüíûõ ôîðì ÕÃÍ.  ÷àñòíîñòè, â ýêñïåðèìåíòå íà ìîäåëè àíòè-Thy1.1 íåôðèòà áûëà âûÿâëåíà èíòåíñèâíàÿ ýêñïðåññèÿ ÌÌÏ-2 è ÒÔÐ-β1 ìåçàíãèàëüíûìè êëåòêàìè êëóáî÷êîâ [20]. Óñòàíîâëåíî, ÷òî ïðîäóöèðóåìàÿ ìåçàíãèîöèòàìè ÌÌÏ-2 â ñâîþ î÷åðåäü àêòèâèðóåò ýòè êëåòêè ïóòåì àóòîïðîòåîëèçà è ñïîñîáñòâóåò ïîñëåäóþùåé èõ ïðîëèôåðàöèè è ïðîâîñïàëèòåëüíîé äèôôåðåíöèàöèè [47]. Ñòèìóëèðóþò ýòè ïðîöåññû êîìïîíåíòû ÝÖÌ è ÒÔÐ-β1 [31].  ñåðèè ýêñïåðèìåíòàëüíûõ è êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ïðè IgÀ-íåôðîïàòèè è ìåçàíãèîïðîëèôåðàòèâíîì ÕÃÍ áûëî ïîêàçàíî ñíèæåíèå óðîâíÿ â ïëàçìå/ýêñïðåññèè â òêàíè ïî÷êè ÌÌÏ-9 è/èëè ÌÌÏ-2, à òàêæå óâåëè÷åíèå ÒÈÌÏ-1 [1, 3, 26, 44]. Óñòàíîâëåíî, ÷òî èíãèáèðîâàíèå ÌÌÏ íàðóøàåò äåãðàäàöèþ ÝÖÌ è ñïîñîáñòâóåò ïðîãðåññèðîâàíèþ ôèáðîçà â ïî÷êå [44].  èññëåäîâàíèè B. Bauvois è ñîàâò. ó ïàöèåíòîâ ñ IgÀ-íåôðîïàòèåé ïîäòâåðæäåíà ÷åòêàÿ âçàèìîñâÿçü ìåæäó óâåëè÷åíèåì â ïëàçìå êðîâè/â òêàíè ïî÷êè ÒÈÌÏ-1 è ôîðìèðîâàíèåì ÒÈÔ [3]. Ïðè ìåìáðàíîçíîé íåôðîïàòèè (ÌÍ) îòìå÷åíî óâåëè÷åíèå óðîâíÿ â ïëàçìå êðîâè è ýêñïðåññèè â òêàíè ïî÷êè ÌÌÏ-2 è ÒÈÌÏ-1 [1, 28]. B. Bauvois è ñîàâò. âûÿâèëè ó ïàöèåíòîâ ñ ÌÍ âûñîêèé óðîâåíü ÒÈÌÏ-1, ÒÔÐ-β1 è íèçêóþ àêòèâíîñòü ÌÌÏ-9 â ïëàçìå êðîâè [3]. Ýòè èçìåíåíèÿ êîððåëèðîâàëè ñ óðîâíåì êðåàòèíèíà êðîâè è íàëè÷èåì ãëîìåðóëîñêëåðîçà è ÒÈÔ, ÷òî ïîäòâåðæäàåò âàæíîå çíà÷åíèå íàðóøåíèé ÌÌÏ/ ÒÈÌÏ â ïðîãðåññèðîâàíèè ÕÃÍ.  ýêñïåðèìåíòå íà ìîäåëè ÌÍ (õåéìàíîâñêèé íåôðèò) áûëà ïîêàçàíà èíòåíñèâíàÿ ýêñïðåññèÿ ÌÌÏ-9 ýïèòåëèàëüíûìè êëåòêàìè êëóáî÷êîâ, êîððåëèðóþùàÿ ñ âåëè÷èíîé ïðîòåèíóðèè, ÷òî ïîçâîëèëî ïðåäïîëàãàòü ðîëü ýïèòåëèàëüíîé ÌÌÏ-9 â ïîâðåæäåíèè ãëîìåðóëÿðíîé áàçàëüíîé ìåìáðàíû [34]. Èçìåíåíèÿ ÌÌÏ/ÒÈÌÏ âûÿâëåíû òàêæå ïðè íåôðèòå ñ ìèíèìàëüíûìè èçìåíåíèÿìè (ÌÈ)/ôîêàëüíîì ñåãìåíòàðíîì ãëîìåðóëÿðíîì ãèàëèíîçå (ÔÑÃÑ). Ìàòðèêñíûå ìåòàëëîïðîòåèíàçû â ïàòîãåíåçå îñòðûõ è õðîíè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé ïî÷åê Ðÿäîì àâòîðîâ îòìå÷åíî ñíèæåíèå â ïëàçìå êðîâè áîëüíûõ ÌÈ/ÔÑÃÑ óðîâíÿ ÌÌÏ-9 è ïîâûøåíèå ÌÌÏ-2 è ÒÈÌÏ-1 [3, 28]. Ïðè èññëåäîâàíèè òêàíè ïî÷êè ìûøåé ñ íàñëåäñòâåííûì íåôðîòè÷åñêèì ñèíäðîìîì (ìîäåëü òÿæåëîãî íåôðîçà, ïðîãðåññèðóþùåãî â ïî÷å÷íóþ íåäîñòàòî÷íîñòü) áûëî îáíàðóæåíî ñíèæåíèå ýêñïðåññèè ÌÌÏ-9 è ÌÌÏ-2, ñîïðîâîæäàþùååñÿ íàêîïëåíèåì êîìïîíåíòîâ ÝÖÌ [48].  ëèòåðàòóðå øèðîêî îáñóæäàåòñÿ âîïðîñ ó÷àñòèÿ ÌÌÏ â ðàçâèòèè ÀÍÖÀ-àññîöèèðîâàííîãî ïîðàæåíèÿ ïî÷åê [42, 48].  ÷àñòíîñòè, â áèîïòàòàõ ïî÷êè ó áîëüíûõ ìèêðîñêîïè÷åñêèì âàñêóëèòîì è ãðàíóëåìàòîçîì Âåãåíåðà áûëà âûÿâëåíà èíòåíñèâíàÿ ýêñïðåññèÿ ÌÌÏ-11 â êëåòî÷íûõ è ôèáðîêëåòî÷íûõ ïîëóëóíèÿõ, â çîíàõ ïðîëèôåðàöèè ìåçàíãèÿ, î÷àãàõ ôèáðèíîèäíîãî íåêðîçà, à òàêæå â îáëàñòÿõ êëåòî÷íî-âîñïàëèòåëüíîé èíôèëüòðàöèè èíòåðñòèöèÿ [42].  