роль аллергического воспаления в повседневной врачебной

реклама
P
СУЧАСНІ ПРЕПАРАТИ ТА ТЕХНОЛОГІЇ
МЛ №1 (67) 2010 р.
РОЛЬ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ
В ПОВСЕДНЕВНОЙ ВРАЧЕБНОЙ ПРАКТИКЕ
ОПТИМИЗАЦИЯ ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
А.П. Волосовец, д. мед. н., профессор; С.П. Кривопустов, д. мед. н., профессор; Е.В. Павлик
/Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, Киев/
истамин – важнейший биогенный амин
с молекулярной массой 111 D, являющийся физиологическим регулятором
деятельности многих клеток и систем организма, в том числе иммунной. Гистамин является медиатором аллергических реакций
немедленного типа.
В 1907 г. впервые был осуществлен синтез гистамина, а в 1910 г. гистамин был выделен из спорыньи. В организме человека
и животных основным источником гистамина является пища – молоко, хлеб, мясо; обнаруживается также в некоторых овощах и
растениях (крапива, помидоры). Гистамин
образуется из пищевых белков путем декарбоксилирования гистидина. В 1920 г.
впервые было сформулировано представление о гистамине как важнейшем медиаторе аллергии. В 1937 г. было доказано
участие гистамина в развитии аллергических реакций.
Большая часть гистамина в здоровом организме быстро разрушается. В настоящее
время известно несколько путей метаболизма гистамина, основные из которых – метилирование в слизистой оболочке кишок,
печени, моноцитах и окислительное дезаминирование преимущественно в тканях
кишечника, печени, почек, кожи, плаценты,
тимуса, а также эозинофилах и нейтрофилах. Остальная часть гистамина в организме здоровых людей и животных находится в
связанном (инертном) состоянии. Гистамин
является составным компонентом почти
всех органов, тканей, полостных жидкостей, секретов, крови; наибольшее содержание его отмечается в коже (особенно век,
головы, шеи) и в легких.
В гранулах тканевых базофилов гистамин находится в комплексе с гепарином.
При дегрануляции тканевых базофилов
происходит диссоциация этого комплекса
с высвобождением гистамина и гепарина,
каждый из которых проявляет свой эффект. Выделение гистамина из клеток может быть обусловлено иммунологическими
Г
70
(специфическими) и неиммунологическими
(неспецифическими) механизмами. Тучные
клетки относятся к соединительной ткани, они находятся во всех органах, в основном – в легких, коже, слизистой оболочке,
по ходу сосудов и нервных проводников.
Тучные клетки содержат большое количество гранул биологически активных веществ,
выполняют функцию защиты тканей от повреждения. При воспалении наблюдается
их повреждение и дегрануляция.
Иммунологический механизм обусловлен взаимодействием IgE, фиксированного
на базофилах, с антигеном, что приводит
к дегрануляции последних и высвобождению гистамина. Экзоцитоз (выделение)
гистамина – сложный биохимический процесс со включением ферментных систем.
При аллергической реакции немедленного
типа из тканевых базофилов выделяется
20–35% общего содержания гистамина
в клетке. Высвободившийся гистамин по
принципу обратной связи ингибирует дальнейшую его секрецию, причем эффект ингибирования начинается уже на начальных
этапах развития анафилактической реакции. Основной регулятор этого процесса – циклический аденозинмонофосфат
(цАМФ). Вещества, увеличивающие содержание цАМФ (метилксантины, катехоламины, некоторые бактериальные токсины
и др.), угнетают процесс высвобождения
гистамина из клетки.
Неиммунологический механизм заключается в действии на базофилы либераторов, которые сами способны индуцировать процесс дегрануляции и выход
гистамина. В настоящее время известно
более 100 таких соединений, к которым
относятся вещества самого различного
происхождения.
Принципиальное значение в механизме
синтеза и секреции гистамина имеет содержание ионов кальция в клетках, продуцирующих гистамин, а также проницаемость
мембран клеток для этих ионов.
Вещества, усиливающие трансмембранный переход ионов кальция и увеличивающие их содержание в клетке, могут усиливать синтез и секрецию гистамина.
В 1966 г. Аш и Шилд доказали гетерогенность гистаминовых рецепторов. Эффект
гистамина зависит от того, с каким рецептором он свяжется. На сегодняшний день
известно 4 типа рецепторов к гистамину.
