Лекарственные средства, производные ароматических кислот и оксикислот. План 1. Лекарственные средства, производные бензойной кислоты: кислота бензойная, натрия бензоат – получение, методы анализа и применение. 2. Лекарственные средства, производные салициловой кислоты: кислота салициловая, натрия салицилат, кислота ацетилсалициловая, фенилсалицилат, метилсалицилат, салициламид, оксафенамид. Получение, методы анализа, применение. 3. Лекарственные средства, производные полиоксикислот. Дерматол. Получение, методы анализа и применение. Ароматические кислоты – производные ароматических углеводородов, у которых один или несколько атомов водорода в бензольном ядре заменены на карбоксильную группу: O C OH Введение карбоксильной группы в ароматический углеводород понижает токсичность, но одновременно появляется прижигающее действие. Кислота бензойная (Ка=6,27.10-5) немного сильнее по сравнению с уксусной (Ка=1,82.10-5). В медицине применяются ароматические кислоты, их соли, сложные эфиры и амиды. КИСЛОТА БЕНЗОЙНАЯ (ACIDUM BENZOICUM) (ГФУ) Benzoic acid* COOH Бензолкарбоновая кислота Получение. Бензойная кислота впервые открыта в бензойной смоле (Resina Benzоe – росном ладане) в 1608 г. Однако практически ее получают синтетически несколькими способами: 1. Окислением толуола: O C CH3 + 3MnO2 + 3H2SO4 OH + 3MnSO4 + 4H2O бензойная кислота толуол 2. Хлорированием толуола с последующим окислением образующегося бензотрихлорида: Cl CH3 OH C Cl Cl2 3H2O C OH Cl -H2O OH 3. Декарбоксилированием фталевой кислоты: COO COOH Ca + Ca(OH)2 COO COOH фталевая кислота COOH COO CaCO3 + 330º 350º Ca 2 HCl + CaCl2 COOH Описание. Кристаллический порошок белого цвета или бесцветные кристаллы, без запаха или с очень слабым специфическим запахом. Растворимость. Мало растворима в воде, растворима в кипящей воде, легко растворима в 96 % спирте, эфире и жирных маслах. Идентификация. 1. По температуре плавления, которая должна быть от 121 0С до 124 0С (ГФУ). 2. Характерна реакция с раствором железа (III) хлорида на бензоаты. В результате выпадает осадок – основной бензоат железа бледно-желтого цвета (ГФУ): COONa 6 + 2FeCl3 + 10H2O O C O- COOH Fe . Fe(OH)3 . 7H2O + 3 + 6NaCl 3 3. С раствором серебра нитрата образуется белый осадок. Количественное определение. Алкалиметрия в спиртовой среде (индикатор – феноловый красный); (s=1): O O OH ONa + NaOH + H2O Хранение. В хорошо укупоренной таре. Применение. Наружно в качестве противомикробного и фунгицидного средства. При приеме внутрь усиливает секрецию слизистых оболочек дыхательных путей, но как отхаркивающее средство применяют натриевую соль бензойной кислоты. НАТРИЯ БЕНЗОАТ (NATRII BENZOAS) (ГФУ) Sodium benzoate* COONa Натрия бензолкарбоксилат Получение. Растворяют бензойную кислоту в растворе натрия карбоната: COONa COOH 2 + Na2CO3 2 + H2O + CO2 Описание. Кристаллический или гранулированный порошок или хлопья белого цвета. Слегка гигроскопичен. Растворимость. Легко растворим в воде, умеренно растворим в 90 % спирте. Идентификация. 1. Субстанция дает реакции на бензоаты: в) при нагревании субстанции с кислотой серной концентрированной; на внутренних стенках пробирки образуется белый налет (ГФУ): СОONa + H2SO 4 to СОOH + NaHSO4 с) при взаимодействии с кислотой хлористоводородной концентрированной образуется белый осадок, температура плавления которого должна быть от 120оС до 124оС (ГФУ): СОOH + NaCl СОONa + HCl 2. Субстанция дает реакцию на натрий (ГФУ). Количественное определение. 