Симпатическая денервация почек у больных с рефрактерной
реклама
Катетерная симпатическая денервация почек при рефрактерной гипертонии: многоцентровое когортное исследование безопасности и принципа действия Генри Крум, Маркус Шлайх, Роб Уитбурн, Пол. А. Соботка, Ежи Садовски, Кшиштоф Бартус, Богуслав Капелак, Этнони Уолтон, Хорст Зиверт, Сугу Тамбар, Уильям Т. Абрахам, Маррей Эслер Реферат Обоснование. Симпатическая гиперактивность в почках связана с артериальной гипертонией и ее прогрессированием, хроническим заболеванием почек и сердечной недостаточностью. Мы провели клиническое испытание принципа действия терапевтической симпатической денервации почек у больных с рефрактерной гипертонией (т.е. систолическим АД ≥ 160 мм рт. ст. на трех или более антигипертензивных средствах, включая диуретики) для оценки безопасности и эффективности в отношении снижения АД. Методы. Мы набрали 50 больных в пяти австралийских и европейских центрах; 5 больных были исключены по анатомическим причинам (в основном из-за удвоения почечных артерий). Больным проводили чрескожное лечение высокочастотными волнами через катетер в период с июня 2007 г. по ноябрь 2008 г. с последующим наблюдением до 1 года. Мы оценивали эффективность симпатической денервации почек по концентрации норадреналина в почках в подгруппе больных. Первичными критериями были значение амбулаторно измеренного амбулаторного АД и данные по безопасности через 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев после вмешательства. Ангиографию почечных сосудов выполняли до, сразу после и через 14-30 суток после вмешательства, магнитно-резонансную ангиографию – через 6 месяцев после вмешательства. Мы оценивали эффективность – снижение АД – с помощью многократного измерения АД с последующим дисперсионным анализом. Это исследование зарегистрировано в Австралии и Европе на сайте ClinicalTrials.gov, номера NCT 00483808 и NCT 00664638.. Результаты. У леченых больных исходное АД составляло 177/101 мм рт. Ст. (СО = 20/15), (в среднем 4,7 антигипертензивных средства); расчетная скорость клубочковой фильтрации составляла 81 мл/мин/1,73 м2 (СО = 23); и среднее снижение концентрации норадреналина в почках составляло 47% (95% ДИ 28-65%). Измеренные амбулаторно значения АД после вмешательства снижались на –14/–10, –21/–10, –22/–11, –24/–11 и–27/–17 мм рт. ст. к 1, 3, 6, 9 и 12 месяцам соответственно. У пяти нелеченых больных среднее повышение измеренного амбулаторно АД составило +3/–2, +2/+3, +14/+9 и +26/+17 мм рт. ст. к 1, 3, 6 и 9 месяцам соответственно. Отмечен один случай расслоения почечной артерии до подачи высокочастотной энергии без дальнейших последствий. Прочие осложнения со стороны почечных сосудов отсутствовали. Интерпретация. Катетерная денервация почек вызывает существенное и стойкое снижение АД у больных с рефрактерной гипертонией без серьезных нежелательных явлений. Требуются проспективные рандомизированные клинические испытания для оценки полезности этого вмешательства при лечении этого заболевания. Финансирование. Компания Ardian Inc. Введение Артериальная гипертония – важная глобальная проблема для здравоохранения. По расчетам этим заболеванием страдает 30-40% населения развитых стран. Кроме того, распространенность этого заболевания по прогнозам будет увеличиваться, особенно в развитых странах.1,2 Диагностика и лечение артериальной гипертонии остаются на недостаточно оптимальном уровне, даже в развитых странах. Несмотря на наличие множества безопасных и эффективных схем медикаментозного лечения, включая комбинированные препараты с фиксированной дозировкой, доля больных, у которых достигается достаточное снижение АД, соответствующее целевым значениям, остается малой.3,4 Во многих случаях неэффективность медикаментозного лечения объясняется инерцией врачей и несоблюдением схем пожизненного медикаментозного лечения в преимущественно бессимптомных случаях. Таким образом, разработка новых подходов к лечению артериальной гипертонии, особенно тех, которые могли бы разрешить эту проблему, является приоритетом. Все эти соображения особенно справедливы в отношении больных с так называемой рефрактерной гипертонией5 (т.