H1-рецепторы находятся, в основном, на
клетках гладких мышц и крупных кровеносных сосудах. Их активация вызывает спазм
мышечной ткани трахеи, бронхов, увеличивает сосудистую проницаемость, замедляет
атриовентрикулярную проводимость, усиливает зуд (табл.1).
Через H1-рецепторы реализуются провоспалительные эффекты за счет усиления
выделения лизосомальных ферментов из
нейтрофилов. Эффект гистамина при свя-
Таблица 1. Биохимические медиаторы, функциональные нарушения и клинические
проявления при аллергических реакциях (Н.И. Ильина, С.А. Польнер, 2001)
Клинические симптомы
Биохимические медиаторы
Функциональные
нарушения
Зуд в носу
Гистамин, простагландины
Повышенная сухость, гиперемия
слизистой оболочки
Чихание
Гистамин, лейкотриены
Раздражение нервных окончаний
Заложенность носа,
дыхание ртом, изменение
тембра голоса
Гистамин, лейкотриены,
брадикинин, фактор активации
тромбоцитов
Отек слизистой оболочки носа,
повышенная проницаемость
сосудов
Выделения из носа, ринорея
Гистамин, лейкотриены
Повышенное образование и
выделение назального секрета
P
зывании с H1-рецепторами реализуется за
счет увеличения уровня цАМФ.
Гистаминовые Н1-рецепторы вовлекаются
в регуляцию и выполнение важных физиологических и патофизиологических процессов,
включая зрение, вкус, обоняние, эмоциональные и познавательные функции, реакции
иммунитета и аллергии, нервной, сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной и других систем организма. Стимуляция
Н1-рецептора способствует высвобождению
ионов Са2+ и активации функции клетки.
Активация Н1-рецептора сопровождается также активацией ядерного фактора kВ
(NF-kB), ответственного за продукцию молекул межклеточной адгезии и цитокинов.
NF-kВ представляет собой универсальный,
присутствующий повсеместно транскрипционный фактор (семейство факторов), который, проникая в ядро клетки, связывается
с определенными участками генов, регулирует образование белковых молекул адгезии и провоспалительных цитокинов. В цитоплазме NF-kВ присутствует в неактивной
форме в виде комплекса с ингибирующим
его белком (I-kВ). Активация NF-kВ наступает, когда он освобождается от связывающего его I-kВ. Тогда становится возможным перемещение NF-kВ в ядро и связывание его с
соответствующим участком гена-мишени.
Следовательно, стимуляция Н1-рецепторов гистамином индуцирует симптомы
немедленной аллергии и вносит существенный вклад в развитие аллергического
воспаления за счет активации NF-kВ. Сопряженность активации Н1-рецепторов с
активацией NF-kB, продукцией провоспалительных цитокинов и молекул межклеточной адгезии (Р-селектина, ICAM-1, VCAM-1,
TNF- α, ИЛ-1β, ИЛ-6) указывает на более
широкий диапазон участия гистамина и его
Н1-рецепторов в развитии ранней и поздней фаз аллергического ответа. А система
NF-kВ может быть одной из важных точек
воздействия наиболее эффективных противоаллергических препаратов [12, 58].
Н2-рецепторы присутствуют в различных
тканях. Связывание гистамина с Н2-рецепторами стимулирует желудочную секрецию
и синтез катехоламинов. В последние годы
установлено, что гистамин может синтезироваться в церебральных нервных окончаниях, который связывается с Н3-рецептором [15].
Результаты многочисленных исследований показали, что у больных с аллерги-
ческими заболеваниями в организме постоянно присутствует минимальный уровень
аллергического воспаления – MPI (Minimal
Persistent Inflammation), или минимальное
персистирующее воспаление. Минимальное персистирующее воспаление характеризуется инфильтрацией тканей воспалительными клетками (эозинофилами и
нейтрофилами), а также активацией молекул межклеточной адгезии (ICAM-1).
Исследования последних лет показали, что симптомы аллергии не могут более
рассматриваться как единственный маркер аллергического заболевания. Видимая
аллергическая симптоматика – это только
пик аллергического айсберга. В организме
при аллергическом заболевании постоянно
присутствуют воспалительные процессы
и сенсибилизация. Такие аллергические
заболевания, как бронхиальная астма, атопический дерматит и аллергические риниты, даже в период клинической ремиссии
должны рассматриваться как хронические
воспалительные заболевания, а пациенты
должны получать противовоспалительную
терапию современными противоаллергическими препаратами, блокирующими воспалительные медиаторы и цитокины.
