На правах рукописи Аль Надджар Тарик Мерие Джамил Метаболические аспекты этиологии дисрегенерации и оптимизации репаративного остеогенеза при переломах длинных костей ( клиническое исследование) 14.01.15 – травматология и ортопедия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Саратов – 2012 2 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ». доктор медицинских наук, профессор Научный руководитель: Таранов Иван Ильич. доктор медицинских наук Официальные оппоненты: Решетников Андрей Николаевич, доктор медицинских наук Слободской Александр Борисович. Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ставропольская государственная академия Министерства здравоохранения и социального развития РФ ». Защита состоится « » 2012 г. в « » часов на заседании диссерта- ционного совета Д 208.084.01 при ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им.В.И. Разумовского Минздравсоцразвития РФ по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Большая Казачья, 112. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития РФ. Автореферат разослан « »________________2012 г. Учёный секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Маслякова Г.Н. 3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Коррекция нарушений репаративного остеогенеза является одной из наиболее актуальных и сложнейших проблем травматологии и ортопедии. Согласно литературным данным (Шевцов В.И., Макушин В.Д. и соавт., 2001; Ли А.Д., Баширов Р.С., 2002), частота несращений переломов длинных трубчатых костей, даже при применении современных методов лечения, достигает 30%. Прежде всего это связано с ростом тяжести современной техногенной травмы, увеличением доли множественных и сочетанных повреждений. Вместе с тем не уменьшается и процент несращений, причинно обусловленных техническими погрешностями, допущенными в процессе лечения переломов. Лечение несросшихся переломов и ложных суставов имеет важное социально-экономическое значение. Так, в структуре причин стойкой утраты трудоспособности вследствие ортопедических заболеваний и травм на данный вид патологии приходится 49,6% случаев, при этом в возрастном аспекте преобладают лица трудоспособного возраста (Бауэр Т.В., Казарезов М.В. и соавт., 2002; Волна А.А., Ковалерский Г.М. и соавт., 2006; Буачидзе О.Ш., 1984). Лечению несросшихся переломов и ложных суставов посвящено большое количество научных публикаций, разрабатываются новые технологии лечения осложнённых форм консолидации переломов. Это подтверждает актуальность проблемы и вместе с тем отражает неудовлетворённость специалистов достигнутыми результатами. Так, по данным различных авторов (Шаповалов В.М. и соавт., 2006; Барабаш А.П., 2010), частота неудовлетворительных исходов при лечении ложных суставов длинных трубчатых костей составляет от 16 до 40%. Проблема оптимизации репаративного остеогенеза имеет ряд аспектов: - использование механического фактора (совершенствование консервативных и оперативных методов лечения); - коррекция нарушенных при травме общефизиологических параметров; - непосредственное воздействие на остеогенные клетки регенерата кости в направлении повышения их дифференцировки и пролиферации. 4 Улучшение результатов лечения несросшихся переломов и ложных суставов длинных трубчатых костей находится в прямой зависимости от решения проблемы регуляции скорости регенерации костной ткани. Процесс регенерации кости – весьма сложное переплетение общих влияний на системном уровне и местных изменений тканевого метаболизма, включая изменения на молекулярном уровне. Биосинтез белков и специфических ферментов – ключевой процесс, лежащий в основе регенерации кости. Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования являлось улучшение результатов лечения больных с нарушениями репаративного остеогенеза при переломах длинных трубчатых костей. В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи: 1 – изучить роль некоторых протеолитических ферментов (катепсина-Д и нейтральной протеиназы серинового ряда) в формировании регенерата костной ткани при переломах длинных костей; 2 – усовершенствовать методику стимуляции репаративного остеогенеза, основанную на пролонгированном введении протеолитических ферментов в зону перелома; 3 – предложить устройство, обеспечивающее пролонгированный контакт лекарственных препаратов с источниками репаративного остеогенеза (эндост и межфрагментарные ткани). Научная новизна исследования Исследована активность протеолитических ферментов (катепсина-Д и нейтральной протеиназы серинового ряда) в тканях периостального и промежуточного регенератов костной ткани в динамике репаративного остеогенеза при переломах длинных костей. Установлено, что кислые (катепсин-Д) и нейтральные пептид-гидролазы играют значимую роль в реализации специфических процессов синтеза и распада макромолекулярных компонентов органического матрикса регенерата костной ткани. Усовершенствован метод ферментной стимуляции репаративного остеогенеза путём разработки, изготовления и внедрения в клиническую практику 5 устройства для пролонгированного введения в зону несращения перелома медикаментозных средств (Патент на полезную модель № 93024). Теоретическая и практическая значимость работы 1. Результаты проведенного исследования позволяют конкретизировать представления о процессах местного тканевого метаболизма в динамике формирования регенерата костной ткани при переломах длинных костей. 2. Предложена методика оптимизации репаративного остеогенеза, основанная на пролонгированном локальном введении протеолитических ферментов в зону перелома. 3. Предложено и изготовлено устройство, обеспечивающее введение и длительный контакт лекарственных препаратов с источниками регенерации костной ткани в зоне перелома. Научные положения, выносимые на защиту: 1. Рост кислой протеолитической активности в тканях регенератов в раннем периоде травмы приводит к деструкции белковых молекул органической основы кости и созданию предпосылок к несращению перелома. Рост нейтральной протеолитической активности следует рассматривать как положительный фактор в синтезе тканевых структур периостального и промежуточного регенератов кости. 2. Локальное пролонгированное введение протеолитических ферментов способствует улучшению метаболической ситуации в зоне несросшегося перелома. 3. Предложенная методика оптимизации репаративного остеогенеза приводит к уменьшению количества осложнений воспалительного и дегенеративно-дистрофического характера, уменьшению количества неблагоприятных исходов лечения и последствий травмы. Внедрение основных положений диссертации Результаты исследований внедрены в работу учреждений практического здравоохранения: 1) ортопедо-травматологического отделения «Ростовская областная клиническая больница»; 6 2) травматологического отделения № 1 МЛПУ «Городская больница скорой медицинской помощи № 2» г. Ростова-на-Дону; 3) травматологического отделения МУЗ «Городская больница №1» г. Азова Ростовской области; 4) травматологического отделения МУЗ ЦРБ Аксайского района Ростовской области. Результаты диссертационной работы применяются как дополнение в лекционном материале и на практических занятиях со слушателями факультета повышения квалификации, а также на практических занятиях со студентами 4го курса Ростовского государственного медицинского университета по программе «Военно-полевая хирургия» на тему «Повреждение костей и суставов». Публикация работы и её апробация По теме диссертационной работы опубликовано 11 статей, в том числе 2 – в рекомендованных ВАК изданиях. При выполнении настоящей диссертации было разработано «Устройство для введения лекарственных средств в зону перелома», на которое получен патент Российской Федерации. Материалы диссертации доложены на «Российском конгрессе ASAMI» (Курган, 2009); на юбилейной научно-практической конференции «Современные технологии в травматологии и ортопедии» (Санкт-Петербург, 2010). Объём и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 134 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, методической главы, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, рекомендаций для практики и библиографического списка использованной литературы. Иллюстрирована 21 таблицей и 44 рисунками. Библиографический список содержит 237 источников, в том числе 161 - на русском языке и 76 - на иностранных языках. 