1 роль нарушения кровоснабжения стенки мочевого пузыря в

1
РОЛЬ НАРУШЕНИЯ КРОВОСНАБЖЕНИЯ СТЕНКИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ В
ДИСФУНКЦИИ ГИПЕРТРОФИРОВАННОГО ДЕТРУЗОРА ПРИ ИНФРАВЕЗИКАЛЬНОЙ
ОБСТРУКЦИИ, ВЫЗВАННОЙ ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИЕЙ
ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
(обзор литературы)
А.Ю.Баблумян
(НИЗ МЗ РА, РМЦ «Армения»,
ФГУ НИИ урологии России)
Основной симптоматикой, ухудшающей качество жизни больных доброкачественной
гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), является расстройство акта мочеиспускания,
проявляющееся как симптомами обструкции мочевых путей, так и ирритативными
симптомами. Эти нарушения обусловлены не только сдавлением уретры увеличенной
простатой и формированием механического препятствия току мочи (инфравезикальной
обструкцией – ИВО), но и патологическими изменениями, происходящими в мочевом пузыре.
Их последствиями могут быть как формирование состояния гиперактивности детрузора, так и
снижение его возбудимости и способности к сокращению.
Хотя пусковым механизмом к формированию дисфункции мочевого пузыря является
ИВО, многие авторы не находили прямой корреляции между выраженностью ИВО и
интенсивностью признаков нарушения мочеиспускания. Так, по данным D.Porru et al. (2002),
J.Nordling et al. (1994) у 18-30% больных, оперированных по поводу нарушения
мочеиспускания, обусловленного ДГПЖ, при комплексном уродинамическом обследовании
не находили выраженной ИВО, а у многих больных симптомы гиперактивности детрузора
превышали симптомы ИВО [9,12,31]. Эффективность оперативного лечения этих больных,
доля которых составляет 16-30%, оказалась существенно ниже в связи с сохранением
выраженной
ирритативной
симптоматики
после
удаления
увеличенной
простаты
[1,3,4,5,25,28,31,]. Таким образом, патогенез развития дисфункции мочевого пузыря может
быть многофакторным.
Одним из наиболее существенных факторов являются последствия развития
компенсаторной гипертрофии детрузора в ответ на повышенную нагрузку. Механизм,
запускающий рост массы органа, осуществляющего повышенную нагрузку (в данном случае
мочевого пузыря), запускается на генетическом уровне через активацию ДНК и РНК,
стимуляцией синтеза белка [2], опосредуемую циклическими нуклеотидами (цАМФ и цГМФ)
[19,20], и с участием определенных факторов роста, в частности трансформирующего
фактора роста β1 и основного фактора роста фибробластов [11].
2
Масса мочевого пузыря нарастает неравномерно. Наиболее интенсивно она
увеличивается в ранние сроки после увеличения нагрузки на пузырь, в дальнейшем ее
прирост незначительный [22,32]. При этом возможности гипертрофии со временем
исчерпываются и при длительном существовании ИВО, и тем более при ее нарастании, ее
положительные свойства (увеличение функционально активной мышечной массы) могут не
только ослабевать, но и трансформироваться в факторы, индуцирующие развитие
функциональных расстройств [2].
В соответствии с фазностью нарастания массы мочевого пузыря меняются его
функциональные и морфологические характеристики. Если в острую фазу развития
гиперфункции преобладали явления отека и воспаления, то при увеличении срока обструкции
наряду с гипертрофией и гиперплазией миоцитов развивается постепенное склерозирование
подслизистого слоя и интерстиция и трансформация гипертрофированных лейомиоцитов в
функционально неполноценные атрофичные формы [24]. Процесс гипертрофии детрузора
сопровождается его склерозированием. В эксперименте на крысах с инфравезикальной
обструкцией [35] установили, что наряду с 8-кратным увеличением массы мочевого пузыря
через 6 недель обструкции общее содержание коллагена в детрузоре возрастает в 3 раза.
Ликвидация обструкции через 2, 4 и 6 недель ведет к уменьшению массы мочевого пузыря
соответственно до 70%, 34% и 30% от массы в конце периода обструкции, а содержание
коллагена уменьшается менее значительно – до 97%, 69%, и 67% соответственно, что
является свидетельством, лишь частичного восстановления нарушенной структуры органа.