е. тех, у которых невозможно добиться целевого снижения АД, несмотря на применение нескольких препаратов в максимальных переносимых дозах). У таких больных высок риск серьезных сердечно-сосудистых заболеваний.5 Симпатические эфферентные и афферентные нервы почки, которые располагаются в толще и непосредственной близости от стенки почечной артерии, играют ключевую роль в развитии и поддержании системной артериальной гипертонии.69 Воздействие на симпатические нервы в качестве терапевтического метода при артериальной гипертонии предложили задолго до появления современных антигипертензивных средств. Радикальные хирургические методики денервации грудных, абдоминальных или тазовых симпатических нервов успешно снижали АД у больных с так называемой злокачественной гипертонией. Однако эти методики сопровождались высокой частотой интра- и послеоперационных осложнений, высокой смертностью и частыми отдаленными осложнениями, включая нарушения функции кишечника, мочевого пузыря и эрекции вдобавок к выраженной ортостатической гипотонии.10-12 Тем не менее, селективная симпатическая денервация почек остается привлекательной терапевтической задачей. Lancet 2009; 373: 1275–81 Опубликовано онлайн 30 марта 2009 г. DOI:10.1016/S0140-6736(09)60566-3 См. страницу комментариев 1228 Centre of Cardiovascular Research and Education in Therapeutics, Department of Epidemiology and Preventive Medicine, Monash University, Мельбурн, штат Виктория, Австралия (проф. H Krum PhD); Baker IDI, Heart and Diabetes Institute, Мельбурн, штат Виктория, Австралия (M Schlaich MD, проф. M Esler MBBS); St Vincent’s Hospital, Мельбурн, штат Виктория, Австралия (R Whitbourn MBBS); Ardian Inc, Пало-Альто, штат Калифорния, США (P A Sobotka MD); The Ohio State University, Columbus, штат Огайо, США (P A Sobotka, проф. W T Abraham MD); Jagiellonian University, Краков, Польша (проф. J Sadowski MD, K Bartus MD, B Kapelak MD); Alfred Hospital, Мельбурн, штат Виктория, Австралия (A Walton MBBS, проф. H Krum); Cardiovascular Centre Frankfurt, Франкфурт, Германия (проф. H Sievert MD); и John Hunter Hospital, Ньюкасл, штат Новый Южный Уэльс, Австралия (S Thambar MBBS) Адрес для переписки: Prof Henry Krum, Centre of Cardiovascular Research and Education in Therapeutics, Department of Epidemiology and Preventive Medicine, Monash University, Alfred Hospital, Melbourne, VIC 3004, Australia henry.krum@med.monash.edu.au 1275 В этом контексте разработана чрескожная катетерная методика, при которой происходит повреждение симпатических нервов почки без нарушения иннервации органов живота, таза или нижних конечностей. Симпатическую денервацию почек выполняют с помощью установки в просвет основного ствола почечной артерии катетера, соединенного с генератором высокочастотных волн. Доклинические исследования на молодых свиньях (Ardian Inc, неопубликованное) подтвердили, что это вмешательство снижает содержание норадреналина в почке больше чем на 85% что сравнимо с прямой хирургической денервацией почки с помощью пересечения артерии с последующим ее сшиванием. Катетерное вмешательство не вызывало тяжелого повреждения сосудов или почки, что подтверждалось обследованием через 6 месяцев. Нашей целью была оценка безопасности и гипотензивного эффекта терапевтической денервации почек с помощью чрескожного вмешательства у больных, не поддающихся лечению текущими стандартными антигипертензивными средствами. Методы План исследования Исследование одобрено наблюдательным комитетом по этике во всех пяти центрах-участниках в Австралии и Европе. Больным проводили денервацию почек в период с июня 2007 г. по ноябрь 2008 г. с последующим наблюдением до 1 года. Оценка включала физикальное исследование и измерение АД и функции почек. Ангиограммы и серьезные нежелательные явления изучал независимый комитет по безопасности данных и мониторингу. Все больные подписывали информированное согласие. Больные Больные подходили для участия в исследовании при амбулаторно измеренном систолическом АД 160 мм рт. ст. или выше, несмотря на лечение по крайней мере тремя антигипертензивными средствами (включая один диуретик) или подтвержденная непереносимость препаратов; не были беременны; в возрасте не моложе 18 лет; не имели каких-либо других причин артериальной гипертонии; и имели СКФ, рассчитанную по формуле из «Изменений рациона при болезни почек», 45 мл/мин/1,73 м2 или больше.13 Больных сахарным диабетом I типа, с гемодинамически значимым поражением сердечных клапанов, имплантированными водителями ритма или имплантируемыми кардиовертерамидефибрилляторами или получающими лечение, включающее клонидин, моксонидин, рилменидин или варфарин, исключали. Больных с аномалиями сосудов почек (включая выраженный стеноз почечной артерии, стентирование или ангиопластику почечной артерии в анамнезе или удвоение почечной артерии) также исключали из исследования. Сорок пять больных, перенесших терапевтическую денервацию почек, и пять больных, исключенных изза несоответствия анатомическим критериям, наблюдали на протяжении всего исследования. Процедура исследования Главными критериями были безопасность и гипотензивный эффект вмешательства; дополнительные критерии – влияние вмешательства 1276 на