Особенности течения сердечно-сосудистых заболеваний и

77
кардиопульмонология
Особенности течения сердечно-сосудистых
заболеваний и принципы выбора
рациональной антигипертензивной терапии
у больных хронической обструктивной
болезнью легких
Д.А.Напалков, А.С.Панферов
ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова Минздрава России
Резюме
В статье обсуждается взаимное влияние сердечно-сосудистой патологии и заболеваний, сопровождающихся
бронхообструктивным синдромом. Особое внимание уделено выбору антигипертензивного препарата у пациентов с хронической
обструктивной болезнью легких с учетом отсутствия четких рекомендаций по данному вопросу. Вновь акцентирована
возможность применения кардиоселективных β-адреноблокаторов у больных данной группы без негативного влияния
на показатели функции внешнего дыхания.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, хроническая обструктивная болезнь легких, β-адреноблокаторы, безопасность.
The specific features of cardiovascular diseases and the principles of choice of rational antihypertensive therapy for patients
with chronic obstructive pulmonary disease
D.A.Napalkov, A.S.Panferov
Summary
Interrelationships of cardiovascular diseases and bronchoobstruction-associated conditions are discussed. Special attention is paid to the choice of
antihypertensive drug in patients with chronic obstructive pulmonary disease because of lack of guidelines in this sphere. The possibility of use of
cardioselective β-blockers without negative influence on pulmonary function parameters is emphasized.
Key words: hypertension, chronic obstructive pulmonary disease, β-blockers, safety.
Сведения об авторах
Напалков Дмитрий Александрович – д-р мед. наук, проф. каф. факультетской терапии №1 лечебного фак-та ГБОУ ВПО Первый
МГМУ им. И.М.Сеченова. E-mail: dminap@mail.ru
Панферов Александр Сергеевич – канд. мед. наук, асс. каф. факультетской терапии №1 лечебного фак-та ГБОУ ВПО Первый МГМУ
им. И.М.Сеченова. E-mail: a_panferov@mail.ru
М
ногочисленные исследования свидетельствуют
о тесной связи хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в том числе артериальной гипертензии
(АГ). Это связано как с наличием общих факторов риска,
в первую очередь курения, так и тесным переплетением
патогенетических механизмов, лежащих в их основе.
Роль курения в развитии ХОБЛ и ССЗ в настоящее время сомнений не вызывает, однако конкретные механизмы влияния табачного дыма на их развитие продолжают
уточняться. Курение может сопровождаться не только мутагенным действием, но и эпигенетическими изменениями (связанными, в частности, с нарушениями процессов
метилирования ДНК) в генах, ассоциированных как с
развитием ХОБЛ (например, α1-антитрипсина), так и ССЗ
(NO-синтетазы, рецептора трансформирующего фактора роста 1 и пр.) [1].
Генетические причины, лежащие в основе патогенеза
ССЗ и ХОБЛ, изучены далеко не полно, однако представляется интересным тот факт, что полиморфизм некоторых генов, рассматриваемых в качестве кандидатов на
развитие ХОБЛ, ассоциируется с маркерами системного
воспаления и эндотелиальной дисфункции, которые лежат в основе развития атеросклероза и ССЗ [2].
Более 1/2 пациентов с ХОБЛ страдают ССЗ [3, 4]. При
этом ХОБЛ является независимым (в том числе от курения) фактором риска развития ССЗ [4], а также увеличивает риск госпитализации и смерти от них [5, 6]. Это представляет собой не только медицинскую, но и серьезную
социально-экономическую проблему.
Механизмы развития ССЗ у пациентов с ХОБЛ активно
изучаются. Получено много доказательств наличия у
больных ХОБЛ выраженного системного воспаления
(точнее повышения уровня его маркеров, таких как острофазовые белки, провоспалительные цитокины), а также эндотелиальной дисфункции, которые, безусловно,
способствуют возникновению и более быстрому прогрессированию ССЗ. Разумеется, причинно-следственные связи между ССЗ и ХОБЛ далеко не так однозначны:
системное воспаление и эндотелиальная дисфункция
свойственны не только ХОБЛ, но и ССЗ per se [7]. Нельзя
также не учитывать возможных нарушений углеводного
обмена, свойственного пациентам с ХОБЛ, которые не
только являются фактором риска ССЗ, но и могут ухудшать течение легочного заболевания [8].
