УДК 616.329-002.44-06-005.1 ОСТРЫЕ ЭРОЗИИ И ЯЗВЫ ВЕРХНЕГО ОТДЕЛА ЖЕЛУДОЧНОКИШЕЧНОГО ТРАКТА, ОСЛОЖНЕННЫЕ КРОВОТЕЧЕНИЕМ А/О. KOTAEB Российский государственный медицинский университет Резюме. В обзоре рассматривается проблема лечения и профилактики острых поражений слизистой верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Приведена сравнительная характеристика двух пре­ паратов протонной помпы — омепразола и эзомепразола. Ключевые слова: острые язвы, эрозии, желудочно-кишечный тракт. В результате стресса при тяжелой сочетанной травме, дыхательной недостаточности, обширных ожогах, сепсисе и других критических состояниях могут возникать острые эрозии и язвы в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта. Летальность при кровотечениях из острых стрессязв может достигать 64 % [2]. Отличительной особенностью стрессовых поражений слизистой является связь с физиологическим стрессом, диффузный характер поражения и многообразие клини­ ческих проявлений [6, 20]. Уже через несколько часов после стресса в теле и дне желудка появляются множественные плоские точечные субэпителиальные кровоточащие дефекты слизистой диа­ метром 1-2 мм с незначительной перифокальной воспа­ лительной реакцией. В дальнейшем происходит распро­ странение эрозий и субэпителиальных петехиальных кро­ воизлияний на все отделы желудка, дистальный отдел пи­ щевода и двенадцатиперстную кишку (обычно на 4-5-й день). Эрозии могут сливаться, образуя значительные де­ фекты слизистой оболочки диаметром 1-3 см и более без четких границ. Поражения слизистой становятся более глубокими, возможно образование острых язв, при кото­ рых дефект стенки достигает мышечного слоя. Дно ост­ рых язв обычно покрыто фибрином или сгустком крови. Их диаметр — 2-3 мм и более. Вокруг острой язвы нет периульцерозного воспалительного вала, встречающего­ ся при хронических язвах. Острые поражения слизистой верхних отделов желу­ дочно-кишечного тракта являются актуальной проблемой, особенно в отделениях интенсивной терапии, где они вы­ являются у 75 % (от 40 до 100 %) больных уже в первые часы пребывания [2]. Острые эрозии и язвы протекают бессимптомно и выявляются, как правило, при возникно­ вении массивного кровотечения (рвоты кровью или ко­ фейной гущей, примеси крови в отделяемом по назогастральному зонду, мелены или гематохезии). Основным ме­ тодом диагностики острых эрозий и язв является эндо­ скопическое исследование, которое позволяет установить диагноз, уточнить распространенность и глубину пора­ жений слизистой, определить прогноз рецидива кровоте­ чения, осуществить эндоскопические методы гемостаза. Guldvog [16] выделяет 4 группы острых поражений слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки: 1. Истинные острые эрозии и язвы, развивающиеся после массивных операций или тяжелой сочетанной трав­ мы, при шоке, почечной, печеночной или легочной недо­ статочности. 2. Язвы Curling, которые развиваются у больных с рас­ пространенными ожогами. 3. Язвы Cushing, возникающие после повреждения го­ ловного мозга или нейрохирургических операций. 4. Медикаментозные изъязвления, наблюдающиеся после применения нестероидных противовоспалительных препаратов и алкоголя. Патогенез острых эрозий и язв выяснен не полностью, однако общепризнано, что острые поражения слизистой возникают вследствие нарушения баланса между факто­ рами агрессии и защиты, основными из которых являют­ ся продукция соляной кислоты, пепсина и кровоснабже­ ние слизистой оболочки. Соляная кислота и пепсин Многие исследователи считают, что агрессивное действие соляной кислоты и пепсина является ведущим фактором в развитии острых изъязвлений слизистой желудка [5,21]. Язвы Cushing характеризуются гипергастринемией, которая сопро­ вождается повышенной секрецией соляной кислоты. Однако острые поражения слизистой могут развиваться и при пониженной кислотопродукции — даже небольшое количество