концентрацию норадреналина в почках и почечную функцию. После подтверждения пригодности для участия в исследовании мы вводили терапевтический катетер (Symplicity, Ardian Inc, Пало-Альто, штат Калифорния, США) в каждую почечную артерию через бедренный доступ. Мы проводили отдельные сеансы абляции радиоволнами длительностью до 2 минут каждый мощностью 8 Вт или меньше до достижения до 6 сеансов абляции, разделенных в продольном направлении и вокруг оси в каждой почечной артерии. Во время абляции катетерная система отслеживала температуру кончика катетера и сопротивление, меняя подачу энергии радиоволн в соответствии с заданным алгоритмом. Для обеспечения максимальной безопасности больных мы начинали исследование путем разделения вмешательства на стадии (т.е. разделяя во времени денервацию почечных артерий обеих почек у одного и того же больного). После обеспечения безопасности данной методики мы продолжали, проводя денервацию почек одновременно с обеих сторон. Первым десяти больным выполнили постадийные вмешательства с абляцией одной почечной артерии, а затем выполняли ангиографию и повторяли вмешательство на второй стороне через 1 месяц. Мы проводили третью ангиографию у этих больных через 2 недели после второго вмешательства. У восьми больных проведено одновременное двустороннее вмешательство; ангиографию почечных артерий у них выполняли через 1 месяц после лечения. Остальным 27 больным провели одновременное двустороннее вмешательство без контрольной ангиографии. У 10 больных мы измерили выброс норадреналина из симпатических нервов почки с обеих сторон, используя изотопный метод разведения для определения концентрации норадреналина в почке8,9 до вмешательства и через 15-30 суток после вмешательства с использованием радиоволн. Мы специально проводили эти измерения, чтобы проверить эффективность устройства в достижении симпатической эфферентной денервации почек. Исходные измерения включали жизненно важные показатели, физикальное исследование, изучение применяемых препаратов, основные биохимические показатели крови (включая креатинин сыворотки) и, в соответствующих случаях, тест на беременность. Мы проводили контрольные измерения к 1, 3, 6, 9 и 12 месяцам, что включало амбулаторное измерение АД, физикальное исследование, опрос о нежелательных явлениях, биохимическое исследование крови (включая креатинин сыворотки) и прочие жизненно важные показатели. При исходном и контрольном измерении АД мы спрашивали больных, принимали ли они препараты утром в день обследования; больных, не соблюдавших схему лечения, мы просили прийти повторно при соблюдении приема антигипертензивных средств. Мы измеряли АД трижды, следуя стандартам Объединенного национального комитета Из Руководства VII редакции.14 Мы использовали средние значения по трем измерениям. В трех австралийских центрах-участниках мы проводили 24-часовой амбулаторный мониторинг АД у 12 больных в исходный срок (до вмешательства) и минимум через 30 суток после проведения процедуры. Мы проводили этот мониторинг с помощью осциллометрического устройства (Spacelabs 90217, Spacelabs Healthcare, Иссаква, штат Вайоминг, США) каждые 15 минут в дневное время и каждые 30 минут ночью. Мы сравнивали результаты 24-часового амбулаторного мониторинга АД с результатами амбулаторно измеренного измерения АД в одинаковые сроки для оценки корреляции. Мы рассчитывали средние значения, полученные в дневное время и ночью у каждого больного, и характеризовали больных как больных со снижающимся или не снижающимся АД, при этом к первой категории относили тех, у кого среднее систолическое АД ночью снижалось на 10% или больше по сравнению с дневным временем.15,16 Мы выполняли ангиографию почечных сосудов через 14-30 суток у одного и того же больного. Контрольную МРТ-ангиографию проводили через 6 месяцев. Персонал центров и главные исследователи изучали нежелательные явления. Врачей инструктировали не менять медикаментозное лечение, если к тому не было медицинских показаний. Больных инструктировали соблюдать схему приема антигипертензивных средств. Мы собирали данные о препаратах и дозах во все контрольные сроки в период наблюдения. Статистический анализ Мы оценивали безопасность, эффективность симпатической эфферентной денервации почек и изменения АД. Представлены результаты ангиографии почек, нежелательные явления и биохимические показатели. Для оценки эффективности мы анализировали изменения амбулаторно измеренного АД от исходного срока к 1, 3, 6, 9 и 12 месяцам. Мы рассчитывали средние изменения амбулаторно измеренных показателей АД относительно исходных и 95% ДИ. Мы проводили два анализа для измерения изменений АД; первый – игнорируя все изменения