локализация и механизмы действия лекарственных веществ.

"Московские аптеки", 2003, N 6
ЛОКАЛИЗАЦИЯ И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ВЕЩЕСТВ. "МИШЕНИ" ДЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Влияние лекарственных веществ на органы, ткани, клетки обусловлено воздействием на
биохимические субстраты, от которых зависит та или иная функция. Современные методы
исследования позволяют выяснить, где находится субстрат-мишень, с которым взаимодействует
лекарственное вещество, т.е. где локализовано его действие. Благодаря современным техническим
средствам и усовершенствованным методическим приемам локализацию действия веществ можно
установить не только на системном и органном, но и на клеточном, молекулярном и других уровнях.
Например, препараты
сердечно-сосудистую
(органный
систему
уровень),
+
наперстянки
на
(системный
мембраны
действуют
уровень),
кардиомиоцитов
на
на
сердце
(клеточный
+
уровень), на Na , K - АТФазу (молекулярный уровень).
Механизм действия - это способ взаимодействия лекарственного вещества со специфическими
участками связывания в организме.
Получение одного и того же фармакологического эффекта возможно с помощью нескольких
препаратов, обладающих различными механизмами действия.
"Мишенями" для лекарственных средств служат рецепторы, ионные каналы, ферменты,
транспортные системы и гены.
РЕЦЕПТОРЫ
Рецепторы (от лат. recipere - получать) представляют собой биологические макромолекулы,
которые предназначены для связывания с эндогенными лигандами (нейротрансмиттерами,
гормонами, факторами роста). Рецепторы могут взаимодействовать также с экзогенными
биологически активными веществами, в т.ч. и с лекарственными.
При взаимодействии лекарственного вещества с рецептором развивается цепь биохимических
превращений, конечным итогом которых является фармакологический эффект. Рецепторы имеют
структуру липопротеинов, гликопротеинов, нуклеопротеинов, металлопротеинов. Рецепторную
функцию могут выполнять ферменты, транспортные и структурные белки. В каждом рецепторе
имеются активные центры, представленные функциональными группами аминокислот, фосфатидов,
нуклеотидов и др.
Взаимодействие "вещество - рецептор" осуществляется за счет межмолекулярных связей.
Не является официальной версией, бесплатно предоставляется членам Ассоциации лесопользователей
Приладожья, Поморья и Прионежья – www.alppp.ru. Постоянно действующий третейский суд.
Ковалентные связи - самый прочный вид межмолекулярных связей. Они образуются между
двумя атомами за счет общей пары электронов. Ковалентные связи возникают главным образом при
действии токсических доз лекарственных веществ или ядов, и разорвать эти связи во многих случаях
не удается - наступает необратимое действие. Основываясь на принципе ковалентной связи,
П.Эрлих в 1910 г. впервые создал органические препараты мышьяка и предложил их для лечения
сифилиса. Эти соединения вступают в прочную ковалентную связь с SН-группами структурных
белков и ферментов микроорганизмов, вследствие чего нарушается их функция и происходит гибель
микроорганизмов.
Ионные связи возникают между ионами, несущими разноименные заряды (электростатическое
взаимодействие). Этот вид связи характерен для ганглиоблокаторов, курареподобных средств и
ацетилхолина.
Ион-дипольные и диполь-дипольные связи возникают в электрически нейтральных молекулах
лекарственных веществ, чаще всего имеющих неодинаковые атомы. Пара общих электронов бывает
сдвинута в сторону какого-либо одного атома и поэтому создает около него электроотрицательность,
а у другого атома в силу этого создается электроположительность. Таким образом возникает
полярность молекул.
В молекулах лекарственных веществ, попадающих в электрическое поле клеточных мембран или
находящихся в окружении ионов, происходит образование индуцированного диполя. Поэтому
дипольные связи лекарственных веществ с биомолекулами являются очень распространенными.
Водородные связи по сравнению с ковалентными являются слабыми, но их роль в действии
лекарственных веществ весьма существенна. Атом водорода способен связывать атомы кислорода,
азота, серы, галогенов. Для возникновения этой связи необходимо присутствие лекарственного
вещества вблизи молекулы-мишени на расстоянии не более 0,3 нм, а реагирующий атом в молекуле
лекарственного вещества должен находиться на одной прямой с группой ОН или NН2 в молекулемишени.
Вандерваальсовы связи возникают между двумя любыми атомами, входящими в лекарственное
вещество и молекулы организма, если они будут находиться на расстоянии не более 0,2 нм. При
увеличении расстояния связи резко ослабевают.
Гидрофобные связи возникают при взаимодействии неполярных молекул в водной среде.
Лекарственные вещества, как правило, взаимодействуют с молекулами клеток и жидких сред
организма с помощью сравнительно слабых связей, поэтому действие их в терапевтических дозах
является обратимым.
Выделяют четыре типа рецепторов:
1. Рецепторы, осуществляющие прямой контроль функции эффекторного фермента. Они связаны
с плазматической мембраной клеток, фосфорилируют белки клеток и изменяют их активность. По
такому принципу устроены рецепторы к инсулину, лимфокинам, эпидермальному и
тромбоцитарному факторам роста.
2. Рецепторы,
каналов.
осуществляющие
Рецепторы
мембран для ионов.
аспарагиновой
ионных
контроль
каналов
Н-холинорецепторы,
кислот
за
функцией
обеспечивают
рецепторы
ионных
проницаемость
глутаминовой
и
увеличивают проницаемость мембран для ионов
Не является официальной версией, бесплатно предоставляется членам Ассоциации лесопользователей
Приладожья, Поморья и Прионежья – www.alppp.ru. Постоянно действующий третейский суд.
+
+
2+
Na , K , Ca
, вызывая деполяризацию и возбуждение функции клеток.
ГАМКА-рецепторы,
глициновые
рецепторы
увеличивают проницаемость
мембран для Cl ,
вызывая
гиперполяризацию и
торможение
функции
клеток.
3. Рецепторы,
этих
ассоциированные с
рецепторов
влияние
G-белками.
При
возбуждении
на активность внутриклеточных ферментов
опосредуется через G-белки.
Изменяя
кинетику
ионных
каналов
и
2+
синтез
вторичных
мессенджеров
(цАМФ,
цГМФ,
G-белки регулируют активность протеинкиназ,
внутриклеточное
развитие
относятся
фосфорилирование
разнообразных
рецепторы
эффектов.
для
важных
К
ДАГ,
которые
таких
гормонов
Са
),
обеспечивают
регуляторных
числу
полипептидных
ИФ3,
белков
и
рецепторов
и
медиаторов
(м-холинорецепторы, адренорецепторы, гистаминовые рецепторы).
Рецепторы 1-3 типов локализованы на цитоплазматической мембране.
4. Рецепторы - регуляторы транскрипции ДНК. Эти рецепторы являются внутриклеточными и
представляют собой растворимые цитозольные или ядерные белки. С такими рецепторами
взаимодействуют стероидные и тиреоидные гормоны. Функция рецепторов - активация или
ингибирование транскрипции генов.
Рецепторы, обеспечивающие проявление действия определенных веществ, называют
специфическими.
По отношению к рецепторам лекарственные вещества обладают аффинитетом и внутренней
активностью.
Аффинитет (от лат. affinis - родственный) - сродство лекарственного вещества к рецептору,
приводящее к образованию комплекса "вещество - рецептор". Внутренняя активность - способность
вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и вызывать тот или иной эффект.
В зависимости от выраженности аффинитета и наличия внутренней активности лекарственные
вещества разделяют на две группы.
1. Агонисты (от греч. agonistes - соперник, agon - борьба) или миметики (от греч. mimeomai подражать) - вещества, обладающие аффинитетом и высокой внутренней активностью. Они
взаимодействуют со специфическими рецепторами и вызывают в них изменения, приводящие к
развитию определенных эффектов. Стимулирующее действие агониста на рецепторы может
приводить к активации или угнетению функции клетки. Полные агонисты, взаимодействуя с
рецепторами, вызывают максимально возможный эффект. Частичные агонисты при взаимодействии
с рецепторами вызывают меньший эффект.
Не является официальной версией, бесплатно предоставляется членам Ассоциации лесопользователей
Приладожья, Поморья и Прионежья – www.alppp.ru. Постоянно действующий третейский суд.
2. Антагонисты (от греч. antagonisma - соперничество, anti - против, agon - борьба) или блокаторы
- вещества с высоким аффинитетом, но лишенные внутренней активности. Они связываются с
рецепторами и препятствуют действию эндогенных агонистов (медиаторов, гормонов).
Если антагонисты занимают те же рецепторы, что и агонисты, то их называют конкурентными
антагонистами.
Если антагонисты занимают другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому
рецептору, но взаимосвязанные с ним, то их называют неконкурентные антагонисты.
Некоторые лекарственные вещества сочетают в себе способность возбуждать один подтип
рецепторов и блокировать другой. Их называют агонисты-антагонисты. Так, наркотический
анальгетик пентазоцин является антагонистом m- и агонистом d- и k-опиоидных рецепторов.
ИОННЫЕ КАНАЛЫ
Участками связывания лекарственных веществ могут являться ионные каналы. Эти каналы
представляют основные пути, по которым ионы проникают через клеточные мембраны.
Естественными лигандами
ионных
ацетилхолин,
гамма-аминомасляная
аминокислоты
(аспарагиновая,
трансмембранной
соответствующие
потенциала
каналов
кислота
мембраны.
(ГАМК),
глутаминовая,
проводимости
каналы
являются
возбуждающие
глицин).
Увеличение
определенных
ионов
к
электрического
приводит
Так,
медиаторы:
изменению
ацетилхолин
способствует
через
открытию
+
ионного канала N-холинорецептора, в результате чего Na
проходит в
клетку,
потенциала
вызывая
деполяризацию
мембраны
и
развитие
действия.
ГАМК способствует
вызывает
гиперполяризацию
открытию
мембраны
ионного
и
канала
развитие
Cl ,
что
синаптического
торможения.
Важную роль в действии лекарственных веществ играет их способность имитировать или
блокировать действие эндогенных лигандов, регулирующих ток ионов через каналы плазматической
мембраны.
В середине ХХ в.
было
установлено,
что
местные
анестетики
числу
блокаторов
+
блокируют
потенциалозависимые
Na -каналы.
К
Не является официальной версией, бесплатно предоставляется членам Ассоциации лесопользователей
Приладожья, Поморья и Прионежья – www.alppp.ru. Постоянно действующий третейский суд.
+
Na -каналов относятся и многие противоаритмические средства. Кроме
того,
было
(дифенин,
показано,
что
карбамазепин)
ряд
противоэпилептических
также
блокируют
средств
потенциалозависимые
+
Na -каналы и с этим связана их противосудорожная активность.
Ионы
2+
Са
принимают участие
сокращении
системе
гладких
сердца,
в
во
многих
мышц,
физиологических
процессах:
в
в проведении возбуждения по проводящей
секреторной
активности
клеток,
в
функции
2+
тромбоцитов
и
др.
Вхождение
ионов
Са
внутрь
клетки
через
2+
потенциалозависимые
Са
-каналы
нарушает
группа
лекарственных
2+
препаратов, получившая название "блокаторы Са
Препараты этой
ишемической болезни
группы
широко
сердца,
сердечных
-каналов".
применяются
аритмий,
для
лечения
гипертонической
2+
болезни.
Са
-каналы гетерогенны,
поиск их блокаторов
с
и поэтому интерес представляет
преимущественным
сосуды (особенно разных областей:
др.).
Так,
хронотропную
действием
сердце
и
периферических, мозга, сердца и
верапамил оказывает более сильное
влияние
на
ино-,
функцию сердца и на атриовентрикулярную проводимость
и в меньшей степени на гладкие мышцы сосудов;
большее
на
воздействие
на
гладкие
мышцы
нифедипин оказывает
сосудов
и
меньшее - на
функцию сердца; дилтиазем в равной степени влияет на гладкие мышцы
сосудов
и
проводящую
систему;
нимодипин обладает избирательным
цереброваскулярным действием.