соляной кислоты может приводить к поврежде­ нию слизистой вследствие значительного угнетения факто­ ров защиты. Некоторые авторы [4, 5] отмечают, что в ран­ нем послеоперационном периоде продукция свободной со­ ляной кислоты повышена даже в тех случаях, когда накану­ не операции выявлялась ахлоргидрия. В первые сутки после травматичных оперативных вмешательств на органах брюш­ ной полости в теле желудка регистрируется рН, равный 1 и ниже в 87 % наблюдений, а в антральном отделе рН опреде­ ляется в пределах 3,5-5,8. Гиперацидное состояние обнару­ живается в течение 1-3 суток, после чего при благоприят­ ном течении послеоперационного периода рН быстро повы­ шается и достигает дооперационного уровня. При возник­ новении кровотечения из острых эрозий и язв свободная со­ ляная кислота и пепсин ингибируют тромбообразование и вызывают лизис уже образовавшихся тромбов. Кровообращение слизистой оболочки Снижение кровообращения слизистой оболочки приво­ дит к уменьшению вымывания избытка ионов водорода, локальному внутристеночному ацидозу, увеличению коли- чества свободных радикалов, снижению буферной емкос­ ти, снижению секреции слизи и бикарбонатов, а также на­ рушению реституции эпителиальных клеток. В результате увеличивается обратная диффузия ионов водорода и нару­ шается эпителиальный барьер. Кислотно-щелочной баланс Концентрация ионов водорода в стенке желудка опре­ деляется не только рН в просвете желудка, но зависит и от системного ацидоза, который снижает рН крови, перфузирующей слизистую желудка [6]. Регенерация эпителиальных клеток Свободные радикалы кислорода и физиологический стресс угнетают пролиферацию и, возможно, реституцию эпителиальных клеток (быстрое замещение дефектов сли­ зистой соседними эпителиальными клетками, скользящи­ ми по базальной мембране до образования плотных связей с окружающими клетками). Слизисто-бикарбонатный барьер Эпителий желудка покрыт слоем слизи, состоящим из гликопротеинового матрикса, который является физиоло­ гическим барьером для ионов водорода. На секрецию сли­ зи влияют перфузия слизистой оболочки, эндокринные, паракринные факторы. Бикарбонаты продуцируются на базолатеральной мем­ бране париетальных клеток, достигают субэпителиальной области и нейтрализуют диффундирующие ионы водоро­ да, обеспечивая поддержание нейтрального рН в зоне, не­ посредственно примыкающей к эпителию. Нарушение слизистого барьера происходит при рефлюксе желчью, уремии, приеме НПВП и сопровождается уве­ личением обратной диффузии ионов водорода и их накоп­ лением внутри клеток [14]. Простагландины Значение простагландинов в поддержании слизистого барьера связано с их стимуляцией секреции слизи и бикар­ боната, увеличением кровотока в слизистой оболочке же­ лудка, трофическим влиянием, стимуляцией секреции по­ верхностно-активных фосфолипидов эпителиальных кле­ ток слизистой и ингибицией секреции соляной кислоты. Желчь Соли желчных кислот, поступающие в желудок при дуоденогастральном рефлюксе, даже в малых концентраци­ ях нарушают секрецию бикарбоната, понижают вязкость и эластичность слизистого геля, снижают градиент рН и мо­ гут вызывать нарушения целостности клеток поверхност­ ного эпителия в антральном отделе желудка. Лизолецитин отличается высокой степенью токсичности для клеточных мембран эпителиальных клеток [25]. Кровотечение из острых эрозий и язв При эндоскопическом исследовании у 50 % больных имеются признаки состоявшегося или продолжающегося кровотечения. Однако в большинстве наблюдений крово­ течение останавливается самостоятельно, а устранение не­ благоприятных факторов приводит к заживлению пораже­ ний слизистой. Массивное желудочно-кишечное кровотечение у боль­ ных в отделении интенсивной терапии без профилактики кровотечения развивается в 6-15 % наблюдений, а при про­ ведении профилактики— в 1-3 % [8,26]. Развившееся мас­ сивное кровотечение сопровождается увеличением леталь­ ности в 5 раз [13]. Поэтому выявление больных группы риска для профилактики кровотечения является наиболее актуальным. Выделяют несколько факторов риска кровотечения из острых эрозий и язв. D.J. Cook и соавт. (1994) [13] полага­ ют, что основными факторами риска кровотечения явля­ ются острая дыхательная недостаточность и коагулопатия (ДВС-синдром). В.