медикаментозного лечения, второй – с цензурированием данных в сроки, когда доза препаратов увеличивалась. Мы отслеживали изменения АД на протяжении 12 месяцев наблюдения и сравнивали его с исходным с помощью дисперсионного анализа для повторных измерений с попарным сравнением величин статистической значимости. Двустороннее значение p меньше 0,05 считалось статистически значимым. Мы представляет изменения при амбулаторном мониторинге АД в виде среднего изменения 24часового систолического АД по данным минимум 30-х суток после вмешательства, вычтенного из исходного значения. Чтобы убедиться в эффективности вмешательства с использованием радиоволн успешной симпатической эфферентной денервации почек, - мы измеряли выброс норадреналина в обеих почках до и через 15-30 суток после вмешательства у 10 больных, исходя из исходных и послеоперационных данных, полученных в двух австралийских центрах, где проводили эту оценку. Мы проводили однофакторный анализ демографических и процедурных характеристик больных, предсказывающих эффект в виде снижения амбулаторно измеренного АД больше чем на 10 мм рт. ст. Мы анализировали расчетную СКФ с помощью парного критерия t, сравнивая исходные и 6-месячные результаты. Анализ проводили с использованием программы SPSS, версия 15.0. Роль спонсора Спонсор исследования участвовал в планировании исследования, анализе данных и редакции окончательной рукописи. Соответствующий автор имел полный доступ ко всем данным и нес ответственность за решение о подаче рукописи к публикации. Результаты Пятидесяти больным проведена ангиография в ходе подготовки к денервации почек (рис. 1). Пять больных исключили по анатомическим причинам (в основном из-за удвоения почечной артерии). У остальных 45 больных выполнена денервация почек. Леченые больные не отличались от описанных больных с рефрактерной гипертонией, при этом им было 58 лет (СО 9 диапазон 37-76 лет), 44% из них (n = 20) – женщины (таблица). Леченые больные страдали множеством сопутствующих заболеваний, включая сахарный диабет II типа, ишемическую болезнь сердца и гиперлипидемию, и получали медикаментозное лечение (таблица). Средняя СКФ у них (СО) составляла 81 мл/мин/1,73 м2 (23) (диапазон 54-169 мл/мин/1,73 м2). АД на момент включения составляло 177/101 мм рт. ст. (СО 20/15), ЧСС 72 уд/мин (СО 11). Больные в среднем принимали 4,7 антигипертензивных средства, при этом 43 (96%) принимали ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, блокатор рецепторов ангиотензина II или оба, 34 (76%) принимали бета-адреноблокаторы, 31 (69%) – блокаторы кальциевых каналов и 8 (18%) – прямые вазодилататоры. Сорок три (96%) из леченых больных применяли диуретики (таблица). Включено 50 больных Пригодность для лечения определяли с помощью ангиографической оценки анатомии почечных артерий Лечение проведено 45 больным Лечение не проведено 5 больным У 41 больного имеются данные наблюдения к 1 месяцу У 5 больных имеются данные наблюдения к 1 месяцу У 39 больных имеются данные наблюдения к 3 месяцам У 5 больных имеются данные наблюдения к 3 месяцам 2 выбыли из наблюдения У 26 больных имеются данные наблюдения к 6 месяцам У 5 больных имеются данные наблюдения к 6 месяцам У 20 больных имеются данные наблюдения к 9 месяцам У 2 больных имеются данные наблюдения к 9 месяцам У 9 больных имеются данные наблюдения к 12 месяцам У 2 больных имеются данные наблюдения к 12 месяцам Рисунок 1. Профиль исследования Числа при каждом посещении означают число больных, которые явились для всех плановых посещений на момент подачи рукописи к публикации 1277 Таблица. Исходные характеристики больных 57 (9) 21 (42%) Больные, которым предстоит вмешательство (N = 45) 58 (9) 20 (44%) 2 (4%) 2 (4%) 0 16 (32%) 14 (31%) 2 (40%) 11 (22%) 34 (68%) 10 (22%) 29 (64%) 1 (20%) 5 (100%) 83 (22) 81 (23) 95 (15) 73 (11) 177/100 (19/14) 72 (11) 79 (9) 177/101 (20/15) 173/98 (8/9) Все больные (N = 50) Возраст (лет) Пол (женщины) Этническая принадлежность (небелые) Сахарный диабет II типа ИБС Гиперлипидемия рСКФ (мл/мин/1,73 м2) ЧСС (уд/мин) АД (мм рт. ст.) Больные, не пригодные для вмешательства (N = 5) 51 (8) 1 (20%) Число антигипертензивн 4,7 (1,4) 4,7 (1,5) 4,6 (0,5) ых средств Ингибиторы АПФ 47 (94%) 43 (96%) 4 (80%) или БРА Бета39 (78%) 34 (76%) 5 (100%) адреноблокаторы Блокаторы кальциевых 36 (72%) 31 (69%) 5 (100%) каналов Вазодилататор 8 (16%) 8 (18%) 0% Диуретик 46 (92%) 43 (96%) 3 (60%) Данные представлены как средние (СО). АПФ – ангиотензинпревращающий фермент, БРА – блокатор рецепторов ангиотензина II, уд/мин – ударов в минуту, рСКФ –расчетная скорость клубочковой фильтрации. Систолическое Диастолическое 3 месяца (n = 39) 6 месяцев (n = 26) 9 месяцев (n = 20) 12 месяцев (n = 20) Изменения АД (%) 1 месяц (n = 41) Рисунок 2. Изменения амбулаторно измеренного АД (95% ДИ) к 1, 3, 6, 9 и 12 месяцам Числа в скобках – больные, которые явились для всех плановых посещений на момент подачи рукописи к публикации. Медиана длительности вмешательства (от начала до окончания подачи радиоволн) составляла 38 мин (IQR 34-48 мин). Среди 45 больных, 1278 перенесших денервацию почек, в среднем проведено 4,2 (режим = 5) денервации правой почечной артерии и 3,7 (режим = 4) левой почечной артерии. Как ожидалось, денервация сопровождалась разлитой болью в животе без иррадиации; боль купировали внутривенным введением наркотиков и седативных средств (морфина сульфат, 18,4 мг [СО 6,8], или фентанил, 125,6 мкг [39,4] и мидазолам, 4,2 мг [1,6] или темазепам, 10,8 мг [2,9]). Боль прекращалась после подачи энергии радиоволн. Один первичный исход относится к оценке интра- и послеоперационной безопасности и безопасности в отдаленном периоде. Лечение проведено без осложнений у 43 из 45 больных. У одного больного произошло расслоение почечной артерии во время установки катетера до подачи энергии радиоволн в эту артерию. Денервацию прервали, и в место повреждения установили стент для почечной артерии без каких-либо последующих осложнений или продления госпитализации. У другого больного развилась ложная аневризма в месте прокола на бедре, по поводу чего назначили антибиотики и анальгетики без последующих осложнений. Ангиография почек выявляла очаговую неравномерность контуров почечной артерии сразу после подачи энергии радиоволн, при этом ни один очаг не считался причиной для снижения уровня энергии при окончании вмешательства. Контрольные ангиограммы в ближайшие сроки (1430 суток) у 18 больных не выявили признаков стеноза почечной артерии или других аномалий. МРТ-ангиограммы у 14 леченых больных через 6 месяцев после вмешательства не выявили неравномерности в месте обработки. У одного больного при повторном МРТ-ангиографии обнаружена одна необструктивная неравномерность в дистальной ветви необработанной артерии, отсутствующая на первой ангиограмме. Мы оценивали снижение амбулаторно измеренного АД к 1, 3, 6, 9 и 12 месяцам (рис. 2). Двое больных выбыли из наблюдения между посещениями к 3 и 6 месяцам, но в отношении всех остальных больных число при каждом посещении указывает число больных, которые явились для всех плановых посещений на момент подачи рукописи к публикации. У больных, перенесших денервацию, статистически значимое снижение систолического и диастолического АД, выявленное через 1 месяц после вмешательства, продолжало снижаться к 3 месяцам и сохранялось сниженным при последующих посещениях вплоть до 12 месяцев (рис. 2). Среднее снижение амбулаторно измеренного АД составляло –14/–10 (95% ДИ 4/3), – 21/–10 (7/4), –22/–11 (10/5), –24/–11 (9/5) и –27/–17 мм рт. ст. (16/11) 1, 3, 6, 9 и 12 месяцам соответственно. Дисперсионный анализ выявил, что систолическое и диастолическое АД было статистически значимо ниже после вмешательства по сравнению со временем до него (p = 0,026 для систолического и p = 0,027 для диастолического АД). Во все сроки после вмешательства систолическое и диастолическое АД было статистически значимо ниже (p < 0,001), чем исходное АД, за исключением диастолического АД к 12 месяцам (p = 0,02). У 6 из 45 леченых больны (13%) систолическое АД снизилось меньше чем на 10 мм рт. ст. (отсутствие эффекта). У 5 пригодных для анализа больных АД в среднем повысилось на +3/–2, +2/+3, +14/+9 и +26/+17 мм рт. ст. к 1, 3, 6 и 9 месяцам соответственно. У леченых больных однофакторный анализ не выявил четкой корреляции между снижением амбулаторно измеренного АД на 10 мм рт. ст. или больше и любым из следующих показателей: возраст, пол, этническая принадлежность, ИБС в анамнезе, сахарный диабет II типа, гиперлипидемия, исходное систолическое или диастолическое АД, исходная СКФ, исходная ЧСС, исходное число антигипертензивных средств, исходный тип антигипертензивных средств или число сеансов абляции. У 12 больных проведен адекватный амбулаторный мониторинг АД в исходный срок и период наблюдения дольше 30 суток после двусторонней денервации. Среди больных со снизившимся амбулаторно измеренным АД в этой подгруппе (n = 9) среднее изменение систолического АД при 24-часовом амбулаторном мониторинге составляло -11 мм рт. ст. (95% ДИ 7). У этих больных соответствующее среднее изменение амбулаторно измеренного систолического АД составляло – 27 мм рт. ст. (20). У больных с не снижающимся амбулаторно измеренным АД (n = 3) среднее изменение систолического АД при 24-часовом амбулаторном мониторинге составляло 10 мм рт. ст. (3). У этих больных изменение