Таким образом, MPI у детей, склонных к
аллергии, не выражается в каких-то ярких
клинических проявлениях, но стоит попасть
в организм аллергенам – и воспалительный
процесс вспыхивает с новой силой, проявляясь в виде выраженных аллергических
реакций. Следует отметить, что непосредственно сами возбудители респираторных инфекций способны вызывать усиление аллергического воспаления.
Вcе это в значительной степени объясняет склонность больных аллергией к частым
острым респираторным вирусным инфекциям. У маленьких детей с наследственной
предрасположенностью к аллергии частые
респираторные инфекции существенно
увеличивают риск развития аллергических
заболеваний, в первую очередь – бронхиальной астмы.
По мнению многих авторов [4], развитие
аллергического заболевания дыхательных
путей в детском возрасте проходит через
более или менее продолжительный период
инфекционных респираторных заболеваний (рецидивирующий бронхит).
Н. Bisgaard, M.N. Hermansen, F. Buchvald
(2007) в течение 5 лет оценивали развитие
повторяющихся приступов одышки и брон-
хиальной астмы у 321 ребенка, имеющих
положительные результаты бактериологического исследования верхних дыхательных путей на S. pneumoniae, H. influenzae,
M. catarrhalis и Staphylococcus aureus в период новорожденности. В 21% случаев у
новорожденных отмечалась колонизация
S. pneumoniae, Н. influenzae, M. catarralis.
Это более чем в 2 раза увеличивало риск
возникновения рецидивирующих эпизодов
бронхообструкции. У этих детей к четырем
годам наблюдалось повышенное число эозинофилов и высокий уровень общего IgE
в крови. Распространенность бронхиальной астмы была статистически значимой
у детей, дыхательные пути которых были
колонизированы при рождении вышеперечисленными микроорганизмами, чем у
детей без такой колонизации. Эти данные
свидетельствуют, что бактериальная колонизация дыхательных путей в период новорожденности способствует развитию бронхиальной астмы в дальнейшем [38].
Сегодня обсуждается возможная первичность хронического воспаления в бронхиальном дереве, обусловленного персистирующим течением различных хронических
инфекций, в частности внутриклеточных, в
генезе бронхиальной астмы без предшествующей атопии [18, 30, 36, 39, 51].
Среди инфекционных агентов, влияющих
на реактивность бронхиального дерева,
особое место занимает вирусная инфекция, которая вызывает гиперреактивность
бронхов: вирусы и медиаторы воспаления
действуют на гистаминорецепторы, вызывая дегрануляцию тучных клеток.
Связь изменений в носоглотке с формированием бронхообструкции подтверждается тем, что у половины больных ринитом
установлена гиперреактивность бронхов
после пробы с метахолином. Обострение
бронхиальной астмы у детей старшего
возраста часто связано с риновирусной
инфекцией. У трети детей с бронхитами,
вызванными атипическими возбудителями, без адекватного лечения происходит
рецидив бронхообструктивного синдрома. Есть свидетельства относительно
уменьшения гиперреактивности бронхов
при использовании антигистаминных препаратов [7, 8, 49].
Таким образом, формируется замкнутый
круг – склонность к аллергии способствует
внедрению респираторных вирусов, а затем
вирусы обусловливают развитие клиничес-
www.health-medix.com
71
P
СУЧАСНІ ПРЕПАРАТИ ТА ТЕХНОЛОГІЇ
ких симптомов аллергии. Поэтому лечение
острых респираторных заболеваний должно
быть комплексным и включать эффективную
противовоспалительную, симптоматическую
и противоаллергическую терапию [17].
Заболевания органов дыхания широко
распространены среди детского населения. Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются наиболее частыми
заболеваниями у детей, составляя до 90%
всей инфекционной патологии в детском
возрасте [28].
Понимание патогенеза вирусных инфекций исключительно важно для создания
рациональных схем лечения, основанных
на сочетании симптоматического лечения
и противовирусной химиотерапии. Ключевыми стадиями репликативного цикла
вируса являются проникновение в клетки,
собственно репликации вирусного генома
и созревание зрелых вирусных частиц с
выходом нового потомства инфекционного
вируса.
