Целлекс в лечении больных с острым нарушением мозгового

ЛЕЧЕНИЕ НЕРВНЫХ И ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Целлекс в лечении больных с острым нарушением мозгового
кровообращения: результаты российского многоцентрового
сравнительного открытого клинического исследования
Н.В. ПИЗОВА1*, М.А. СОКОЛОВ2, И.А. ИЗМАЙЛОВ2
1
ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия»; 2ЗАО «Фарм-Синтез», Москва
Cellex in the treatment of patients with acute disturbance of cerebral blood circulation: results
of a multicenter comparative open clinical trial
N.V. PIZOVA, M.A. SOKOLOV, I.A. IZMAILOV
Yaroslavl State Medical Adademy, Yaroslavl; Farm-Sinter LTD, Moscow
Цель исследования. Оценка терапевтической эффективности и переносимости препарата целлекс при лечении больных с
острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК) в неврологической практике в РФ. Материал и методы.
В исследовании приняли участие 6 российских клинических центров. В него были включены 178 пациентов с ОНМК, из
которых 146 (82%) пациентов были с ишемическим инсультом и 32 (18,0%) — с геморрагическим инсультом в возрасте от
35 до 80 лет. Результаты и заключение. В результате проведенной 4-недельной терапии среди 166 пациентов, завершивших
исследование, в группе больных, получавших целлекс, отмечались достоверно лучшие исходы с регрессом двигательных,
зрительных, речевых и чувствительных расстройств. На основании полученных данных целлекс в дозах 0,1 и 0,2 мг/мл
рекомендован к применению в остром и раннем восстановительных периодах ОНМК.
Ключевые слова: острые нарушения мозгового кровообращения, целлекс.
Objective. To evaluate efficacy and tolerability of cellex in the treatment of patients with acute disturbance of cerebral blood
circulation (ADCBC) used in the clinical practice in the Russian Federation. Material and methods. A trial included 178 patients
with ADCBC from 6 Russian clinical centers, 146 (82%) patients were diagnosed with ischemic stroke and 32 (18%) with
hemorrhagic stroke in the age of 35—80 years. Results. One hundred and sixty-six patients have completed the trial. The better
outcome with the decrease of motor, visual, speech and sensory disorders was found after 4-week treatment. Conclusion. Cellex
may be recommended for treatment in acute and early rehabilitation stages of ADCBC.
Key words: acute disturbance of cerebral blood circulation, cellex.
Эпидемиологические исследования свидетельствуют
о том, что острые нарушения мозгового кровообращения
(ОНМК) продолжают превалировать в структуре всех цереброваскулярных расстройств [1], а инфаркт мозга попрежнему развивается примерно в 4 раза чаще, чем кровоизлияние в мозг. Инсульт является не только одной из
основных причин смертности (наряду с сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями), но и причиной инвалидизации больных. Из-за утраты функций
нервной системы больной бывает вынужден заново приобретать базовые навыки — способность ходить, разговаривать, обслуживать себя. При тяжелом инсульте возможны глубокие изменения в восприятии себя и окружающего мира. Восстановление прежней трудоспособности после инсульта часто затруднено. Только 10—20% больных
возвращаются к трудовой деятельности после инсульта,
20—43% нуждаются в постороннем уходе, у 33—48% наблюдаются явления гемипареза, а у 18—27% — речевые
нарушения [2—5]. Приоритетным направлением борьбы с
цереброваскулярными заболеваниями является обеспече-
ние профилактических мероприятий, направленных на
снижение риска развития ОНМК. Комплекс мер, способствующих повышению эффективности реабилитационных мероприятий, а также уменьшению риска развития
повторного ОНМК, также ассоциируется с более благоприятным течением заболевания у пациента, перенесшего инсульт. Основные направления ведения пациента,
перенесшего ОНМК, включают проведение мероприятий
по вторичной профилактике инсульта, обеспечение достаточного объема реабилитационных мероприятий, коррекцию наиболее значимых симптомов поражения головного мозга. Повышению эффективности проводимого
лечения может способствовать применение препаратов,
обладающих нейротрофическими и нейропротективными
свойствами [6]. Указанные медикаменты могут в значительной степени активировать возможности нейропластичности, тем самым обеспечив мощный терапевтический эффект.
Новый препарат целлекс — это оригинальное лекарственное средство для парентерального введения, пред-
© Коллектив авторов, 2014
*e-mail: pizova@yandex.ru
22
ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 5, 2014
ЛЕЧЕНИЕ ОНМК
ставляющее собой органоспецифический средне- и низкомолекулярный белково-пептидный комплекс с массой
протеинов от 5 до 200 кДа, полученный из эмбриональной
мозговой ткани свиней, стабилизированный в 0,05 М глициново-фосфатном буферном растворе, имеющий нейтральный рH. Прямое нейрорепаративное действие целлекса проявляется в восстановлении регенеративного потенциала клеток мозга (стимуляция экспрессии нейрональных генов, миграция нейрональных стволовых клеток и нейробластов к очагу повреждения, эпигенетическая активация теломераз и увеличение «лимита» Хейфлика) за счет наличия органо- и тканеспецифических
сигнальных белков — факторов роста и дифференцировки нервных клеток, сигнальных молекул и регуляторных
полипептидов.
Прямое репаративное действие целлекса на нейрональный и глиальный клеточные пулы нервной ткани доказано в экспериментах на лабораторных животных в моделях острого ишемического повреждения мозга методом
фотоиндуцированного тромбоза, в клеточных культурах
нейронов мозжечка на модели глутаматной токсичности,
глобальной преходящей и неполной гипоксиях мозга.
Целлекс представляет собой первый отечественный препарат, обладающий прямым нейрорепаративным действием. Он принципиально отличается от нейротропных
средств из группы ноотропов (нейрометаболических стимуляторов), которые могут улучшать регенерацию поврежденных нервных тканей только косвенно, за счет положительного влияния на метаболизм, микроциркуляцию
и другие функциональные показатели.
Цель исследования — оценка эффективности и безопасности применения препарата целлекс на фоне базисной терапии у больных с ОНМК в остром и раннем восстановительном периодах инсульта и определение влияния препарата на динамику и сроки восстановления нарушенных функций, показатели выживаемости и инвалидизации.
Материал и методы
Исследование было одобрено этическим комитетом
Министерства здравохранения РФ1 и локальными этическими комитетами исследовательских центров. В нем
приняли участие 6 российских клинических центров: Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова (проф.
И.А. Вознюк); Санкт-Петербургская городская многопрофильная больница №2 (зав. отд. неврологии К.В. Голиков); Кемеровский кардиологический диспансер
(проф. А.В. Коваленко); Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова (проф.
В.А. Жаднов); Подольская городская клиническая больница (зав. отд. кардионейрореанимации Е.В. Глушков);
Клиническая больница №8, Ярославль (проф. Н.В. Пизова).
В исследование были включены 178 пациентов с
ОНМК, из которых 146 (82,0%) пациентов были с ишемическим инсультом (ИИ) и 32 (18,0%) — с геморрагическим
инсультом (ГИ) в возрасте от 35 до 80 лет.
88 (49,4%) больных получали целлекс на фоне унифицированной базисной терапии (основная группа), 90
(50,6%) больных, составивших группу сравнения, получали только базисную терапию.
1
Разрешение №205 от 15.06.09.
ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 5, 2014
В исследование включались больные, соответствующие следующим критериям: мужчины в возрасте от 35 до
80 лет включительно; женщины в возрасте от 55 до 80 лет
включительно, находящиеся в постменопаузальном периоде не менее 2 лет; наличие письменного информированного согласия, подписанного больным или его ближайшими родственниками (при крайней тяжести пациента);
установленный диагноз ОНМК в соответствии с критериями МКБ-10, подтвержденный данными КТ или МРТ головного мозга; госпитализация в течение первых суток от
развития ОНМК.
Критериями исключения были: крайне тяжелое состояние пациента с уровнем сознания ниже 5 баллов по шкале комы Глазго; регресс неврологической симптоматики в
течение первых 24 ч от начала заболевания; наличие у пациента заболеваний или состояний, указанных в противопоказаниях к назначению препарата целлекс: эпилепсия,
маниакальный психоз, продуктивный бред, делирий; наличие в анамнезе анафилактических реакций на препараты белковой природы (альбумин, плазма крови, иммуноглобулины, сыворотки); наличие злокачественного новообразования; острые и/или хронические бактериальные и
вирусные заболевания в стадии обострения; аутоиммунные заболевания в стадии декомпенсации, сопровождающиеся системным васкулитом; хроническая печеночная
или почечная недостаточность в стадии обострения; выраженная или неконтролируемая патология сердца; предшествующая нейротропная метаболическая терапия в
срок до 14 дней перед госпитализацией пациента.
Целлекс в лекарственной форме раствора для подкожного введения применялся на фоне стандартизированной базисной терапии: по 0,1 мг 1 раз в сутки подкожно первые 10 дней и с 21-х по 27-е сутки заболевания при
тяжести пациента по шкале комы Глазго не ниже 12; по
0,2 мг 1 раз в сутки подкожно первые 10 дней и по 0,1 мг
1 раз в сутки подкожно с 21-х по 27-е сутки заболевания
при тяжести пациента по шкале комы Глазго не выше 12.
Для оценки эффективности терапии анализировались
данные клинического, лабораторного, функционального
мониторинга, а также результаты КТ- или МРТ-исследования пациентов обеих групп, в сравнении с данными, полученными у пациентов контрольной группы. Переносимость
терапии целлексом оценивалась на основании нежелательных явлений, зарегистрированных в течение всего периода
исследования, а также на основании мониторинга основных
показателей жизненно важных функций: ЭКГ, лабораторные исследования (общеклинический и биохимический
анализы крови, коагулограмма, общеклинический и биохимический анализы ЦСЖ, анализ мочи).
Оценка выраженности неврологического дефицита
проводилась по шкале NIHSS в 1, 3, 6, 10, 21 и 28-е сутки
наблюдения.
Статистическая обработка данных исследования была проведена с использованием программного обеспечения SPSS18.0, Microsoft Excel 2010 и Microsoft Access 2010.
Описательная статистика непрерывных количественных
данных после анализа нормальности распределения представлена в виде среднего значения (M) и стандартного отклонения (SD) при нормальном распределении, в виде
медианы (Md) и значений 25% нижнего и 75% верхнего
квартилей (Q 25%—75%) при ненормальном распределении. Нормальным считалось распределение, при котором
критерий отличия Колмогорова—Смирнова от теоретиче23
ЛЕЧЕНИЕ НЕРВНЫХ И ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
ски нормального распределения был более 0,05. Аналитическая статистика выполнялась с использованием дисперсионного анализа ANOVA, t-теста Стьюдента для количественных данных с нормальным распределением или
критерия суммы рангов/знаков Уилкоксона, Манна—
Уитни для количественных данных с распределением, отличным от нормального. Качественные и порядковые переменные сравнивались с помощью теста χ2 или критерия
суммы рангов/знаков Уилкоксона, Манна—Уитни. Ассоциации между переменными выявлялись с помощью коэффициента корреляции (r) Пирсона при нормальном
распределении сравниваемых выборок, коэффициента
корреляции Спирмена при ненормальном распределении
или малых размерах выборок. Значение вероятности (р)
менее 0,05 (двусторонняя проверка значимости) демонстрировало статистическую значимость.
Результаты и обсуждение
На основании выраженности изменений сознания и
других общемозговых симптомов, оболочечной симптоматики, вегетотрофических расстройств, очаговых неврологических нарушений на момент поступления в клинику
все больные были разделены по тяжести состояния на три
группы в соответствии со шкалой инсульта NIHSS (табл. 1).
Анализ средних значений по NIHSS при поступлении выявил достоверные различия — средние значения в группе,
леченной целлексом, были на 20% выше, чем в группе
сравнения, что указывает на изначально большую степень
тяжести состояния пациентов.
Распределение больных по возрасту, полу, степени
тяжести, характеру и бассейну поражения представлено в
табл. 2 и 3.
Полное 4-недельное исследование закончили 166
больных. Из 12 выбывших пациентов 4 больных выведены
из исследования по следующим причинам: выявление метастатического поражения мозга, развитие алкогольного
делирия, проведение оперативного лечения по поводу
внутримозговой гематомы, перевод в другой стационар.
Из 3 умерших больных группы сравнения у 1 пациентки
смерть наступила в результате тромбоэмболии легочной
артерии, у 1 пациента развился острый инфаркт миокарда, у 1 пациентки к 3-м суткам отмечалось нарастание
отека мозга. Из 5 умерших больных, получавших целлекс,
у 1 пациента была обнаружена опухоль головного мозга, у
1 пациента, поступившего в крайне тяжелом состоянии,
отмечалось нарастание отека с вклинением ствола мозга к
3-м суткам, у 3 пациентов, поступивших в тяжелом состоянии, отмечалось нарастание очагового неврологического
дефицита и общемозговой симптоматики с декомпенса-
Таблица 1. Распределение больных по тяжести инсульта
Степень тяжести инсульта
по шкале NIHSS, баллы
Легкая (0—7)
Средняя (8—14)
Тяжелая (15 и выше)
Основная группа (n=88)
n
%
21
23,9
49
55,7
18
20,5
Группа сравнения (n=90)
n
%
36
40
44
49
10
11
Таблица 2. Распределение больных по возрасту, полу, степени тяжести, характеру и бассейну поражения в основной группе
Мужчины, 56 (63,6%)
Легкая степень тяжести 21 (23,9%)
ИИ 70 (79,5%)
Мужчины
Женщины
47 (67,1%)
23 (32,9%)
ЛСМА
ПСМА
32 (45,7%)
28 (40%)
Легкая степень
Средняя степень
тяжести
тяжести
17 (24,3%)
43 (61,4%)
Женщины, 32 (36,4%)
Средняя степень тяжести 49 (55,7%)
Тяжелая степень 18 (20,5%)
Геморрагический инсульт (ГИ) 18 (20,5%)
Мужчины
Женщины
9 (50%)
9 (50%)
ВБС
ЛП
ПП
САК
10 (14,3%)
9 (50%)
8 (44,4)
1 (5,5%)
Тяжелая степень
Легкая степень
Средняя степень
Тяжелая степень
тяжести
тяжести
10 (14,3%)
4 (22,2%)
6 (33,3%)
8 (44,4%)
Примечание. Здесь и в табл. 3: ЛСМА — левая средняя мозговая артерия, ПСМА — правая средняя мозговая артерия, ВБС — вертебрально-базилярная
система, ЛП — левое полушарие, ПП — правое полушарие, САК — субарахноидальное кровоизлияние.
Таблица 3. Распределение больных по возрасту, полу, степени тяжести, характеру и бассейну поражения в группе сравнения
Мужчины, 52 (57,8%)
Легкая степень тяжести 36 (40%)
ИИ 76 (84,4%)
Мужчины
Женщины
43 (57,9%)
32 (42,1%)
ЛСМА
ПСМА
31 (40,8%)
30 (39,5%)
Легкая степень тя- Средняя степень тяжести
жести
31 (40,8%)
37 (48,7%)
24
Женщины, 38 (42,2%)
Средняя степень тяжести 44 (49%)
Тяжелая степень 10 (11%)
Геморрагический инсульт (ГИ) 14 (15,6%)
Мужчины
Женщины
8 (57,1%)
6 (42,9%)
ВБС
ЛП
ПП
САК
15 (19,7%)
9 (64,3%)
5 (35,7%)
0
Тяжелая степень
Легкая степень тя- Средняя степень
Тяжелая степень
жести
тяжести
8 (10,5%)
5 (5,7%)
7 (50%)
2 (14,3%)
ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 5, 2014
ЛЕЧЕНИЕ ОНМК
Рис. 1. Динамика суммарных значений по NIHSS в двух группах
(p<0,01).
Рис. 2. Динамика изменений двигательной сферы по NIHSS
(шкала ординат) в двух группах (p<0,01).
Здесь и на рис. 2—4: Δ — изменения в значениях NIHSS.
цией сопутствующей патологии (у 1 пациентки — сахарного диабета 2-го типа и мерцательной аритмии, у 1 пациента — печеночно-почечной недостаточности на фоне
хронического алкоголизма, у 1 пациента — прогрессирование сердечно-сосудистой недостаточности).
Полученные данные свидетельствуют о достоверном
уменьшении значений по NIHSS с регрессом неврологического дефицита в основной группе к 6, 10, 21 и 28-м суткам (р<0,04, р<0,03, р<0,01 и р<0,006 соответственно). Показана динамика значений по NIHSS с достоверным опережением регресса неврологического дефицита у пациентов, получавших целлекс, по отношению к группе сравнения от 1-х суток к 3-м, от 3-х суток к 6-м, от 6-х суток к
10-м, от 10-х суток к 21-м и от 21-х суток к 28-м независимо от исходных значений (рис. 1).
Достоверные отличия в основной группе от группы
сравнения подтверждаются регрессом двигательных нарушений к 21-м и 28-м суткам (р<0,03 и р<0,006 соответственно) от начала заболевания (рис. 2).
При сравнении групп по тяжести заболевания, группа, в которой применялся целлекс (основная) достоверно
отличалась от группы сравнения ускоренным регрессом
неврологического дефицита по следующим клиническим
проявлениям инсульта: зрительные нарушения к 3-м и
6-м суткам у пациентов с инсультом легкой степени тяжести (р<0,006 и р<0,03 соответственно); речевые нарушения к 3-м суткам (р<0,04), атактические нарушения к 10-м
суткам (р<0,005) и чувствительные нарушения к 21-м и
28-м суткам (р<0,04 и р<0,03 соответственно) у пациентов
с инсультом средней степени тяжести; нарушения высших корковых функций по тесту «Информация—память—
концентрация внимания» к 3-м суткам (р<0,05), нарушения сознания к 6-м и 10-м суткам (р<0,03 и р<0,04 соответственно) у тяжелых пациентов.
ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 5, 2014
Те же тенденции опережения регресса неврологического дефицита наблюдались в группе, леченной целлексом, при сопоставлении с группой сравнения по характеру инсульта. У больных с ИИ имело место изменение значений по NIHSS к 21-м и 28-м суткам (р<0,05 и р<0,02
соответственно); у больных с тяжелым ГИ динамика достоверно отличалась в основной по регрессу зрительных
нарушений к 6, 10, 21 и 28-м суткам (р<0,03, р<0,03,
р<0,04, р<0,04 соответственно).
Применение дисперсионного анализа подтвердило
достоверность различий изменений клинического балла
по NIHSS у пациентов с тяжелым ИИ по темпу регресса
неврологического дефицита в основной группе к 21-м и
28-м суткам (р<0,02 и р<0,005 соответственно). Также достоверные различия выявлялись у пациентов с ГИ (рис. 3).
Одновременно выявлены достоверные различия
в улучшении когнитивных функций по Тесту «Информация—память—концентрация внимания» (р<0,005)
(рис. 4).
Как врачи, так и пациенты хорошо оценили переносимость терапии целлексом. В ходе исследования врачи не
отметили серьезных нежелательных явлений ни у одного
из пациентов. Препарат не оказывал влияния на АД и
ЧСС, фиксируемых в ходе всех визитов пациентов. Анализ полученных результатов показал, что за весь 10-дневный курс применения препарата целлекс в остром периоде инсульта и повторный курс в раннем реабилитационном периоде с 21-х по 28-е сутки у всех пациентов с инсультом разной степени тяжести, отличающихся как характером, так и локализацией сосудистого поражения головного мозга, серьезных нежелательных явлений отмечено не было. Тщательный экспертный анализ клинических данных, данных лабораторного мониторинга и инструментальных методов исследования 5 умерших паци25
ЛЕЧЕНИЕ НЕРВНЫХ И ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Рис. 3. Динамика изменений суммарных значений по NIHSS в
зависимости от характера инсульта (p<0,01).
По оси абсцисс — сутки заболевания.
Рис. 4. Динамика изменений суммарных значений в тесте «Информация—память—концентрация внимания» в группе больных, получавших целлекс, и в группе сравнения.
По оси абсцисс — сутки инсульта.
ентов, получавших целлекс, не выявил связи этих серьезных нежелательных явлений с приемом препарата. Данные исходы были обусловлены изначальной тяжестью
основного заболевания и декомпенсацией соматической
патологии.
В результате проведенного многоцентрового сравнительного открытого клинического исследования эффективности и безопасности препарата целлекс в лечении
больных с ОНМК получены убедительные данные об эффективности и безопасности препарата в дозах 0,1 и 0,2
мг/мл. Применение целлекса в остром и раннем реабилитационном периодах как ИИ, так и ГИ, особенно у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением заболева-
ния, приводит к выраженному регрессу общемозговой и
очаговой неврологической симптоматики с достоверной
положительной динамикой. В ходе исследования серьезных нежелательных явлений, связанных с применением
препарата целлекс, а также каких-либо побочных реакций
не выявлено, что свидетельствует о его безопасности при
использовании в исследуемых дозах. На основании полученных данных целлекс в дозах 0,1 и 0,2 мг/мл рекомендован к применению в остром и раннем реабилитационном
периодах ОНМК и в настоящее время зарегистрирован в
качестве лечебного средства для пациентов с ОНМК в
остром и раннем восстановительном периодах заболевания в составе комплексной терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1.
Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В. Эпидемиология инсульта
в России. Журн неврол и психиат (Инсульт) 2003; 103: 8: 4—9.
4.
Chalmers J., Chapman N. Progress in reducing the burden of stroke. Clin
Exp Pharmacol Physiol 2001; 28: 1091—1095.
2.
Пизова Н.В. Особенности когнитивных расстройств после инсульта:
диагностика и терапевтические подходы. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика 2013; 2: 56—61.
5.
Vanelay F. Functional outcome measures in stroke rehabilitation. Stroke
1991; 22: 105—108.
6.
Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М 2001; 327.
3.
Ворлоу Ч.П., Деннис М.С., Гейн Ж. и др. Инсульт. Практическое руководство для ведения больных. СПб: Политехника 1998; 629.
26
ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 5, 2014