7 СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Анализируемая выборка сформирована больными с переломами длинных трубчатых костей, находившимися на стационарном лечении в травматологическом отделении №1 БСМП-2 г. Ростова-на-Дону в период с 2000 по 2010 годы. Выделены 4 клинические группы. 1-я группа – свежие переломы (80 больных). 2-я группа – замедленно консолидирующиеся (64 больных) и несросшиеся переломы (68 больных). 3-я группа – ложные суставы (27 больных). 4-я группа - консолидированные переломы (20 больных). Пациенты 2-й и 3-й клинических групп (159 наблюдений) составили категорию больных с нарушениями репаративных процессов (дисрегенерацией) костной ткани, что является основным предметом настоящего исследования. Они были госпитализированы в сроки от 4 месяцев до 3 лет с момента первичной травмы. Распределение больных по группам в зависимости от способа лечения представлено на рис. 1. Основная группа n = 35 6 23 (65,7%) 30 (85,7%) Большеберцовая кость Плечевая кость 8 (22,8%) 35 (100%) 34 7 Характер нарушения репаративного остеогенеза 13 (31,7%) Замедленно консолидирующиеся переломы Несросшиеся переломы 28 (68,3%) Тип дисрегенерации 36 (87,8%) Олиготрофический Гипотрофический 5 (14,3%) 35 (100%) n = 41 Локализация перелома 29 12 (34,3%) Группа сравнения 5 (12,2%) Методы лечения Метод ЧКДО по Илизарову Остеопериостальная декортикация и элементы костной аутопластики Локальное пролонгированное введение протеолитических ферментов по разработанной методике 41 (100%) 10 (24,4%) 0% Рис. 1. Клиническая характеристика групп исследования. 8 Из рисунка № 1 следует, что основная и контрольная группы были сопоставимы по основным параметрам: полу, возрасту, локализации и характеру патологии, применённым методам оперативного лечения. Больным группы сравнения локальное пролонгированное введение протеолитических ферментов по разработанное методике не осуществлялось. Нами изучена активность катепсина-Д и нейтральной протеиназы серинового ряда в тканях периостального и межфрагментарного регенератов у больных с переломами длинных костей. Выявлены два пика активности катепсина-Д, которые соответствуют периодам максимальной выраженности катаболических процессов в зоне перелома (рис. 2). В остром периоде травмы (первый пик) рост активности катепсина-Д коррелировал с выраженностью клинических проявлений гипертензионно-тканевого синдрома (боль, отёки и т.д.) в области повреждённого сегмента конечности. Это позволяет предположить роль данного фермента как медиатора реактивного воспалительного процесса в зоне перелома. Воспаление является необходимым связующим звеном между травмой и образованием грануляционно-фиброзной ткани, восполняющей вызванный травмой дефект. Воспаление, являясь компенсаторной реакцией, при определённой степени своего нарастания приобретает патологический характер, переходит в хроническую стадию течения, приводит к деструкции белковых молекул органической основы кости и созданию предпосылок к несращению перелома. Можно предположить, что в отдалённом периоде травмы (группа несросшихся переломов) рост активности катепсина-Д (второй пик) в определённой степени обусловливает интенсивность распада органического матрикса периостального и промежуточного регенератов, что создаёт предпосылки к несращению перелома, причём в промежуточном регенерате интенсификация катаболических процессов начиналась раньше, чем в периосте. Это обстоятельство свидетельствует о том, что восстановительные возможности периостального регенерата выше промежуточного, что согласуется с рядом литературных дан- 9 ных, указывающих на приоритетное значение периостального регенерата (надкостницы) как фактора консолидации перелома. Активность катепсина - Д, мкг тирозина / мг белка / 60 мин 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Периостальный регенерат 0,87 0,90* 0,55 0,48 0,27* 7-14 день 15-21 день 22-30 день 6-8 недель 4-8 месяцев *-р≤0,001 Активность катепсина - Д, мкг тирозина / мг белка / 60 мин 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0,61 7-14 день Промежуточный регенерат 0,51* 0,33* 0,26* 15-21 день 22-30 день 0,28 6-8 недель 4-8 месяцев *-р≤0,001 Рис. 2. Активность катепсина-Д в тканях регенерата. Максимальные уровни активности нейтральной протеиназы в периостальном (6-8-я недели) и промежуточном (4-я неделя) регенератах свидетельствуют об интенсивности локального синтеза белков и достаточно высоком уровне потенции репаративных процессов в зоне перелома (рис. 3). При ложных суставах ткани промежуточного и периостального регенератов характеризуются низким уровнем протеолитической активности. Низкий уровень локальных метаболических процессов делает невозможным трансформацию грануляционно-фиброзной ткани в органический матрикс кости. 