Для проникновения вируса в клетку необходимо: высокое сродство к вирусоспецифическому рецептору; множественность
рецепторов, способность к образованию
синцития, гигантских синпластов, состоящих из множества слившихся клеток, в
которых вирусный нуклеопротеид беспрепятственно переходит через цитоплазму
от одной зараженной клетки ко множеству других. Такими свойствами из респираторных вирусов обладает респираторно-синцитиальный вирус. Повышенное
содержание провоспалительных цитокинов приводит к развитию воспалительной
реакции и локальному генерированию
свободных радикалов, оказывающих, в
свою очередь, повреждающее действие на
клетки и ткани через перекисное окисление липидов клеточных мембран. Поэтому
одним из важнейших факторов патогенности вирусов является их репликативный потенциал: чем активнее происходит
репликация, тем сильнее цитопатическое
действие вирусов на клетки и пораженную ткань (орган). Значительный вклад в
цитопатическое действие вирусов вносит
репродукция вирусов в митохондриях, что
сопровождается нарушением функций
митохондрий, падением продукции ангиотензинпревращающего фермента (АТФ) и
индукцией апоптоза клетки [32].
Известно, что острая респираторная
вирусная инфекция (респираторно-синци-
72
МЛ №1 (67) 2010 р.
тиальная, риновирусная, парагрипп, грипп)
обладает способностью индуцировать
синтез IgE и образование специфических
IgE-антител. Поэтому при контакте с вирусной инфекцией у пациентов, склонных
к аллергическим реакциям, может наступить усиление аллергических симптомов,
а у людей, имеющих предрасположенность
к бронхиальной астме, – появление ее приступов [17].
Наиболее частыми причинами острых
респираторных заболеваний являются инфекционные и вирусные агенты, вызывающие воспалительные процессы в тканях.
Однако особое место занимает аллергическое воспаление, где повреждающим фактором является комплекс антиген–антитело.
Несмотря на многообразие факторов,
вызывающих воспалительную реакцию,
процессы, которые развиваются в тканях,
однотипны. Универсальным показателем
повреждения любой ткани является дегрануляция тучных клеток соединительной
ткани. Тучные клетки называют «биохимическими лабораториями» ткани, так как
они содержат большое количество биохимически активных веществ. При повреждении происходит выброс этих веществ
(дегрануляция). И главным медиатором,
высвобождающимся при дегрануляции,
является гистамин – локальный, местный
медиатор. Эффекты гистамина (расширение сосудов микроциркуляторного русла,
повышение проницаемости микрососудов) при респираторных инфекциях соответствуют эффектам при аллергическом
процессе.
Таким образом, механизмы воспаления
при острых респираторных заболеваниях
сопровождаются дегрануляцией тучных
клеток и эффектами, производимыми гистамином на ткани респираторного тракта
так же, как и при развитии аллергических
реакций. Клинические проявления аллергических заболеваний дыхательных путей
аналогичны симптомам острых респираторных заболеваний, так как имеют общие
механизмы патогенеза (табл. 2).
Исходя из представления о роли медиаторов, в первую очередь – гистамина, в патогенезе воспалительных и аллергических
реакций рационально применение антигистаминных препаратов в схемах их лечения.
Блокада биологически активных веществ,
освобождающихся в патохимической стадии, является одним из видов патогенетической терапии [16, 27].
Большинство антигистаминных препаратов не оказывет влияния на реакцию антиген–антитело, не тормозит биосинтез гистамина и не препятствует высвобождению
биологически активных веществ. Они являются конкурентными антагонистами в зоне
гистаминовых рецепторов, блокируют действие гистамина на уровне периферических
Н1-рецепторов по принципу обратимой конкуренции с гистамином [13, 14].
Освобождаемый в результате этого в
очаге воспаления гистамин не находит точек приложения, чтобы поддерживать воспалительный процесс. Воспаление стихает,
и создаются условия для выздоровления
пациента и ремиссии аллергического заболевания [17].
В настоящее время существует три поколения антигистаминов, хотя некоторые
авторы предлагают считать новейшие антигистаминные препараты средствами ІІ генерации, поскольку антигистамины ІІ и ІІI поколений родственны по исходному продукту
[31].
Антигистаминные препараты І поколения
блокируют не более 30% Н1-рецепторов.