амбулаторно измеренного систолического АД в соответствующие сроки составляло 3 мм рт. ст (16). Изменения амбулаторно измеренного систолического АД тесно коррелировало со снижением среднего амбулаторного систолического АД (r2=0,62, p = 0,002). Среди больных со снижающимся амбулаторно измеренным АД 67% относились к категории АД, не снижающегося или повышающегося по ночам до лечения, в то время 33% остались в этой категории и после лечения. В исходный срок больные принимали в среднем 4,7 препарата, что в период наблюдения не изменилось. Больных и врачей инструктировали не менять медикаментозное лечение, если к тому не было клинических показаний. Тем не менее, у 13 из 41 больного лечение поменяли в период наблюдения, включая 9 больных, у которых повысили дозы, и 4 больных, у которых дозы снизили. Среди больных, у которых повысили дозу, у пяти систолическое АД снижалось больше чем на 10 мм рт. ст. до решения об увеличении дозы, у 4 существенного снижения АД не отмечалось. Четверо больных уменьшили число применяемых препаратов до 1-3. У 3 из 4 больных, которым снизили дозу, отмечался оптимальный контроль АД, а у одного больного с отсутствием эффекта лечения предпринимались многократные попытки подобрать схему лечения, что привело к тому, что он стал принимать на один препарат меньше на момент самого последнего посещения. Эффект вмешательства – снижение АД – сохранялся даже после пересмотра данных по больным, у которых увеличилось число антигипертензивных средств: среднее снижение амбулаторно измеренного систолического АД составляло –14/–10 (95% ДИ 4/3), –22/–11 (7/4), – 22/–10 (7/4), –26/–11 (7/5) и –28/–17 мм рт. ст. (22/18) через 1, 3, 6 и 9 месяцев соответственно. Мы оценивали эффективность вмешательства с использованием радиоволн в отношении эфферентной денервации почек по послеоперационному изменению выброса норадреналина в почках. Среднее снижение у 10 исследованных больных составляло 47% (95% ДИ 28-65%). У тех же самых больных 6-месячное снижение амбулаторно измеренного АД составляло 22/12 мм рт. ст., что было схоже со значениями по когорте леченых больных в целом. ЧСС оставалась неизменной относительно исходного во все сроки после симпатической денервации почек. ЧСС после вмешательства составляла 72, 74, 71, 71 и 69 уд/мин к 1, 3, 6, 9 и 12 месяцам соответственно (72 уд/мин в исходный срок). Парные исходные и 6-месячные контрольные показатели СКФ имелись по 25 больных и составляли 79 (СО 21) и 83 мл/мин/1,73 м2 (25). У 6 из 25 больных (24%) СКФ увеличилась на 20% или больше, в то время как у 1 больного (4%) СКФ снизилась больше чем на 20%. Это снижение совпало с существенным падением систолического АД (> 70 мм рт. ст.) и добавлением тиазида и блокатора ангиотензиновых рецепторов к антигипертензивной терапии. У больных с исходно низкой СКФ отмечалось несколько, но статистически незначимо (p = 0,30) большее увеличение СКФ. Обсуждение Мы представляет клинические результаты катетерной денервации почек для лечения больных с рефрактерной гипертонией. Мы продемонстрировали отличный профиль безопасности этой краткосрочной катетерной методики. Никаких отдаленных нежелательных явлений после вмешательства не отмечалось. А именно, мы не наблюдали случаев аневризмы или стеноза почечной артерии, несмотря на многократные исследования, включая ангиографию почек через 14-30 суток после вмешательства и МРТ-ангиографию к 6 месяцам. Кроме того, данные по расчетной СКФ не указывают на существенное ухудшение функции почек. Боль возникала только при подаче энергии радиоволн и купировалась внутривенным введением анальгетиков. Терапевтическая денервация почек вела к значительному и стойкому снижению АД, что достигалось у больных с артериальной гипертонией, не поддающейся лечению современными антигипертензивными средствами различных типов. Кроме того, снижение АД проявлялось уже к 1 месяцу, и АД продолжало снижаться к 3 месяцу и сохранялось на этом уровне во время последующих обследований. В соответствии с достигнутым эффектом в отношении АД концентрации норадреналина в почках продемонстрировали существенную степень эфферентной денервации почек у большинства исследованных больных. Данные по выбросу норадреналина в почках также согласуются со снижением общего содержания норадреналина в почках у свиней, перенесших такое же вмешательство (не опубликовано). Восстановление ночного снижения АД у больных с ранее не снижающимся по ночам АД может оказаться клинически значимым результатом вмешательства. В период наблюдения у больных не отмечалось уменьшения эффекта снижения АД, что предполагало отсутствие восстановления нервов, роста нервных волокон или активации других механизмов повышения АД. Как