По данным экспериментальных исследований, если в раннюю фазу гипертрофии
мочевого пузыря показатели уродинамики (сила сокращений, Qmax, эластичность стенки) не
ухудшаются или даже превышают исходные значения, то в дальнейшем все параметры
прогрессивно снижаются, свидетельствуя о функциональной декомпенсации органа [21,36].
В работе E.Inui et al. (1999) показано, что в группе больных с аденомой простаты и
массой мочевого пузыря менее 60г (определяли по данным трансабдоминального УЗИ) доля
соединительной ткани в биоптате стенки мочевого пузыря составляла 12,9-30,4%, что
достоверно не отличалось от значений этого параметра в аутопсийных биоптатах,
полученных от умерших людей без признаков патологии мочевой системы. В группе больных
с аденомой при повышенной массе мочевого пузыря вследствие его гипертрофии (более 60г)
доля соединительной ткани возрастала до 33,4-53,3%. Клинически склерозирование стенки
мочевого пузыря проявляется в снижении ее эластичности, что выявляется при проведении
цистометрии [4].
Таким образом, при длительно существующей ИВО развивающаяся гипертрофия
детрузора может изменить свое биологическое значение, утрачивая компенсаторное, то есть
3
компенсирующее
недостаток
функции,
и
стать
источником
факторов
развития
функциональных нарушений.
Одним
из
таких
факторов
может
стать
ухудшение
кровоснабжения
гипертрофированной мышечной оболочки при длительно существующей ИВО, что приведет
к тканевой гипоксии (или ишемии) и, как итог, к ее атрофии и склерозированию.
Как известно, формирование новых сосудов микроциркуляторного русла при
формировании компенсаторной гипертрофии отстает от прироста мышечной массы, приводя
к относительной недостаточности кровоснабжения органа, что хорошо проиллюстрировано
на примере гипертрофии миокарда [2]. Есть мнение, что тканевая гипоксия в начальный
период в определенной степени может являться стимулятором регенерационных процессов,
индуцируя синтез факторов 1α (HIF-1α) и 2α (HIF-2α), которые инициируют экспрессию
генов, характерных для незрелых соматических клеток с высоким регенераторным
потенциалом [27]. Однако, при длительно существующей ИВО нарушение кровоснабжения
гипертрофированного мочевого пузыря и вызываемая этим тканевая гипоксия детрузора
играют патологическую роль.
В литературе имеется ряд публикаций, подтверждающих это положение. A.Schroder
et al. (2001) и A.Shabsigh et al. (2000) при исследовании кровотока в стенке мочевого пузыря
методом флуоресцирующих микросфер в разные сроки после формирования ИВО выявили
возрастание кровотока уже через 1 час после частичной обструкции уретры, а максимальный
подъем – через 4-6 часов, что, по-видимому, было связано с рефлекторной вазодилатацией,
вызванной увеличением энергопотребности миоцитов вследствие возросшей функциональной
нагрузки. В первые сутки
увеличение кровотока сохранялось как в мышечной, так и в
слизистой оболочках мочевого пузыря. Через 1 неделю кровоток на фоне формирующейся
гипертрофии мочевого пузыря снизился до исходных значений, а через 4 недели кровоток в
мышечном слое достоверно уменьшился ниже нормы, тогда как в слизистой оболочке он
сохранялся в нормальных пределах. Снижение кровотока в детрузоре коррелировало с
потерей контрактильной активности детрузора.
P.Chichester et al. (2000) также нашли, что через 1 неделю после формирования ИВО
путем дозированного сужения уретры кровоток в мышечной оболочке мочевого пузыря
кроликов был в пределах нормы, но затем снижался. При этом они выявили процесс
новообразования микрососудов сначала в серозной оболочке (через 1 неделю), а через 2
недели – и в мышечной оболочке. Авторы считают ангиогенез компенсаторным механизмом,
направленным
на
сохранение
адекватности
нарушенной при далеко зашедшей гипертрофии.