Их связывание с рецептором быстро обратимо и в значительной степени зависит от
концентрации гистамина в плазме крови,
Таблица 2. Клиническая симптоматика при аллергических реакциях
и острых респираторных заболеваниях
Аллергическое
заболевание
Острые
респираторные
заболевания
Заложенность носа
+
+
Зуд в носу
+
+
Клинические проявления
Ринорея
+
+
Чихание
+
+
Кашель
+/–
+
+
+
Обструктивный синдром, одышка
P
что требует высоких доз препарата (приводящих к усилению побочных эффектов) и
более частого приема лекарств.
При острой вирусной инфекции, особенно риновирусной, когда в первые дни
больного беспокоят ринорея и чихание, не
рекомендуется использовать препараты
І поколения, поскольку они обладают
М-холиноблокирующим и адреноблокирующим действием. Они вызывают ухудшение реологических свойств назального и
бронхиального секрета, повышение его
вязкости и затруднение выделения, что
недопустимо при воспалительных процессах верхних дыхательных путей [26].
При применении антигистаминных препаратов І поколения возникают такие побочные эффекты, как сонливость, чувство
усталости или возбуждение, нарушение
сна, нарушение координации движения,
снижение концентрации внимания, снижение когнитивной (познавательной)
функции, головокружение, головная боль,
учащение пульса, дисфункция пищевого
канала (сухость во рту, тошнота, рвота),
нарушение зрения, тахифилаксия [15, 20,
29, 33].
Управление США в делах продуктов питания и лекарственных средств (FDA) не
разрешает производство и продажу безрецептурных препаратов, содержащих антихолинергические средства для лечения
простудных заболеваний.
Антигистамины первого поколения нельзя использовать у больных бронхиальной
астмой. Во-первых, увеличивая вязкость
мокроты, эти препараты усиливают обструкцию бронхов, тем самым ухудшая течение
заболевания. Во-вторых, пациенты с бронхиальной астмой нуждаются, прежде всего, в уменьшении процессов хронического
аллергического воспаления и снижении
количества рецепторов и молекул, которые
помогают вирусам внедряться в слизистую
оболочку дыхательных путей.
Значительным событием явилось появление нового поколения антигистаминных
препаратов: цетиризина, лоратадина, эбастина, акривастина, фексофенадина, дезлоратадина и др. Особенности их действия – это высокое сродство к Н1-рецепторам (цетиризин), быстрое начало действия,
отсутствие блокады других рецепторов
(цетиризин), седативного эффекта, зависимости от приема пищи, тахифилаксии при
длительном приеме.
Основными преимуществами данной
группы препаратов являются очень высокая эффективность, высокий профиль безопасности, продолжительность действия
до 24 ч, возможность применения по более
широким терапевтическим показаниям. Эти
препараты не вызывают сонливости, привыкания, не пересушивают слизистую оболочку и, что очень важно, оказывают противовоспалительное действие [15, 47, 50, 64].
В ходе многочисленных исследований
доказано, что одним из наиболее эффективных, безопасных, доступных и широко
применяемых антигистаминных препаратов
ІІ поколения является цетиризин. На кафедре педиатрии №2 Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца
и Киевской городской детской клинической
больницы №2 накоплен многолетний положительный опыт эффективного и безопасного клинического применения препарата
Цетрин (цетиризин) производства «Dr. Reddy’s Laboratories Ltd» в форме таблеток и
сиропа в практике детской аллергологии и
общей педиатрии.
Цетиризин был создан в 1987 г. и явился
первым примером получения оригинального высокоизбирательного блокатора Н1-рецепторов на основе фармакологически
активного метаболита ранее известного
антигистаминного средства І поколения –
гидроксизина. До самого последнего времени цетиризин остается своеобразным
эталоном противогистаминного и противоаллергического действия, используемым
для сравнения при разработке новейших
антигистаминных и противоаллергических
средств. Цетиризина гидрохлорид является
наиболее изученной молекулой. Применение цетиризина предпочтительно у пациентов, которые плохо отвечают на терапевтическое действие других антигистаминных
средств [8].
