Нейродегенеративные заболевания

Частная патофизиология
Лекция для студентов третьего курса медицинского факультета
Специальности: «лечебное дело», «стоматология»
Патофизиология нейродегенеративных заболеваний
I. План лекции
1. Нейродегенеративные заболевания. Определение, основные нейродегенеративные заболевания человека
2. Болезнь Альцгеймера. Этиология, патогенез, принципы патогенетической
терапии
3. Паркинсонизм. Классификация, этиология, патогенез, принципы патогенетической терапии
4. Прионные болезни. Нормальные и инфекционные прионные белки. Этиопатогенез прионных болезней. Профилактика и лечение прионных болезней
II. Определение и краткая характеристика нейродегенеративных заболеваний
Нейродегенеративные заболевания – это заболевания, возникающие в результате
прогрессирующей дегенерации и гибели нейронов, входящих в определенные структуры
ЦНС, приводящие к разрыву связей между отделами ЦНС и дисбалансу в синтезе и
выделении соответствующих нейромедиаторов и, как следствие, вызывающие нарушение памяти, координации движений и мыслительных способностей человека.
Помимо признаков, указанных в этом определении, нейродегенеративные заболевания
обладают и еще рядом общих свойств. В частности, подавляющее большинство нейродегенеративных заболеваний развиваются у пациентов пожилого возраста. Так, например, у
пациентов в возрасте 70 – 75 лет распространенность этих заболеваний составляет около
5%, а в возрасте старше 80 лет достигает 15%. Данные современных клинических и экспериментальных исследований показывают, что основу большинства нейродегенеративных заболеваний определяют генетические факторы (болезнь или передается по наследству, или возникает в результате патологической прижизненной мутации соответствующих
генов). Следует указать, что генетически обусловленные (так называемые «семейные»
формы) нейродегенеративные заболевания могут встречаться и у пациентов молодого,
среднего или даже детского возраста. Спорадические случаи нейродегенеративных заболеваний могут объясняться и приобретенной патологией, возникающей в результате инфекционного процесса, локализующегося в структурах ЦНС, сосудистых расстройств или ме-
2
таболических нарушений. Эти же приобретенные факторы способны значительно осложнять и течение нейродегенеративных заболеваний, имеющих генетическое происхождение.
К числу общих признаков нейродегенеративных заболеваний нужно отнести длительный латентный период в их развитии (от 6 до 8-10 лет), отсутствие действенных патогенетических методов лечения и абсолютно смертельный исход, при условии, что пациент не
погибает от какого либо патологического процесса, в своем развитии опередившего течение конкретного нейродегенеративного заболевания.
Нейродегенеративные заболевания приводят к выраженной инвалидизации пациентов,
которая может быть связана как с развитием прогрессирующей деменции1, (например, при
болезни Альцгеймера), так и с нарушением способности передвигаться, общей скованностью и тремором конечностей (характерные признаки болезни Паркинсона). Больные,
страдающие нейродегенеративными заболеваниями, не способны обслуживать себя, требуют постоянного наблюдения родственников или медицинских работников. Учитывая
большую распространенность ряда нейродегенеративных заболеваний (например, болезнью Альцгеймера в настоящее время в мире страдает более 30 млн. человек), содержание
больных и симптоматические методы их лечения требует значительных затрат, сравнимых,
например, с затратами на лечение и содержание онкологических больных. Именно эти обстоятельства диктуют необходимость тщательного изучения этиологии и патогенеза нейродегенеративных заболеваний, обеспечения их ранней диагностики и поиска радикальных, патогенетических методов лечения.
В связи с широкой распространенностью в мире в последующих материалах этого раздела будут подробно изложены сведения об этиологии и патогенезе таких неродегенеративных заболеваний, как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Кроме того, учитывая специфичность этиологического фактора и, в силу этого, особую опасность, мы остановимся на группе нейродегенеративных заболеваний, носящих название «прионных болезней».
К менее распространенным нейродегенеративным заболеваниям относятся болезнь Нимана-Пика, Хорея Хантингтона, синдром Туретта, а также группа заболеваний, характеризующихся поражение двигательных нейронов головного и спинного мозга и нервных проводящих путей (боковой амиотрофический склероз).
В частности, болезнь Нимана-Пика – это наследственное заболевание из группы «болезней накопления», липидозов, связанное с недостаточностью фермента сфингомиелиназы, локализующегося в клеточных органеллах - лизосомах и, в результате недостаточности
1
Деме́нция (от лат. dementia) — приобретённое слабоумие, стойкое снижение познавательной деятельности
с утратой в той или иной степени ранее усвоенных знаний и практических навыков и затруднением или невозможностью приобретения новых.
3
этого фермента приводящее к накоплению сфингомиелина и других липидов в клетках печени, селезенки, лимфатических узлов и нейронах головного мозга. Заболевание проявляется в раннем детском возрасте и характеризуется задержкой развития, спастическими
парезами, ригидностью мышц конечностей, эпилептическими припадками.
Хорея Хантингтона (впервые описана американским врачом Дж.Хантингтоном в 1872
году, известна также под названием болезнь или синдром Хантингтона) проявляется неконтролируемыми судорожными движениями тела пациента и конечностей, деменцией и
эмоциональными нарушениями. При этом заболевании поражаются как корковые нейроны, так и нейроны базальных ганглиев, особенно нейроны стриатума, хвостатых ядер и
паллидума. Заболевание обычно проявляется в возрасте 35 – 50 лет, генетически обусловлено. По современным данным заболевание вызывается мутацией гена IT-15, кодирующего белок хантингтин с не до конца изученной функцией. Предполагается, что структурные
изменения в белке хантингтине приводят к нарушению его конформации2, в результате
чего он становится токсичным для нервных клеток.
Синдром Туретта (впервые описан французским неврологом Г. де ла Туреттом в конце
XIX века) проявляется у детей в возрасте 2 – 14 лет подергиваниями мышц лица, шеи,
верхних и нижних конечностей, гиперкинезом дыхательной мускулатуры и мышц, участвующих в речевом акте. В последующем у многих пациентов (40 – 45 % случаев) может
возникать снижение интеллекта, а также присутствуют разнообразные эмоциональные нарушения. Происхождение синдрома связывают с наследственными факторами («семейные» формы синдрома, 10 – 12% случаев), а также с последствиями нейроинфекционных
заболеваний, результатом экстремальных психических и физических воздействий на организм. Развитие синдрома связано с функциональными изменениями в стриопаллидарной
системе и полосатом теле головного мозга, возникающими в результате повышенной выработки в этих структурах таких нейромедиаторов как дофамин и норадреналин. Кроме
того, отмечается повышение скорости проведения нервных импульсов в ряде афферентных проводящих путей.