П. Хохоля [9] считает, что сочетание не­ скольких факторов (обширное оперативное вмешательство, печеночная недостаточность, дыхательная недостаточность, острый панкреатит, гиповолемия, сердечно-сосудистая не­ достаточность, перитонит, поражение центральной нервной системы, шок, прием ульцерогенных препаратов) способ­ ствует появлению острых изъязвлений, а наличие 5 этих факторов значительно повышает риск возникновения кро­ вотечения. Профилактика и лечение стрессовых повреждений ЖКТ Среди многих причин возникновения стрессовых эро­ зий и язв отдельной группой выделяют обширные опера­ тивные вмешательства, выполняемые в плановом порядке. Полноценная предоперационная подготовка обязательно включает исследование верхних отделов желудочно-кишеч­ ного тракта и проведение курса терапии при выявлении поражений слизистой до их заживления (подтвержденного эндоскопически). Подобный подход особенно важен у кардиохирургических больных. По данным Л.А. Бокерия и соавт. [1], применение искусственного кровообращения при оперативных вмешательствах на сердце и сосудах более чем в 6 раз увеличивает число гастродуоденальных кровотече­ ний в послеоперационном периоде. Основой профилакти­ ки стрессовых повреждений желудочно-кишечного тракта у больных в критическом состоянии является адекватная коррекция гомеостаза и устранение (по возможности) фак­ торов риска кровотечения. Абсолютными показаниями для проведения профилак­ тики развития стрессовых язв (эрозий) являются: искусст­ венная вентиляция легких; острая дыхательная недостаточ­ ность; гипотензия при септическом шоке и коагулопатия (ДВС-синдром) [2]. Основными принципами профилакти­ ки кровотечений из острых эрозии и язв являются: 1. Поддержание желудочного рН более 4 (при этом про­ исходит снижение протеолитической активности желудоч­ ного сока вследствие ингибирования превращения неактив­ ного пепсиногена в активный пепсин; кроме того, агрега­ ция тромбоцитов осуществляется при рН > 5,9). 2. Нормализация кровоснабжения и оксигенации сли­ зистой. 3. Поддержка систем защиты слизистой. Антациды широко применялись для профилактики острых эрозий и язв в 70-е годы XX столетия. Нейтрализация свободной соляной кислоты в желудке достигалась частым (каждые 1-2 часа) введением препарата. Необходим мони­ торинг рН желудка и индивидуальная титрация антацидов для поддержания рН в желудке более 4 [18]. Значительные побочные эффекты (системный алкалоз) и недостаточное подавление кислотопродукции по сравнению с другими антисекреторными препаратами ограничивают использо­ вание антацидов с профилактической целью. При кровотечении из острых эрозий и язв антацидные средства неэффективны. Антагонисты Н2-рецепторов гистамина (циметидин, ранитидин, фамотидин). В многочис­ ленных контролируемых исследованиях доказано преиму­ щество антагонистов Н2-рецепторов гистамина над антацидами и сукральфатом при профилактике массивных кро­ вотечений из острых эрозий и язв [12, 22]. Наиболее эф­ фективным является болюсное и пролонгированное внут­ ривенное введение препаратов. Вместе с тем у больных на фоне приема препаратов нередко отмечаются побочные реакции со стороны ЦНС (дезориентация, делирий, галлю­ цинозы), нарушения ритма сердца, коагулопатии. Кроме того, при применении антагонистов Н2-рецепторов гиста­ мина развивается феномен «усталости рецепторов», а уве­ личение дозы препарата (для сохрайения антисекреторной активности) повышает риск развития побочных эффектов. Наиболее эффективными препаратами для подавления