Цетиризин обладает антигистаминным
и противовоспалительным действием. Его
применение предупреждает развитие и облегчает течение аллергических заболеваний: уменьшает отек слизистой оболочки,
гиперемию, ринорею, оказывает противозудное действие. Начало эффекта наступает уже через полчаса и продолжается более
суток. Применять цетиризин можно длительно, при необходимости – несколько месяцев. Цетиризин практически не вызывает
сонливости, не увеличивает вязкость бронхиального секрета. Его назначение оправ-
дано у больных с ОРВИ, особенно страдающих бронхиальной астмой, аллергическим
ринитом, атопическим дерматитом, пациентов, только склонных к развитию аллергических реакций, а также у детей с высоким
риском развития аллергии [6, 8, 22–24].
Возможность длительного приема цетиризина у детей, склонных к аллергии и
часто болеющих ОРВИ, особенно важна
в случае гиперплазии аденоидных вегетаций. Частые респираторные инфекции и
аллергическое воспаление способствуют
увеличению аденоидных вегетаций у 70%
детей школьного возраста, задерживая их
возрастную физиологическую инволюцию.
Таким больным для улучшения носового дыхания необходим более длительный прием
антигистаминных препаратов последнего
поколения (в течение 2–3 месяцев).
Цетиризин в терапевтических дозах тормозит in vitro активацию и хемотаксис эозинофилов. В таких же концентрациях цетиризин действует на тромбоциты, вовлекаемые
в аллергическую реакцию, тормозит стимулированную специфическим аллергеном их
цитотоксичность.
Эозинофилы и тромбоциты играют важную роль в развитии отсроченной поздней
фазы аллергического процесса. Цетиризин
в терапевтических дозах тормозит миграцию эозинофилов в кожу и слизистую оболочку, угнетает в поздней фазе аллергической реакции накопление в коже базофилов,
вызванное специфическим аллергеном.
Эти способы действия цетиризина
объясняют его тормозящий эффект не
только на раннюю, но и на позднюю фазу
аллергической реакции. Получены данные, объясняющие тормозящее действие
цетиризина на миграцию клеток в зону аллергической реакции. Важным моментом
в процессе миграции клеток воспаления
в ткани является усиление экспрессии на
клетках молекул межклеточной адгезии
белковой природы. Разнообразные медиаторы аллергии (лейкотриен В4, интерлейкин-1, 3, 5, фактор некроза опухоли,
фактор активации тромбоцитов – ФАТ),
высвобождаемые из клеток в результате
реакции аллерген–антитело, вызывают
экспрессию на клетках таких молекул адгезии. За счет этого мигрирующие клетки
прилипают к эндотелиальным и эпителиальным клеткам, что позволяет им в последующем проникнуть в ткани или полости,
где они осуществляют поддержание и
www.health-medix.com
73
P
СУЧАСНІ ПРЕПАРАТИ ТА ТЕХНОЛОГІЇ
дальнейшее развитие аллергического
воспаления.
Цетиризин устраняет и это звено клеточной миграции. В очень низких концентрациях цетиризин тормозит прилипание эозинофилов, стимулированных ФАТ, к слою
эпителиальных клеток человека, поскольку
блокирует активность молекул межклеточной адгезии ICAM.
Цетиризин тормозит персистирующее
воспаление в тканях и перестройку профиля продуцируемых цитокинов. Продолжительное лечение цетиризином пациентов с
тяжелым персистирующим аллергическим
ринитом приводит к уменьшению симптомов заболевания, угнетению признаков
персистирующего воспаления, значительному уменьшению экспрессии молекул
межклеточной адгезии ICAM-1 на эпителиальных клетках и эозинофилах, что характеризуется стабилизацией состояния [40,
42, 50, 53, 56].
Таким образом, цетиризин обладает
способностью тормозить активацию и миграцию эозинофилов, нейтрофилов и базофилов, макрофагов, способных продуцировать лейкотриены, в очаг воспаления. Он
угнетает выделение медиаторов поздней
фазы аллергической реакции, подавляет
действие других медиаторов и индукторов
секреции гистамина, что также важно при
воспалительном процессе [12].
Подавляющее большинство антигистаминных препаратов представляют собой
пролекарства, которые при поступлении
в организм должны метаболизироваться
в печени изоферментом CYP3А4, системой цитохрома Р-450. Существует значительная вариабельность экспрессии
этого фермента, поэтому метаболизм
препаратов у разных людей может значительно отличаться. Надо учитывать,
что при патологии печени и при одновременном приеме препаратов (макролидов)
или продуктов, оказывающих влияние на
систему цитохрома Р-450, повышается
риск возникновения побочных и токсических эффектов (удлинение интервала QT
и нарушение желудочкового ритма), что
ограничивает их применение у детей [11].
