Кардиоваскулярная профилактика при коморбидной патологии

Кардиоваскулярная
профилактика при коморбидной
патологии
Профессор Марцевич Сергей Юрьевич
Государственный научно-исследовательский центр профилактической
медицины
Секция рациональной фармакотерапии ВНОК
Кафедра доказательной медицины 1-го МГМУ им. И.М.Сеченова
15 февраля 2011 г.
Частота основной (сочетанной или конкурирующей) в
современной клинике - коморбидность
(число аутопсий-3239, 2005-2008 гг)
Количество
заболеваний
2
3
4
5
6
7
8
Мужчины
(n=544)
95
181
157
85
19
6
1
Женщины
(n=517)
91
189
129
71
24
11
2
1. Частота встречаемости сочетанной или
конкурирующей патологии составляет
33%.
2. Наиболее часто сочетание 3-4 нозологий
Верткин А.Л. и соавт., Терапевт, №3, с.29-35,2009
Коморбидность у умерших больных с инфарктом миокарда
Мужчины (n=162)
Женщины (n=220)
ХОБЛ
16%
Миома матки
32%
12%
ЖКБ
Рак
Узловой зоб
1%
11%
24%
5%
ЯБЖ
Только инфаркт
Верткин А.Л., Скотников А.С., 2009
• Один больной – несколько болезней
• Одна болезнь – несколько лекарств
• Один больной – несколько болезней
• Одна болезнь – несколько
лекарств
Одна и та же болезнь требует
комплексного лечения
• Полипрагмазия – назначение множества
лекарств
– Оправдана ли она при сердечно-сосудистых
заболеваниях?
Современные клинические
рекомендации всегда призывают к
комплексному подходу в терапии
• С одной стороны, они вовсе не требуют
слепо исполнять все то, что в них
написано…
• С другой стороны, зная класс
доказательств (A, B, C) и уровень
рекомендаций (I, II, III), практическому
врачу всегда легко выбрать самое
необходимое….
Снижение общего сердечно-сосудистого
риска – цель лечения больного с АГ
•
Главной целью лечения больного артериальной гипертоний является
максимальное снижение долговременного общего риска сердечнососудистой смертности и заболеваемости. Это требует лечения всех
обратимых факторов риска, включая курение, дислипидемию и диабет, а
также адекватного лечения асоциированных клинических состояний, как и
снижения АД как такового.
•
При возможности АД надо снижать ниже 140/90 мм рт.ст. у всех больных с АГ,
нуждающихся в медикаментозном лечении, и до более низких уровней, если
это не связано с побочными эффектами. У больных с диабетом
антигипертензивное лечение должно быть более интенсивным, целью
является АД менее 130/80 мм рт.ст. Эта же цель должны достигаться у всех
больных с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями, если это
возможно.
ESC guidelines on cardiovascular disease prevention, 2007
Как выбрать группу антигипертензивных
препаратов ?
• Современные Европейские (2007 г.) и Российские
рекомендации по лечению АГ исходят из того, что все
современные группы антигипертензивных препаратов в
целом одинаково предотвращают вероятность
осложнений , а выбор рекомендуют делать исходя из
дополнительных показаний и противопоказаний к
назначению конкретной группы препаратов.
В первую очередь делается акцент на
коморбидность !
Цели медикаментозной терапии
больного ИБС
• 1. Улучшить прогноз (снизить риск
осложнений – внезапной смерти,
инфаркта миокарда, сердечной
недостаточности и т.п.), т.е. продлить
жизнь больного.
• 2. Устранить симптомы заболевания
(приступы стенокардии).
ESC Guidelines, 2006