кислотопродукции в настоящее время являются блокаторы протонной помпы — омепразол и эзомепразол (особенно внутривенные формы). С профилактической целью приме­ няют внутривенное болюсное введение 40 мг омепразола 2 раза в сутки не менее 3 суток [2, 3]. Доказано уменьшение частоты кровотечений из острых эрозий и язв при приме­ нении блокаторов протонной помпы (омепразол, эзомеп­ разол) по сравнению с антагонистами Н2-рецепторов гис­ тамина. Побочные эффекты встречаются относительно ред­ ко и проявляются головной болью, тошнотой, рвотой. В настоящее время блокаторы протонной помпы явля­ ются основными препаратами, применяемыми при развив­ шемся кровотечении из острых эрозий и язв верхнего отде­ ла желудочно-кишечного тракта. Применяются болюсное и пролонгированное внугрігвенное введение препаратов [2,3]. Одним из наиболее эффективных блокаторов протон­ ной помпы, применяющихся для остановки и профилакти­ ки кровотечения при стрессиндуцированных язвах являет­ ся эзомепразол. S-изомер омепразола является слабым ос­ нованием и активизируется в кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток слизистой оболочки желуд­ ка, где тормозит активность H -K -АТФазы и блокирует тем самым заключительную стадию секреции соляной кисло­ ты. В проведенных на добровольцах исследованиях пока­ зано, что в контролировании синтеза соляной кислоты внут­ ривенная форма препарата не уступает пероральному приему препарата, кроме того, препарат эффективен как в виде инъекции, так и в инфузионной форме. Особо необходимо отметить, что при внутривенном введении 40 мг эзомепразола обеспечивается более высокая концентрация препара­ та в плазме крови, чем при в/в введении 40 мг омепразола, что обеспечивает его высокую эффективность. Таким образом, можно заключить, что внутривенное вве­ дение не уступает по эффективности контроля уровня соля­ ной кислоты пероральной форме препарата, в/в его введение обеспечивает более быстрый и эффективный контроль рН желудка по сравнению с в/в омепразолом, что обеспечивает высокую эффективность препарата. Сукральфат является гастропротекторным препаратом и с целью профилактики кро­ вотечения вводится по 1 г в желудок каждые 4-6 часов. + + В кислой среде происходит полимеризация препарата, образуется клейкое вещество, которое покрывает язвенную поверхность и защищает пораженные участки слизистой оболочки от влияния агрессивных факторов в течение не­ скольких часов. Учитывая то, что соляная кислота являет­ ся активатором полимеризации сукральфата, нельзя ком­ бинировать последний с антисекреторными препаратами. Из побочных эффектов возможно развитие запора и сухость во рту. Мизопростол является аналогом простагландинов и в настоящее время не рекомендуется для профилактики ост­ рых эрозий и язв в связи со значительными побочными эффектами. Энтеральное питание препятствует транслокации бак­ терий через атрофичную слизистую тонкой кишки, улуч­ шает моторно-эвакуаторную функцию желудочно-кишеч­ ного тракта [2]. Несмотря на то что в настоящее время от­ сутствуют контролируемые исследования, доказывающие эффективность энтерального питания для профилактики и лечения кровотечений из стрессовых эрозий и язв, многие авторы считают энтеральное питание важным компонен­ том профилактики развития острых поражений слизистой желудочно-кишечного тракта. Лечение кровоточащих острых эрозий и язв Лечение кровоточащих острых эрозий и язв верхнего отдела ЖКТ остается трудной клинической проблемой. Развившееся кровотечение (отсутствие профилактики или ее неэффективность) является показанием к выполнению эзофагогастродуоденоскопии. Возможности эзофагогастродуоденоскопии для остановки кровотечения из множествен­ ных распространенных эрозий ограничены. Однако при выявлении одиночных кровоточащих эрозий и язв эндоскопігческий гемостаз достигается в 90 % наблюдений. При неэффективности или невозможности эндоскопического