ìåñòàõ ýêñïðåññèè ÌÌÏ-11 îòìå÷àëîñü íàêîïëåíèå ÑD68ïîëîæèòåëüíûõ êëåòîê (ìàêðîôàãîâ), à â çîíàõ ìåçàíãèàëüíîé ýêñïàíñèè è èíòåðñòèöèàëüíîé èíôèëüòðàöèè îäíîâðåìåííî ñ ÌÌÏ-11 áûëà âûÿâëåíà ýêñïðåññèÿ Êi67 (ìàðêåðà êëåòî÷íîé ïðîëèôåðàöèè) [42]. Ðåçóëüòàòû ýòèõ èññëåäîâàíèé ïðåäïîëàãàþò ó÷àñòèå ÌÌÏ-11 â ðàçâèòèè ÀÍÖÀ-àññîöèèðîâàííîãî ÕÃÍ ïîäîáíî õåìîòàêñè÷åñêîìó ôàêòîðó, ñïîñîáñòâóþùåìó ïðèâëå÷åíèþ ìàêðîôàãîâ â ìåñòà ïîâðåæäåíèÿ, è ïîäîáíî ìèòîãåííîìó ôàêòîðó, ìîäóëèðóþùåìó ïðîöåññû êëåòî÷íîé ïðîëèôåðàöèè. Ïðîâîñïàëèòåëüíûå ýôôåêòû îòìå÷åíû è ó äðóãèõ ÌÌÏ.  ÷àñòíîñòè, ïðè ÀÍÖÀ-àññîöèèðîâàííîì ÕÃÍ â ìåñòàõ àêòèâíîãî âîñïàëåíèÿ è ïîâðåæäåíèÿ â êëóáî÷êàõ è èíòåðñòèöèè áûëà îáíàðóæåíà èíòåíñèâíàÿ ýêñïðåññèÿ ÌÌÏ-2, ÌÌÏ-3, ÌÌÏ-9 è ÒÈÌÏ-1, êîððåëèðóþùàÿ ñ âûðàæåííîñòüþ íåéòðîôèëüíîé è ìîíîöèòàðíîé èíôèëüòðàöèè [48]. Óñòàíîâëåíà ïðÿìàÿ çàâèñèìîñòü ìåæäó èíòåðñòèöèàëüíîé ýêñïðåññèåé ÌÌÏ-9, ÒÈÌÏ-1 è íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê ó ïàöèåíòîâ ñ ÀÍÖÀ-àññîöèèðîâàííûì ÕÃÍ, ÷òî ïîä÷åðêèâàåò çíà÷èìîñòü òóáóëîèíòåðñòèöèàëüíûõ ìåõàíèçìîâ ïðîãðåññèðîâàíèÿ ÕÃÍ [48].  íàñòîÿùåå âðåìÿ ïîÿâèëàñü âîçìîæíîñòü îïðåäåëåíèÿ ÌÌÏ è ÒÈÌÏ â ìî÷å áîëüíûõ ðàçëè÷íûìè íåôðîïàòèÿìè, íî ðàáîòû òàêîãî íàïðàâëåíèÿ ïîêà åäèíè÷íû [43, 36]. Õîòÿ óðîâíè ÌÌÏ è ÒÈÌÏ â ìî÷å íà íåñêîëüêî ïîðÿäêîâ íèæå, ÷åì â ïëàçìå êðîâè, ïîëàãàþò, ÷òî «ìî÷åâûå» ïîêàçàòåëè ìîãóò áîëåå ñïåöèôè÷íî îòðàæàòü ëîêàëüíî-ïî÷å÷íûå ïðîöåññû. Ñïðàâåäëèâîñòü ýòîãî ïðåäïîëîæåíèÿ áûëà ïîäòâåðæäåíà ñ ïîìîùüþ êëèíèêî-ìîðôîëîãè÷åñêèõ êîððåëÿöèé, ïîëó÷åííûõ ïðè èçó÷åíèè íå òîëüêî ÌÌÏ è ÒÈÌÏ, íî è áîëåå øèðîêîãî ñïåêòðà ïîêàçàòåëåé (êîìïîíåíòîâ ÝÖÌ, ðÿäà öèòîêèíîâ, ôàêòîðîâ ðîñòà è äð.). Ïîäõîä ê îöåíêå ëîêàëüíî-ïî÷å÷íûõ ïðîöåññîâ ñ ïîìîùüþ «ìî÷åâûõ» òåñòîâ ðàñêðûâàåò ïåðñïåêòèâû íåèíâàçèâíîãî ìîíèòîðèðîâàíèÿ âîñïàëèòåëüíûõ è ñêëåðîòè÷åñêèõ èçìåíåíèé â ïî÷êå è íà ýòîì îñíîâàíèè îïðåäåëåíèÿ ïðîãíîçà ÕÃÍ.  öåëîì ðåçóëüòàòû ýêñïåðèìåíòàëüíûõ è êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ñâèäåòåëüñòâóþò î âàæíîé ðîëè ÌÌÏ è èõ èíãèáèòîðîâ â ìåõàíèçìàõ ïðîãðåññèðîâàíèÿ íåôðîïàòèé. Ñ îäíîé ñòîðîíû, ïðîÿâëÿÿ õåìîòàêñè÷åñêèå ñâîéñòâà, ìîäóëèðóÿ ïðîöåññû àïîïòîçà è êëåòî÷íîé ïðîëèôåðàöèè, ÌÌÏ/ÒÈÌÏ ïðèíèìàþò Îáçîðû è ëåêöèè ó÷àñòèå â âîñïàëèòåëüíûõ ðåàêöèÿõ. Ñ äðóãîé ñòîðîíû, ðåãóëèðóÿ àêòèâíîñòü ïðîòåîëèçà, ÌÌÏ/ÒÈÌÏ ó÷àñòâóþò â ðåìîäåëèðîâàíèè ÝÖÌ è áàçàëüíûõ ìåìáðàí. Âîçìîæíûå ïóòè êîððåêöèè íàðóøåíèé ÌÌÏ/ÒÈÌÏ Öåíòðàëüíûì íàïðàâëåíèåì íåôðîïðîòåêòèâíîé ñòðàòåãèè ÿâëÿåòñÿ óñòðàíåíèå