Медикаментозная терапия, направленная на улучшение
прогноза жизни больных ИБС со стенокардией
(рекомендации ESC, 2006)
Класс I
• 1. Аспирин 75 мг в день (при отсутствии
противопоказаний).
• 2. Статины.
• 3. Ингибиторы АПФ (больным с сопутствующей АГ,
сердечной недостаточностью, нарушенной функцией
левого желудочка, перенесшим инфаркт миокарда,
сахарным диабетом).
• 4. Бета-адреноблокаторы (больным, перенесшим
инфаркт миокарда, больным с сердечной
недостаточностью).
Медикаментозная терапия, направленная на
устранение симптомов (ишемии миокарда) рекомендации ESC, 2006
Класс I
•
1. Коротко действующие нитраты для быстрого снятия симптомов и
ситуационной профилактики.
•
•
2. Бета-1 блокатор. Титровать до максимальной дозы.
•
3. При непереносимости бета-блокатора или его слабой
эффективности – монотерапия антагонистом кальция,
длительнодействующим нитратом или никорандилом.
4. При недостаточной эффективности бета-блокатора – добавить
дигидропиридиновый антагонист кальция.
Класс IIa
•
При непереносимости бета-блокаторов – ингибиторы синусового
узла.
Класс IIb
•
Можно добавлять к терапии метаболические препараты, когда это
возможно, или в качестве монотерапии, когда обычные препараты
плохо переносятся.
Eur.Heart J., 2006;27:1341-1381.
Таким образом, больной даже стабильно
протекающей ИБС получает в современных
условиях большой набор лекарственных
препаратов
• Есть все основания считать, что этот набор
не только необходим, но и безопасен,
• Если только врач соблюдает основные
принципы назначения лекарств….
Сопутствующая терапия в
исследовании IONA
Как врач должен назначать лекарства ?
- строго в соответствии с показаниями
и противопоказаниями
• Показания
– Определяются той доказательной базой (в первую
очередь рандомизированными клиническими
исследованиями), которые существуют для данного
конкретного препарата.
• Противопоказания
– Определяются механизмом действия препарата, а
также накопленным отрицательным опытом его
использования (побочные и нежелательные
действия).
К сожалению, об этом часто
забывают (или не знают)
• Результат – “out of label use”
Какие показания к назначению препарата ?
Откуда такие
показания к приему
препарата?
Откуда такой режим
его приема ?
Медикаментозная терапия, направленная на устранение
симптомов (ишемии миокарда) - рекомендации ESC, 2006
Класс I
•
1. Коротко действующие нитраты для быстрого снятия симптомов и
ситуационной профилактики.
•
•
2. Бета-1 блокатор. Титровать до максимальной дозы.
•
4. При недостаточной эффективности бета-блокатора – добавить
дигидропиридиновый антагонист кальция.
3. При непереносимости бета-блокатора или его слабой эффективности –
монотерапия антагонистом кальция, длительнодействующим нитратом или
никорандилом.
Класс IIa
•
При непереносимости бета-блокаторов – ингибиторы синусового узла.
Класс IIb
•
Можно добавлять к терапии метаболические препараты, когда это возможно,
или в качестве монотерапии, когда обычные препараты плохо переносятся.
Eur.Heart J., 2006;27:1341-1381.
Цитопротекция – одно из
направлений терапии больных ИБС
• Первый препарат – глио-6 – появился в 70е гг. ХХ века.
• С ним связывали большие надежды…
• Какова доказательная база этого вида
терапии на сегодняшний день ?
Возможные пути цитопротекции