гемостаза некоторые авторы рекомендуют выполнять ан­ гиографию [15]. При стрессовых эрозиях и язвах источни­ ки кровотечения в 95 % наблюдений расположены в про­ ксимальных отделах желудка, которые на 85 % получают кровоснабжение из левой желудочной артерии. Поэтому применяется селективная ангиография с введением сосу­ досуживающих препаратов в левую желудочную артерию или ее эмболизация. Большинство авторов [10, 19] считают, что хирургичес­ кое вмешательство при кровотечении из острых эрозий и язв показано лишь при неэффективности других методов лече­ ния. L.Y. Cheung [10] на основании анализа литературы по­ казал, что в группе больных с кровотечением из острых эро­ зий после субтотальной резекции желудка рецидив его воз­ никает в 53 % наблюдений, летальность составляет 38 %; после ваготомии с антрумэктомией рецидив кровотечения возникает у 29 %, летальность достигает 23 %. После ство­ ловой ваготомии с дренирующей желудок операцией и про­ шиванием кровоточащих эрозий рецидив кровотечения раз­ вивается у 9,5 % больных, летальность составляет 24 %. J.D. Richardson и J.B. Aust [24] для остановки кровотечения у больных из острых язв предложили выполнять перевязку правой и левой желудочных артерий, правой и левой желудочно-салъниковых артерий, так как, по мнению авторов, кро­ воснабжение желудка в значительной мере осуществляется за счет коротких артерий желудка. После операции рецидив кровотечения развился у 9 % больных, летальность соста­ вила 33 %. В связи с большим риском некроза стенки желуд­ ка через 24-48 часов выполняется релапаротомия. Некото­ рые авторы полагают наиболее оправданной операцией у больных с кровоточащими острыми эрозиями и язвами же­ лудка вариант проксимальной желудочной ваготомии — пе­ реднюю серомиотомию тела и фундального отдела желудка в сочетании с задней стволовой ваготомией и прошиванием кровоточащих эрозий и язв [7]. Заключение Острые поражения слизистой верхних отделов желудоч­ но-кишечного тракта являются актуальной проблемой со­ временной гастроэнтерологии. Выявление группы риска и проведение эффективной профилактической антисекретор­ ной терапии — обязательная часть лечения этой тяжелой категории больных. Наибольшим антисекреторным потен­ циалом обладают парентеральные ИПП, в частности эзомепразол в/в, превосходящий по активности даже омепразол — золотой стандарт ИПП. Литература 1. Бокерия Л.А., Ярустовский М.Б., Шипова Е.А. Острые гастродуоденальные кровотечения в сердечно-сосудистой хи­ рургии. — M., 2004. — 186 с. 2. Гельфанд Б.Р., Мартынов A.H., Гурьянов В.А., Шипилова О.С. Профилактика стресс-повреждений верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у больных в критических со­ стояниях//Хирургия. Consilium medicum. —2003. —Пріа. 2. — С. 16-20. 3. Гостищев В.К, Евсеев М.А. Острые гастродуоденаль­ ные язвенные кровотечения: от стратегических концепций к лечебной такп'ашё. — M., 2005. — 352 с. 4. Кубышкин В.А., Шишин К.В. Эрозивно-язвенное пора­ жение верхних отделов желудочно-кишечного тракта в ран­ нем послеоперационном периоде // Хирургия. Consilium medicum. — 2004. —Nq 1. — С. 17-20. 5. Курыгин А.А., Скрябин О.Н. Острые послеоперацион­ ные гастродуоденальные язвы. — СПб., 1996. — 370 с. 6. Луцевич Э.В., Горбунов В.Н., Наумов Б.А., Гуськова И.И. Острые изъязвления слизистой жетудка и двенадцатиперст­ ной кишки (Обзор литературы) // Хирургия. — 1990. —№2. — С. 152-157. 7. Наумов Б.А., Хоробрых Т.В., Белых Е.Н. Острые изъязв­ ления желудка, осложненные кровотечением // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1997. — Т. VII, № 5. — С. 42. 8. Хараберюш В.А., Кондратенко П.Г., Соколов М.В. и др. Комплексное лечение больных с острыми кровоточащими эро­ зиями и язвами желудка и двенадцатиперстной кишки //Вест­ ник хирургии им. Грекова. — 1987. —№8. — С. 27-29. 9. Хохоля В.П., Тарасов А.А., Кононенко И.