1. Ацидиметрия в неводной среде (ГФУ). Субстанцию растворяют в кислоте уксусной безводной и титруют раствором кислоты хлорной до получения зеленого окрашивания, индикатор – раствор нафтолбензеина; (s=1): + COONaH COONa + CH3COOH HClO4 + CH3COOH CH3COOH2 +. ClO4 COONaH + . CH COO + CH COOH 3 3 2 - COONa + HClO4 + . ClO . CH COO 3 COOH + NaClO4 + 2СH3COOH 4 COOH + NaClO4 2. Ацидиметрия. Титруют кислотой хлористоводородной в присутствии эфира, индикатор смешанный (метиловый оранжевый и метиленовый синий); (s=1): O C O C ONa + HCl OH + NaCl Хранение. В хорошо укупоренной таре. Применение. Внутрь как отхаркивающее при бронхитах и других заболеваниях верхних дыхательных путей в порошках и микстурах. Применяют внутривенно (15% раствор) при абсцессе легкого, гнилостном бронхите. Натрия бензоат применяют также для исследования антитоксической функции печени. Используется для получения кофеин-бензоата натрия. КИСЛОТА САЛИЦИЛОВАЯ (ACIDUM SALICYLICUM) COOH OH о-Оксибензойная кислота Получение. По методу Кольбе усовершенствованным Шмидтом. Реакция идет с неионизированным твердым натрия фенолятом и углерода (IV) оксида при температуре 125oС. Происходит реакция электрофильного замещения в бензольном кольце: .. OH OH ONa + d+C O O d- COONa 125º 6 атм. COOH HCl При более высоких температурах 250о-300о и особенно из калия фенолята получается пара-изомер. При синтезе кислоты салициловой может образовываться небольшое количество оксидифенила: OH После растворения субстанции в растворе натрия карбоната, примесь оксидифенила извлекают эфиром. Описание. Белые или бесцветные игольчатые кристаллы или легкий кристаллический порошок, сладковато-кислый на вкус. Растворимость. Мало растворим в холодной воде (1:500) и в кипящей воде (1:15), легко растворим в спирте (1:3) и эфире (1:2). Идентификация. 1. ИК-спектр поглощения субстанции должен соответствовать ИК-спектру ФСО салициловой кислоты (Ph. Eur.). 2. По температуре плавления, которая должна быть от 158 до 161°С. 3. Идентифицируют салицилат-ион реакцией с раствором железа (ІІІ) хлорида по образованию фиолетового окрашивания: O COOH O + FeCl3 -2HCl OH O Fe Cl 4. При нагревании кислоты салициловой в жестких условиях или в присутствии солей органических кислот (натрия цитрат) происходит ее декарбоксилирование и ощущается запах фенола: O OH C tº OH OH + CO2 фенол 5. При взаимодействии с формальдегидом в присутствии кислоты серной концентрированной появляется красное окрашивание за счет образования красителя дифенилметанового ряда: COOH COOH H2 HO + C H O COOH OH + H2SO4 к. HO OH H H2O H COOH C H COOH COOH HO O H C Количественное определение. 1. Алкалиметрия нейтрализованного по фенолфталеину; (s=1): O в среде спирта, COONa C + H2O OH + NaOH OH OH 2. Броматометрия, обратное титрование, индикатор – раствор крахмала; (s=1): KBrO3 + 5KBr + 3H2SO4 3Br2 + 3K2SO4 + 3H2O COOH Br Br + 3Br2 + 3HBr + CO2 OH OH Br 2KI + Br2 I2 + 2KBr I2 + 2Na2S2O3 2NaI + Na2S4O6 Хранение. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света. Применение. Наружно как антисептическое, отвлекающее, раздражающее и кератолитическое средство. Лекарственные формы: Камфоцин – линимент, применяющийся для втирания при ревматизме, артритах. Гальманин – присыпка при потливости ног. Входит в состав мозольных пластырей. НАТРИЯ САЛИЦИЛАТ (NATRII SALICYLAS) (ГФУ) Sodium salicylate* COONa OH Натрия 2-гидроксибензолкарбоксилат Получение. Взаимодействием салициловой кислоты с натрия гидрокарбонатом или эквивалентным количеством натрия гидроксида: COOH COONa + NaHCO3 OH + CO2 + H2O OH Описание. Кристаллический порошок белого цвета или мелкие бесцветные кристаллы, или блестящие пластинки. Растворимость. Легко растворим в воде, умеренно растворим в 96 % спирте. Идентификация. 