Торможение окисления свободных жирных
кислот (ранолазин, триметазидин, мельдоний)

Усиление поступления глюкозы в миокард
(раствор «глюкоза-калий-инсулин»)

Стимуляция окисления глюкозы (L-карнитин)

Восполнение запасов макроэргов
(фосфокреатин)

Улучшение трансмитохондриального
транспорта NAD/NADH (аминокислоты)

Открытие К+- АТФ-каналов (никорандил)
Доступные на настоящее время
препараты - цитопротекторы
1. Триметазидин (Предуктал и дженерики)зарегистрирован в России и ряде стран
Европы.
2. Ранолазин (Ранекса) – зарегистрирован в
США, а недавно – и в России.
3. Мельдоний (Милдронат)
зарегистрирован в России и в ряде стран
Ближнего Зарубежья).
Способны ли эти препараты
повлиять на исходы ИБС ?
Способны ли цитопротекторы повлиять
на исходы ИБС ? Триметазидин.
Данные исследования EMIP-FR
(European Myocardial Infarction Project – Free Radicals)
• 19 725 больных с острым инфарктом миокарда. В
дополнение к обычной терапии вводили внутривенно
либо триметазидин либо плацебо.
• Не было отмечено влияния триметазидина на частоту
осложнений и смертность в течение 35 дней.
• Лишь у больных, которым не проводился
тромболизис, была выявлена тенденция к снижению
смертности.
Способны ли цитопротекторы повлиять на
исходы ИБС ? Ранолазин.
Исследование MERLIN-TIMI 36: влияние
ранолазина на первичную конечную точку
Может быть, помогут мета-анализы ?
ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДОВАНИЙ, ВКЛЮЧЕННЫХ В МЕТААНАЛИЗ
Предуктал снижает смертность больных (на 56% !!!). При вторичном
анализе нерандомизированного исследования можно получить и не
такое…
Влияние цитопротекторов на
переносимость физической нагрузки
Результаты: исследования с Триметазидином
TRIMPOL II,
TRIM,
TACT,
Szwed et al., 2001
Sellier et al., 2003
Chazov et al., 2005
347
223
177
3
6
3
Общее время
нагрузки (S)
Pbo: s432 ±111 / e458±134 Δ26
TMZ: s420 ±108 / e485 ±122* Δ65
Время нагрузки возрастает на:
39±9 *p<0.05 (среднее)
Время нагрузки возрастает на:
44.0±3.1 (медиана)
Pbo: s435.3 ±14.8 / e458.9±16.2
Δ23.6
TMZ: s417.7 ±14.2 / e506.8 ±17.7*
Δ89.1
Время нагрузки возрастает на:
65.5±2.1 *p<0.05 (среднее)
Время до начала
ST депрессии
(1 мм)
Pbo: s357 ±116 / e381±148 Δ24
TMZ: s341 ±114 / e427 ±134* Δ86
Время до STD увеличивается на:
62 ±12
*p<0.01
(среднее)
Время до STD увеличивается
на:
41.4 ±28.3
(медиана)
Pbo: s411.8 ±15.2 / e428.5±17.3
Δ16.7
TMZ: s389.0 ±15.3 / e479.6 ±18.6*
Δ90.6
Время до STD увеличивается на:
73.9 ±1.4
*p<0.05
(среднее)
Количество
человек
Продолжительнос
ть исследования
(в месяцах)
TMZ – группа Триметазидин
Pbo – группа плацебо
s – начало исследования
e – окончание исследования
Мета-анализ влияния триметазидина на частоту
приступов стенокардии у больных ИБС
Мета-анализ влияния триметазидина на переносимость
физической нагрузки у больных ИБС
Результаты: Исследования с Ранолазином (США )
MARISA,
Chaitman et al., 2004
CARISA,
Chaitman et al., 2004
SEER,
Rich et al., 2007
Количество человек
191
823
1077
Продолжительность
исследования
(в месяцах)
1
3
1.5
Общее время нагрузки
(S)
Время нагрузки возрастает на:
39.7±7.1
*p<0.005
(среднее)
Время до начала ST
депрессии
(1 мм)
Время до STD возрастает на: 50.0
±8.2
* p<0.001
(среднее)
Pbo: s418.3 ±6.3 / e510±8.3 Δ91.7
RAN: s415 ±6.2 / e531.8 ±8.1*Δ116.8
Время нагрузки возрастает на:
24.6±10.1
(среднее)
RAN – группа Ранолазин
s – начало исследования
Pbo – группа плацебо
e – окончание исследования
-
Время нагрузки возрастает на:
22.4±8.6
*p<0.03
(среднее)
-
Сравнительные рандомизированные
исследования, проведенные с препаратом
мельдоний (милдронат) в России
Авторы
Заболевание, количество
больных, метод
Где опубликовано
Кутишенко Н.П. и др.
ИБС, стабильная стенокардия
напряжения.
60 больных.
Рандомизированный,
двойной слепой, контроль
плацебо.
Рациональная
фармакотерапия в
кардиологии, 2005, №2, с.
37-42.
Шабалин А.В. и др.
ИБС, сердечная
недостаточность 2-3 класса.
117 больных.
Рандомизированный,
открытый, простой контроль.
Рациональная
фармакотерапия в
кардиологии, 2006, №3, с.
32-36.
Сергиенко И.В. и др.