Учитывая коморбидность пациентов с ХОБЛ, серьезную проблему представляет лечение таких больных. Продемонстрировано улучшение выживаемости пациентов с
ХОБЛ на фоне применения кардиологических препаратов: ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), статинов и антиагрегантов [9, 10]. Более противоречивы данные об использовании β-адреноблокаторов
(БАБ) у пациентов с ХОБЛ. С одной стороны, кардиоселективные БАБ не влияют на бронхиальную проходимость, выраженность симптомов ХОБЛ и эффективность
β-адреномиметиков [12, 13], с другой – сведения о влиянии БАБ на смертность пациентов с ХОБЛ противоречивы. Имеются сообщения как об увеличении смертности
пациентов с ХОБЛ на фоне применения БАБ [9], так и об
улучшении их выживаемости [14]. При этом БАБ улучшают выживаемость пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [15, 18] и ишемической болезнью сердца (ИБС) [16] и очень часто используются в
лечении этих больных, а также пациентов с АГ и нарушениями ритма сердца. Назначение БАБ пациентам с ХОБЛ
в ряде случаев является практически неизбежным, и в
данной ситуации очень важен выбор препарата. Карведилол в сравнении с селективными БАБ имеет некоторые
преимущества в лечении пациентов с ХСН (в большей
степени снижает уровень NT-proBNP, улучшая некоторые
гемодинамические параметры), однако при этом ухудшает бронхиальную проходимость у пациентов с ХОБЛ [17].
Существенных преимуществ селективных БАБ друг перед
другом в отношении влияния на бронхиальную проходимость выявить не удалось. В небольших исследованиях
антиангинальная и антигипертензивная эффективность
селективных БАБ у пациентов с ХОБЛ также оказывается
сопоставимой [17, 19]. Определить оптимальный БАБ для
системные гипертензии | №3 | 2013
78
кардиопульмонология
лечения пациентов с ХОБЛ и сопутствующей кардиологической патологией смогут только хорошо спланированные рандомизированные клинические исследования.
Современные клинические рекомендации весьма скудно освещают вопрос лечения пациентов с сочетанием
ХОБЛ и ССЗ. Считается, что лечение сопутствующей
ХОБЛ сердечно-сосудистой патологии должно проводиться в соответствии со стандартными рекомендациями,
так как отсутствуют доказательства того, что это лечение
должно проводиться иначе. В случае необходимости назначения БАБ, в частности пациентам с ИБС и ХСН, предпочтение должно отдаваться селективным БАБ, так как
польза от их назначения пациентам с сердечной недостаточностью и ИБС значительно превышает потенциальный риск даже у больных с тяжелой ХОБЛ [20]. В рекомендациях по лечению ХСН и стабильной стенокардии терапия пациентов с ХОБЛ отдельно не оговаривается. Что касается лечения ХОБЛ на фоне сердечно-сосудистой патологии, то доказательств того, что оно должно проводиться
иначе, нет, однако у пациентов с ИБС, ХСН и нарушениями ритма сердца использование ингаляционных β2-агонистов должно проводиться с осторожностью [20]. С точки зрения влияния терапии ХОБЛ на уровень АД наиболее
безопасным считается использование ингаляционных
кортикостероидов и ипратропиума бромида [21].
Артериальная гипертензия
В данной статье нам бы хотелось коснуться современных представлений о принципах лечения наиболее частого такого ССЗ (фактора риска), как АГ. Еще раз отметим, что в настоящее время доказательная база по влиянию каких-либо классов антигипертензивных препаратов на снижение смертности у больных ХОБЛ отсутствуют. Тем не менее с учетом обновлений Европейских
рекомендаций по лечению АГ нам бы хотелось обсудить
современные тенденции в лечении АГ у пациентов с
ХОБЛ [22].