кровоснабжения
миоцитов
детрузора,
4
В исследовании R.T.Kershen et al. (2002), проведенном на 17 пациентах, у которых с
помощью лазерной допплеровской флоуметрии регистрировали кровоток в стенке мочевого
пузыря при разной степени его наполнения, установили, что при максимальном заполнении
мочевого пузыря, при котором внутрипузырное давление повышалось с 25,2 до
43,5см.водн.ст., кровоток в стенке мочевого пузыря снижался на 36%. Параллельно с этим
отмечали снижение эластичности стенки. Опорожнение мочевого пузыря вызывало состояние
реактивной гиперемии (кровоток возрастал в 1,6 раза) при нормализации показателя
эластичности. На наш взгляд, эти данные свидетельствуют о том, что существенную роль в
развитии
дисфункции
детрузора
у
больных
ДГПЖ
может
играть
повышение
внутрипузырного давления вследствие хронической задержки мочи, приводящее к
ухудшению внутриорганного кровотока.
Подтверждение развития тканевой гипоксии детрузора при ИВО получены
M.A.Ghafar et al. (2002) в опытах на крысах. После 2-недельной парциальной ИВО они
обнаружили включение «гипоксического зонда 1» в клетки отдельных участков стенки
мочевого пузыря, чего не наблюдалось при исследовании мочевого пузыря интактных крыс.
Распределение этих участков было вариабельно и менялось при разных сроках ИВО. Кроме
того, в гипертрофированном детрузоре начинал экспрессироваться фактор-1, индуцируемый
гипоксией, чего не наблюдалось в норме, а также усиливалась экспрессия фактора роста
эндотелия сосудов, ангиопоэтина-1 и эндостатина, участвующих в ангиогенезе. Эти данные
свидетельствуют о хронической гипоксии детрузора при ИВО и компенсаторном усилении
ангиогенеза.
Моделирование нарушенного кровоснабжения мочевого пузыря у кроликов путем
двустороннего повреждения внутренней подвздошной артерии, приводящее к снижению
кровотока и уменьшению парциального давления кислорода в мышечной оболочке, вызывало
повышение тонуса миоцитов и развитие спонтанных сокращений, характерных для
гиперактивного мочевого пузыря. При этом определяли гистоморфологические признаки,
сходные с выявляемыми в клинике у больных с ДГПЖ и гиперактивным мочевым пузырем
[6,7] .
Следствием неадекватного кровоснабжения детрузора является нарушение процесса
образования креатинфосфата и АТФ, являющихся энергетическими источниками для
поддержания биохимических процессов в клетках и сохранения их функциональной
активности. В исследовании A.T.Lin et al. (1998) показано, что после 2-недельной
парциальной ИВО у кроликов в мышечной оболочке мочевого пузыря достоверно снижается
концентрация креатинфосфата и АТФ, а также активность ключевых ферментов цикла Кребса
(цитратсинтазы и малатдегидрогеназы) и ферментов дыхательной цепи митохондрий
5
(сукцинат-цитохром С редуктазы, НАДН-цитохром С редуктазы, цитохром С оксидазы), что
свидетельствует о выраженной тканевой гипоксии. После ликвидации ИВО все показатели
нормализовались в течение 4 недель, за исключением активности сукцинат-цитохром С
редуктазы. Метаболические изменения коррелировали с сократительной функцией детрузора,
которая снижалась после 2 недель ИВО и нормализовалась через 4 недели после ее
ликвидации.
D.A.Nigro et al. (1999) также обнаружили снижение активности ферментов цикла
Кребса, в частности цитрата синтазы, в ткани гипертрофированного мочевого пузыря
кроликов после ИВО, что является проявлением сниженных возможностей аэробного синтеза
АТФ. Эти изменения коррелировали со снижением контрактильной активности детрузора.
По мнению L.Dahmani et al. (2002), нарушение сократительной функции детрузора
может быть обусловлено определенными биохимическими изменениями в миоцитах, в
частности в обмене глюкозы, что ведет к энергетическому дефициту и нехватке АТФ для
адекватных сокращений. Большой вклад в этот процесс вносит повреждение митохондрий,
что выявляется при электронно-микроскопическом исследовании, а также при изучении
функции выделенных из детрузора митохондрий.