ИБС, перенесенный инфаркт
миокарда, сердечная
недостаточность 1-3 класса.
60 больных.
Рандомизированный,
открытый, простой контроль.
Рациональная
фармакотерапия в
кардиологии, 2007, №4, с.
25-31.
ИССЛЕДОВАНИЕ МILSS I
Эффективность и безопасность МИЛДРОНАТА®
при лечении пациентов со Стабильной Стенокардией
Проспективное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо
контролируемое исследование II фазы, с 5 паралельными
группами
Всего в исследование:
♥ в соответствии с протоколом не меньше 465 пациентов
♥ скринированы – 564 пациента
♥ исследование завершили – 512 пациентов с хронической КБС
(II–III функциональных классов стенокардии по
классификации CCS)
Дизайн
Период наблюдения за пациентом составляет 17 недель:
– 4 недель - вводный период исследования (включая
рандомизацию)
– 12 недель - рандомизированная терапия
– 1 неделя - после прекращения рандомизированной терапии
Скрининг
4 недели
Р
а
н
д Милдронат, 50-1500 мг, 2 раза в день + базисная терапия Базисная
терапия
о
м
и
Базисная
з
Плацебо 2 раза в день + базисная терапия БПА
терапия
а
ц
и
12 недели
1 неделя
я
17 недель
Методы изучения эффективности
♥ Определение класса стенокардии (Canadian Cardiovascular Society
angina classification)
♥ Электрокардиография;
♥ Велоэргометрия;
♥ Определение кардиоваскулярных и цереброваскулярных
происшествий;
♥ Определение симптомов стенокардии согласно Seattle angina
questionnaire (SAQ) в течение периода лецения;
Изменения продолжительности нагрузки
после 12 недель (Δсек)
Изменения продолжительности нагрузки после
12 недель (сек)
.
МИЛСС II
Дизайн исследования
• Период наблюдения за пациентом
составляет 13 месяцев:
– 4 недели вводного периода исследования - скрининг
Р
– 12 месяцев
рандомизированного лечения
а
Скрининг
1 месяц
н
д
о
м
и
з
а
ц
и
я
Милдронат, 500 мг, 2 раза в день + базисная терапия КБС
Плацебо 2 раза в день + базисная терапия КБС
12 месяцев
13 месяцев
МИЛСС II
Дизайн исследования
•
Милдронат (1000 мг/сутки) или плацебо
добавляют к базисной терапии КБС:
– бета-адреноблокатор (предпочтительно атенолол –
дозу препарата подбирают индивидуально, в
соответствии с клинической эффективностью и
частотой сердечных сокращений);
– ацетилсалициловая кислота (АСК) в дозе 100–325
мг/сут. или клопидрогрел в дозе 75 мг/сут. у
пациентов, которые не переносят АСК;
– статин;
– ингибитор АПФ или антагонист рецепторов
ангиотензина в эквивалентных дозах по показаниям
(следует применять у пациентов после инфаркта
миокарда
–
Дополнительно к двойной слепой терапии пациенты при необходимости могут принимать нитраты короткого действия.
МИЛСС II
Методы исследования
•
Определение Симптомов стенокардии согласно Seattle angina
questionnaire (SAQ) в течение периода лечения;
•
Определение класса стенокардии (Canadian Cardiovascular
Society angina classification)
•
Электрокардиография;
•
Велоэргометрия;
•
Определение кардиоваскулярных и цереброваскулярных
происшествий;
•
Сравнение общего состояния пациентов до и после периода
лечения по CGI-C (Clinician’s Global Impression of change)
шкале
МИЛСС II
Первичный критерий эффективности:
Продолжительность нагрузки
+10%
+13%
Доказательная база эффективности
метаболических препаратов в кардиологии
триметазидин
ранолазин
ИБС
Мета-анализ
23 РКИ
(1378 чел)
CARISA (823 чел)
MARISA (191 чел)
ERICA (565 чел)
ОКС
EMIP-FR
(19725 чел)
н.д.
MERLIN-TIMI-36
(6560 чел)
н.д.
ХСН
Мета-анализ
17 РКИ (955 чел)
общ.смертности
(!??)
милдронат
MILSS-I (564 чел)
MILSS-II (278 чел)
Шабалин А.В. и др.
(117 чел.) РКИ
Сергиенко ИВ.и др.
(60 чел)
Стаценко М.Е.и др.
(100 чел) РКИ
Заключение
• Первоочередной задачей практического врача при
лечении больного ИБС является назначение
комплекса лекарств и методов, доказавших
влияние на показатели смертности
(антиагреганты, статины, ингибиторы АПФ, бетаблокаторы) и вероятность осложнений.
• Поиск новых препаратов (и подходов) оправдан,
но нужны реальные доказательства.
• Цитопротективная терапия играет определенную
роль и может назначаться в дополнение к
стандартной терапии.