Боковой амиотрофический склероз (болезнь моторных нейронов, болезнь Шарко́, болезнь Лу Ге́рига). Впервые описан в 1869 году Жан-Мартеном Шарко. Этиология заболевания до настоящего времени остается мало изученной. Предполагается, что причиной болезни могут служить вирусные инфекции, витаминная недостаточность, токсичные поражения центральной нервной системы. Известны и наследственные («семейные») формы
этого нейродегенеративного заболевания. В большинстве случаев болезнь поражает людей
в возрасте от 40 до 60 лет. Дегенерации подвергаются двигательные нейроны
2
Конформация белка – биохимический механизм, обеспечивающий расположение полипептидной цепи в
пространстве, что, в конечном итоге, определяет функциональные свойства белковой молекулы
4
спинного мозга, ствола и коры больших полушарий. Болезнь неуклонно прогрессирует и
сопровождается параличами и атрофией мышц. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.
III. Болезнь Альцгеймера
Это весьма широко распространенное нейродегенеративное заболевание (по данным
американских патологов на долю болезни Альцгеймера приходится до 60% всех случаев
деменции в странах Европы и Северной Америки) получило свое название благодаря трудам известного немецкого патолога и патоморфолога Алоиза Альцгеймера (Альцхаймера).
А. Альцгеймер получил образование в Вюрцбурге и в Берлине. После защиты докторской
диссертации в Вюрцбурге работал во Франкфурте-на-Майне. Затем по приглашению известного немецкого психиатра Э. Крепелина – в его клинике, сначала в Гейдельберге, а затем в Мюнхене. Его коллегами по работе были выдающиеся патологи и гистологи
Ф. Ниссль и К. Бродман.
В 1906 году на съезде психиатров в Тюбингеме А. Альцгеймер сообщил об открытой
им новой болезни – особом виде старческого слабоумия, начинавшегося значительно раньше, чем обычное сенильное слабоумие.
По предложению Э. Крепелина (в 1912 году) болезнь получила название по имени автора (современное название –деменция Альцгеймеровского типа)
Болезнь Альцгеймера отличается медленным, но неотвратимым прогрессированием. От
момента заболевания до смерти пациента проходит от 5 до 15 лет. В частности, по данным
американских клиницистов у сорокового президента США Рональда Рейгана первые проявления болезни Альцгеймера были зарегистрированы еще в 1988 году, в конце его второго президентского срока. Скончался же Р.Рейган в 2004 году в возрасте 93 лет.
Клинические проявления болезни Альцгеймера связаны, прежде всего, с постепенно
прогрессирующими нарушениями памяти, по принципу «от настоящего к прошлому». У
больных нарушается внимание, они становятся неспособными сосредоточится на какой
либо проблеме, неуклонное нарастание симптомов прогрессирующей деменции постепенно приводит к нарушению процессов мышления и способности к обучению, дезориентация во времени и пространстве, затруднения при подборе слов, трудности в общении, изменения личности. Со временем больные полностью утрачивает способность к самообслуживанию, становятся беспомощными, требуют постоянного наблюдения со стороны
родственников или медицинских работников. Смерть наступает при явлениях острой сердечной недостаточности или нарушений дыхания, вызванных параличом дыхательного
центра.
5
Не существует каких либо специфических тестов для установления диагноза болезни
Альцгеймера. Окончательно и достоверно диагноз болезни Альцгеймера может быть поставлен только по результатам патологоанатомического исследования мозга погибшего пациента. При предварительной постановке диагноза этого заболевания рекомендуется учитывать следующие облигатные признаки:
- наличие синдрома деменции;
- малозаметное начало и неуклонное прогрессирование синдрома деменции, наличие,
по крайней мере, одного или нескольких когнитивных нарушений: афазии, апраксии, агнозии;
- заметное снижение социальной и профессиональной адаптации в результате прогрессирования деменции и нарушения когнитивных функций;
- анамнестические сведения и данные клинических исследований, исключающие наличие какого либо определенного психического заболевания или повреждения ЦНС.
Клинически определяется четыре стадии в развитии болезни Альцгеймера: стадия сомнительной деменции, стадия мягкой деменции, стадия умеренной деменции, стадия тяжелой деменции. Таким образом, в основу определения стадийности развития заболевания
положены данные о постепенно нарастающих нарушениях памяти, когнитивных нарушениях и изменениях в уровне профессиональной и социальной адаптации.
Мы уже указывали, что, по мнению А.Альцгеймера, описанное им заболевание наступает в более ранние возрастные сроки, чем известное старческое слабоумие, связанное,
как правило, с атеросклеротическими изменениями сосудов головного мозга и следующими за ними метаболическими нарушениями. Это обстоятельство лежит в основе современной классификации болезни Альцгеймера:
- пресенильная деменция альцгеймеровского типа (заболевание в возрасте до 65 лет;
возможны случаи заболевания в 30 – 35 лет);
- сенильная деменция альцгеймеровского типа (заболевание в возрасте после 65 лет);
- деменция смешанного типа (атипичная болезнь Альцгеймера; сочетание признаков
классической болезни Альцгеймера и сосудистой деменции).
Патоморфологическая картина болезни Альцгеймера характеризуется атрофией
коры головного мозга, сужением извилин, углублением борозд, а также уменьшением
объема и массы головного мозга. Желудочки мозга расширены. Гистологические исследования показывают значительное уменьшение числа нейронов коры мозга, гиппокампа и многих подкорковых образований. Отмечается дегенерация синапсов и
дендритов, а также белого вещества головного мозга. Наиболее ярко эти изменения
проявляются в медиобазальных отделах коры больших полушарий, в гиппокампе, ви-
6
сочной коре и базальных ганглиях. Характерными патоморфологическими изменениями головного мозга при болезни Альцгеймера являются диффузно распространенные так называемые «сенильные амилоидные бляшки» и «нейрофибриллярные клубки». При этом амилоидные бляшки располагаются экстрацеллюляроно, а нейрофибриллярные клубки образуются в цитоплазме нейронов. С момента описания сенильных бляшек в головном мозгу людей, погибших от болезни Альцгеймера, и вплоть до
сегодняшнего времени большинство исследователей считает их основной причиной
возникновения этой патологии. По мнению патоморфологов амилоидные сенильные
бляшки способствуют дегенерации синаптических образований, нарушают метаболизм нейронов, стимулируют развитие воспалительного процесса, а также увеличивают концентрацию ионов Са++ в нейроплазме. В результате пораженные нейроны
погибают как путем некроза, так и апоптоза. Внутриклеточные интранейронные
сплетения состоят из агрегатов гиперфосфорилированного белка – тау-протеина, который в норме стабилизирует входящие в состав цитоскелета микротрубочки («микротуболи»), основная функция которых заключается в транспорте питательных и
регуляционных веществ (так называемых «трофогенов») из нейроплазмы по микротуболям аксонов к иннервируемым клеточным структурам и обратно, в цитоплазму
нейронов. Следует иметь в виду, что нейрофибриллярные включения отмечаются и
при ряде других нейродегенеративных заболеваний и, таким образом, не выступают
как определяющий морфологический критерий болезни Альцгеймера. Более того, некоторые патоморфологи считают, что появление этих включений являются следствием, а не причиной гибели нейронов.