Недостаточное образование АТФ в митохондриях аэробным путем компенсируется
активацией анаэробного пути окисления – гликолиза, что проявляется в увеличении
активности лактатдегидрогеназы и перераспределении ее изоферментов [30]. Если в норме в
мочевом пузыре крысы преобладает М3Н-изофермент и в меньшей степени содержится М4изофермент, то с 3 дня частичной обструкции нижних мочевых путей начинает преобладать
М4-изофермент и через 90 дней его содержание увеличивается на 80%. К этому сроку масса
мочевого пузыря возросла в 12 раз. Устранение обструкции через 10 дней ее существования
приводило к нормализации массы детрузора и активности ЛДГ через 4 недели. Авторы
полагают, что рост активности ЛДГ, в частности его М4-изофермента, является механизмом
адаптации детрузора к длительным и более мощным сокращениям в условиях ухудшившейся
доставки кислорода, за счет усиления мощности анаэробного пути образования АТФ,
необходимого для сокращения и поддержания клеточного гомеостаза. Эти изменения при
определенных условиях могут быть полностью обратимыми.
Нарушение функции митохондрий и синтеза АТФ может быть следствием
активизации мембранодеструктивных процессов, индуцированных тканевой гипоксией, в
частности, усиленного гидролиза мембранных фосфолипидов вследствие активации Сазависимой фосфолипазы А2. Процесс деградации клеточных мембран гладкомышечных
клеток мышечной оболочки мочевого пузыря в условиях длительной ИВО подтвердили
M.A.Hass et al.(1999) в опытах на кроликах. Они обнаружили двукратное возрастание
6
содержания свободных жирных кислот, в том числе и арахидоновой кислоты, в мышечной
оболочке гипертрофированного мочевого пузыря, в то время как в слизистой оболочке
содержание свободных жирных кислот достоверно не менялось. При оценке субклеточного
распределения
свободных жирных кислот их повышенное содержание выявлялось в
митохондриальной и микросомальной фракциях гомогенатов ткани детрузора, тогда как в
супернатанте их содержание снижалось. Наряду с этим, содержание холин-содержащих
фосфолипидов
в
мышечной
оболочке
гипертрофированного
детрузора
достоверно
уменьшалось, а в слизистой оболочке увеличивалось [29]. Эти данные свидетельствуют об
активации энзимов, гидролизующих липидную основу клеточных и субклеточных мембран
лейомиоцитов мочевого пузыря.
Представленные в этой работе данные литературы убедительно свидетельствуют о
том, что развитие дисфункции мочевого пузыря у больных с ДГПЖ в значительной степени
связано с такими факторами, как переход компенсаторной гипертрофии в стадию
декомпенсации и ухудшение кровоснабжения мышечной оболочки мочевого пузыря,
приводящее к развитию тканевой гипоксии. Цепочку патологических процессов можно
выстроить в следующем порядке: инфравезикальная обструкция – гипертрофия детрузора –
нарушение внутриорганного кровотока – развитие дисфункции мочевого пузыря. Однако,
возможна и обратная связь между изменением кровотока в стенке мочевого пузыря и
развитием гипертрофии мышечной оболочки, когда недостаток кровоснабжения ограничивает
возможности сохранения адекватной функции мочевого пузыря за счет гипертрофии, ускоряя
появление функциональных расстройств.
Приведенные в этом обзоре литературы данные указывают на необходимость
изучения вопроса о целесообразности включения в схему терапии больных с ДГПЖ и
выраженными расстройствами мочеиспускания вазоактивных препаратов и препаратов с
антигипоксическим действием.
Литература
1.
Аль-Шукри С.Х., Амдий Р.Э. Значение комбинированного уродинамического
обследования больных с неудовлетворительными результатами оперативного лечения
аденомы предстательной железы. // Урология, 2006, № 4, с. 11-13.
2.
Меерсон Ф.З. Общий механизм адаптации и профилактики. М., Медицина,
3.
Чепуров А.К., Школьников М.Е., Буланцев Д.Ю. Роль комбинированного
1973.