1. Инфракрасный спектр поглощения субстанции должен соответствовать ИК-спектру ФСО натрия салицилата (ГФУ). 2. Субстанция дает реакции на салицилаты (ГФУ): а) с раствором железа (III) хлорида образуется фиолетовое окрашивание, не исчезающее при добавлении кислоты уксусной (см. кислота салициловая); в) при взаимодействии с кислотой хлористоводородной концентрированной образуется белый осадок с температурой плавления 156оС – 161оС: СОONa + HCl OH СОOH + NaCl OH 3. Субстанция дает реакции на натрий (ГФУ). Количественное определение. 1. Ацидиметрия в неводной среде (ГФУ) (см. натрия бензоат); (s=1). 2. Ацидиметрия в присутствии эфира (см. натрия бензоат); (s=1). 3. Броматометрия, обратное титрование; (s=1). Хранение. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света, в сухом месте. Применение. Анальгезирующее, противовоспалительное средство. жаропонижающее и КИСЛОТА АЦЕТИЛСАЛІЦИЛОВАЯ (ACIDUM ACETYLSALICYLICUM) (ГФУ) Acetylsalycilic acid* O C OH O C CH3 O 2-(Ацетокси)бензойная кислота Получение. Кислоту ацетилсалициловую можно получить несколькими методами: 1. O O OH + COOH 2. CH3 C O CH3 C + 3CH3COOH + PCl3 OH + CH3COOH O C CH3 O COOH 3 C H2SO4 конц. O COOH 50oC 3 O-C-CH3 OH + H3PO3 + 3HCl отгон O 3. COOH COOH + CH2=C=O OH кетен O-C-CH3 O Описание. Кристаллический порошок белого цвета или бесцветные кристаллы. Растворимость. Мало растворима в воде, легко растворима в 96 % спирте, растворима в эфире. Плавится при температуре около 143°С (мгновенный метод). Идентификация. 1. Инфракрасный спектр поглощения субстанции должен соответствовать ИК-спектру ФСО кислоты ацетилсалициловой (ГФУ). 2. После щелочного гидролиза субстанции и последующей нейтрализации кислотой серной разведенной выпадает белый кристаллический осадок с температурой плавления от 156°С до 161°С (ГФУ): O COOH t ONa + 3NaOH + CH3COONa +2H2O ONa O C CH3 O O O ONa OH + 2H2SO4 + Na2SO4 OH ONa 3. Субстанцию нагревают с кальция гидроксидом, образующиеся пары окрашивают фильтровальную бумагу, пропитанную раствором нитробензальдегида в желтовато-зелёный или голубовато-зелёный цвет, переходящий после подкисления кислотой хлористоводородной разведенной в голубой цвет (ГФУ): COOH 2 + 2(CaOH)2 t 0 COO Ca2+ + (CH3COO)2Ca +2H2O OH O C CH3 O (CH3COO)2Ca t 2 0 CaO + CO2 + H3C C CH3 O NO2 NO2 H3C C CH3 + C O O CH 2COCH 3 C H OH H o H NO2 2 C HCl CH 2COCH 3 N c c C H OH c N O H 4. Осадок, полученный в испытании 2, дает реакцию на салицилаты с раствором железа (III) хлорида; появляется фиолетовое окрашивание, не исчезающее после прибавления кислоты уксусной (ГФУ): O COOH O + Fe Cl3 OH FeCl + 2HCl O Количественное определение. 1. Алкалиметрия, обратное титрование (ГФУ). Метод основан на омылении субстанции раствором натрия гидроксида, избыток которого оттитровывают кислотой хлористоводородной (индикатор – фенолфталеин); (s=1/2). Параллельно проводят контрольный опыт: COOH COONa + CH3COONa + 2 H2O + 3NaOH ONa OCOCH 3 NaOH + HCl NaCl + H2O COONa COONa + HCl + NaCl OH ONa 2. Броматометрия после гидролиза, обратное титрование, индикатор – раствор крахмала; (s=1): KBrO3 + 5КBr + 3H2SO4 → 3Br2 + 3K2SO4 + 3H2O Br OH OH + 3 HBr + CO2 + 3 Br2 COOH Br Br Br2 + 2KI → I2 + 2KBr I2 + 2Na2S2O3 → 2NaI + Na2S4O6 Хранение. В хорошо укупоренной таре. Применение. Противовоспалительное, жаропонижающее, болеутоляющее средство. Применяется для предупреждения образования тромбов, при тромбозе сосудов сетчатки, при нарушении мозгового кровообращения. Для предупреждения осложнений и уменьшения приступов стенокардии при ишемической болезни сердца. Лекарственные формы. Аскофен, новоцефальгин, цитрамон, седальгин, асфен. ФЕНИЛСАЛИЦИЛАТ (PHENYLII SALICYLAS) САЛОЛ (SALOLUM) OH COOC6H5 Фениловый эфир салициловой кислоты Фенилсалицилат был синтезирован и предложен как дезинфицирующее средство желудочно-кишечного тракта М.В. Ненцким в 1886 г. Положенный в основу этого синтеза принцип называется «принципом Ненцкого» или «принцип салола». Он заключается в том, что биологически активные вещества, производные органических кислот, предназначенные для воздействия на кишечник, следует вводить не в чистом виде, а в виде их сложных эфиров. Этим устраняется раздражающее действие кислоты на слизистую оболочку желудка. Салол постепенно омыляется в щелочной среде кишечника с образованием фенола и кислоты салициловой, оказывая антисептическое действие на кишечную флору. Получение. На сплав фенола с салициловой кислотой действуют фосфора (III) хлоридом: ОН COOH 3 + + PCl3 OH COOC6H5 60oC + H3PO3 + 3HCl 3 OH После прибавления всего фосфора (III) хлорида температуру повышают до 100оС, затем охлаждают до 50-55оС. Описание. Белый кристаллический порошок или мелкие бесцветные кристаллы со слабым запахом. Растворимость. Практически не растворим в воде; растворим в спирте и растворах едких щелочей; легко растворим в хлороформе; очень легко - в эфире. Идентификация. 1. С раствором железа (ІІІ) хлорида образует фиолетовое окрашивание: COOC6H5 COOC6H5 + HCl + FeCl3 OH OFeCl2 2. После щелочного гидролиза вещества и подкисления кислотой хлористоводородной ощущается запах фенола и выпадает осадок кислоты салициловой с температурой плавления от 156оС до 161оС. 3. Субстанция после щелочного гидролиза дает реакцию на кислоту салициловую с формальдегидом (см. кислоту салициловую). Количественное определение. 1. Кислотно-основное титрование после щелочного гидролиза. Избыток натрия гидроксида и образовавшиеся феноляты титруют раствором кислоты хлористоводородной, индикатор – бромкрезоловый пурпуровый (s=1): to OH ONa ONa + 2H2O + + 3NaOH COONa COOC6H5 NaOH + HCl NaCl + H2O OH ONa + NaCl + HCl COONa COONa OH ONa + HCl + NaCl Хранение. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света. Применение. Применяют внутрь при заболеваниях кишечника (колитах, энтероколитах), а также циститах, пиелитах, пиелонефритах. В щелочной среде кишечника салол распадается на фенол и салициловую кислоту, которая действует угнетающе на кишечную флору. Лекарственные формы «Бесалол», «Уробесал», «Тансал». САЛИЦИЛАМИД (SALICYLAMIDUM) Salicylamide* O C NH2 OH Амид салициловой кислоты Получение. Из метилсалицилата действием раствора аммиака: O COOCH3 C NH2 25% NH3 + CH3OH OH OH Описание. Белый кристаллический порошок без запаха. При нагревании возгоняется. Растворимость. Очень мало растворим в воде. Растворим в 95% спирте, эфире, мало растворим в хлороформе. Идентификация. 1. Общая реакция на фенольный гидроксил с раствором железа (III) хлорида (красно-фиолетовое окрашивание). 2. Образование дибромпроизводного с бромной водой: O Br C NH2 CONH2 + 2HBr + 2Br2 OH OH Br белый 3. Амидную группу определяют по выделению аммиака после щелочного гидролиза: O C NH2 OH O 30% NaOH кипящ. C ONa + NH3 OH Количественное определение. Модифицированый метод определения азота в органических соединениях. Субстанцию гидролизуют 30% раствором натрия гидроксида. Выделившийся аммиак отгоняют в приемник с раствором кислоты хлористоводородной и избыток кислоты хлористоводородной оттитровывают раствором натрия гидроксида (см. аминокислоты алифатического ряда) Хранение. В хорошо укупоренной таре, в защищенном от света месте. Применение. Болеутоляющее, жаропонижающее средство. Для уменьшения побочных явлений препарат принимают после еды и запивая большим количеством воды. Входит в состав свечей «Цефекон». ОКСАФЕНАМИД (ОXAPHENAMIDUM) Osalmid* O H C N OH OH n-Оксифенилсалициламид Получение. O NH2 O H C OC6H5 OH C N OH + OH фенилсалицилат + OH OH п-аминофенол Описание. Белый или белый с лиловато-серым оттенком порошок без запаха. Растворимость. Практически не растворим в воде, легко растворим в 95% спирте и растворах щелочей, трудно растворим в эфире. Идентификация. 1. После кислотного гидролиза реакционную смесь подщелачивают и добавляют резорцин: O H NH2 O C N OH C OH HCl OH OH салициловая кислота OH п-аминофенол NH NH2 ONa ONa резорцинат Na ONa ONa + ONa + ONa N OH OH HCl NaOH O индофенол (красновато-фиолетового цвета) 2. С раствором железа (III) хлорида образуется красно-фиолетовое окрашивание. Количественное определение. Методом определения азота в органических соединениях после минерализации кислотой серной в присутствии калия сульфата, меди (II) сульфата и селена. Полученный аммония гидросульфат кипятят с 30% раствором натрия гидроксида и образовавшийся аммиак определяют как в салициламиде: CONH OH конц.H2SO 4 OH NH4HSO4 + CO2 + H2O K2SO 4,CuSO 4,Se to NH4HSO4 + NaOH NH3 + NaHSO4 + H2O Хранение. В хорошо укупоренной таре, в защищенном от света месте. Применение. Усиливает образование и выделение желчи, оказывает спазмолитическое действие и снимает или уменьшает спазм желчевыводящих путей. Применяют в качестве желчегонного средства. Из полиоксикарбоновых кислот применяется производное галловой кислоты – основной галлат висмута. ДЕРМАТОЛ (DERMATOLUM, BISMUTHUM SUBGALLICUM) _ HO HO COO Bi(OH)2 HO Висмута галлат основной Получение. Растворяют висмута (III) нитрат в кислоте уксусной и разбавляют водой. Раствор нагревают до 30–40оС и добавляют раствор кислоты галловой, нагретой до 60–70оС. HO HO OH Bi(NO3)3 + HO COOH + 2H2O HO + 3HNO3 COOBi OH HO HO Описание. Аморфный порошок желтого цвета, без запаха и вкуса. Растворимость. Практически не растворим в воде, 95% спирте и эфире; растворим при нагревании в минеральных кислотах с разложением; легко растворим в растворе натрия гидроксида, образуя желтый раствор, быстро краснеющий на воздухе. Идентификация. 1. С раствором натрия сульфида появляется коричнево-черный осадок: HO NaO OH 2 HO COOBi OH HO + 4Na2S 2 NaO COONa + Bi2S3 + 4H2O + H2S NaO 2. Полученную в реакции 1 смесь фильтруют и к фильтрату прибавляют раствор железа (III) хлорида; образуется черно-синее окрашивание (галловая кислота). Количественное определение. Комплексонометрия. После окисления в колбе Кьельдаля азотной и хлорной кислотой, титруют натрия эдетатом, индикатор пирокатехиновый фиолетовый (или ксиленовый оранжевый) до перехода синей (или красной) окраски в желтую. Расчет ведут на Ві2О3 (s=1/2). Хранение. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света. Применение. Наружно как антисептическое, вяжущее и подсушивающее средство при воспалительных заболеваниях кожи и слизистых оболочек (язвы, экземы, дерматиты) в присыпках, мазях, свечах. Литература. 1. Державна фармакопея України. – 1-е вид. – Х.: РІРЕГ, 2001. – 556 с. 2. Державна фармакопея України. – 1-е вид., Доповнення 1. – Х.: РІРЕГ, 2004. – 494 с. 3. Государственная фармакопея СССР. XI издание. Выпуск I. – М.: Медицина, 1987.– 334 с. 2. Государственная фармакопея СССР. XI издание. Выпуск II. – М.: Медицина, 1989. – 398 с. 3. Государственная фармакопея СССР. X издание. – М.: Медицина, 1968. – 1079 с. 4. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. – В 2 ч. Ч.1. Общая фармацевтическая химия: Учеб. для фармац. ин-тов и фак. мед. ин-тов. – М.: Высш. шк., 1993. – 432 с. 5. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. – В 2 ч. Ч.1. Специальная фармацевтическая химия: Учеб. для фармац. ин-тов и фак. мед. ин-тов. – Пятигорск, 1996. – 608 с. 6. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия.– М.: Медицина, 1986. – 768 с. 7. Мелентьева Г.А. Фармацевтическая химия.– В 2-х Т.– М.: Медицина, 1976.– Т. I.– 780 с., Т. II.– 827 с. 8. Туркевич М Фармацевтична хімія.– Київ: Вища школа, 1973.– 495 с. 9. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии. /Под ред. А.П. Арзамасцева. – М.: Медицина, 1987. – 303 с. 10. Анализ фармацевтических препаратов и лекарственных форм. /Н.П. Максютина, Ф.Е. Каган и др. – Киев: Здоровя, 1976. – 248 с. Л.А. Кириченко и др.– Киев: Здоровя, 1984.– 224 с. 11. Методы анализа лекарств./ Н.П. Максютина, Ф.Е. Каган, Л.А. Кириченко и др. – Киев: Здоровя, 1984. – 224 с. 12. Кулешова М.И., Гусева Л.Н.. Сивицкая О.К. Анализ лекарственных форм, изготовляемых в аптеках. – М.: Медицина, 1989. – 288 с. 13. Справочник провизора-аналитика. /Под ред. Д.С. Волоха и Н.П. Максютиной. – Киев: Здоровя, 1989.– 200 с. 14. Лабораторные работы по фармацевтической химии. /Под ред. В.Г. Беликова. – М.: Высшая школа, 1989.– 375 с. 15. Полюдек-Фабини Р., Бейрих Т. Органический анализ: Пер. с нем.– Л.: Химия, 1981.– 624 с. 16. Брутко Л.И., Гриценко С.В. Руководство по количественному анализу лекарственных препаратов. – М.: Медицина, 1978.–256 с. 17. Кирхнер Ю. Тонкослойная хроматография: В 2-х т.;Пер. с англ.— М.: Мир, 1981; Т.1.–616 с.; Т.2.–523 с. 18. Мазор Л. Методы органического анализа: Пер. с англ. — М.: Мир, 1986.–584 с. 19. Методы идентификации фармацевтических препаратов. /Н.П. Максютина, Ф.Е.Каган и др. – Киев: Здоров’я, 1978. –240 с. 20. Машковский М.Д. Лекарственные средства : пособие для врачей. — Харьков: Торсинг, 1997. – 2 т. – 13-е изд. Т.I – 560 с., Т.II – 592 с. 21. Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты. – М.: Медицина, 1971. –328 с. 22. Погодина Л.И. Анализ многокомпонентных лекарственных форм. – Минск: Вышейш. шк., 1985. – 240 с. 23. Технология и стандартизация лекарств. Сб. научных трудов ГНЦЛС /Под ред. В.П. Георгиевского и Ф.А. Конева. – Харьков: ООО «Рирег», 1996. – 777 с. 24. British Pharmacopoeia, 1999. – CD-ROM, v. 3.0. 25. European Pharmacopoeia. Third Edition. Supplement, 1998. Council of Europe Strasbourg. 26. Надлежащая производственная практика лекарственных средств /Под ред. Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского, Е.П. Безуглой. – К.: «Морион», 1999. – 896 с.