íåáëàãîïðèÿòíûõ ýôôåêòîâ ÀÒ-II íà ïî÷êè [40, 51]. Äî ïîñëåäíåãî âðåìåíè äåéñòâèå è-ÀÏÔ è àíòàãîíèñòîâ ðåöåïòîðîâ ÀÒ-II ñâÿçûâàëè ãëàâíûì îáðàçîì ñ âëèÿíèåì íà ñèñòåìíóþ è âíóòðèïî÷å÷íóþ ãèïåðòåíçèþ è ïðîòåèíóðèþ. Áëàãîäàðÿ ñîâðåìåííûì èññëåäîâàíèÿì â ýêñïåðèìåíòå è â êëèíè÷åñêèõ óñëîâèÿõ ïîäòâåðæäåíà ñïîñîáíîñòü è-ÀÏÔ è àíòàãîíèñòîâ ðåöåïòîðîâ ÀÒ-II ñíèæàòü ïðîäóêöèþ ïðîôèáðîãåííîãî ÒÔÐ-β1, ÏÀÈ-I è ïîñðåäñòâîì ýòîãî óëó÷øàòü ïðîöåññû ôèáðèíîëèçà/ïðîòåîëèçà â ïî÷êå. Êðîìå òîãî, ïðèìåíåíèå èÀÏÔ è àíòàãîíèñòîâ ðåöåïòîðîâ ÀÒ-II ó ëàáîðàòîðíûõ æèâîòíûõ è ó ïàöèåíòîâ ñ ðàçëè÷íûìè íåôðîïàòèÿìè ñïîñîáñòâîâàëî àêòèâàöèè ÌÌÏ (â áîëüøåé ñòåïåíè ÌÌÏ-2 è -9), ñíèæåíèþ óðîâíÿ â ìî÷å/ïëàçìå è ýêñïðåññèè â òêàíè ïî÷êè ÒÈÌÏ (-1, -2), ÷òî ïðåïÿòñòâîâàëî íàêîïëåíèþ ÝÖÌ è òîðìîçèëî ïðîãðåññèðîâàíèå ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè [5, 6, 29]. Òàêèì îáðàçîì, ñïîñîáíîñòü è-ÀÏÔ è àíòàãîíèñòîâ ðåöåïòîðîâ ÀÒ-II êîððèãèðîâàòü íàðóøåíèÿ ÌÌÏ/ ÒÈÌÏ è óëó÷øàòü ïðîöåññû ïðîòåîëèçà â ïî÷êå ðàñøèðÿåò ïîêàçàíèÿ ê èõ ïðèìåíåíèþ ó íåôðîëîãè÷åñêèõ áîëüíûõ. Ïîìèìî áëîêàäû ÀÒ-II, âîçìîæíû è äðóãèå ïóòè òîðìîæåíèÿ ôèáðîãåíåçà ïðè õðîíè÷åñêèõ ïðîãðåññèðóþùèõ íåôðîïàòèÿõ, â ÷àñòíîñòè âîçäåéñòâèå íåïîñðåäñòâåííî íà ÒÔÐ-β1 è çàïóñêàåìûå èì ïðîöåññû [15, 37].  ëèòåðàòóðå øèðîêî îáñóæäàþòñÿ ïîäîáíûå ýôôåêòû ïèðôåíèäîíà, ðåëàêñèíà, ôàêòîðà ðîñòà ãåïàòîöèòîâ. Ïèðôåíèäîí – ïðîèçâîäíîå ìîëåêóëû ïèðèäèíà (5-ìåòèë-1-ôåíèë-2-1Í-ïèðèäèí).  ýêñïåðèìåíòå íà ðàçëè÷íûõ ìîäåëÿõ ïðîãðåññèðóþùåãî ïîðàæåíèÿ ïî÷åê ïîäòâåðæäåíà ñïîñîáíîñòü ïèðôåíèäîíà ïîäàâëÿòü ýêñïðåññèþ ÒÔÐ-β1, ñíèæàòü ïðîäóêöèþ ÒÈÌÏ-1, ïðåïÿòñòâîâàòü íàêîïëåíèþ â òêàíè ïî÷êè êîìïîíåíòîâ ÝÖÌ (êîëëàãåíà I è V òèïà, ôèáðîíåêòèíà) è, òàêèì îáðàçîì, ñòàáèëèçèðîâàòü ôóíêöèþ ïî÷åê [37]. Ðåëàêñèí – ãîðìîí (5000 Äa), ïðèíàäëåæàùèé ê ñåìåéñòâó èíñóëèíîïîäîáíûõ ôàêòîðîâ ðîñòà. Ðåëàêñèí èìååò òðè ìîëåêóëÿðíûå ôîðìû – H1, H2 è H3, èç êîòîðûõ â öèðêóëÿöèè âûÿâëÿåòñÿ ïðåèìóùåñòâåííî Í2. Ââåäåíèå ðåëàêñèíà ýêñïåðèìåíòàëüíûì æèâîòíûì ñ ðàçëè÷íûìè âàðèàíòàìè ÕÃÍ è ÒÈÔ ïîäàâëÿëî ÒÔÐ-β1-èíäóöèðîâàííûé ñèíòåç êîëëàãåíà, ñïîñîáñòâîâàëî àêòèâàöèè ÌÌÏ-1 è ÌÌÏ-2 è, òàêèì îáðàçîì, ïðåïÿòñòâîâàëî ïðîãðåññèðîâàíèþ ôèáðîçà â ïî÷êå [12, 41]. Óæå ïîëó÷åí ÷åëîâå÷åñêèé ðåêîìáèíàíòíûé Í2-ðåëàêñèí. Ôàêòîð ðîñòà ãåïàòîöèòîâ – ìíîãîôóíêöèîíàëüíûé ïåïòèä, êîòîðûé îêàçûâàåò ìèòîãåííûå, ìîðôîãåííûå ýôôåêòû â ðàçíûõ âèäàõ êëåòîê, ó÷àñòâóåò â êëåòî÷íî-êëåòî÷íûõ è êëåòî÷íî-ìàòðèêñíûõ âçàèìî- Ò. 10, ¹ 2 2008 · Íåôðîëîãèÿ è äèàëèç 109 Îáçîðû è ëåêöèè È.Í. Áîáêîâà, Ë.Â. Êîçëîâñêàÿ, Î.