Каковы же конкретные патогенетические механизмы, лежащие в основе болезни
Альцгеймера?
Для того чтобы разобраться в этой проблеме мы должны, прежде всего, разобраться в патогенезе ранних («семейных») форм этого заболевания, безусловно имеющих
в своей основе вполне определенные генетические причины.
В настоящее время идентифицированы три гена, мутации которых приводят к возникновению наследственных (аутосомно-доминантных) форм болезни Альцгеймера,
характеризующихся ранним развитием этого заболевания.
Во-первых, это ген белка-предшественника ß-амилоида (АРР – Amyloid Precursor
Protein), расположенный на 21 хромосоме и ответственный за 3 – 5% всех ранних
(пресенильных) форм болезни Альцгеймера.
Во-вторых, это гены, расположенные на 14 и 1 хромосомах, обеспечивающие синтез мембранных белков – пресенелинов (PS1, пресенелин 1 и PS2, пресенелин 2). В
7
нейронах головного мозга эти белки экспрессированы в эндоплазматическом ретикулуме тел нейронов и дендритов. При этом мутации гена PS1 обуславливают
большинство (60 – 70%) всех ранних («семейных») форм болезни Альцгеймера, а мутации гена PS2, напротив, встречаются достаточно редко и достоверно известны
только отдельные случаи заболевания в результате этих мутаций.
Разберем более подробно патогенез «мутационных» форм болезни Альцгеймера.
В начале следует разобраться в механизмах образования ß-амилоида, так как со
времени описания А.Альцгеймером заболевания, носящего его имя, и вплоть до относительно недавнего времени только образование ß-амилоида, входящего в состав
сенильных бляшек, считалось единственной причиной возникновения пресенильной
деменции.
Следует указать, что продукция ß-амилоида в незначительных количествах является результатом нормального процессинга белка, входящего в состав мембран
нейронов и носящего уже известное нам название «белка предшественника ß-амилоида» - АРР. Образующийся ß-амилоид – небольшой пептид, состоящий из 42 аминокислотных остатков, успешно метаболизируется и удаляется из головного мозга при
посредстве глиальных клеток-чистильщиков - «скевенджеров» (схема 1). Полученные знания об особенностях метаболизма мембранного белка АРР позволили генетикам и патологам сделать несколько предположений о механизмах избыточного и
вредоносного образования в головном мозгу ß-амилоида.
8
Схема 1. Нормальный метаболизм β-амилоида в нервной ткани
Во-первых, мутации гена АРР (в настоящее время известны 8 патогенных точечных мутаций этого гена) могут приводить к избыточному образованию ß-амилоида,
который не полностью выводится из организма и откладывается перицеллюлярно,
образуя сенильные бляшки.
Во-вторых, процессинг АРР происходит под влиянием не нормальных, измененных ферментов-секретаз, за счет чего преимущественно образуются более длинные,
склонные к фибриллярной агрегации формы ß-амилоида
И, наконец, в-третьих, в накоплении ß-амилоида «виновны» клетки-чистильщики,
которые в силу каких либо причин не обладают достаточной активностью, или же их
9
количество просто недостаточно для успешной выполнении скевенджерной функции.
Исследования, проведенные относительно недавно, в 90-е годы прошлого столетия, показали, что из всех гипотез, объясняющих избыточное образование
ß-амилоида, основной является та, которая отдает приоритет патологическому процессингу АРР под влиянием мутантно измененных ферментов-секретаз.
Важным фактом для понимания механизмов патогенеза семейных форм болезни
Альцгеймера явилось открытие ферментной активности уже упомянутых выше мембранных белков: пресенелина 1 и пресенелина 2. Иначе говоря, РS1 и PS2 выполняют функции секретаз по отношению к мембранному белку АРР, осуществляя его
процессинг до уровня ß-амилоида. Секретазная активность пресенелинов по разному
проявляется в отношении к различным сайтам белка АРР. Это обстоятельство позволило определить и выделить несколько секретаз (альфа, бета и гамма секретазы),
входящих в состав пресенелинов. Наиболее активными секретазами, ответственными за образование ß-амилоида, оказались бета и гамма секретазы. Более того, именно
бета и гамма секретазы обеспечивают образование удлиненных форм ß-амилоида,
обладающего повышенными агрегационными свойствами, что и приводит к возникновению перинейрональных сенильных бляшек. Установлено, что мутации в генах
пресенелинов приводят к тому, что наиболее активным участком этого белка-фермента становится гамма-секретаза со всеми вытекающими отсюда патологическими для
нейронов последствиями. Кроме того, было показано, что мутации генов пресенелинов способны оказывать и ряд других, не связанных с ферментной активностью PS1
и PS2, патологических влияний на нейроны головного мозга, нарушая синаптогенез
и, тем самым, разрушая межнейрональные контакты.
Патогенная функция ß-амилоида не ограничивается образованием сенильных бляшек. Установлено, что ß-амилоид повышает активность фермента (киназы) гликогенсинтетазы-3 значительно усиливающей фосфорилирование тау-протеина, обеспечивающего стабильность микротрубочек нейронов. Гиперфосфорилированный тау-протеин теряет свои свойства, микротрубочки разрушаются и в нейронах на базе аномально сдвоенных филаментов измененного тау-протеина образуются нейрофибриллярные сплетения (нейрофибриллярные клубки) – схема 2.
10
Схема 2. Механизмы формирования патологического β-амилоида и нейрофибриллярных клубков
Таким образом, образование сенильных бляшек и нейрофибриллярных включений
– это не два раздельных патогенетических механизма, лежащих в основе возникновения и развития болезни Альцгеймера, но единый патологический процесс, запуск которого обеспечивается образованием аномального ß-амилоида.
Обсуждая патогенетические механизмы болезни Альцгеймера, следует иметь в
виду, что за исключением явных «семейных» форм этого заболевания, в остальных
случаях специфический патологический процесс неизбежно, в силу возраста пациентов, развивается на фоне действия на головной мозг ряда неспецифических патологических факторов, например, таких как атеросклероз сосудов головного мозга,
недостаточность антиоксидантных систем мозга, микровоспалительные очаги и т.п..
11
В приводимой здесь схеме (схема 3) сделана попытка объединить как генетически
обусловленные патогенетические механизмы, лежащие в основе болезни Альцгеймера, так и факторы патогенеза этого заболевания, обусловленные возрастными изменениями соответствующих нервных структур.