Цетиризин, являющийся активным метаболитом гидроксизина, быстро действует
при приеме внутрь и практически не свя-
74
зан с метаболизмом в печени, не угнетает
систему цитохрома Р-450, что позволяет
избежать побочных явлений [9]. Этот препарат уникален тем, что элиминируется
преимущественно почками: 70% его выводится почками в неизмененном виде в
течение 72 ч [12, 25, 43, 61].
Существует предположение, что чем
выше сродство Н1-антигистаминных препаратов к Н1-рецептору, тем сильнее
должно быть их противогистаминное и
противовоспалительное действие. Однако результаты, полученные на целом организме (in vivo), а не в условиях in vitro,
противоречат этому.
Дело в том, что антигистаминный препарат (дезлоратадин) с высокой установленной in vitro аффинностью к Н1-рецепторам
и очень продолжительным полупериодом
жизни в плазме крови (27 ч) слабее тормозит кожную реакцию, вызванную гистамином, чем антигистаминный препарат с
менее показательными в этом отношении
фармакокинетическими характеристиками. Это объясняется тем, что сила противоаллергического действия препарата
зависит от объема распределения его в
теле и степени занятости Н1-рецепторов
противогистаминным препаратом. Чем
больший объем распределения, тем выше
его накопление в органах и тканях организма, а свободная концентрация вблизи
Н1-рецепторов снижается. Объем распределения дезлоратадина в теле составляет
100 л/кг.
Гистаминовые Н1-рецепторы легкодоступны для вступающего с ним во взаимодействие вещества, находящегося в плазме
крови, а Н1-антигистаминные препараты не
должны обладать выраженным тканевым
распределением, что снижает их эффективность. Н1-антигистаминное лекарственное средство должно иметь низкую величину объема распределения.
Среди всех известных антигистаминных
препаратов цетиризин имеет наименьший
объем распределения (0,56 л/кг), обеспечивая таким образом полную занятость
Н1-рецепторов и наивысшее противогистаминное действие [5, 12, 45, 57].
Проведенный в 2003 г. мета-анализ по
изучению клинической эффективности антигистаминных лекарственных средств (ЛС)
МЛ №1 (67) 2010 р.
для лечения ОРВИ, включавший данные 22
рандомизированных клинических исследований, в которых антигистаминные ЛС
выступали в качестве монотерапии, и 13
испытаний, в которых антигистаминные ЛС
комбинировали с деконгестантами (общее
количество участников – 8930 человек, в том
числе дети разного возраста и взрослые),
показал, что использование антигистаминных ЛС в комплексной терапии ОРВИ имеет
клиническую эффективность, проявляющуюся улучшением носового дыхания, уменьшением ринореи и чихания [59].
Результаты исследований польских авторов, проведенных в 2006 г. с участием 9640
больных ОРВИ, включая детей и взрослых,
показали, что назначение цетиризина в
комплексной терапии имело клиническую
эффективность, проявляющуюся в уменьшении выраженности и продолжительности
клинических симптомов ларингита, синусита, бронхита, тонзиллита, ринита. Особенно
высокой она была у больных с отягощенным аллергологическим анамнезом. У большинства пациентов продолжительность заболевания была менее 7 дней [48].
В ходе научного исследования показано,
что эффективность антигистаминного препарата II поколения цетиризина превышала
эффективность плацебо при хроническом
кашле, ассоциированном с сезонным аллергическим ринитом (различия статистически значимы). Эффект наблюдался в течение 2 недель от начала терапии [41].
Особенности фармакокинетики, многовекторность фармакодинамики, хорошая
переносимость, солидная доказательная
база изучения эффективности и безопасности, широкий спектр действия, наличие
удобных лекарственных форм делают неседативные антигистаминные препараты
предпочтительными в фармакотерапии заболеваний, протекающих по гистаминовому пути у детей. Отсутствие нежелательных побочных эффектов, свойственных
первым антигистаминным препаратам,
позволяет значительно расширить список
показаний к назначению современных
Н1-антагонистов и применять их при острых респираторных заболеваниях в качестве патогенетической терапии.
Список литературы находится в редакции
Скачать