В последние
годы
большое
внимание
привлекают
вещества,
+
регулирующие
функцию
К -каналов.
Среди
лекарственных
веществ
Не является официальной версией, бесплатно предоставляется членам Ассоциации лесопользователей
Приладожья, Поморья и Прионежья – www.alppp.ru. Постоянно действующий третейский суд.
+
имеются как активаторы, так и блокаторы К -каналов.
+
Активаторы К -каналов
участвуют
в
механизме
их
открытия и
+
выхода ионов К
мышцах
из клетки.
сосудов,
Если этот процесс происходит в гладких
то развивается гиперполяризация мембраны,
тонус
мышц уменьшается и снижается артериальное давление. Такой механизм
гипотензивного действия характерен для миноксидила.
+
+
Блокаторы К -каналов препятствуют их открытию и поступлению К
в клетки. Антиаритмический эффект амиодарона и соталола обусловлен
+
блокадой К -каналов клеточных мембран миокарда.
+
Блокада АТФ-зависимых К -каналов в поджелудочной
повышению
секреции
противодиабетические
инсулина.
По
средства
такому
группы
железе
принципу
приводит
к
действуют
сульфонилмочевины
(хлорпропамид, бутамид и др.).
ФЕРМЕНТЫ
Важной "мишенью" для действия лекарственных веществ являются ферменты. В медицине
широко применяются группы лекарственных средств, снижающие активность определенных
ферментов. Блокада фермента моноаминоксидазы приводит к снижению метаболизма катехоламинов
и повышению их содержания в ЦНС. На этом принципе основано действие антидепрессантов ингибиторов МАО (ниаламида, пиразидола). Механизм действия нестероидных
противовоспалительных средств обусловлен ингибированием фермента циклооксигеназы и
снижением биосинтеза простагландинов.
В качестве гипотензивных средств используются ингибиторы ангиотензинпревращающего
фермента (каптоприл, эналаприл, периндоприл и др.). Антихолинэстеразные средства, блокирующие
фермент ацетилхолинэстеразу и стабилизирующие ацетилхолин, применяются для повышения тонуса
гладкомышечных органов (ЖКТ, мочевого пузыря) и скелетных мышц.
ТРАНСПОРТНЫЕ СИСТЕМЫ
Не является официальной версией, бесплатно предоставляется членам Ассоциации лесопользователей
Приладожья, Поморья и Прионежья – www.alppp.ru. Постоянно действующий третейский суд.
Лекарственные средства
могут
воздействовать
на транспортные
системы молекул, ионов, медиаторов. Транспортную функцию выполняют
так
называемые
молекулы
и
ионы
"распознающие
транспортные
через
белки,
клеточную
участки"
переносящие
мембрану.
+
Н ,
К
-АТФазы
секреторной
("протонного насоса")
полость
желудка,
что
мембраны
прекращает
применяются
имеют
с
средства.
Блокада
париетальных
клеток
поступление
ионов
водорода
в
сопровождается угнетением образования HCl.
Такой механизм действия характерен для
которые
белки
- места связывания эндогенных веществ,
которыми могут взаимодействовать лекарственные
+
Эти
вышеуказанные
для
лечения
омепразола,
язвенной
пантопразола,
болезни
желудка
и
двенадцатиперстной кишки.
ГЕНЫ
Перспективной "мишенью" для действия лекарственных средств являются гены. С помощью
избирательно действующих лекарственных средств возможно оказывать прямое влияние на функцию
определенных генов. Учитывая полиморфизм генов, такая задача достаточно сложна. Тем не менее
исследования в области генной фармакологии получают все более широкое развитие.
Доцент кафедры фармакологии
фармацевтического факультета ММА
им. И.М.Сеченова
Т.А.ЗАЦЕПИЛОВА
Подписано в печать
24.06.2003
Не является официальной версией, бесплатно предоставляется членам Ассоциации лесопользователей
Приладожья, Поморья и Прионежья – www.alppp.ru. Постоянно действующий третейский суд.