10 мкг аргинина / мг белка / 40 мин 1,6 1,4 Периостальный регенерат 1,2 1 0,8 1,48* 0,6 0,4 0,2 0 0,33 7-14 день 0,52* 0,47 15-21 день 22-30 день 0,58* 6-8 недель 4-8 месяцев *-р≤0,001 мкг аргинина / мг белка / 40 мин 1,6 1,4 Промежуточный регенерат 1,2 1 0,8 1,10* 0,6 0,4 0,68 0,64 0,2 0 7-14 день 15-21 день 22-30 день 0,37* 0,29* 6-8 недель 4-8 месяцев *-р≤0,001 Рис. 3. Активность нейтральной протеиназы в тканях регенерата. Полученные данные свидетельствуют о том, что кислые (катепсин-Д) и нейтральные протеиназы играют значимую биологическую роль в реализации специфических процессов синтеза и распада макромолекулярных компонентов органического матрикса при переломах длинных трубчатых костей. В настоящее время сформировались представления о возможности и необходимости управления процессами регенерации с помощью медикаментозных средств. Результаты проведенных нами исследований свидетельствуют о том, что применение химотрипсина – фермента, относящегося к классу нейтральных протеиназ, с целью оптимизации процессов репаративного остеогенеза является патогенетически обоснованным. При определении дозы и периодичности введения препарата целесообразно исходить из метаболической ситуации (протеолитической активности) в зоне перелома. 11 Нами предложена методика оптимизации репаративного остеогенеза, основанная на пролонгированном локальном ведении протеолитических ферментов. Предложено и изготовлено устройство (Патент на полезную модель № 93024), обеспечивающее введение и длительный контакт лекарственных препаратов с источниками репаративного остеогенеза в зоне перелома. Устройство (рис. 4) представляет собой стержень круглой формы с диаметром поперечного сечения 2 мм, выполненный из нержавеющей стали. Стержень имеет полую (1) и сплошную (2) части, каждая из которых занимает половину длины стержня. Полый сегмент устройства соединён с павильоном (3) иглы для внутривенных инфузий. На границе полой и сплошной части стержня имеется отверстие (4) диаметром 1 мм. На расстоянии 15 мм от отверстия имеется напайка (5), выполняющая роль ограничителя, обеспечивающего центрацию отверстия (4) в просвете костномозгового канала (6) . Промежуточный регенерат Периостальный регенерат Рис. 4. Схема и принцип функционирования устройства для пролонгированного введения лекарственных препаратов в зону перелома. 12 После завершения основного этапа оперативного вмешательства (ЧКДО по Илизарову) в проксимальный фрагмент кости на расстоянии 5-10 см от области перелома с помощью дрели вводили устройство. Иглой Кассирского осуществляли пункцию крыла подвздошной кости в области spina iliaca anterior superior. В шприц помещали порошок кристаллического химотрипсина (40 мг) и аспирировали 10 мл костного мозга. Смесь аутогенного костного мозга с химотрипсином вводили в просвет костномозгового канала через ранее установленное устройство. Устройство коммутировали с элементами конструкции аппарата Илизарова. В послеоперационном периоде, в условиях «чистой» перевязочной, осуществлялось троекратное (с интервалом 2-3 дня) введение 40 мг химотрипсина, растворённого в 5,0 мл физиологического раствора хлорида натрия. После третьей инфузии устройство удаляли. По нашему мнению, предлагаемая методика в техническом отношении позволяет реализовать два практически значимых обстоятельства: - возможность одновременного контакта с двумя источниками регенерации – эндостом и межфрагментарным регенератом; - возможность более пролонгированного контакта химотрипсина с источниками регенерации, так как препарат находится в «замкнутом» пространстве костномозгового канала и скорость его элиминации не столь велика. Данная методика нашла применение при лечении 35 больных (основная группа) с нарушениями репаративного остеогенеза большеберцовой (29) и плечевой (6) костей. С целью оценки интенсивности обменных процессов в костной ткани в динамике репаративного остеогенеза нами изучены некоторые иммунобиохимические маркеры метаболизма костной ткани. В сыворотке крови определяли активность щелочной фосфатазы (ЩФ) – фермента, свидетельствующего о функциональной активности остеобластов (маркер формирования кости). 