Диуретики
В целом можно сказать, что применение диуретиков
может быть оправданно при избыточной задержке жидкости, которая может наблюдаться при развитии ХСН на
фоне легочного сердца. Есть данные о том, что диуретики
уменьшают сосудистое ремоделирование в системе легочной артерии. В то же время надо помнить о том, что
диуретики способны потенцировать гипокалиемию, которая может возникать на фоне применения ингаляционных кортикостероидов и β2-агонистов. Кроме того, у тяжелых больных с ХОБЛ диуретики могут вызывать дегидратацию, увеличивать уровень гематокрита и нарушать
дренаж мокроты. Поэтому диуретики в своем большинстве не рекомендуются как препараты первого ряда для
лечения АГ у пациентов с ХОБЛ [23–25].
Антагонисты кальция
Данный класс препаратов вызывает бронходилатацию
и замедляет снижение показателя объема форсированного выдоха за 1-ю секунду на фоне физической нагрузки.
Антагонисты кальция способны незначительно потенцировать эффект ингаляционных β2-агонистов и снижать
неспецифическую реактивность бронхов. Тем не менее
имеются данные о том, что отдельные представители данного класса могут ухудшать нормальное соотношение
«перфузия/вентиляция» и, следовательно, усугублять гипоксию. В этой связи на фоне постоянного приема антагонистов кальция рекомендуется рутинное мониторирование сатурации кислорода [23, 24]. Однако «твердые» конечные точки у пациентов с АГ и ХОБЛ в исследованиях
не изучены до сих пор.
Ингибиторы АПФ
В течение многих лет достаточно хорошо известно, что
прием ингибиторов АПФ может вызывать сухой кашель, а
системные гипертензии | №3 | 2013
порой даже астму или ее обострения. Бронхоспазм составляет 10% от всех побочных эффектов, зафиксированных на ингибиторах АПФ, поэтому нежелательно назначать данные препараты у пациентов с бронхиальной астмой [24]. Напротив, у пациентов с ХОБЛ применение ингибиторов АПФ приводит к снижению числа госпитализаций вследствие обострений легочного заболевания.
Кроме того, ингибиторы АПФ нивелируют гипокалиемический эффект β2-агонистов [26].
Блокаторы рецепторов к ангиотензину II
Данный класс препаратов в настоящее время считается
предпочтительным для терапии АГ при ХОБЛ в основном
потому, что при всех позитивных эффектах, присущих терапии ингибиторам АПФ, практически не возникает сухой кашель. Имеются данные о том, что прием лозартана
препятствует развитию метахолининдуцированного
бронхоспазма и ослабляет выраженность бронхообструкции [27].
β-Адреноблокаторы
Применение их у пациентов с бронхообструктивным
синдромом до сих пор активно обсуждается. Чаще всего у
врачей первичного звена отношение к БАБ при лечении
пациентов с ХОБЛ резко негативное. Это связано с их потенциальной возможностью ухудшать бронхиальную
проходимость. Крупных исследований по данному вопросу не проводилось, и поэтому нам придется, как обычно, в этом случае обратиться к данным метаанализов.
Целью одного из метаанализов [28] была переносимость кардиоселективных БАБ у пациентов с бронхообструктивным синдромом. Результаты показали, что одна доза кардиоселективного БАБ вызывала в среднем незначительное (на 7%) уменьшение показателя объема
форсированного выдоха за 1-ю секунду, что не сопровождалось усилением симптомов дыхательной недостаточности. При приеме БАБ в течение нескольких дней показатели внешнего дыхания в группах не отличались от
группы плацебо. Более того, отмечалось 9% улучшение ответа на ингаляционные β2-агонисты, что может быть связано с сенситизацией β2-адренорецепторов.
Свойства отдельных представителей класса БАБ, в частности небиволола, учитывая общие патогенетические механизмы, которые объединяют ХОБЛ и ССЗ, делает перспективным их применение в лечении этих пациентов.