уродинамического исследования в выборе тактики лечения у больных доброкачественной
гиперплазией простаты. // Мат. 3 Всес. конф. «Мужское здоровье», Москва, 2006, с. 125-126.
7
4.
Akino H., Gobara M., Okada K. Bladder dysfunction in patients with benign prostatic
hyperplasia: relevance of cystometry as a prognostic indicator of the outcome after prostatectomy. //
Int. J. Urol., 1996, vol.3, N 6, p. 441-447.
5.
Ameda K., Nantani M., Taniguchi K. et al. Preoperative cystometric analysis of
benign prostatic hyperplasia – special reference to the natural history and postoperative outcomes. //
Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi, 1993, vol. 84, N 2, p. 322-329.
6.
Azadzoi K.M. Effect of chronic ischemia on bladder structure and function. // Adv.
Exp. Med. Biol., 2003, N 539 (Pt A), p. 271-280.
7.
Azadzoi K.M., Heim V.K., Tarkan T., Siroku M.B. Alteration of urothelial-mediated
tone in the ischemic bladder: role of eicosanids. // Neurourol. Urodyn., 2004, vol. 23, N 3, p. 258264.
8.
Bross S., Braun P.M., Michel M.S. et al. Bladder wall tension with physiological
bladder emptying in patients with detrusor hyperactivity and infravesical obstruction. // Aktuelle
Urol., 2003а, vol. 34, N 1, p. 43-47.
9.
Bross S., Braun P.M., Michel M.S. et al. Preoperatively evaluated bladder wall
tension as a prognostic parameter for postoperative success after surgery for bladder outlet
obstruction // Urology, 2003б, vol. 61, N 3, p. 562-566.
10.
Chichester P., Lieb J., Levin S.S. et al. Vascular response of rabbit bladder to short
term partial outlet obstruction. // Mol. Cell Biochem., 2000, vol. 208, N 1-2, p. 19-26.
11.
Chul-Kim J., Seo S., Hyun-Park Y., Kon-Hwang T.A. Changes in detrusor and
urinary growth factors according to detrusor function after partial bladder outlet obstruction in the
rat. // Urology, 2001, vol. 57, N 2, p. 371-375.
12.
Cucchi A. The development of detrusor instability in prostatic obstruction in relation
to swquential changes in voiding dynamics. // J. Urol., 1994, vol. 15, N 5, p. 1342-1344.
13.
Cucchi A., Achilli M.P., Ravasi S., Arrigoni N. Detrusor instability as an energy-
saving device in prostatic obstruction. // J. Urol., 1997, vol. 157, N 3, p. 866-870.
14.
Dahmani L., Bruyere F., Quaki F. et al. Consequences de l`obstruction infravesicale
sur le metabolismeenergetique des cellules musculaires du detrusor. // Progr. Urol., 2002, vol. 12, N
4, p. 569-574.
15.
Ghafar M.A., Anastasiadis A.G., Olsson L.E. et al. Hypoxia and angiogenic response
in the partially obstructed rat bladder. // Lab. Invest., 2002, vol. 82, N 7, p. 903-909.
16.
Hass M.A., Leonova E., Levin R.M. Fatty acid profiles in normal and obstructed
rabbit bladder smooth muscle and mucosa. // Neurourol. Urodyn., 1999, vol. 18, N 6, p. 697-711.
8
17.
Inui E., Ochiai A., Naya Y. et al. Comparative morphometric study of bladder
detrusor between patients with benign prostate hyperplasia and controls. // J. Urol., 1999, vol. 161, N
3, p. 827-830.
18.
Kershen R.T., Azadzoi K.M., Siroku M.B. Blood flow, pressure and compliance in
the male human bladder. // J. Urol., 2002, vol. 168, N 1, p. 121-125.
19.
Khan M.A., Dashwood M.R., Thompson C.S. Up-regulation of endothelin (ET(A)
and ET(B)) receptors and down regulation of nitric oxide synthase in the detrusor of a rabbit model
of partial bladder outlet obstruction. // Urol. Res., 1999б, vol. 27, N 6, p. 445-453.
20.