Н. О факторах риска образования острых эрозий и язв органов пищеварения у ГОСТРІ ЕРОЗІЇ ТА ЯЗВИ ВЕРХНЬОГО ВІДДІЛУ ШЛУНКОВО-КИШКОВОГО ТРАКТУ, УСКЛАДНЕНІ КРОВОТЕЧЕЮ хирургических больных // Клиническая хирургия.— 1987. — № 8. — С. 29-32. 10. Cheung L. Y. Treatment of established stress ulcers // World J.Surg. — 1981. — Vol. 5. —P. 235-240. 11. ConradS.A. Acute upper gastrointestinal bleeding in critically ill patients: Causes and treatment modalities // Crit. Care Med. — 2002. — 30(6). —365-8. 12. Cook D., Guyatt G., Marshall J. et al. A comparison of sucralfate and ranitidine for the prevention of upper gastrointestinal bleeding in patients requiring mechanical ventilation: Canadian Critical Care Trials Group //TV. Engl. J. Med. — 1998. — 338. 791-797. 13. Cook DJ., Fuller HD., Guyatt GH., et al. Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients. Canadian Critical Care Trials Group //N. Engl. J Med. —1994. — 330. — 377-381. 14. Davenport H W. Destruction of the gastric mucosal barrier by detergents and urea // Gastroenterology. — 1968. — Vol. 54. — P. 175-181. 15. Eckstein M.R., Kelemouridis V, Athanasoulis C.A. et al. Gastric bleeding: Therapy with intraarterial vasopressin and transcatheter embolization // Radiology. — 1984. — 152. — 643646. 16. Guldvogl. Stress ulceration: possible pathogenic mechanisms // Scand. J. Gastroenteml. — 1984.—Suppl. 105, Vol. 19. —P. 9-13. 17. Haglund U. Stress ulcers // Scand. J. Gastroenterol. — 7990. —175 (suppl). — 27-33. 18. Hastings PR., Skillman JJ., Bushnell ES. et al. Antacid titration in the prevention of acute gastrointestinal bleeding: A controlled randomized trial in 100 critically ill patients // N. Engl. J. Med. —1978. — 298. —1041-1045. 19. Hubert J.P., Kiernan P.D., Welch J.S. et al. The surgical management of bleeding stress ulcers // Ann. Surg. — 1980. — Vol. 191.—P. 672-679. 20. Lucas C.E., Sugawa C, Riddle J. etal. Natural history and surgical dilemma of «stress» gastric bleeding // Arch. Surg. — 1971. — Vol. 102. —P. 266-273. 21. Nagamachi Y., Nakamura T Role of gastric mucosal pepsin in the pathogenesis of acute stress ulceration // World J. Surg. — 1979. — Vol. 3.—P. 215-221. 22. PriebeHJ., Skillman JJ., Bushnell ES. etal. Antacid versus cimetidine in preventing acute gastrointestinal bleeding: A randomized trial in 75 critically ill patients // N. Engl. J. Med. — 1980.— 302.— 426-430. 23. Pniitt B.A. Jr., Foley FD., Moncrief J.A. Curling's ulcer: A clinical-pathology study of323 cases //Ann. Surg. 1970. — 172. — 523-539. 24. Richardson J.D., AustJ.B. Gastiic devascularization: a useful salvage procedureformassive haemoirhagic gastritis //Ann. Surg. — 1977. — Vol. 185.—P. 649-655. 25. Ritchie W.P., Shearburn E.A. Acute gastric mucosal ulcerogenesis is dependent on the concentration of bile salt// Surg. — 1976. —Vol. 80.—P. 105. 26. Schuster D.P. Wringing blood from a turnip // Crit. Care Med. —1999. —27.— 2846-2847. 27. Schuster D.P., Rowley H., Feinstein S. et al. Prospective evaluation of the risk of upper gastrointestinal bleeding after admission to a medical intensive care unit //Am. J. Med. —1984. — 76. —623-630. П ACUTE EROSIONS AND ULCERS OF UPPER GASTROINTESTINAL TRACT COMPLICATED BY BLEEDING А.Ю. Котаєв Російський державний медичний університет A. Kotayev Russian State Medical University Резюме. В огляді розглядається проблема лікування та профілактики гострих уражень слизової верхніх відділів шлунково-кишкового тракту. Наведено порівняльну характеристику двох препаратів протонної помпи — омепразолу и езомепразолу. Ключові слова: гострі язви, ерозії, шлунково-кишковий тракт. Summary. The review discusses the problem of treatment and prophylaxis of acute injuries of mucilaginous of upper gastrointestinal tract. There was conducted the comparison characteristics of two agents of proton pomp — omeprazole and esomeprazole. Key words, acute ulcers, gastrointestinal tract.