Схема 3. Основные патогенетические механизмы болезни Альцгеймера
Принципы патогенетической терапии болезни Альцгеймера
К сожалению, в настоящее время не разработано терапевтических методов и схем,
позволяющих излечивать или, по крайней мере, остановить развитие болезни Альцгеймера. Применяемые немедикаментозные и медикаментозные методы лечения
способны лишь замедлить течение этого тяжелого заболевания.
12
Все лекарственные средства, применяемые для облегчения состояния больных,
находящихся на различных стадиях развития болезни Альцгеймера, можно разделить
на несколько групп:
- препараты, замедляющие образование бета-амилоида (например, недавно введенный в практику препарат фенсерин, который помимо антиамилоидного действия
обладает еще и свойством блокатора ацетилхолинэстеразы);
- препараты, предупреждающие дефицит нейромедиаторов в ЦНС: холиномиметические и адреномиметические препараты, ингибиторы ацетилхолинэстеразы. К
этой же группе следует отнести и препараты ингибирующие обратный захват серотонина в соответствующих рецепторах;
- препараты, улучшающие психическое состояние больных: антидепрессанты,
транквилизаторы;
- препараты, улучшающие кровоснабжение головного мозга (вазодилататоры), а
также препараты, препятствующие развитию атеросклероза (например, статины);
- препараты, относящиеся к группе нейротрофиков и нейропртекторов (например,
церебролизин, актовегии, различные антиоксиданты).
Средства немедикаментозной терапии болезни Альцгеймера должны быть направлены на улучшение психического и соматического состояния пациентов. Больных нельзя лишать общения с близкими им людьми, необходимо бороться с гиподинамией,
продукты, входящие в состав диеты больных, должны быть легкоусвояемые и не содержать веществ, возбуждающих ЦНС.
IV. Болезнь Паркинсона. Паркинсонизм
Своим названием это нейродегенеративное заболевание обязано английскому врачу Джеймсу Паркинсону (1755 – 1824), который в 1817 году опубликовал свой труд,
носящий название «Эссе о дрожательном параличе».
По распространенности болезнь Паркинсона и паркинсонизм (в дальнейшем станет ясно, почему мы разделяем эти названия) в группе нейродегенеративных заболеваний занимает второе место после болезни Альцгеймера. Частота возникновения
этой патологии по разным странам мира колеблется от 150 до 300 случаев на 100 000
населения. Среди лиц пожилого возраста (от 60 лет и более) заболевание встречается
у 1 – 2% населения. Постоянное дрожание (тремор) верхних конечностей является не
единственным проявлением этой патологии. Для болезни Паркинсона и паркинсонизма также характерно снижение общей двигательной активности, замедленность
движений (брадикинезия), повышение мышечного тонуса, регидность и гипокине-
13
зия, нарушения походки и позы. Заболевание неуклонно прогрессирует и в исходе заболевания больной может быть полностью обездвижен и не может самостоятельно
встать с кровати. Кроме того, достаточно часто на заключительных стадиях болезни
у пациентов развиваются нарастающее снижение памяти и деменция, что делает их
совершенно беспомощными.
По этиопатогенетическим признакам и проявлениям все случаи паркинсонизма
могут быть классифицированы следующим образом:
- первичный паркинсонизм (идиопатический, болезнь Паркинсона) - генетически
обусловленная форма раннего паркинсонизма, ювенильный паркинсонизм;
- вторичный паркинсонизм – клиническое проявление ряда самостоятельных заболеваний и поражений ЦНС: атеросклероза, инсультов, энцефалитов, интоксикаций,
включая лекарственные интоксикации и повреждения.
Кроме того, в ряде случаев патологами и клиницистами дополнительно выделяются такие виды паркинсонизма как паркинсонизм, возникающий на заключительном
этапе ряда нейродегенеративных заболеваний (так называемый «паркинсонизм
плюс»), а также проявления паркинсонизма, патогенетически связанные с некоторыми генетически обусловленными заболеваниями ЦНС.
Учитывая, что в реальной клинической практике паркинсонизм на 70 – 80% представлен своей первичной формой (болезнью Паркинсона), а также значительным
числом случаев вторичного паркинсонизма, в дальнейшем мы будем рассматривать
этиологию, патогенез и исходы именно этих форм данного заболевания.
Первичный паркинсонизм (болезнь Паркинсона).
Заболевание генетически обусловлено и может проявляться в молодом и среднем
возрасте (до 40 - 45 лет). Наследуется по аутосомно-рецессивному принципу. В настоящее время считается доказанным, что ранние (ювенильные) проявления болезни
Паркинсона связаны с рецессивными мутациями генов PARKIN, DJ1, PINK1, кодирующие белки, которые в норме обеспечивают процессинг нейрональных белков,
клеточную защиту от деградировавших нейрофиламентных и других внутриклеточных белков, а также окислительный метаболизм нейронов.
Основным патогенетическим механизмом, лежащим в основе развития болезни
Паркинсона, является гибель дофаминергических нейронов, входящих в структуры
стриопаллидарной системы – важнейшей составляющей экстрапирамидной системы,
обеспечивающей организацию и построение движений. Наиболее выраженные повреждения дофаминергических нейронов наблюдаются в компактной части черной
субстанции, голубого пятна и стриатуме. В дальнейшем, по мере развития болезни
14
Паркинсона, гибнут дофаминергические нейроны миндалины, срединного ядра таламуса, ядер гипоталамуса, вентральной тегментальной области (зона положительных
эмоций, входящая в состав лимбической системы). На заключительном этапе развития патологии разрушение захватывает дофаминергические нейроны гиппокампа,
лобной коры и некоторые другие корковые зоны.
Этапность гибели дофаминергических нейронов различных структур ЦНС проявляется и в динамике клинических проявлений болезни Паркинсона. Заболевание начинается с незначительных нарушений: дрожание рук, общая скованность. Постепенно на фоне тремора конечностей развивается регидность мускулатуры, значительные изменения походки (больной передвигается мелкими шажками, начав движение
ему трудно остановиться), оскудевает мимика, лицо принимает маскообразный характер. Повреждения нейронов в зоне положительных эмоций лимбической системы
приводит к частым приступам депрессии, а гибель нейронов лобных зон коры – к
снижению памяти, обеднению интеллектуальной жизни и, в конечном итоге - к деменции.
К морфологическим изменениям, возникающим в дофаминергических нейронах,
относятся появление в телах клеток телец Леви и в их отростках невритов Леви 3.