Khan M.A., Thompson C.S., Angelini G.D. et al. Prostaglandins and cyclic
nucleotides in the urinary bladder of rabbit model of partial bladder outlet obstruction. //
Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids, 1999a, vol. 61, N 5, p. 307-314.
21.
Kok D.J., Wolffenbuttel K.P., Minekus J.P. et al. Changes in bladder contractility and
compliance due to urethral obstruction: a longitudinal followup of quinea pigs. // J. Urol., 2000, vol.
164, N 3, Pt 2, p. 1021-1024.
22.
Kuo H.C. Effect of mild bladder outlet obstruction on rabbit bladder structure and
function. // J. Formos. Med. Assoc., 1995, vol. 94, N 9, p. 555-561.
23.
Lin A.T., Chen K.K., Yang C.H., Chang L.S. Effect of outlet obstruction and its
reversal on mitochondrial enzyme activity in rabbit urinary bladders. // J. Urol., 1998, vol. 160, N 6,
Pt 1, p. 2258-2262.
24.
Linder P., Mattiasson A., Persson, L., Uvelius B. Reversibility of detrusor
hypertrophy and hyperplasia after removal of infravesical outflow obstruction in the rat. // J. Urol.,
1988, vol. 140, N 3, p. 642-646.
25.
Machino R., Kakizaki H., Ameda K. et al. Detrusor instability with equivocal
obstruction: a predictor of unfavorable symptomatic outcomes after transurethral prostatectomy. //
Neurourol. Urodyn., 2002, vol. 21, N 5, p. 444-449.
26.
Nigro D.A., Haugaard N., Wein A.J., Levin R.M. Metabolic basis for contractile
dysfunction followinf chronic partial bladder outlet obstruction in rabbits. // Mol. Cell. Biochem.,
1999, vol. 200, N 1-2, p. 1-6.
27.
Nikolsky I., Serebrovska T.V. Role of hupoxia in stem cell development and
functioning. // Фiзiол. Журн., 2009, т. 55, № 4, р. 116-130.
28.
Nordling J., Nielsen K. BPH treatment: urodynamic preoperative assessment and
evaluation. // Arch. Esp. Urol., 1994, vol. 47, N 9, p. 838-846.
29.
O`Connor L.J., Goldner C.W., Lau S.T. et al. Effect of partial outflow obstruction on
the distribution of free fatty acids and phospholipids in the rabbit bladder. // World J. Int., 1999, vol.
17, N 5, p. 261-265.
9
30.
Polyanska M., Arner A., Malmquist U., Uvelous B. Lactate dehydrogenase activity
and isoform distribution in the rat urinary bladder: effect of outlet obstruction and its removal. // J.
Urol., 1993, vol. 150, N 2, Pt 1, p. 543-545.
31.
Porru D., Jallous H., Cavalli V. et al. Prognostic value of a combination of IPSS, flow
rate and residual urine volume compared to pressure-flow studies in the preoperative evaluation of
symptomatic BPH. // Eur. Urol., 2002, vol. 41, N 3, p. 246-249.
32.
Schroder A., Chichester P., Kogan B.A. et al. Effect of bladder outlet obstruction on
blood flow of the rabbit bladder. // J. Urol., 2001, vol. 165, N 2, p. 640-646.
33.
Schroder A., Levin R.M., Kogan B.A., Longhurst P.A. Aspirin treatment improves
bladder function after outlet obstruction in rabbits. // Urology, 2001, vol. 58, N 4, p. 608-613.
34.
Shabsigh A., Hayek O.R., Weiner D. et al. Acute increase in blood flow to the rat
bladder subsequent to partial bladder outlet obstruction. // Neurourol. Urodyn., 2000, vol. 19, N 2,
p. 195-206.
35.
Uvelius B., Lindner P., Mattiasson A. Collagen content in the rat urinary bladder
following removal of an experimental infravesical outlet obstruction. // Urol. Int., 1991, vol. 47, N 4,
p. 245-249.
36.
Wolffenbuttel K.P., Kok D.J., Minekus J.P. et al. Urodynamic follow-up of
experimental urethral obstruction in individual quinea pigs. // Neurourol. Urodyn., 2001, vol. 20, N
6, p. 699-713.