Тенденции Надлежащей производственной практики (GMP) в

GMP
«Фармацевтическая отрасль», октябрь № 5 (34) 2012
Тенденции Надлежащей производственной
практики (GMP) в Европе и США
(Управление по контролю пищевых продуктов
и лекарственных средств – FDA)
Часть 1: GMP для активных фармацевтических ингредиентов (APIs)
Европейская Академия Соответствия (European Compliance Academy –
ECA) (www.eca-foundation.eu) – крупнейшая некоммерческая
заинтересованная организация, контролирующая соблюдение GMP
фармацевтическими и производящими/ поставляющими активные
фармацевтические ингредиенты (API) компаниями в Европе.
В ней насчитывается около 4000 членов в Европе и за рубежом.
Целью ECA является «обмен информацией между представителями
промышленности, полномочными медицинскими органами
и университетами в сфере обеспечения качества в фармацевтике,
особенно в отношении Надлежащей производственной практики (GMP)».
Одна из задач организации — внимательно отслеживать изменения
в законодательстве и регулировании и обсуждать основные новации
с коллегами из отрасли и регулирующих органов
В
предлагаемой вашему вниманию статье речь идет о
значимых аспектaх рaзвития
GMP – мы представим их краткий
обзор. В первой части описываются изменения в отношении GMP
для активных фармацевтических
ингредиентов (API), а вторая часть
(в следующем номере журнала) будет посвящена GMP для лекарственных средств.
1). Новые правила ввоза
в Европу активных
фармацевтических
ингредиентов,
соответствующих GMP
10 июля 2012 года Европейская комиссия опубликовала итоговый образец письменного подтверждения для активных веществ, экспортируемых в Европейский союз с целью создания лекарственных средств для человека
в соответствии со статьей 46 b (2)
(b) директивы 2001/83/ЕС. Новый
образец – это пятый документ,
опубликованный в части 3 Руководства по GMP ЕС. Часть 1 содержит GMP для лекарственных
средств, часть 2 – GMP для API, в
части 3 изложены дополнительные
требования к информации о пред-
108
приятии, управлению рисками для
качества (ICH Q9), системам качества (ICH Q10) и сертификату серии MRA. Параллельно с образцом
для письменного подтверждения
Еврокомиссия опубликовала документ «Вопросы и ответы», включающий наиболее часто задаваемые
вопросы в связи с введенной процедурой. Некоторые ключевые
темы и первые комментарии по
поводу возможных последствий
приведены ниже:
a) В соответствии с новыми требованиями полномочные органы за пределами Европейского союза должны подтвердить,
что указанный производитель
придерживается GMP ЕС или
эквивалентного стандарта. Это
означает, что такие подтверждения могут выдавать только
страны, проводящие инспекцию на основе ICH Q7, идентичного части 2 GMP ЕС, или,
например, Сорок четвертого
технического отчета, № 957,
2010 (Приложение 2) Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Многие эксперты
утверждают, что в законодательствах Индии и Китая (основных источников API, по-
ставляемых в ЕС) отсутствуют
обязательные
требования
GMP, эквивалентные GMP ЕС, и
что на месте изготовления не
существует комплексной системы контроля GMP для всех
производителей API.
b) Ни один европейский регуляторный орган не будет собирать
каких-либо письменных подтверждений, и не существует
никаких дополнительных требований, кроме фoрмы и того
факта, что каждый импортируемый груз должен сопровождаться
соответствующим
письменным документом. Как
следствие, такой сертификат
может не быть оригиналом, его
функции может выполнять и копия, что еще больше затруднит
проверку подлинности. Не установлен даже определенный
срок действия письменного
подтверждения. Это может привести к тому, что, если письменное подтверждение выдаст неевропейский регуляторный орган, то соответствие GMP в будущем уже может больше не
пересматриваться.
Какой же смысл от подтверждения GMP пяти- или десятилетней
давности?
2). Новое руководство
для регистрационного досье
препарата (Drug Master File
Guideline) вступит в силу
1 октября 2012 года
В Европе файлы нормативносправочной информации по препарату называются регистрационными досье на действующее вещество (ASMF). В начале года EMA
(European Medicines Agency) опубликовала в качестве пересмотренного документа «Руководство
GMP
«Фармацевтическая отрасль», октябрь № 5 (34) 2012
по процедуре обработки регистрационных досье на действующее
вещество», отведя на комментарии к нему 8 недель. После того
как окончательный вариант руководства был принят Рабочей группой по качеству, Комитетом по лекарственным средствам для применения в ветеринарии (CVMP) и
Комитетом по лекарственным
средствам для человека (CHMP),
он был опубликован на сайте EMA.
Предполагается, что этот документ поможет административному
согласованию, которое должно облегчить обработку ASMF полномочными органами и улучшить
связь между держателем ASMF,
заявителем и экспертами из соответствующих организаций. Ревизия документа направлена на совершенствование административного согласования, что должно облегчить обработку ASMF европейскими полномочными органами.
Целью является улучшение связи
между держателем ASMF, заявителем и европейскими полномочными органами для оптимизации
всей процедуры ASMF. Для этого
были адаптированы существующие приложения к руководству и
одно добавлено.
Семь приложений содержат информацию по следующим темам:
• Приложение 1. Обзор содержания ASMF
• Приложение 2. Образец письма о предоставлении доступа к
части ASMF с ограниченным доступом (адресуемого держателем ASMF полномочным органам)
• Приложение 3. Образец письма-обращения и административной информации для документов, относящихся к ASMF
(адресуемых держателем ASMF
полномочным органам)
• Приложение 4. Образец письма о прекращении доступа к
части ASMF с ограниченным доступом (адресуемого держателем ASMF полномочным органам)
• Приложение 5. Перечисление
случаев неприменимости процедуры ASMF, т. е. тех, когда
понятие ограниченной и открытой части не может быть применено: биологически активные вещества, регистрацион-
ные досье на вакцинный антиген (VAMF) и плазму (PMF)
• Приложение 6. Список сокращений
• Приложение 7. Глоссарий
3). Увеличeниe числa
предупредительных писeм
FDA (Warning Letters – WL)
производствaм, находящимся
за пределами США
и не принадлежащим
Соединенным Штатам
Анализ первых 9 месяцев 2012
финансового года в отношении количества предупредительных писем (WL), выпущенных FDA для
производителей API в фармацевтической промышленности, демонстрирует существенную тенденцию: из 8 недостатков, отмеченных в период с октября 2011 года
по июнь 2012-го, только один имел
отношение к американской компании. Остальные письма были направлены компаниям в следующих
странах:
• Германия – 2 предупредительных письма, одно из них – с
замечаниями касательно производственных площадок, расположенных во Франции (2) и
Италии (1);
• Польша – 1 предупредительное
письмо;
• Испания – 1 предупредительное письмо;
• Мексика – 3 предупредительных письма.
Большинство несоответствий
GMP было обнаружено в сфере
аналитики. Эта тенденция наблюдалась и в предыдущих предупредительных письмах, направленных
производителям API. В основном
замечания выдвигались в отношении использования неподходящего лабораторного оборудования и
не соответствующей принципам
GMP обработки исходных данных,
они также касались отсутствия
надлежащих аналитических процессов, должных требований к исследованию OOS-результатов и неадекватной работы со стандартными образцами.
Другую группу замечаний можно свести к ключевому понятию
«перекрестное загрязнение». Проверенные здания и сооружения не
соответствовали требованиям
GMP в понимании представителей
109
GMP
«Фармацевтическая отрасль», октябрь № 5 (34) 2012
FDA. Соответствующие цитаты из
предупредительных писем были
обобщены следующим образом:
– Недостатки в обеспечeнии
адекватными процедурaми технического обслуживания, предотвращающего загрязнение
или перенос материалов, которые могли бы повлиять на качество API.
– Недостатки в использовании
специальных производственных зон, в том числе сооружений и систем для кондиционирования воздуха и технологического оборудования.
– Недостатки в использовании
специальных производственных зон, в том числе сооружений и оборудования для кондиционирования воздуха, при выполнении операций с бета-лактамными продуктами.
– Недостатки в осуществлении
компанией процедуры для
адекватной очистки и хранения
оборудования и инструментов,
предотвращающие загрязнение или перенос материалов,
которые могут нарушать соответствие API установленным
нормативам.
– Недостатки в обеспечении
поддержaния в рабочем состоянии зданий и оборудования,
используемых в производстве
промежуточных продуктов и активных фармацевтических ингредиентов.
4). Характеристики
для генотоксических,
металлических примесей
и остаточных
растворителей в API
Недавно EMA опубликовала три
новых документа в виде вопросов
и ответов под заголовком «Примеси: гармонизация политики по созданию технических условий для потенциально генотоксических примесей, остатков тяжелых металлов-катализаторов и растворителей класса 1». Цель EMA – обеспечить единый и структурированный
подход к установлению требований в отношении этих трех типов
примесей в API. Причиной, предопределившей такой подход, стало
то, что металлы и растворители
класса 1 имеют высокие токсические потенциалы и значения ДСД
(допустимая суточная доза), при-
110
ближающиеся к уровню ПТЗ (порогового токсикологического значения), применимого для генотоксических примесей. Поэтому предпочтительна согласованная стратегия для создания характеристик
этих примесей:
• генотоксические примеси;
• остатки тяжелых металлов-катализаторов;
• остатки растворителей класса 1
(например, бензол и 1,2-дихлорэтан, растворители с канцерогенным потенциалом).
В каждом из упомянутых документов в вопросах и ответах описывается основанная на одинаковой логике стратегия регулирования характеристик и приводятся
три примера.
Генотоксические примеси
Потенциально генотоксические
примеси, которые теоретически
могут существовать, но на практике не обнаружены.
В этом случае нет необходимости включать примеси в характеристику лекарственного вещества или промежуточную характеристику.
(Потенциально) генотоксические примеси образуются или
вводятся до последней стадии
синтеза.
Примеси не следует включать в
характеристики API или промежуточные характеристики, если с помощью результатов анализа можно продемонстрировать, что присутствие этой примеси не превышает 30 % определенного допустимого предела (ПТЗ, порогового
токсикологического значения).
Для этого должны быть представлены данные, по крайней мере, из
6 последовательных партий экспериментального масштаба или 3
последовательных партий серийного производства. Если количество примеси превышает упомянутый 30-процентный предел, ее
следует включать в характеристику лекарственного вещества, а на
промежуточной стадии синтеза
должно проводиться регулярное
тестирование.
(Потенциально) генотоксические примеси образуются или
вводятся на последней стадии
синтеза.
Примесь должнa быть включeнa
в характеристику лекарственного
GMP
«Фармацевтическая отрасль», октябрь № 5 (34) 2012
вещества. Однако если уровень
примеси не превышает 30-процентного токсикологического предела, тестирование можно не
продoлжaть. Для этого надо представить данные, по крайней мере,
из 6 последовательных партий
экспериментального масштаба
или 3 последовательных партий
серийного производства. Если количество примеси превышает упомянутый 30-процентный предел,
необходимо проводить обычное
тестирование.
Остатки тяжелых металлов-катализаторов (металлов класса 1)
Металлы класса 1 не используются, и их наличие в процессе синтеза не предполагается.
Нет необходимости включать
металл как примесь в характеристику лекарственного вещества
или промежуточнoгo продуктa.
Металлы класса 1 вводятся до
окончательной стадии синтеза.
Металл можно не включать в характеристику лекарственного вещества или промежуточнoгo продуктa,
если с помощью результатов анализа можно продемонстрировать, что
его концентрация не превышает
30-процентного допустимого предела, указанного в «Руководстве по
тяжелым металлам» (EMEA/CHMP/
SWP/4446/2000). Тестирование
можно не проводить, если концентрация металла не превышает 30-процентного предела, указанного в Правилах для промежуточных продуктов. Для этого
должны быть представлены данные, по крайней мере, из 6 последовательных экспериментальных партий или 3 последовательных партий серийного производства. Если концентрация металла превышает упомянутый
30-процентный предел, его следует включать в характеристику
лекарственного вещества, а на
промежуточной стадии синтеза
должно проводиться регулярное
тестирование.
Металлы класса 1 вводятся на
окончательной стадии синтеза.
Металл следует включать как
примесь в характеристику лекарственного вещества. Тестирование можно не проводить, если уровень не превышает 30-процентного предела, указанного в Правилах
для API. Для этого должны быть
представлены данные, по крайней
мере, из 6 последовательных партий экспериментального масштаба или 3 последовательных партий
серийного производства. Если
30-процентный предел превышен,
необходимо проводить обычное
тестирование.
Остатки растворителя (класса 1)
Растворители класса 1 не используются, и их наличие в процессе синтеза не предполагается.
теза должно проводиться регулярное тестирование.
Растворитель класса 1 образуется или вводится на последней
стадии синтеза.
Растворитель следует включать
как примесь в характеристику лекарственного вещества. Тестирование можно не проводить, если
уровень не превышает 30-процентного предела, указанного в Правилах для API. Для этого должны быть
представлены данные, по крайней
мере, из 6 последовательных пар-
Положения EMA в отношении регулирования характеристик
лекарственного вещества не являются по-настоящему новыми.
Их следует рассматривать как единое и структурированное краткое
изложение соответствующих «Научных принципов». В конечном счете
это облегчает работу соискателям торговых лицензий, которые должны
собрать всю информацию для досье, а также государственному
эксперту, обязанному его рассмотреть
Нет необходимости включать
растворитель как примесь в характеристику лекарственного вещества или промежуточную характеристику.
Растворители класса 1 образуются или вводятся до окончательной стадии синтеза.
Растворитель не следует
включать как примесь в характеристику лекарственного вещества
или
промежуточнoгo
продуктa, если с помощью результатов анализа можно продемонстрировать, что его концентрация не превышает 30-процентного допустимого предела,
указанного в «Руководстве по
остаткам растворителя(eй) (Приложение)» (CPMP/QWP/450/03).
Тестирование можно не проводить, если концентрация растворителя не превышает 30-процентного предела, указанного в
Правилах для промежуточных
продуктов. Для этого должны
быть представлены данные, по
крайней мере, из 6 последовательных партий экспериментального масштаба или 3 последовательных партий серийного производства. Если концентрация растворителя превышает упомянутый 30-процентный предел, его
следует включать в характеристику лекарственного вещества,
а на промежуточной стадии син-
тий экспериментального масштаба
или 3 последовательных партий серийного производства.
5). Промышленность
будет платить взнос,
чтобы дать возможность FDA
проверять большее
количество производителей
непатентованных
лекарственных средств и API
9 июля 2012 года Конгресс
США принял так называемый Закон о плате за использование непатентованных лекарственных
средств (GDUFA). Этот закон позволит FDA взимать плату с фармацевтических компаний, производящих непатентованные лекарственные средства и подающих
заявку на получение для них торговой лицензии (ANDA, Заявка на
сокращенную процедуру регистрации препарата), заявление о внесении изменений или файл нормативно-справочной информации по
препарату. Проводимые FDA проверки непатентованных лекарственных средств и площадок по
производству API (в связи с получением торговой лицензии) также
должны стать основанием для внесения такого взноса.
На странице «Drugs (Лекарственные средства)» на своем сайте FDA сообщает о принятии вышеупомянутого закона и подчеркива-
113
GMP
«Фармацевтическая отрасль», октябрь № 5 (34) 2012
ет его историческое значение, отмечая, что впервые фармацевтическая промышленность будет непосредственно обеспечивать подобное финансирование для FDA.
Новый закон, как выяснилось,
появился как раз вовремя. За последние несколько лет число заявок на непатентованные лекарственные средства неуклонно растет, что вызывает значительное отставание в рассмотрении таких документов. Доля заявок от иностранных, т. е. неамериканских, компаний существенно увеличивается, а
число американских заявок сокращается. Столкнувшись с такой ситуацией, FDA оказалось не в состоянии обрабатывать заявки вовремя.
С принятием GDUFA ситуация должна улучшиться. Собранные взносы
предположительно составят около
USD 299 млн, что позволит значительно расширить штат сотрудников, рецензентов и инспекторов.
При этом плату за пользование
FDA намеревается направить на
следующие цели:
114
Безопасность. Компании, участвующие в американской системе
производства непатентованных лекарственных средств, будут проверяться один раз в два года. FDA будет использовать подход, основанный на оценке риска.
Доступность. Ускорение процесса рассмотрения ANDA внесет
большую предсказуемость в сроки
обзора и обеспечит недорогим лекарственным средствам более быстрый доступ на рынок.
Прозрачность. Потребуется
определение всех объектов, участвующих в производстве непатентованных лекарственных средств и
связанных с ними API. Это обеспечит более тщательный надзор за
комплексными глобальными цепочками поставок.
Закон, принятый Конгрессом и
подписанный президентом США
Бараком Обамой, стал результатом
интенсивных дискуссий, встреч и
переговоров всех заинтересованных сторон с фармацевтической
промышленностью. Он содержит
положения касательно не только
взносов за использование непатентованных
лекарственных
средств, но и новую программу
платы за пользование биоаналогами (BsUFA) и пересмотренные программы платы за пользование лекарствами, отпускаемыми по рецепту (PDUFA), и изделиями медицинского назначения (MDUFA). FDA
начнет собирать вышеупомянутые
взносы с 1 октября 2012 г., считающегося началом 2013 финансового
года.
Для получения дополнительной
информации о тенденциях GMP посетите сайт www.gmp-compliance.org
Редакция журнала «Фармацевтическая отрасль» благодарит Вольфганга Хеймеса, администратора
ECA Foundation, за внимание к нашему журналу на выставке ACHEMA
2012 во Франкфурте, а также за
предоставление материалов и перевода статьи.