Тельца Леви представляют собой эозинофильное ядро окруженное неокрашенной зоной. Невриты Леви – аналог телец Леви в аксонах дофаминергических нейронов. По
химическому составу тельца и невриты представляют собой комплекс, состоящий из
измененного клеточного белка альфа-синуклеина и из фосфорилированных и подвергшихся частичному протеолизу белков нейрофиламентов, в норме формирующих
цитоскелет аксонов. Наличие телец и невритов Леви нарушает метаболизм нейронов, препятствует нормальному аксональному транспорту веществ (трофогенов), образующихся в нервных клетках. Образование телец Леви может провоцировать некроз клеток за счет нарушений их энергообразующей функции или индуцировать
апоптоз. Гибель дофаминергических нейронов в описанных выше структурах ЦНС с
одной стороны влияет на образование других нейромедиаторов (норадреналина и адреналина), а с другой нарушает нейрональные связи как внутри экстрапирамидной
системы, на нейроны которой дофамин оказывает стимулирующее действие, так и
связи ее структур с соответствующими корковыми зонами. Данные изменения и
определяют клинику болезни Паркинсона (схема 4).
3
Тельца Леви, невриты Леви. Названы по имени немецкого патолога Фредерика Леви, описавшего в 1912
году эти клеточные образования
15
Схема 4. Гибель дофаминовых нейронов как основа патогенеза паркинсонизма
Механизм образования телец и невритов Леви можно описать в виде следующей
схемы. Альфа-синуклеин – небольшой внутриклеточный белок (140 аминокислот)
постоянно присутствует в телах и отростках дофаминергических нейронов и, по-видимому, обеспечивает взаимодействие между различными внутриклеточными белками в процессе жизнедеятельности нейронов. Как и любые другие белки, он стареет,
деградирует и подвергается протеолизу за счет клеточных систем, ликвидирующих
белки, изменившие свою структуру и образующие патологические агрегаты. Важное
место в системе протеолиза деградировавших клеточных белков занимает белок паркин «метящий» поврежденные белки и обеспечивающий их лизис мультикаталитической протеиназой. Образование белка паркина обеспечивает ген PARKIN (PARK2),
локализованный на хромосоме 6q. Как известно, мутации этого гена зарегистрирова-
16
на у лиц, страдающих болезнью Паркинсона. Дополнительным фактором, обеспечивающим деградацию альфа-синуклеина, может служить относительно недавно описанная точечная мутация гена альфа-синуклеина, благодаря которой этот белок может менять свои свойства и участвовать в образовании патологических включений в
дофаминергических нейронах.
Еще одной внутриклеточной системой, ответственной за удаление из клеток денатурированных белков и белков, образующих патологические агрегаты, является шаперон-зависимая система автофагии. Белки-щапероны обеспечивают выявление патологически измененных внутриклеточных белков, транспорт таких белков к мембране лизосом, где они разрушаются лизосомальными протеазами. В настоящее время показано, что шаперон-зависимая система автофагии снижает свою активность по
мере старения человека. Таким образом, «старение» шаперонов может объяснять развитие как первичного, так и вторичного паркинсонизма (схема 5).
17
Схема 5. Патогенез первичного паркинсонизма (болезни Паркинсона)
Причиной ювенильного паркинсонизма, не связанной с генетическими нарушениями, является накопление в нейронах дофаминергических нервных структур нейротоксина 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МФТП), который встречается
в некоторых видах наркотиков, например, в кустарно приготовленном героине. Данный нейротоксин в короткие сроки вызывает гибель дофаминергических нейронов и,
тем самым, провоцирует развитие паркинсонизма. По данным ряда источников ювенильный паркинсонизм регулярно регистрируется у значительного числа наркоманов
молодого (до 25 лет) возраста. Опыты на животных показали, что введение нейротоксина вызывало клиническую картину, сходную с проявлениями паркинсонизма у людей (схема 6).
18
Схема 6. Патогенез ювенильного паркинсонизма
Вторичный паркинсонизм.
Вторичный паркинсонизм не является прямым следствием генетических нарушений, хотя и в его происхождении наследственная предрасположенность может играть
свою отрицательную роль. Основой для развития этой патологии может служить как
более или менее развитая гибель дофаминергических нейронов, так и блокада определенными веществами (например, такими нейролептиками, как галоперидол или резерпин) дофаминовых рецепторов. Чаще всего в развитии вторичного паркинсонизма
«виноваты» сосудистые нарушения, возникающие на базе атеросклероза сосудов го-
19
ловного мозга. Травмы мозга, ушибы, сотрясения – достаточно частые причины развития паркинсонизма. У многих профессиональных боксеров к определенному возрасту регистрируются проявления паркинсонизма. В частности, паркинсонизмом
страдал известный американский профессиональный боксер Мохаммед Али. В результате контузии, полученной при покушении, паркинсонизм развился у А.Гитлера.
Опухоли мозга, инсульты также возможная причина вторичного паркинсонизма (схема 7). Токсические воздействия на мозг (выше уже было указано на патогенное действие на мозг нейротоксина МФТП) в ряде случаев могут приводить к развитию паркинсонизма. Клиника вторичного паркинсонизма мало чем отличается от клиники
болезни Паркинсона и зависит от степени повреждения дофаминергических нейронов соответствующих структур головного мозга.
Схема 7. Патогенез вторичного паркинсонизма
20
Патогенетические принципы терапии паркинсонизма
Основным патогенетически обоснованным методом лечения паркинсонизма является применение средств, позволяющих восполнить недостаток дофамина в структурах ЦНС.
Препараты, обеспечивающие решение этой задачи, можно условно разделить на
несколько групп:
- средства, увеличивающие синтез дофамина в структурах ЦНС: препараты, в
основе которых лежит левовращающий изомер диоксифенилаланина (L-ДОФА) –
предшественника дофамина (например, леводоп);
- препараты, препятствующие разрушению L-ДОПА (например, карбидопа, бенсеразид);
- препараты, препятствующие разрушению дофамина, т.е. ингибиторы моноаминоксидазы (например, селегилин, разагилин);
- препараты, имитирующие воздействие дофамина на рецепторный аппарат – агонисты дофамина (например, бромокриптин, прамипексол);
- средства, усиливающие действие дофамина – ингибиторы обратного нейронального захвата дофамина (например, мидантан).
Достаточно действенным средством, устраняющим некоторые клинические проявления паркинсонизма, например, тремор, являются центральные холиноблокаторы
(циклодол, норакин).
Имеются и хирургические методы лечения паркинсонизма. К ним относятся методы хирургической деструкции определенных структур ЦНС (например, некоторых
ядер таламуса, палидума). Разрушение указанных структур прерывает циклическое,
не контролируемое корой больших полушарий, реверберацию потоков нервных импульсов между подкорковыми структурами, что, собственно, и обеспечивает тремор
и другие ритмические проявления паркинсонизма. В настоящее время к нейродеструктивным операциям прибегают редко, имея в виду возможные негативные последствия таких операций.
К хирургическим способам лечения паркинсонизма относятся и метод электрической стимуляции определенных подкорковых структур ЦНС. При осуществлении
этого метода в соответствующие структуры головного мозга стереотаксически вводятся тонкие электроды, через которые и осуществляется раздражение низкоамплитудными электрическими импульсами нервных структур, ответственных за
контроль над двигательной активностью тела человека.
21
При лечении вторичного паркинсонизма, учитывая патогенез этого заболевания,
наряду с перечисленными выше медикаментозными средствами, необходимо направлять лечебное воздействие и на терапию основного заболевания, чьим следствие и
являются проявления паркинсонизма.
V. Прионные нейродегенеративные заболевания
Самое простое определение понятия «прионные нейродегенеративные заболевания» гласит: «Прионные заболевания – это заболевания вызываемые прионами». Такое определение вряд ли может нас устроить, так как для полного понимания проблемы необходимо разобраться с неким болезнетворным фактором, носящим название
«прионы».
Наиболее распространенное определение понятия «прионы» выглядит следующим образом: «Прио́ны (от англ. proteinaceous infectious particles — «белковые заразные частицы») - низкомолекулярные белки (27-30 кДа) — особый класс инфекционных агентов, чисто белковых, не содержащих нуклеиновых кислот, вызывающих тяжёлые заболевания центральной нервной системы у человека и
ряда
животных,
в
частности,«трансмиссивные
губкообразные
энцефалопатии».
Таким образом, разительное отличие прионов от любых других инфекционных
агентов (вирусов, бактерий, грибов, простейших) заключается в том, прионы, являясь
переносчиками тяжелых заболеваний, не содержат нуклеиновых кислот, то есть не
имеют генетического аппарата и, очевидно, способны умножаться в числе и оказывать воздействие на заражаемый организм каким то особым, не описанным до относительно недавнего времени способом.
Прионы удивительно устойчивы к ряду факторов внешней среды: на них не действует нагревание до 800 С, ультрафиолетовое излучение, ионизирующая радиация,
ультразвук, такие сильные антисептики как формальдегид и глютаральдегид, Кроме
того, и это очень важно, инфекционные прионы устойчивы к действию клеточных
протеаз и поэтому при накоплении их во вторичных лизосомах4 они не разрушаются
лизосомальными ферментами.
До того времени, как исследователям стали ясны особенности биологической природы прионов, они отмечали, что пока неизвестный им инфекционный агент способен проходить через бактериальные фильтры, не размножается на искусственных питательных средах, первоначально репродуцируется первоначально в органах ретику4
Вторичные лизосомы – внутриклеточные пищеварительные вакуоли, в которые мелкие первичные лизосомы доставляют соответствующие ферменты
22
ло-эндотелиальной системы, а затем поражает головной мозг, способен вызывать
медленно текущее, но неизбежно смертельное, заболевание человека и некоторых
животных.
В настоящее время к прионным болезням у человека относятся следующие заболевания: болезнь Крейтцфельда-Якоба, синдром Герстманна-Штреуселера-Шейнкера, смертельная семейная бессонница и заболевание, носящее название «куру».
У домашних и диких животных прионные болезни представлены болезнью овец и
коз – скрепи, трансмиссивной энцефалопатией норок, губкообразной энцефалопатией крупного рогатого скота, кошек и некоторых диких копытных – антилоп и
большого куду.
Следует указать, что по своей этиологии прионные болезни человека5 можно разделить на болезни, имеющие четко выраженное наследственное происхождение
(синдром Герстманна-Штреуселера-Шейнкера, смертельная семейная бессонница) и
болезни, имеющие трансмиссивное происхождение (куру). Болезнь КрейтцфельдаЯкоба может быть как генетически предопределенной, так и возникать в результате
заражения человека инфекционными прионами. Однако, в любом случае в основе патогенеза этих тяжелых и неизбежно смертельных заболеваний (в большинстве случаев – губкообразных энцефалопатий) лежит образование в нейронах головного мозга
измененных белков – прионов6, благодаря появлению которых и развиваются каждое
из указанных выше заболеваний.
В настоящее время проблеме прионов посвящены многочисленные исследования,
однако, в истории их открытия можно выделить несколько основных рубежей,
преодоление каждого из которых и позволило создать достаточно полное представление о природе этих необычных инфекционных объектов.
Начало изучения прионов как инфекционных агентов было положено в работах
исландского ветеринара и патолога Сигурдссона (B.Sigurdsson), изучавшего необычную болезнь коз и овец, носящую название «скрепи» (от английского «scrape» - скрести). Название болезни отражало основную отличительную её особенность: у животных начинался сильный зуд (отсюда и русский перевод болезни – почесуха), затем к
зуду присоединялось нарушение координации движений и другие расстройства, характеризующие поражение ЦНС. Заболевание неизбежно заканчивалось смертью
животных.
5
Краткие сведения о прионных болезнях человека изложены в приложении к тексту данной лекции
Из материала, излагаемого ниже, будет ясно благодаря каким причинам нормальные клеточные белки –
прионы могут приобретать свойства, определяющие их патогенное начало
6
23
В 1954 году Смгурдссон опубликовал несколько работ, в которых доказал инфекционную природу скрепи и предположил, что заболевание вызывается неким неизвестным вирусом и должно быть отнесено к категории «медленных инфекций», характерными чертами которых являются: очень медленное (месяцы и годы) развитие,
длительный латентный (инкубационный) период, преимущественное поражение
ЦНС и неизбежный летальный исход.
Дополнительные сведения о медленных инфекциях, поражающих головной мозг,
принесли исследования двух врачей Гайдушека и Зигаса (D.Gajdusek, V.Zigas), которые в 1957 году опубликовали данные о происхождении болезни «куру», распространенной среди аборигенов племени Фору – жителей острова Новая Гвинея. Как и
скрепи, болезнь неизбежно вызывала смертельный исход, имела длительный инкубационный период и характеризовалась симптомами, свидетельствующими о постепенном поражении различных отделов ЦНС. Гайдушек и Зигас доказали, что причиной
заболевания является некий инфекционный агент, передающийся от человека человеку благодаря распространенному среди аборигенов обычаю ритуального каннибализма: поедания близкими родственниками внутренних органов и мозга умершего члена
племени. В последующем за цикл работ по изучению куру Даниэль Гайдушек получил Нобелевскую Премию (лауреат Премии 1976 года по биологии и медицине).
К восьмидесятым годам прошлого века для патологов и клиницистов, исследовавших медленные инфекции, поражавшие головной мозг животных и человека (заболеваниям за схожую картину морфологических изменений ЦНС было присвоено
объединяющее название «трансмиссивные губкообразные энцефалопатии»7), стало
ясно, что инфекционный агент, вызывающий эти заболевания, по своим свойствам
радикально отличается от всех известных вирусов, поражающих головной мозг.
Разгадку этого «медицинского детектива» принесли работы американского биохимика Стенли Прузинера (S.Prusiner), опубликовавшем в 1981 и 1982 годах работы, в
которых было доказано, что возбудителем одной из трансмиссивных губкообразных
энцефалопатий (ТГЭ) – болезни скота скрепи, является безнуклеиновый низкомолекулярный белок, названный им «инфекционным прионным белком», или «прионом»
(от английского – «Proteinaceous Infectious Particles» - белковая инфекционная единица). За цикл своих работ, посвященных исследованию прионов, С.Прузинер в 1998
году был удостоен Нобелевской Премии по биологии и медицине.
7
При трансмиссивных губкообразных энцефалопатиях (ТГЭ) наблюдается атрофия головного мозга, гистологическими проявлениями которой служат спонгиоформная дегенерация, гибель нервных клеток, астроцитарный глиоз, белковые бляшки в экстрацеллюлярном пространстве нейронов, подобные амилоидным бляшкам, возникающим при болезни Альцгеймера
24
Дальнейшее изучение ТГЭ показало, что во всех случаях, когда исследователи
предполагали наличие «необычных вирусов» в качестве возбудителей ТГЭ, речь шла
об инфекционных прионах.
Следовательно, наша дальнейшая задача заключается в необходимости описать
как механизмы образования инфекционных прионов, так и способы передачи этого
инфекционного начала от организма к организму.
Исследования показали, что инфекционный прионный белок является определенной модификацией нормального белка-приона, входящего в состав практически всех
нервных клеток человека и животных. Был выделен и ген (локус PRNP), входящий в
состав короткого плеча 20 хромосомы. Функции клеточного приона мало изучены,
однако, было показано, что он принимает участие в поддержании нормального состояния миелиновой оболочки аксонов нервных клеток, которая при отсутствии или
недостатке этого белка может быть разрушена. Кроме того, прионы могут служить
переносчиками ионов меди из межклеточной среды в цитоплазму нервных клеток.
Как известно, медь входит в состав цитохромоксидазы – фермента, обеспечивающего
нормальное функционирование дыхательной цепи митохондрий, и, следовательно,
является необходимым элементом процесса генерации энергии клетки.
Для отличия «нормальных» прионов от прионов инфекционных была предложена
аббревиатура PrPC (от английского «cellular» - «клеточный»). Инфекционные прионы
получили аббревиатуру PrPSc (от английского «scrapie» - «скрепи» - прионной болезни скота, применительно к которой впервые и была описана роль прионов).
Нормальные (клеточные) прионы совершают в клетке постоянное циклическое
передвижение. Они синтезируются в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме,
переходят в аппарат Гольджи и далее с помощью экзоцитоза переносятся к клеточной мембране и прикрепляются к ней с наружной стороны клетки. Через некоторое
время путем эндоцитоза они возвращаются в цитоплазму клетки и далее вновь переносятся на ее поверхность. Каждый такой цикл совершается в течение одного часа.
В отличие от «нормальных» прионов (PrPC), прионы инфекционные (PrPSc), пройдя аппарат Гольджи, накапливаются во вторичных лизосомах (см. выше) и далее, путем экзоцитоза транспортируются на наружную мембрану клеток, где агрегируются,
образуя бляшки, подобные амилоидным бляшкам, образующимся при болезни Альцгеймера.
Для того чтобы окончательно прояснить патогенетические механизмы, лежащие в
основе ТГЭ, необходимо ответить на несколько вопросов.
Первый вопрос: являются ли PrPC предшественниками PrPSc ?
25
Второй вопрос: чем отличаются PrPSc от PrPC ?
И, наконец, третий вопрос: каким образом образуются PrPSc из PrPC, если последние являются их предшественниками?
Проведенные исследования и наблюдения позволили дать на эти вопросы достаточно полные ответы.
Удаление у экспериментальных животных гена PRNP, ответственного за образование «нормальных» прионов, делало из невосприимчивыми к заражению PrPSc. В то
же время у животных с сохраненным геном PRNP при заражении их инфекционными
прионами развивалась ТГЭ. Следовательно, размножение в организме экспериментальных животных инфекционных прионов и развитие ТГЭ возможно только при
условии, что базой для этого процесса являются PrPC.
Начиная с исследований С.Прузинера и заканчивая данными, полученными в последнее время, можно сделать вывод о том, что инфекционные прионы отличаются
от PrPC только одной особенностью: своей третичной структурой, образующейся при
фолдировании8 полипептидной цепочки. Судя по всему, образование специфичной
для PrPSc третичной структуры происходит в процессе контакта между PrPC и PrPSc,
проникшем в клетку. Приобретенная, назовем ее условно, «инфекционная третичная
структура» прионного белка придает ему необычные качества: устойчивость к клеточным протеазам, повышенную гидрофобность и склонность к агрегации, что в
дальнейшее и помогает ему сохраняться неизменным во вторичных лизосомах, а также образовывать белковые агрегаты на поверхности нервных клеток.
Общая схема образования PrPSc из PrPC выглядит следующим образом (схема 8).
Схема 8. «Цепная реакция» накопления инфекционных прионов в нервной клетке
(по В.А.Зуеву).
PrPC – нормальные прионы; PrPSc – инфекционные прионы
8
Фолдингом (укладкой белка, от англ. «folding») называется размещение полипептидной цепи в пространстве и придание молекуле белка нужной функциональной конформации (вторичной и третичной структуры)
26
Молекула PrPSc после соединения с молекулой PrPC образует гетеродимерную структуру, которая через некоторое время разделяется на две молекулы PrPSc. В свою очередь каждая из образовавшихся молекул PrPSc соединяются с двумя молекулами PrPC,
образуя новые молекулы PrPSc (последних теперь уже становиться 4). Далее процесс
приобретает каскадный характер, обеспечивая экспотенциальный рост количества
молекул PrPSc.
Таким образом, основной причиной, обуславливающей появление и размножение
в клетке инфекционных прионов, является нарушение фолдирования PrPSc, образующихся на базе PrPC. Однако, в клетках действуют специальные механизмы, обеспечивающие нормальный фолдинг белков и удаляющие из клетки белки, имеющие с «неправильную» конформацию, то есть белки с нарушенной вторичной или третичной
структурой. Действие этих механизмов обеспечивают специальные белки - шапероны, относящиеся к группе белков теплового шока9.
Молекулы шаперонов имеют определенную специализацию. Так, есть шапероны,
обеспечивающие правильный фолдинг белков (фолдинг-шапероны), шапероны разворачивающие белки с неправильной конфигурацией (дезагрегирующие шапероны),
а также шапероны, обеспечивающие транспорт белков через клеточную мембрану.
При изучении механизмов, связанных с процессом образования и размножения в
клетке инфекционных прионов выяснилось, что инфекционные прионы (PrPSc)
способны нейтрализовать шапероны, ответственные за «разворачивание» неправильно свернутых белков, то есть дезагрегирующие шапероны. Для этого инфекционные
прионы, после проникновения в клетку связываются с центральной гидрофобной полостью шаперонов и блокируют их функцию по «разворачиванию» белков, имеющих
неправильную конформацию. В результате в клетках создается благоприятная ситуация для образования и каскадного нарастания численности прионов PrPSc
(схема 9).
9
Белки теплового шока (Heat Shock Proteins – HSP) впервые описаны F.Ritossa в 1962 году. HSP обеспечивают сохранение клеточных белков от повреждающего воздействия температуры, окислительного стресса, следят за правильностью белкового синтеза и фолдинга белков, а также способствую выведению из клетки погибших и денатурированных белков.
27
Схема 9. Общая схема патогенеза прионных болезней (PrPC – нормальные клеточные прионы; PrPSc – инфекционные прионы)
Лечение и профилактика прионных болезней
К сожалению, до настоящего времени не найдено радикальных средств борьбы с
прионными заболеваниями. Некоторое продление срока жизни экспериментальных
животных зараженных инфекционными прионами дали эксперименты по разрушению аппарата Гольджи веществом брефелдин А, так как при этом разрушается клеточная структура, участвующая в синтезе новых инфекционных прионных частиц.
Кроме того, в опытах с культурами нервных клеток удалось замедлить гибель нейро-
28
нов, применяя блокаторы кальциевых каналов, очевидно, благодаря нарушению экзоцитоза инфекционных прионов и их агрегации на наружной мембране нейронов.
У животных больных прионными заболеваниями применение антибиотиков широкого спектра действия приводило к удлинению их жизни, хотя, скорее, этот феномен
был связан не с воздействием антибактериальной терапии на специфического возбудителя заболевания, но был связан с купированием каких либо присоединившихся
инфекций.
Профилактические меры, направленные на ограничение распространения прионных болезней и предотвращение заражения человека от инфицированных прионами
животных заключаются в следующих мероприятиях:
- ограничение использования лекарственных препаратов, приготовленных из тканей крупного рогатого скота (гормоны гипофиза, трансплантация твердой мозговой
оболочки и т.п.);
- дезинфекция инструментов, используемых при оперативных вмешательствах у
пациентов, страдающих прионными заболеваниями, а также при проведении экспериментов с животными, зараженными прионными болезнями (автоклавирование при
температуре 1320С в течение одного часа, или погружение инструментов в раствор
гидроксида натрия на один час при комнатной температуре).
Приложение
1. Болезнь Крейтцфельда-Якоба
В большинстве случаев болезнь начинает проявляться в 50 – 65 лет. Латентный (инкубационный) период, как правило, определяется в 5 – 15 лет. Описаны случаи возникновения заболевания в молодом (до 40 лет) возрасте. Больные жалуются на сильные головные
боли, нарушения сна, быструю утомляемость, снижение веса тела. Постепенно к указанным симптомам присоединяется депрессия, апатия, раздражительность, снижение памяти
и внимания.
В исходе заболевания – деменция, симптомы паркинсонизма, эпилептические припадки. Больной погибает в ходе развития коматозного состояния.
Патоморфологические и прижизненные МРТ и КТ наблюдения выявляют атрофию
коры больших полушарий и мозжечка, расширение корковых борозд, увеличение объема
желудочков и цистерн мозга. Микроскопические исследования показывают дегенерацию
нейронов коры и мозжечка, уменьшение числа нейронов, астроглиоз, наличие в сохранившихся клетках множественных вакуолей. Гистохимически вокруг нейронов коры больших
полушарий и мозжечка определяются агрегаты, состоящие из структурно измененного
прионного белка, подобные амилоидным отложениям при болезни Альцгеймера.
В 10 -15% случаев регистрируется четкий наследственный («семейный») характер заболевания (наследование по аутосомно-доминантному типу). Семейные формы болезни
Крейтцфельда-Якоба связывают с мутацией гена прионного белка (PRNP), расположенного на коротком плече 20 хромосомы. В большинстве остальных случаях наличие заболевания связывают с переносом патологических прионов при нейрохирургических операциях,
потреблением мяса коров больных губчатой энцефалопатией («коровьем бешенством»), за-
29
местительной терапией соматотропным гормоном, полученным от крупного рогатого скота.
2. Синдром Герстмана-Штреусслера-Шейнкера
Заболевание впервые описано в 1936 году. Синдром Герстмана-Штреусслера-Шейнкера
является «семейным заболеванием с наследованием по аутосомно-доминантному принципу. Чаще всего болезнь проявляется в возрасте 40 – 50 лет, характеризуется крайне медленным развитием (в течение 6 – 10 лет, в среднем 5 – 7 лет). Инкубационный период может
достигать 30 лет. По мере развития болезни у пациентов обнаруживается мозжечковая
атаксия, расстройства фонации и глотания, нарастающая деменция и потеря памяти.
Морфологически в коре больших полушарий и мозжечке выявляются амилоидные
включения, основу которых образуют агрегаты из структурно измененного прионного белка. Наследственный характер заболевания подтверждается многочисленными мутациями в
гене PRNP, ответственном за воспроизводство измененного прионного белка.
3. Летальная семейная бессонница (фатальная семейная инсомния)
Редкое, генетически обусловленное (наследование по аутосомно-доминантному типу)
заболевание. Заболевание начинается в среднем и пожилом возрасте (от 25 до 70 лет), быстро прогрессирует, характеризуется двигательными расстройствами, нарушением памяти,
изменениями суточных ритмов в продукции ряда гормонов (мелатонина, пролактина,
СТГ), снижением продукции кортикотропина. Наиболее ранний симптом болезни –
бессонница, приступы которой не удается купировать даже самыми сильными снотворными препаратами. В исходе болезни - коматозное состояние и смерть.
Морфологически регистрируется атрофия и глиоз специфических ядер таламуса, коры
мозжечка и нижних оливных ядер. «Семейный» характер заболевания обусловлен мутацией гена PRNP (кодон 178), в результате которой в нервных клетках накапливается структурно измененный прионный белок.
4. Болезнь куру
Заболевание было впервые обнаружено в начале прошлого века у аборигенов племени
Форе (Папуа – Новая Гвинея). Заболевание характеризуется головокружением, усталостью, головной болью, по мере развития заболевания появляются судороги и типичная для
этого заболевания дрожь. Приблизительно через 9 – 12 месяцев наступает смерть.
Инфекционная природа заболевания была доказана благодаря трудам американского исследователя Карлтона Гайдушека (лауреат Нобелевской премии по биологии и медицине
1976 года), который доказал, что болезнь распространяется среди аборигенов благодаря
ритуальному каннибализму (поедание родственниками мозга умершего представителя
племени). В связи с запретом ритуального каннибализма во второй половине прошлого
века распространение эпидемии было практически остановлено.
В настоящее время доказано, что причиной заболевания является заражение структурно
измененном прионным белком.