обнаружено при 1279 трансплантации почки, симпатические нервы почки могут отрастать после повреждения, что указывает на конечную продолжительность физиологического эффекта денервации.17 Однако физиологическая значимость анатомического роста эфферентных нервных волокон при поддержании АД остается неизвестной. Симпатические афферентные нервные волокна в почках восстанавливаться не могут. Также боль, возникающая во время вмешательства, свидетельствует о том, что абляция вызывает повреждение чувствительных афферентных волокон. Таким образом, снижение АД может быть результатом абляции симпатических нервов почки и разрушения афферентных нервов. Достижение нормализованной центральной симпатической импульсации после двусторонней нефрэктомии у больных с уремией18 указывает, что афферентная передача сигнала является мощным модулятором функции симпатических нервов.19 На различных моделях у животных выявлено, что перерыв чувствительных афферентных почечных нервов благоприятно влияет не только на АД, но и на органоспецифическое повреждение, обусловленное хронической гиперактивностью симпатической нервной системы.6,7,20 Благоприятный эффект этого вмешательства, возможно, не ограничивается снижением АД и включает уменьшение гипертрофии левого желудочка и опосредованного симпатической нервной системой инсулинорезистентности,21 что, в свою очередь, возможно, уменьшает частоту тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инсульт и инфаркт миокарда, особенно у больных с рефрактерной гипертонией. Успешные результаты нашего упрощенного подхода к симпатической денервации почек также может найти терапевтическое применение при других синдромах, когда активация симпатической нервной системы является компонентом основного заболевания. Таким образом, денервация почек может оказаться терапевтически полезной при заболеваниях, сопровождающихся задержкой натрия или системной гиперактивностью симпатической нервной системы, таких как хроническая сердечная недостаточность и артериальная гипертония, сопутствующая терминальной стадии почечной недостаточности. У 24% больных после вмешательства СКФ увеличилась на 20% или больше. Защитное действие терапевтической денервации почек описано ранее на моделях острого и хронического повреждения почек.18,19,22–25 Несмотря на то, что в целом мы продемонстрировали существенное снижение АД, у 6 больных (13%) это снижение если и было, то слабовыраженное. У этих больных, возможно, при вмешательстве не удалось добиться достаточной терапевтической симпатической денервации почек, или у одного больного симпатическая эфферентная или афферентная активность, возможно, не играла существенной роли в патогенез гипертонии. Однофакторный анализ демографических и процедурных характеристик не выявил их какойлибо предсказательной ценности в отношении эффекта лечения. Наше исследование – это не проспективное контролируемое клиническое испытание. Мы сосредоточились только на безопасности и проверке правильности концепции. В отсутствие контрольной группы нельзя исключить такие факторы, как 1280 эффект плацебо или хотторнский эффект, которые могут проявляться в виде терапевтической пользы. Однако отсутствие существенного снижения АД у больных, включенных в исследование, но не подвергнутых катетерной абляции, указывает, что антигипертензивный эффект вполне может быть реальным. Корреляция между снижением амбулаторно измеренного АД и среднего АД при амбулаторном мониторинге и отсутствие снижения АД при амбулаторном мониторинге у больных, у которых и амбулаторно измеренное АД не снижалось, дополнительно свидетельствует в пользу наших выводов об эффективности этого вмешательства. Другой недостаток нашего исследования заключается в том, что амбулаторный мониторинг АД проводили не у всех больных, а только у небольшой подгруппы. Кроме того, мы представляет малочисленные данные по выбросу норадреналина в почках в качестве подтверждения достигнутый денервации. Точный масштаб изменений АД, достигнутой после вмешательства, трудно оценить, поскольку могут влиять и изменения схемы антигипертензивной терапии у этих больных, поэтому мы представляем как пересмотренные, так и непересмотренные данные по этим случаям. Нужны дополнительные исследования для выяснения, как это вмешательство снижает АД, и его клинической роли в лечении артериальной гипертонии и сопутствующих заболеваний. А целом наше исследование рефрактерной гипертонии показало, что простое и быстрое катетерное вмешательство для абляции симпатических нервов почки может проводиться безопасно без отдаленных осложнений и может приводить к стойкому снижению АД. Данные по безопасности и эффективности подтверждают важную роль симпатических почечных нервов в патогенезе рефрактерной гипертонии и предполагают, что симпатическая денервация почек может быть полезной у этой популяции больных. Если наши находки подтвердятся рандомизированными контролируемыми исследованиями, катетерная симпатическая денервация почек, возможно, будет полезной в лечении этого заболевания, значимого для здравоохранения. Авторы HK, MS, PAS, RW, WTA и ME составляли план исследования, анализировали данные и готовили окончательную редакцию рукописи. JS, KB, BW, AW, HS и ST анализировали данные и редактировали окончательную редакцию рукописи. Конфликт интересов PAS – сотрудник компании Ardian Inc. WTA – платный консультант компании Ardian Inc.. Все остальные авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов. Литература 1 Lloyd-Jones D, Adams R, Carnethon M, et al. Heart disease and stroke statistics – 2009 update: a report from the American heart association statistics committee and stroke statistics subcommittee. Circulation 2009; 119: 480-86. 2 Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, Muntner P, Whelton PK, He J. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet 2005; 365: 217-23. 3 Sarafidis PA, Bakris GL. Resistant hypertension: an overview of evaluation and treatment. J Am College Card 2008; 52: 1749-57. 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Cutler JA, Sorlie PD, Wolz M, Thom T, Fields LE, Roccella EJ. Trends in hypertension prevalence, awareness, treatment, and control rates in United States adults between 1988- 1994 and 1999-2004. Hypertension 2008; 52: 818-27. Calhoun DA, Jones D, Textor S, et al. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment: a scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Circulation 2008; 117: e510-26. DiBona GF. Sympathetic nervous system and the kidney in hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens 2002; 11: 197-200. DiBona GF, Kopp UC. Neural control of renal function. Physiol Rev 1997; 77: 75-197. Esler M, Jennings G, Korner P, et al. Assessment of human norepinephrin turnover. Hypertension 1988; 11: 320. Schlaich M:P, Lambert E, Kaye DM, et al. Sympathetic augmentation in hypertension: role of nerve firing, norepinephrine reuptake, and angiotensin neuromodulation. Hypertension 2004; 43: 169-75. Morrissey M, Brookes VS, Cooke WT. Sympathectomy in the treatment of hypertension; review of 122 cases. Lancet 1953; 1: 403-08. Smithwick RH, Thompson JE. Splanchnicectomy for essential hypertension; results in 1,266 cases. J Am Med Assoc 1953; 152: 1501-04. Evelyn KA, Singh MM, Chapman WP, Perera GA, Thaler H. Effect of thoracolumbar sympathectomy on the clinical course of primary (essential) hypertension. A ten-year study of 100 sympathectomized patients compared with individually matched, symptomatically treated control subjects. Am J Med 1960; 28: 188-221. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 1999; 130: 461-70. 14 Chobanian AV, Bakris L, Black HR, et al. Seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure. Hypertension 2003; 42: 1206-52. 15 Grassi G, Seravalle G, Quarti-Trevano F, et al. Adrenergic, metabolic, and reflex abnormalities in reverse and extreme dipper hypertension. Hypertension 2008; 52: 925-31. 16 DiBona GF. Renal innervation and denervation: lessons from renal transplantation reconsidered. Artif Organs 1987; 11: 457-62. 17 O’Brien E, Sheridan J, O’Malley K. Dippers and nondippers. Lancet 1988; 2: 397. 18 Hausberg M, Kosch M, Harmelink P, et al. Sympathetic nerve activity in end-stage renal disease. Circulation 2002; 106: 1974-79. 19 Schlaich M:P, Socratous F, Hennebry S, et al. Sympathetic activation in chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 2009; [in press.] 20 DiBona GF. Neural control of the kidney: past, present, and future. Hypertension 2003; 41: 621-24. 21 Fagius J. Sympathetic nerve activity in metabolic control – some basic concepts. Acta Physiol Scand 2003; 177: 33743. 22 Joles JA, Koomans HA. Causes and consequences of increased sympathetic activity in renal disease. Hypertension 2004; 43: 699-706. 23 Luippold G, Beilharz M, Muhlbauer G. Chronic renal denervation prevents glomerular hypertension in diabetic rats. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 342-47. 24 Ye S. Zhong H, Yanamadala V, Campese VM. Renal injury caused by intrarenal injection of phenol increases afferent and efferent renal sympathetic nerve activity. Am J Hypertens 2002; 15: 717-24. 25 Campese VM, Kogosov E, Koss M. Renal afferent denervation prevents the progression of renal disease in the renal ablation model of chronic renal failure in the rat. Am J Kidney Dis 1995; 26: 861-65. 1281