À. Ëè äåéñòâèÿõ, à òàêæå ðåãóëèðóåò ñèíòåç è àêòèâíîñòü ðÿäà ïðîòåàç, ðàñùåïëÿþùèõ êîìïîíåíòû ÝÖÌ (àêòèâèðóåò ÌÌÏ, ÌÒ-ÌÌÏ, ó-ÀÏ, ñíèæàåò ÒÈÌÏ-1, ÒÈÌÏ-2, ÏÀÈ-I) [27, 37].  ýêñïåðèìåíòå áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî íåéòðàëèçàöèÿ ôàêòîðà ðîñòà ãåïàòîöèòîâ ñ ïîìîùüþ ñïåöèôè÷åñêèõ àíòèòåë ó æèâîòíûõ ñ ñóáòîòàëüíîé íåôðýêòîìèåé è îáñòðóêòèâíîé íåôðîïàòèåé ñòèìóëèðóåò ýêñïðåññèþ ÒÔÐ-β1, ñïîñîáñòâóåò àêêóìóëÿöèè êîìïîíåíòîâ ÝÖÌ è ïðîãðåññèðîâàíèþ íåôðîôèáðîçà. Ñ äðóãîé ñòîðîíû, ïðèìåíåíèå ôàêòîðà ðîñòà ãåïàòîöèòîâ íà ðàçëè÷íûõ ìîäåëÿõ ÒÈÔ ïðåäóïðåæäàëî ïðîãðåññèðîâàíèå ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè [37]. Èçó÷åíèå äåòàëåé ñòðîåíèÿ è îñîáåííîñòåé ôóíêöèîíèðîâàíèÿ ÌÌÏ ïîñëóæèëî ïðåäïîñûëêîé ñîçäàíèÿ ñèíòåòè÷åñêèõ èíãèáèòîðîâ ÌÌÏ. Ýòî íàïðàâëåíèå â íàñòîÿùåå âðåìÿ àêòèâíî ðàçâèâàåòñÿ è ïðåäñòàâëÿåòñÿ ïåðñïåêòèâíûì â ëå÷åíèè çàáîëåâàíèé ïî÷åê, õàðàêòåðèçóþùèõñÿ âûñîêîé àêòèâíîñòüþ ÌÌÏ.  ÷àñòíîñòè, ïðèìåíåíèå ÀÂÒ-518 (ñïåöèôè÷åñêîãî èíãèáèòîðà ÌÌÏ-2 è ÌÌÏ-9) ïðè èøåìè÷åñêîé ÎÏÍ ó êðûñ ñïîñîáñòâîâàëî óìåíüøåíèþ ïðîíèöàåìîñòè êàíàëüöåâ è ñîñóäîâ è âîññòàíîâëåíèþ ôóíêöèè ïî÷åê [45].  ýêñïåðèìåíòå àïðîáèðîâàíû ñèíòåòè÷åñêèå èíãèáèòîðû ÌÌÏ – áàòèìàñòàò (ÂÂ94) è ìàðèìàñòàò (ÂÂ-2516), ïðîäåìîíñòðèðîâàâøèå ñâîéñòâî ïîäàâëÿòü íåîàíãèîãåíåç è ðîñò îïóõîëåé [50]. Òàêèì îáðàçîì, ïîëó÷åííîå â ïîñëåäíèå ãîäû ïîäòâåðæäåíèå âàæíîé ðîëè â ïðîöåññàõ ôîðìèðîâàíèÿ ôèáðîçà â ïî÷êå ñèñòåìû ïðîòåîëèçà îáîñíîâûâàåò íîâûå ïîäõîäû ê íåôðîïðîòåêöèè, âêëþ÷àÿ öåëåíàïðàâëåííîå âîçäåéñòâèå íà ìàòðèêñíûå ìåòàëëîïðîòåèíàçû è èõ èíãèáèòîðû. Ëèòåðàòóðà 1. Akiyama K., Shikata K., Sugimoto H. et al. Changes in serum concentrations of matrix metalloproteinases, tissue inhibitor of metalloproteinases and type IV collagen in patients various types of glomerulonephritis. Res Commun Mol Pathol Pharmacol 1997; 95: 115–128. 2. Basile D.P., Fredrich K., Weihrauch H. et al. Angiostatin and matrix metalloproteinases expression following ischemic acute renal failure. Am J Physiol Renal Physiol 2004; 286: F893–F902. 3. Bauvois B., Mothu N., Nguen J. et al. Specific changes in plasma concentrations of matrix metalloproteinases-2 and 9, TIMP-1 and TGF-β1 in patients with distinct types of primary glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 1115–1122. 4. Bhuvarahamurthy V., Kristiansen G.O., Johansen M. et al. In situ gene expression and localization of MMP1, MMP2, MMP3, MMP9 and their inhibitors TIMP1 and TIMP2 in human renal carcinoma. Oncol Rep 2006; 15: 1379–1384. 5. Boffa J.-J., Lu J., Placier S. et al. Regression of renal vascular and glomerular fibrosis: the role of angiotensin II receptor antagonism and matrix metalloproteinases. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 1132– 1144. 6. Bolbrinker J., Markovic S., Wehland M. et al. Expression and response to angiotensin-converting enzyme inhibition of metalloproteinases 2 and 9 in renal glomerular damage in young transgenic rats with renin-dependent hypertension. J Pharm Exp Ther 2006; 316: 8–16. 7. Brown P.D., Giavazzi R. Matrix metalloproteinases inhibition: a review of anti-tumor activity. Ann Oncol 1995; 6: 967–974. 8. Caron A., Desrosies R.R., Beliveau R. et al. Ischemia injury alters endothelial cell properties of kidney cortex: stimulation of MMP-9. Exp Cell Res 2005; 310: 105–116. 9. Caron A., Desrosies R.R., Langlois S. et al. Ischemia-reperfusion injury stimulates gelatinase expression and activity in kidney glomeruli. Can J Physiol Pharmacol 2005; 83: 287–300. 110 Íåôðîëîãèÿ è äèàëèç · Ò. 10, ¹ 2 2008 10. Catania J.M., Chen G., Parrish A.R. Role of matrix metalloproteinases in renal pathophysiologies. Am J Physiol Renal Physiol 2007; 292: F905–F911. 11. Covington M.D., Burghardt R.C., Parrish A.R. Ischemia-induced cleavage of cagherins in NRK cells requires MT1-MMP (MMP-14). Am J Physiol Renal Physiol 2006; 290: F43–F51. 12. Danielson L.A., Welford A., Harris A. Relaxin improves renal function and histology in aging Munich Wistar rats. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 1325–1333. 13. Douthwaite J.A., Jonson T.S. Effects of transforming growth factor-β1 on renal extracellular matrix components and their regulating proteins. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 2109–2119. 14. Ebihara I., Nakamura T., Shimada N., Koide H. Increased plasma metalloproteinase-9 concentration precede development of microalbuminuria in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Am J Kidney Dis 1998; 32: 544–550. 15. Eddy A.A. Molecular insights into renal interstitial fibrosis. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 2495–2508. 16. Eddy A.À. Plasminogen activator inhibitor-1 and the kidney. Am J Physiol Renal Physiol 2002; 283 (2): F209–F220. 17. Ewens K.G., George R.A., Sharma K. et al. Assessment of 115 candidate genes for diabetic nephropathy by transmission/disequilibrium test. Diabetes 2005; 54: 3305–3318. 18. Gomes D.E., Alonso D.F., Yoshiji H., Thorgeirsson U.P. Tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, regulation and biological functions. Eur J Cell Biol 1997; 74 (2): 111–122. 19. Gong R., Rifair A., Tolbert E.M. et al. Hepatocyte growth factor modulates matrix metalloproteinases and plasminogen activator/ plasmin proteolytic pathways in progressive renal interstitial fibrosis. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 3047–3060. 20. Harendza S., Schneider A., Helmchen U. et al. Extracellular matrix deposition and cell proliferation in a model of chronic glomerulonephritis in the rat. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 2873–2879. 21. Hirata H., Okayama N., Naito K. et al. Association of gaplotype of metalloproteinase (MMP)-1 and MMP-3 polymorphisms with renal cell carcinoma. Carcinogenesis 2004; 25: 2379–2384. 22. Inada A., Nagai K., Arai H. et al. Establishment of a diabetic mouse model with progressive diabetic nephropathy. Am J Pathol 2005; 167: 327–336. 23. Kanauchi M., Nishioka H., Nakashima Y. et al. Role of tissue inhibitors of metalloproteinase in diabetic nephropathy. Nippon Jinzo Gakkai Shi 1996; 38: 124–128. 24. Krag S., Nyengaard J.R., Wogensen L. Combined effects of moderately elevated blood glucose and locally produced TGF-β1 on glomerular morphology and renal collagen production. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 2485–2496. 25. Kugler A., Hemmerlein B., Thelen P. et al. Expression of metalloproteinase 2 and 9 and their inhibitors in renal cell carcinoma. J Urol 1998; 160: 1914–1918. 26. Lelong B., Legallicierr B., Piedagnel R., Ronco P.M. Do matrix metalloproteinases MMP-2 and MMP-9 (gelatinases) play a role in renal development, physiology and glomerular diseases? Curr Opin Nephrol Hypertens 2001; 10: 7–12. 27. Liu Y. Renal fibrosis: new insights into the pathogenesis and theràpeutics. Kidney Int 2006: 69: 213–217. 28. Lods N., Ferrari P., Frey F.J. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition but not angiotensin receptor blockade regulates matrix metalloproteinases activity in patients with glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 2861–2872. 29. Ma L.-J., Nakamura S., Aldigier J.C. et al. Regression of glomerulosclerosis with high-dose angiotensin inhibition is linked to decreased plasminogen activator inhibitor-1. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 966–976. 30. Marti H.P. Role of matrix metalloproteinases in the progression of renal lesion. Press Med 2000; 29: 811–817. 31. Martin J., Eynstone L., Davies M., Steadman R. Induction of matrix metalloproteinases by glomerular mesangial cells stimulated by proteins of the extracellular matrix. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 88–96. 32. Miyake H., Hara I., Gohji K. et al. Relative expression of matrix metalloproteinase-2 and tissue inhibitor of metalloproteinase-2 in mouse renal cell carcinoma cells regulates their metastatic potential. Clin Cancer Res 1999; 5: 2824–2829. 33. McLennan S.V., Kelly D.J., Cox A.J. et al. Decreased matrix degradation in diabetic nephropathy: effects of ACE inhibition on the Ìàòðèêñíûå ìåòàëëîïðîòåèíàçû â ïàòîãåíåçå îñòðûõ è õðîíè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé ïî÷åê expression and activities of matrix metalloproteinases. Diabetologia 2002; 45: 268–275. 34. McMillan J.I., Riordan J.W., Couser W.G. et al. Characterisation of a glomerular epithelial cell matrix metalloproteinase as matrix metalloproteinase-9 with enhanced expression in a model of membranous nephropathy. J Clin Invest 1996; 97: 1094–1101. 35. Nagase H., Woessner J.F. Matrix metalloproteinases. J Biol Chem 1999; 274 (31): 21 491–21 494. 36. Nakopoulou L., Lazaris A.C., Boletis J. et al. The matrix metalloproteinase-11 protein in various types of glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 109–117. 37. Negri A.L. Prevention of progressive fibrosis in chronic renal diseases: antifibrotic agents. J Nephrol 2004; 17: 496–503. 38. Rerolle J.P., Hertig A., Nguyen G. et al. Plasminogen activator inhibitor I is a potential target in renal fibrogenesis. Kidney Int 2000; 58: 1841–1850. 39. Romanic A.M., Burns-Kurtis C.L., Ao Z. et al. Upregulated expression of human membrane type-5 matrix metalloproteinase in kidneys from diabetic patients. Am J Physiol Renal Physiol 2001; 281: F309–F317. 40. Ruiz-Ortega M., Ruperez M., Esteban V. et al. Angiotensin II: a key factor in the inflammatory and fibrotic response in kidney diseases. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 12–20. 41. Samuel C.S. Relaxin: antifibrotic properties and effects in models of diseases. Clin Med Research 2005; 4: 241–249. 42. Sanders J.-S.F., Goor H., Hanemaaijer R. et al. Renal expression of matrix metalloproteinases in human ANCA-associated glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 1412–1419. Îáçîðû è ëåêöèè 43. Sherief M.H., Low S.H., Miura M. et al. Matrix metalloproteinase activity in urine patients with renal cell carcinoma leads to degradation of extracellular matrix proteins: possible use as screening assay. J Urol 2003; 169: 1530–1534. 44. Steinmann N.K., Ziswiller R., Kung M. et al. Inhibition of matrix metalloproteinases attenuates anti-Thy 1.1 nephritis. J Am Soc Nephrol 1998; 9: 397–407. 45. Sutton T.A., Kelly K.J., Mang H.E. et al. Minocycline reduces renal microvascular leakage in a rat model of ischemic renal injury. Am J Physiol Renal Physiol 2005; 288: F91–F97. 