13 С целью мониторинга процессов резорбции костной ткани определяли содержание в сыворотке крови иммуноглобулина класса Е (IgE). Существенный и достоверный рост активности щелочной фосфатазы (рис. 5) в основной группе отмечен на 14-е сутки. Ферментативная активность достигала максимальных значений к 30-му дню и в дальнейшем имела тенденцию к снижению. При этом на момент консолидации перелома (демонтаж АВФ) активность ЩФ была достоверно выше исходного уровня. Е/л 200 * 171,3 ** 180 160 Основная группа 156,5 Группа сравнения 140 120 136,4 100 * 61,8 60 20 0 75,3 60,1 24,6 19,5 * 81,3 ** 78,7 ** 80 40 * 96,8 ** 21,4 Исходный 14 сутки 30 сутки 2 месяца уровень Сроки фиксации АВФ 4 месяца Перед снятием АВФ * достоверное различие с исходным уровнем (р < 0,05); ** достоверное различие показателей основной группы и группы сравнения (р < 0,05). Рис. 5. Активность щелочной фосфатазы в сыворотке крови в динамике репаративного остеогенеза. В группе сравнения достоверный рост активности ЩФ выявлен в более поздние сроки (через 30 дней с момента операции остеосинтеза АВФ). Во все сроки исследования уровни ферментативной активности были достоверно ниже таковых в основной группе. Повышение активности щелочной фосфатазы связано с увеличением количества остеобластов, являющихся основным источником фермента, или с повышением их функциональной активности. Большая степень выраженности 14 этих изменений в основной группе свидетельствует о том, что пролонгированное введение трипсина в зону не сращения перелома способствует интенсификации репаративного остеогенеза, процессов ремоделирования костной ткани. Исходные уровни IgE в сыворотке крови (рис. 6) как в основной группе, так и в группе сравнения, существенно превышали нормальные величины. Минимальные значения превышали верхнюю границу нормы в 2,3 раза (238 МЕ/мл), максимальные - в 6 раз (617 МЕ/мл). МЕ/мл 400 361,4 Основная группа 345,4 300 Группа сравнения 312,6 350 337,5 340,5 250 205,2 * 200 * 210,1 ** 150 114,3 * 84,1* * 136,2 ** 100 105,4 50 * 61,3 ** 0 Исходный уровень 14 сутки 30 сутки 2 месяца Сроки фиксации АВФ 4 месяца Перед снятием АВФ * достоверное различие с исходным уровнем (р < 0,05); ** достоверное различие показателей основной группы и группы сравнения (р < 0,05). Рис. 6. Содержание иммуноглобулинов класса Е в сыворотке крови. В основной группе тенденция к достоверному снижению концентрации IgE отмечена к 30-му дню, что свидетельствует о снижении интенсивности процессов резорбции костной ткани. В группе сравнения подобная положительная динамика выявлена в более поздние сроки (через 2 месяца остеосинтеза АВФ). По мере консолидации переломов концентрации IgE в обеих клинических группах имели тенденцию к снижению и на момент снятия АВФ были близки к верхним границам референсных значений. 15 Анализ рентгенограмм в динамике лечения выявил следующие изменения. В основной группе появление первых рентгенологических признаков образования костной мозоли отмечено через 4 недели. В группе сравнения подобная положительная рентгенологическая динамика выявлялась не ранее чем через 6-8 недель от момента остеосинтеза АВФ. Уплотнение костной мозоли, обусловленное усиливающимися процессами минерализации костной ткани, в основной группе наступало в течение последующих 6-8 недель. В группе сравнения подобные изменения в структуре костной ткани визуализировались на рентгенограммах в более поздние сроки с отставанием в пределах 4-5 недель. Нами выявлено положительное влияние пролонгированного введения трипсина на состояние регионарного кровообращения в повреждённом сегменте опорно-двигательного аппарата. Клинически это проявлялось в быстром