Так, полезным эффектом небиволола является положительное влияние на функцию эндотелия, реализующееся
через опосредованное препаратом выделение оксида азота эндотелиоцитами [29]. С учетом имеющихся данных об
оксидативном стрессе, свойственном пациентам с ХОБЛ
[30], уменьшение выраженности процессов перекисного
окисления липидов под влиянием небиволола [31] также
представляется перспективным. Не менее интересны экспериментальные данные о возможном замедлении прогрессирования атеросклероза на фоне терапии небивололом [32].
Таким образом, сочетание ХОБЛ и ССЗ представляет
серьезную проблему как с точки зрения понимания их
патогенетических взаимоотношений, так и при разработке лечебных подходов к таким больным. Если вопрос безопасности применения селективных БАБ у пациентов с ХОБЛ в настоящее время практически разрешен, то выбор наиболее эффективного препарата из
этой группы представляет определенные сложности.
В отсутствии крупных рандомизированных исследований по антигипертензивной терапии у больных ХОБЛ в
настоящее время более предпочтительными препаратами у данной группы пациентов следует считать антагонисты кальция и блокаторы рецепторов к ангиотензину II. При необходимости назначения БАБ (перенесенный инфаркт миокарда, гиперсимпатикотония и пр.)
целесообразно отдавать предпочтение наиболее кардиоселективным препаратам.
79
кардиопульмонология
18. Chatterjee S, Biondi-Zoccai G, Abbate A et al. Benefits of β-blockers in
patients with heart failure and reduced ejection fraction: network metaanalysis. BMJ 2013; 346: f55.
19. Овчаренко С.И., Литвинова И.В., Маколкин В.И. Использование
кардиоселективных β-адреноблокаторов у пациентов с
артериальной гипертонией и/или ИБС и сопутствующим
бронхообструктивным синдромом. Тер. архив. 2007; 79 (9): 12–8.
20. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики
хронической обструктивной болезни легких (пересмотр 2011 г.).
Пер. с англ. под ред. А.С.Белевского. М.: Российское респираторное
общество, 2012; с. 62–3.
21. Национальные рекомендации по диагностике и лечению
артериальной гипертонии. Кардиоваскулярная терапия и
профилактика. 2008; 7 (6). Прил. 2.
22. Farsang C, Kiss I, Tykarski A, Narkiewicz K. Treatment of hypertension
in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). European
Society of Hypertension Scientific Newsletter: Update on Hypretension
Management 2012; 13: No. 51.
23. Dart RA, Gollub S, Lazar J et al. Treatment of systemic hypertension in
patients with pulmonary disease: COPD and asthma. Chest 2003; 123:
222–43.
24. Cazzola M, Noschese P, D’Amato G, Matera MG. The Pharmacologic
Treatment of Uncomplicated Arterial Hypertension in Patients With Airway
Dysfunction. Chest 2002; 121: 230–41.
25. Hill NS. Fluid and Electrolyte Considerations in Diuretic Therapy for
Hypertensive Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Arch
Intern Med 1986; 146: 129–33.
26. Mancini GBJ, Noschese P, D’Amato G, Matera MG. Reduction of
Morbidity and Mortality by Statins, Angiotensin-Converting Enzyme
Inhibitors, and Angiotensin Receptor Blockers in Patients With Chronic
Obstructive Pulmonary Disease. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 2554–60.
27. Myou S, Fujimura M, Kamio Y et al. Effect of losartan, a type 1
angiotensin II receptor antagonist, on bronchial hyperresponsiveness to
methacholine in patients with bronchial asthma. Am J Respir Crit Care
Med 2000; 162: 40–4.
28. Salpeter S, Ormiston T, Salpeter E. Cardioselective betablocker use in
patients with reactive airway disease: a metaanalysis. Ann Intern Med
2002; 137: 715–25.
29. Toblli JE, DiGennaro F, Giani JF et al. Nebivolol: impact on cardiac and
endothelial function and clinical utility. Vascular Health Risk Management
2012; 8: 151–60.
30. Капустина В.А., Овчаренко С.И., Литвицкий П.Ф. Влияние
длительной антиоксидантной терапии N-ацетилцистеином на
показатели оксидативного стресса у больных хронической
обструктивной болезнью легких. Фарматека. 2010; 20: 84–9.
31. Akçay A, Acar G, Kurutaş E et al. Beneficial effects of nebivolol
treatment on oxidative stress parameters in patients with slow coronary
flow. Turk Kardiyol Dern Ars 2010; 38 (4): 244–9.
32. Kus K, Gajda M, Pyka-Fosciak G et al. The effect of nebivolol on atherogenesis in apoE-knockout mice. J Physiol Pharmacol 2009; 60 (4): 163–5.
Литература
1. Talikka M, Sierro N, Ivanov NV et al. Genomic impact of cigarette smoke,
with application to three smoking-related diseases. Critical Rev Toxicol 2012;
42 (10): 877–89.
2. Wilker EH, Alexeeff SE, Poon A et al. Candidate Genes for Respiratory
Disease Associated with Markers of Inflammation and Endothelial
Dysfunction in Elderly Men. Atherosclerosis 2009; 206 (2): 480–5.
3. Cui H, Miao D-M, Wei Z-M et al. Prevalence of cardiovascular disease in
subjects hospitalized due to chronic obstructive pulmonary disease in Beijing
from 2000 to 2010. J Geriatr Cardiol 2012; 9: 5–10.
4. Finkelstein J, Cha E, Scharf SM. Chronic obstructive pulmonary disease as
an independent risk factor for cardiovascular morbidity. Intern J COPD
2009; 4: 337–49.
5. Sidney S, Sorel M, Quesenberry CP Jr et al. COPD and Incident
Cardiovascular Disease Hospitalizations and Mortality: Kaiser Permanente
Medical Care Program. CHEST 2005; 128: 2068–75.
6. Curkendall SM, DeLuise C, Jones JK et al. Cardiovascular disease in patients
with chronic obstructive pulmonary disease, Saskatchewan Canada
cardiovascular disease in COPD patients. Ann Epidemiol 2006; 16 (1): 63–70.
7. Nussbaumer-Ochsner Y, Rabe KF. Systemic Manifestations of COPD. CHEST
2011; 139 (1): 165–73.
8. Mirrakhimov AE. Chronic obstructive pulmonary disease and glucose
metabolism: a bitter sweet symphony. Cardiovasc Diabetol 2012; 11: 132–58.
9. Ekstrom MP, Hermansson AB, Strom KE. Effect Of Cardiovascular Drugs On
Mortality In Severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A TimeDependent Analysis. Am J Respir Crit Care Med 2012; 185: A2263.
10. Lawesa CMM, Thornleyb S, Youngc R et al. Statin use in COPD patients is
associated with a reduction in mortality: a national cohort study. Prim Care
Respir J 2012; 21 (1): 35–40.
11. Mortensen EM, Copeland LA, Pugh MJV et al. Impact of statins and ACE
inhibitors on mortality after COPD exacerbations. Respir Res 2009; 10 (1): 45.
12. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Cardioselective beta-blockers for
chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2005. Issue 4. Art. No.: CD003566. DOI: 10.1002/14651858.CD003566.
13. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE et al. Cardioselective beta-blockers
for reversible airway disease. Cochrane Database of Systematic Reviews
2002. Issue 4. Art. No.: CD002992. DOI: 10.1002/14651858.CD002992.
14. Etminan M, Jafari S, Carleton B et al. Beta-blocker use and COPD
mortality: a systematic review and meta-analysis. BMC Pulmonary Medicine
2012; 12: 48.
15. Lechat P, Packer M, Chalon S et al. Clinical effects of beta-adrenergic
blockade in chronic heart failure: a meta-analysis of double-blind, placebocontrolled, randomised trials. Circulation 1998; 98: 1184–91.
16. Freemantle N, Cleland J, Young P et al. beta Blockade after myocardial
infarction: systematic review and meta regression analysis. BMJ 1999; 318
(7200): 1730–7.
17. Jabbour A, Macdonald PS, Keogh AM et al. Differences Between BetaBlockers in Patients With Chronic Heart Failure and Chronic Obstructive
Pulmonary Disease: a Randomized Crossover Trial. JACC 2010; 55 (17):
1780–7.
*
системные гипертензии | №3 | 2013