46. Tashiro K., Koynagi I., Ohara I. et al. Levels of urinary matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and renal injuries in patients with type 2 diabetic nephropathy. J Clin Lab Anal 2004; 18: 206–210. 47. Turk J., Pollock A.S., Lee L.K et al. Matrix metalloproteinase 2 (gelatinase A) regulates glomerular mesangial cell proliferation and differentiation. J Am Soc Biochem Molecular Biol 1996; 271 (25): 15 074–15 083. 48. Uchio K., Manabe N., Tamura K. et al. Decreased matrix metalloproteinases activity in the kidney of hereditary nephrotic mice (ICGN strain). Nephron 2000; 86: 145–151. 49. Visse R., Nagase H. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function and biochemistry. Circ Res 2003; 92: 827–839. 50. Wojtovicz-Praga S.M., Dickson R.M., Hawkins M.J. et al. Matrix metalloproteinases inhibitors. Invest New Drugs 1997; 15: 61–75. 51. Wolf G. Angiotensin II: a pivotal factor in the progression of renal diseases. Nephrol Dial Transplant 1999; 14 (1): 41–44. Àóòîñîìíî-äîìèíàíòíàÿ ïîëèêèñòîçíàÿ áîëåçíü ïî÷åê: íîâûå ïàòîãåíåòè÷åñêèå è òåðàïåâòè÷åñêèå àñïåêòû (Îáçîð ëèòåðàòóðû) В.М.Ермолено,С.Батэрдэнэ КафедранефролоиииемодиализаГОУДПОРМАПОРосздрава,.Мосва Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD): new pathogenetic and therapeutic approach Review V.M.Ermolenko,S.Baterdene Êëþ÷åâûå ñëîâà: àóòîñîìíî-äîìèíàíòíàÿ ïîëèêèñòîçíàÿ áîëåçíü ïî÷åê: íîâûå ïàòîãåíåòè÷åñêèå è òåðàïåâòè÷åñêèå àñïåêòû, ïåðâè÷íàÿ öèëèÿ, ìåõàíèçìû öèñòîãåíåçèñà. Åùå Ãèïïîêðàòó áûëè èçâåñòíû 4 áîëåçíè ïî÷åê, äâå èç êîòîðûõ ñ ñîâðåìåííûõ ïîçèöèé êëàññèôèöèðóþòñÿ êàê ìî÷åêàìåííàÿ è ñâÿçàííàÿ ñ óðåòåðàëüíîé îáñòðóêöèåé, òðåòüþ íå óäàåòñÿ èäåíòèôèöèðîâàòü, à ÷åòâåðòàÿ ïðåäñòàâëÿåò, ïî-âèäèìîìó, îïèñàíèå ïîëèêèñòîçíîé áîëåçíè ïî÷åê è ðåêîìåíäàöèè ïî åå ëå÷åíèþ, âêëþ÷àÿ õèðóðãè÷åñêîå (âñêðûòèå àáñöåññîâ), õîòÿ èñõîäû õèðóðãè÷åñêèõ âìåøàòåëüñòâ â òî âðåìÿ â áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ áûëè íåóòåøèòåëüíûìè. Äàæå Galen, âðà÷åâàâøèé ðàíû ó ãëàäèàòîðîâ è îáëàäàâøèé îïðåäåëåííûìè õèðóðãè÷åñêèìè ïðèåìàìè, â ñâîèõ òðàêòàòàõ íå óïîìèíàë î õèðóðãè÷åñêîì ëå÷åíèè áîëåçíåé ïî÷åê. Íå èñêëþ÷àþò, ÷òî æèâøèé â VI âåêå Aetius, îïèñàâøèé ìàêðîãåìàòóðèþ ïðè ïîäíÿòèè òÿæåñòè, ïàäåíèè ñ âûñîòû è ò. ä., èìåë â âèäó áîëüíûõ ñ êèñòîçíûì çàáîëåâàíèåì ïî÷åê. Àäðåñ äëÿ ïåðåïèñêè: 125101, ã. Ìîñêâà, 2-é Áîòêèíñêèé ïð-ä, ä. 5, êîðï. 20. ÃÊÁ èì. Áîòêèíà, îòäåëåíèå íåôðîëîãèè Òåëåôîí: 945-49-01 (ð.). Åðìîëåíêî Âàëåíòèí Ìèõàéëîâè÷ E-mail: nephrology@mail.ru Ò. 10, ¹ 2 2008 · Íåôðîëîãèÿ è äèàëèç 111