и стойком регрессе отёка мягких тканей конечности, уменьшении болевых ощущений и экссудативных явлений в области ран и устьев АВФ. Улучшение регионарного кровообращения обусловило снижение количества осложнений (рис. 7), уменьшение сроков фиксации АВФ и продолжительности лечения (рис. 8). % 25 21,95 19,51 20 15 11,42 7,32 10 5 8,60 0 0 Воспаление мягких тканей в области устьев спиц, потребовавшие их перепроведения Спицевой остеомиелит Ангиотрофические расстройства, невропатии Основная группа Группа сравнения Рис. 7. Частота осложнений в динамике лечения АВФ. 16 Сроки фиксации АВФ Продолжительность лечения Сутки 237,5 250 188,6 200 181,5 157,4 150,1 129,8 124,7 150 105,4 Основная группа 100 Группа сравнения 50 0 Плечо Голень Плечо Голень Рис. 8. Сроки фиксации АВФ и продолжительность лечения. При оценке результатов лечения по системе Любошица-МатисаШварцберга у 31 пациента основной группы (88,7%) индекс определялся в диапазоне 3,5-4,3 (среднее значение – 3,92), что соответствовало хорошему результату лечения; у 8,5% (3 пациента) результат был признан удовлетворительным (диапазон индекса 3,2-3,0). Неудовлетворительный исход – отсутствие консолидации перелома – получен в 1 наблюдении (2,8%), при значении индекса 2,4. В группе сравнения хорошие результаты лечения получены у 30 больных (73,2%) при среднем значении индекса 3,7; удовлетворительные - у 8 (19,5%), среднее значение индекса 3,7). Несращение перелома отмечено у 3 больных (7,3%), что расценено как неудовлетворительный исход лечения (среднее значение индекса 2,2). Опрос пациентов при помощи теста SF-36 показал, что все обследованные больные основной группы могли обслужить себя и выполнять умереннотяжёлую работу по дому уже через 0,5 года, даже при наличии АВФ. Выполнять тяжёлые работы по дому через 0,5 года после операции могли 55% опрошенных, через год - 75%. Через год 26 (74,3%) пациентов вернулись к полной занятости, а 9 (25,7%) были заняты периодически. 17 Обычная степень социальной интеграции через 6 месяцев имела место у 12 (34,3%) человек, 23 (65,7%) участвовали в общественной жизни с ограничениями. Через год 28 (80%) опрошенных считали себя социально интегрированными, а 7 (20%) участвовали в общественной жизни с ограничениями. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о высокой клинической эффективности предложенного метода оптимизации репаративного остеогенеза при переломах длинных костей. Это имеет существенное значение для решения проблемы повышения качества лечения больных с трвматической дисрегенерацией костной ткани. ВЫВОДЫ 1. Кислые (катепсин-Д) и нейтральные протеиназы играют значимую биологическую роль в реализации специфических процессов синтеза и распада макромолекулярных компонентов органического матрикса при переломах длинных трубчатых костей. 2. Рост кислой протеолитической активности в тканях регенератов в раннем периоде травмы обусловливает образование физиологически активных пептидов, инициирующих воспалительную реакцию в зоне перелома. Последняя, при определённой степени своего нарастания, приобретает патологический характер, приводит к деструкции белковых молекул органической основы кости и созданию предпосылок к не сращению перелома. 3. Рост локальной нейтральной протеолитической активности следует рассматривать как положительный фактор в синтезе тканевых структур периостального и промежуточного регенератов кости. 4. Применение химотрипсина – фермента, относящегося к классу нейтральных протеиназ, с целью оптимизации процессов репаративного остеогенеза, является патогенетически обоснованным. 5. Разработанное устройство для пролонгированного локального введения лекарственных средств обеспечивает возможность одновременного контакта 18 вводимого препарата с двумя источниками регенерации – эндостом и межфрагментарными тканями. 6. Локальное пролонгированное введение химотрипсина способствует улучшению метаболической ситуации в зоне несросшегося перелома, оптимизации процессов репаративного остеогенеза. 7. Предложенная методика оптимизации репаративного остеогенеза приводит к уменьшению количества осложнений воспалительного и дегенеративно-дистрофического характера, количества неблагоприятных исходов лечения и последствий травмы, способствует более полной и быстрой социальной интеграции больных. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. У больных с замедленно консолидирующимися и не сросшимися переломами длинных костей следует исследовать активность катепсина-Д и нейтральной протеиназы для определения состояния процессов репаративного остеогенеза в зоне перелома. Высокий уровень активности катепсина-Д свидетельствует об интенсивности локальных катаболических процессов. Рост активности фермента нейтральной протеиназы следует рассматривать как положительный фактор в течении репаративного остеогенеза. 2. В целях оптимизации репаративного остеогенеза интраоперационнно, с помощью разработанного устройства, следует вводить 5-10 мл аутологичного красного костного мозга (полученного из гребня подвздошной кости) с 40 мг кристаллического химотрипсина. В послеоперационном периоде, в условиях «чистой» перевязочной, при строгом соблюдении правил асептики и антисептики, осуществлять троекратное (с интервалом 2-3 дня) введение 40 мг химотрипсина, растворённого в 5 мл физиологического раствора хлорида натрия. 19 СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Аль Надджар, Т.М. Иммуноглобулины сыворотки крови при нарушениях репаративного остеогенеза. Диагностическое и прогностическое значение / Т.М. Аль Надджар, Е.Ю. Масленников, И.И. Таранов // Вестник Всероссийской гильдии протезистов-ортопедов. - 2009. - №3 (37). - С. 7. 2. Аль Надджар, Т.М. О роли механического фактора в генезе замедленной консолидации переломов / Т.М. Аль Надджар, Е.Ю. Масленников, И.И. Таранов // Актуальные проблемы лечения хирургических болезней.Ростов-на-Дону, 2009.- С. 202-206. 3. К вопросу об этиологии дисрегенерации при переломах длинных трубчатых костей / Т.М. Аль Надджар, Е.Ю. Масленников, И.И. Таранов, О.М. Рыжков // Российский конгресс АSAMI- Курган, 2009.- С. 17-19. 4. К вопросу об иммунологическом мониторинге дисрегенерации костной ткани / Т.М. Аль Надджар, Е.Ю. Масленников, И.И. Таранов, О.М. Рыжков // Российский конгресс АSAMI- Курган, 2009.- С. 94. 5. Субъективный фактор как причина неудовлетворительных исходов оперативного лечения переломов длинных трубчатых костей / Т.М. Аль Над- джар, Е.Ю. Масленников, Р.Ю. Мыцыков, Д.Е. Росторгуев // В сб: 1Х съезд травматологов-ортопедов. - Саратов, 2010. - С. 189-190. 6. Аль Надджа,р Т.М. Гуморальные факторы иммунитета при нарушениях репаративного остеогенеза / Т.М. Аль Надджар, Е.Ю. Масленников // В сб: V научная сессия Ростовского государственного медицинского университета, посвящённая 95-летию медицинского образования на Дону и 80-летию РостГМУ. - Ростов-на-Дону, 2010. - С. 686. 7. Аль Надджар Т.М. Этиологические аспекты нарушения репаративного остеогенеза при переломах длинных трубчатых костей / Т.М. Аль Надджар, Е.Ю. Масленников // В сб: V научная сессия Ростовского государственного медицинского университета, посвящённая 95-летию медицинского образования на Дону и 80-летию РостГМУ. - Ростов-на-Дону, 2010. - С. 687-688. 20 8. Аль Надджар, Т.М. Технологические нарушения при остеосинтезе переломов длинных трубчатых костей / Т.М. Аль Надджар, Е.Ю. Масленников, И.И. Таранов // Современные технологии в травматологии и ортопедии.СПб, 2010. - С. 66-67. 9. Некоторые аспекты оптимизации репаративного остеогенеза при переломах длинных костей / Т.М. Аль Надджар, Е.Ю. Масленников, И.И. Таранов, И.Б. Вовченко // Вестник травматологии и ортопедии имени Н.Н. Приорова. - 2010. - №3. - С. 51-54. 10. Пролонгированное локальное введение протеолитических ферментов как способ оптимизации репаративного остеогенеза / Т.М. Аль Надджар, Е.Ю. Масленников, И.И. Таранов. Р.Ю. Мыцыков // Кубанский научный медицинский вестник. - 2010. -№3 (126). - С. 18-22. ИЗОБРЕТЕНИЯ Патент на полезную модель № 90324. Устройство для введения лекарственных средств в зону перелома трубчатой кости / Е.Ю. Масленников, И.И. Таранов Т.М. Аль Надджар (ГБОУ ВПО «Ростовский ГМУ» Минздравсоцразвития РФ // Заявка № 2009149542 20.04.2010, Бюл. - №11. 30.10.2009; Опубл. 21 Подписано в печать 6 февраля 2012г. Объем – 1 печ. л. Тираж 100. Заказ № Отпечатано в типографии по адресу: