брошюру - StatusPraesens
реклама
Х.Ю. Симоновская, И.А. Алеев Невынашивание беременности: доказательная база дидрогестерона Новости доказательной медицины дидрогестерона по профилактике и лечению невынашивания беременности Информационное письмо Под редакцией В.Е. Радзинского 2015 Х.Ю. Симоновская, И.А. Алеев Невынашивание беременности: доказательная база дидрогестерона Новости доказательной медицины дидрогестерона по профилактике и лечению невынашивания беременности Информационное письмо Под ред. В.Е. Радзинского Москва 2015 1 / StatusPraesens УДК 618.2 ББК 57.16 С37 C37 Невынашивание беременности: доказательная база дидрогестерона. Новости доказательной медицины дидрогестерона по профилактике и лечению невынашивания беременности. Информационное письмо / Х.Ю. Симоновская, И.А. Алеев; под ред. В.Е. Радзинского. — М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2015. — 24 с. ISBN 978-5-905796-64-7 В информационном письме собраны обновлённые научные данные, актуальные рекомендации Европейского общества по вопросам прогестагенной терапии (European Progestin Club), в том числе дидрогестероном, избранные фрагменты выступлений учёных мирового уровня, анонсы ультрасовременных исследований, комментарии экспертов, практические заметки о российских реалиях проблемы. Информационное письмо предназначено для акушеров-гинекологов женских консультаций и гинекологических отделений многопрофильных стационаров, слушателей факультетов повышения квалификации медицинских работников, аспирантов, клинических ординаторов и студентов медицинских вузов. УДК 618.2 ББК 57.16 ISBN 978-5-905796-64-7 StatusPraesens / 2 ©ООО «Медиабюро Статус презенс», 2015 Проблема невынашивания беременности — одна из наиболее актуальных в мировой медицинской практике. В российской действительности остроты добавляет весьма удру­ чающий национальный колорит. Исторически сложившаяся проабортная культура (хи­ рургическое прерывание гестации как единственный способ регуляции фертильности, оплачиваемый из фондов ОМС) обеспечивает значительный удельный вес маточного фактора в структуре причин бесплодия и невынашивания. Повреждение эндометрия при выскабливании не только предрасполагает к образованию внутриматочных сине­ хий и эндометриоидных очагов, но и заметно повышает вероятность хронического эндометрита, а вместе с ним и замерших беременностей. Из числа гестагенных препаратов, разрешённых к применению с целью реабилита­ ции эндометрия и гестагенной поддержки будущей или настоящей беременности, в РФ зарегистрированы медроксипрогестерона ацетат (масляный раствор для внутримышеч­ ного применения), микронизированный прогестерон (для влагалищного использования и приёма внутрь) и дидрогестерон (для применения per os), причём в отношении двух последних субстанций в последние годы активизировалось накопление доказательной базы. Настоящее информационное письмо посвящено качественным исследованиям и метаанализам, изучавшим эффекты дидрогестерона, а также вполне конкретным выводам, способным улучшить исходы беременностей при рациональном их исполь­ зовании в практической работе. О ставив за рамками обсуждения безусловно приоритетные задачи профилактики нежеланных зачатий (и негативного влияния абортов на репродуктивное здоровье пациенток), нам предстоит сосредоточиться на тонкостях специализированной помощи женщинам, по тем или иным причинам нуждающимся в дополнительном поступлении прогестагенов. Наибольший интерес представляют следующие клинические ситуации: 1) привычное невынашивание беременности; 2) впервые возникшая угроза прерывания беременности; 3) поддержка лютеиновой фазы. Европейское клиническое руководство 2015 года 15 мая 2015 года были опубликованы современные клинические рекомендации, посвящённые ведению пациенток с угрозой невынашивания1. Полное название цитируемого документа — European Progestin Club Guidelines for prevention and treatment of threatened or recurrent (habitual) miscarriage with progestogens («Руководство по профилактике и лечению прогестагенами угрожающего или привычного выкидыша Европейского общества по вопросам прогестагенной терапии»). Руководящие принципы, ставшие основой опубликованных рекомендаций, были разработаны с учётом всех критериев доказательной медицины. Обобщённые статистическим путём данные об эффективности синтетического прогестерона — в тексте фигурирует именно дидрогестерон — были расценены авторами как «весьма обнадёживающие». 3 / StatusPraesens ДИДРОГЕСТЕРОН В ТЕРАПИИ СПОНТАННОГО И ПРИВЫЧНОГО НЕВЫНАШИВАНИЯ Рекомендации Европейского общества по вопросам прогестагенной терапии, 2015 РЕКОМ ЕНД А ЦИЯ 1 ТЕРАПИЯ ДИДРОГЕСТЕРОНОМ ПРИ УГРОЖАЮЩЕМ ВЫКИДЫШЕ СНИЖАЕТ ЕГО ЧАСТОТУ «Дюфастон» обладает большей эффективностью в снижении частоты спонтанного выкидыша, чем плацебо или отсутствие терапии. Такое лечение компенсирует критическое снижение концентрации прогестерона в случае недостаточности его лютеоплацентарного синтеза. РЕКОМ ЕНД А ЦИЯ 2 ТЕРАПИЯ ДИДРОГЕСТЕРОНОМ ПРИ ПРИВЫЧНОМ НЕВЫНАШИВАНИИ УМЕНЬШАЕТ ЕГО ЧАСТОТУ Относительно пациенток с тремя или более выкидышами в анамнезе доказано, что прогестагены (а именно дидрогестерон) обладают большей эффективностью в снижении частоты выкидыша, чем плацебо или отсутствие лечения. Рекомендации основаны на результатах систематических обзоров 2011 года (Wahabi H.A. et al.), 2012 года (Carp H.), 2013 года (Haas D.M. et al.), 2015 года (Carp H.). StatusPraesens / 4 Доказательная база рекомендаций Угроза прерывания беременности* Систематические обзоры, метаанализы N=1071** Рекомендации профессиональных сообществ Рандомизированные контролируемые исследования N=862 Когортные исследования N=1326 Исследования по типу случай– контроль, серия случаев; сообщения N=105 Теоретическое обоснование, экспертное мнение Привычное невынашивание беременности Систематические обзоры, метаанализы N=734*** Рекомендации профессиональных сообществ Рандомизированные контролируемые исследования N=835 Когортные исследования N=31 Исследования по типу случай– контроль, серия случаев; сообщения N=36 Теоретическое обоснование, экспертное мнение * Лечение дидрогестероном получали 1623 пациентки. ** Carp H., 2012 (n=650); Wahabi H.A. et al., 2011 (n=421) *** Carp H., 2015 (n=509); Haas D.M. et al., 2013 (n=225) 5 / StatusPraesens Группа европейских экспертов предлагает гинекологам, акушерам и специа­ листам репродуктивной медицины следовать разработанным алгоритмам и учитывать рекомендации, таким образом благотворно влияя на исход беременностей, находящихся под угрозой прерывания. Рекомендация 1 У женщин с клиническим диагнозом «угрожающий выкидыш» на фоне терапии дидрогестероном характерно снижение частоты самопроизвольного прерывания беременности. В настоящее время доступны данные современных метаанализов нескольких исследований2–4, демонстрирующие, что прогестагены (а именно дидрогестерон) об­ ладают большей эффективностью в снижении частоты спонтанного выкидыша, чем плацебо или отсутствие терапии. Такое лечение компенсирует критическое снижение концентрации прогестерона в случае недостаточности его лютеоплацентарного синтеза. Тем не менее для подтверждения полученных данных следует провести дополнительные масштабные, тщательно спланированные исследования. В 2015 году в одном из ведущих английских медицинских издательств вышла монография под названием Recurrent pregnancy loss: causes, controversies, and treatment («Привычное невынашивание беременности: причины, спорные вопросы и лечение»), второе издание, под редакцией проф. Говарда Карпа (Howard Carp, Израиль). Участие в подготовке монографии именно этого авторитетного специалиста позволяет надеяться на большой читательский интерес к изданию, в том числе и в России (права на перевод уже выкуплены одним из российских издательских домов). Авторитет проф. Карпа связан с его высокой исследовательской активностью. В частности, проф. Г. Карп дважды руководил исследовательской группой, составлявшей систематический обзор эффективности применения дидрогестерона в лечении угрозы выкидыша и привычного невынашивания беременности, — в 20122 и 2015 годах3. В первый раз (2012) в обзоре были объединены результаты пяти рандомизированных исследований, удовлетворявших критериям для включения в метаанализ; в них приняли участие в общей сложности 660 женщин с диагнозом «угрожающий выкидыш». Самопроизвольное прерывание беременности произошло у 24% участниц контрольной группы (плацебо и/или постельный режим без терапии), а в группе лечения дидрогестероном — всего у 13%. Кроме того, применение дидрогестерона было ассоциировано с бо`льшей массой тела новорождённого, бо- [ Применение дидрогестерона ассоциировано с большей массой тела новорождённого, более высокой оценкой по шкале Апгар в конце первой минуты; кроме того, в группе женщин, принимавших дидро­ гестерон, заметно снизилась частота задержки роста плода. ] StatusPraesens / 6 лее высокой оценкой по шкале Апгар в конце первой минуты; а также в группе женщин, принимавших дидрогестерон, заметно снизилась частота задержки роста плода. По показателям безопасности принимаемых препаратов (дидрогестерон и плацебо) достоверных различий в обеих группах обнаружено не было. Согласно обновлённой версии систематического обзора (2015)3, в котором оценивалась частота последующего выкидыша при пероральном применении дидрогестерона у женщин с привычным невынашиванием, вероятность самопроизвольного прерывания беременности на фоне плацебо или при назначении постельного режима составила 23,5%, однако на фоне терапии дидрогестероном показатель снизился до 10,5%. Таким образом, современное акушерство располагает средством, позволяющим снизить вероятность потери беременности почти на треть. Рекомендация 2 У женщин с клиническим диагнозом «привычный выкидыш» терапия дидрогесте­ роном позволяет снизить частоту самопроизвольного прерывания беременности. Относительно пациенток с тремя или более выкидышами в анамнезе (критерии привычного невынашивания ВОЗ) в настоящее время суммированы данные метаанализа нескольких небольших исследований и крупного двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с параллельными группами. Выводы метаанализа позволяют предположить, что прогестагены (а именно дидрогестерон) обладают большей эффективностью в снижении частоты выкидыша, чем плацебо или отсутствие лечения5,6. В Кокрейновском систематическом обзоре 2013 года5 раздельно оценивали влияние прогестинов на вероятность самопроизвольного прерывания беременности у среднестатистической женщины и у пациенток с привычным невынашиванием (три выкидыша и более). Было обнаружено довольно много научных работ, удовлетворявших критериям включения в метаанализ: 14 исследований, 2158 участниц. Терапия прогестагенами впервые возникшей угрозы выкидыша обоснована в случае дефицита эндогенного прогестерона, но не при дефектном плодном яйце (хромосомные аномалии плода обеспечивают 82–88% всех случаев невынашивания беременности7; если биологические законы выбраковали эмбрион, медикаменты бессильны). В группе с привычным невынашиванием терапевтический эффект был гораздо выше (доля генетических пороков плода при привычных выкидышах вдвое ниже). Исследование обобщало результаты применения различных прогестагенов. Именно поэтому экспертам показалось важным сравнить конкретно дидрогестерон (то, что синтетические прогестины в данном случае перспективнее природных молекул, уже было понятно) с плацебо, назначаемым для сохранения беременности в группе риска привычного невынашивания6. Разница оказалась весьма существенной — установили, что дидрогестерон снижает риск повторного выкидыша в 2,4 раза. Кроме того, гестационный возраст на момент родов в основной группе был значимо выше и превысил 38 нед, а иммуногистохимические пробы продемон7 / StatusPraesens [ После целенаправленного патогенетического лечения именно контрольная пайпель-биопсия эндометрия должна подтвердить структурную готовность эндометрия к планированию следующей беременности. ] стрировали механизм наблюдаемых различий: на фоне терапии у женщин с привычным невынашиванием концентрации интерлейкина-4 (ИЛ-4), фактора некроза опухоли-a (ФНО-a) и интерферона-g (ИФН-g) приближались к нормальным показателям. Спонтанная угроза прерывания: эволюция доказательств Зарегистрированное воздействие на перечисленные иммунные механизмы детально проанализировано в ходе тематических метаанализов, причём по мере накопления данных выводы метаанализов изменились на прямо противоположные. Один и тот же руководитель авторской группы (Wahabi H.A.) с промежутком в 3 года (2008 и 2011 годы) изучил прогестины с разным составом и путями введения. Клиницисту важно проследить эволюцию представлений по этому вопросу (см. табл.), чтобы в своей практике оперировать наиболее актуальной информацией. Неразвивающаяся беременность: клубок проблем Неразвивающаяся беременность — весомый резерв повышения рождаемости в России. По данным А.П. Милованова, из числа тщательно верифицированных причин 150 неразвивающихся беременностей вполне ожидаемо 33,3% составили эндокринопатии, тогда как второе по частоте место — 24,7% — занял хрони­ ческий эндометрит8. Учитывая уже упоминавшуюся этиопатогенетическую связь замершей беременности с внутриматочными вмешательствами, данную причину можно смело отнести к потенциально управляемым. В нашей стране нет отдельной статистики по обсуждаемой нозологии, однако можно опираться на общемировые данные: неразвивающейся беременностью заканчивается 45–80% всех потерь беременности I триместра. По данным В.М. Сидельниковой и соавт. (2008), из числа женщин с привычным невынашиванием диагноз хронического эндометрита гистологически верифицирован вне беременности у 73,1%. Согласно резолюции Всемирного конгресса FIGO 2006 года, «...каждый случай неразвивающейся беременности следует считать ассоци­ ированным с хроническим эндометритом (на уровне как причины, так и неизбежного следствия)». Чтобы отличить влияние материнского нездоровья (требующего лечения и полноценной прегравидарной подготовки) на исход от не подлежащего лечению «генетического сброса» вследствие хромосомной неполноценности эмбриона, слеStatusPraesens / 8 Прогестины в профилактике невынашивания Название Кокрейновского отчёта Применение прогестагенов при угрозе прерывания беременности (обзор), 20089 Применение прогестагенов при угрозе прерывания беременности (обзор), 20114 «Интравагинальное применение прогестерона не приводит к снижению частоты выкидышей по сравнению с плацебо». Проанализированы два исследования, посвящённые прогестерону, n=84 Обнаружено достоверное снижение частоты самопроизвольных абортов на фоне терапии прогестагенами по сравнению с группой плацебо или отсутствием лечения. Проанализированы четыре исследования (n=421), в том числе два по эффективности прогестерона (n=84) и два — дидрогестерона (n=337) Выводы авторов «Согласно немногочисленным данным двух методологически несовершенных исследований, доказательств в поддержку рутинного применения прогестагенов для лечения угрозы прерывания беременности не получено. Информация о потенциальном вреде для матери и/или ребёнка при использовании прогестагенов отсутствует» «Результаты отчёта свидетельствуют об эффективности прогестагенов для лечения угрозы прерывания беременности и отсутствии данных о возрастании частоты гестационной гипертензии или предродовых кровотечений как неблагоприятных эффектов для матери, а также повышенной частоты врождённых аномалий у новорождённых» Основные результаты дует строго спросить с морфологов. Вместо описательного ответа (маточная беременность) квалифицированный специалист должен верифицировать ключевую причину раннего невынашивания (недостаточная децидуализация эндометрия; воспалительная инфильтрация тканей; недостаточность рецепторов к прогестерону) и отразить её в заключении. После целенаправленного патогенетического лечения именно контрольная пайпель-биопсия эндометрия должна подтвердить структурную готовность эндометрия к планированию следующей беременности. Что касается собственно прегравидарной терапии, то хронический эндометрит и дефицит рецепторов к прогестерону требуют физиотерапевтических воздействий (ультразвуковая кавитация и т.д.), а значительную часть акушерских эндокринопатий можно лечить назначением прогестагенных средств, в том числе дидрогестерона. Поддержка лютеиновой фазы Кокрейновский отчёт, опубликованный в 2011 году10 и объединивший результаты 32 исследований с участием 9839 женщин, для оценки эффективности различных режимов клинического применения прогестинов убедительно постулирует следующие выводы. 1) Продемонстрировано статистически достоверное преимущество дидрогестерона над микронизированным прогестероном при назначении с целью поддержания лютеиновой фазы у пациенток с бесплодием. 9 / StatusPraesens От первого лица... Проф. Бруно Люненфельд (Bruno Lunenfeld, Израиль) в своём докладе «Возможности прогестагенов в период имплантации и на ранних сроках беременности»* был категоричен в отношении необходимости гестагенной поддержки проблемной гестации. «…Более 50 лет тому назад, в 1962 году, мне с коллегами выпала честь впервые описать весь процесс лечения пациентки с первичной гипопитуитарной гипогонадотропной ановуляцией (без какой-либо предшествующей активности яичников), от формирования фолликула в яичнике до рождения здоровой девочки11. Пациентке первоначально назначили препарат человеческого менопаузального гонадотропина (ЧМГ), используя режим ”шаг вверх — шаг вниз“ (первоначальная доза составила 150 ME, после её постепенно повышали в зависимости от уровня в крови эстрогенов, прегнандиола и ХГЧ до 300 ME; также постепенно дозу снижали до исходной). Именно такой режим терапии максимально полно повторяет естественный ритм синтеза ХГЧ. После того как концентрация половых гормонов в организме была достигнута, на 13-й день цикла пациентке ввели 10 000 ME хорионического гонадотропина человека, что и вызвало овуляцию. В тот период для изучения активности гормонов нам приходилось круглосуточно измерять метаболиты в моче, взвешивая кристаллы. Позже путём проб, ошибок и неудач мы начали искать высокоселективный прогестерон, не склонный к превращению в прегнандиол. Я нашёл первую публикацию о ”ретропрогестероне“ — так мы тогда называли молекулу, сейчас известную как дидрогестерон. Атом водорода в b-положении у 9-го атома углерода и метильная группа в a-положении у 10-го атома углерода перевёрнуты по сравнению с молекулой эндогенного прогестерона, отсюда и название. Уже тогда были очевидны три главных преимущества вещества: рентабельный синтез из растительного сырья, мощный высокоселективный эффект и высокое сродство к прогестероновым рецепторам. Спустя полвека, в 2015 году, увидели свет прогрессивные европейские рекомендации, где с опорой именно на дидрогестерон гарантировано снижение частоты самопроизвольных выкидышей и привычного невынашивания на фоне лечения». Научные и эпидемиологические исследования свидетельствуют, что вероятность выкидыша повышают такие независимые факторы, как старший репродуктивный возраст, низкий ИМТ и снижение концентрации прогестерона в сыворотке крови; любой из этих факторов можно определить во время планового визита к врачу и считать показанием к прогестиновой поддержке беременности. Также вероятность самопроизвольного аборта повышают следующие клинические ситуации. * Выступление состоялось в рамках V Конгресса с международным участием «Ранние сроки беременности: от прегравидарной подготовки к здоровой гестации. Проблемы ВРТ» (Москва, 21–23 мая 2015 года). StatusPraesens / 10 • Нарушения кариотипа у родителей — среди абортусов пациенток с привычным невынашиванием повышена частота анэуплоидии хромосом 13, 16, 18, 21, 22, X и Y в сравнении с тканями эмбрионов здоровых женщин. • Аномалии матки — без хирургической коррекции беременность, наступившая в двурогой матке или в матке с перегородкой, самопроизвольно прерывается у 84% женщин, а соответствующая хирургическая коррекция снижает вероятность выкидыша до 12%12. •Антифосфолипидный синдром — есть данные о том, что терапия ацетилсалициловой кислотой в комбинации с гепарином натрия улучшает исход беременности у женщин с данным диагнозом и привычными выкидышами13. • Предполагаемая иммунная дисфункция — ни терапия иммуномодуляторами, ни глюкокортикоиды не оказывают статистически значимого влияния на вероятность невынашивания14. • Эндокринная дисфункция — заболевания щитовидной железы, сахарный диабет. Адекватная коррекция фоновых заболеваний достоверно снижает риск прерывания беременности. • Синдром поликистозных яичников — частота невынашивания на этом фоне выше, чем в популяции, и составляет 20–40%. • Гиперпролактинемия — её нередко обнаруживают у пациенток с привычными выкидышами. Нормализация содержания пролактина в крови (бромокриптин, растительные дофаминергические субстанции) достоверно увеличивает шансы выносить беременность. • Тромбофилия — назначение антикоагулянтов улучшает исходы для матери, но не влияет на успешность вынашивания беременности. Актуальная исследовательская тема — гиповитаминоз D (менее 30 нг/мл) — также связана с патогенезом невынашивания беременности. У таких женщин достоверно чаще обнаруживают антифосфолипидные и антинуклеарные антитела, титр антител к тиреопероксидазе в этой группе значимо выше контрольных показателей. Также патологически изменены соотношения пулов B-лимфоцитов CD19+ и натуральных киллеров CD56+, эффекторных клеток к клеткам-мишеням, а также цитотоксичность натуральных киллеров15. Даже после полноценного обследования причина привычного невынашивания не может быть прояснена примерно у половины супружеских пар. Тем не менее при отсутствии вмешательств шансы родить живого ребёнка существенны, примерно 50%16. Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что изменение образа жизни может повысить фертильность: в частности, речь идёт об отказе от курения, употребления алкоголя и кофеина, о снижении массы тела у тучных пациенток. Однако наиболее значительные результаты в коррекции фертильности при невынашивании связаны с терапией прогестинами5,17. [ Научные и эпидемиологические исследования свидетельству­ ют, что вероятность выкидыша повышают такие независимые факторы, как старший репродуктивный возраст, низкий ИМТ и снижение концентрации прогестерона в сыворотке крови. ] 11 / StatusPraesens 2) По-видимому, путь введения прогестерона не имеет решающего значения, хотя дидрогестерон обеспечивал лучшие исходы беременности. В настоящее время с целью выявления эффективности, безопасности и перено­ симости применения 30 мг/сут дидрогестерона внутрь в сравнении с 600 мг/сут микронизированного прогестерона для поддержки лютеиновой фазы по протоколу ЭКО в Европе и Азии проходит двойное слепое рандомизированное многоцентровое международное исследование Lotus I (A Multicenter Study Comparing the Efficacy, Safety and Tolerability of Oral Dydrogesterone 30 mg Daily Versus Intravaginal Micronized Progesterone Capsules 600 mg Daily for Luteal Support in In-Vitro Fertilization [Lotus I]). В исследование включены женщины 18–42 лет с задокументированным бесплодием (невозможность забеременеть дольше года либо 6 мес для женщин старше 38 лет, двусторонняя непроходимость или отсутствие маточных труб и т.д.)14. В рамках исследования запланированы 12-недельная терапия 1066 пациенток и последующее наблюдение до 30 дней после родов. Исследование начато в августе 2013 года и должно завершиться к марту 2016 года. Цель проспективного двойного слепого, с двойной имитацией, рандомизированного клинического исследования состоит в обосновании существующего эмпирического использования дидрогестерона в протоколах ЭКО. Фактически должна быть продемонстрирована не меньшая эффективность по сравнению с текущим стандартом гестагенной поддержки пациенток с бесплодием. Основным параметром оценки эффективности служит наличие сердцебиения эмбриона на 12-й неделе гестации по данным ультразвукового исследования; дополнительными параметрами — положительный результат анализа на беременность на 14-й день после переноса эмбриона, число случаев живорождения и число здоровых новорождённых. Организаторы исследования предполагают продемонстрировать не меньшую эффективность перорального дидрогестерона (низкодозированный прогестерон) в сравнении с вагинальными капсулами микронизированного прогестерона в плане поддержки лютеиновой фазы в протоколах ЭКО. Таким образом, в результате исследования Lotus I могут быть получены дополнительные аргументы в поддержку возможности назначения дидрогестерона до 12 нед гестации у пациенток после преодоления бесплодия. Гестационная гипертензия в составе синдрома преэклампсии — одна из главных причин материнской и перинатальной смертности — сопровождает 10–15% первых беременностей и в целом более характерна для пациенток с неблагоприятным анамнезом и хроническими заболеваниями. Поддерживающая терапия дидрогестероном в I триместре не только снижает частоту гестационной гипертензии у первобеременных в результате ВРТ (1,7% на фоне терапии, 12,9% в контрольной группе), но и уменьшает вероятность дистресса плода (4,3% в основной группе в сравнении с 18,1% в группе контроля)18. [ Продемонстрировано достоверное преимущество дидрогестерона при назначении с целью поддержания лютеиновой фазы у пациенток с бесплодием. Путь введения прогестерона не имеет значения, хотя дидрогестерон обеспечивал лучшие исходы беременности. ] StatusPraesens / 12 Резистентность сосудов плаценты: влияние возможно В 2014 году опубликованы неожиданные результаты пилотного исследования, посвящённого новому направлению прогестиновой терапии при невынашивании. Достоверно установлено, что применение прогестерона может снижать резистентность сосудов у женщин с идиопатическим привычным невынашиванием19. Достоверно установлено, что пероральное назначение дидрогестерона эффективно улучшает кровоток в эндометрии, в том числе во время гестации. Тема чрезвычайно значима: возможности коррекции резистентности сосудов открывают перспективы терапевтического воздействия на плацентарный кровоток. До настоящего времени возможности медикаментозных влияний на фетоплацентарное кровообращение оценивают как чрезвычайно скудные. В случае неполноценно завершившейся плацентации (неполная трансформация спиральных артерий и пр.) улучшить прогноз беременности сложно. Если выводы пилотного исследования будут подтверждены дальнейшими работами, можно будет рассчитывать на принципиально новую эпоху акушерской помощи пациенткам с осложнённой беременностью независимо от срока гестации, на котором впервые происходит обращение за медицинской помощью. [ Достоверно установлено, что пероральное назначение дидроге­ стерона эффективно улучшает кровоток в эндометрии, в том числе во время гестации. Тема чрезвычайно значима: возможности коррек­ ции резистентности сосудов открывают перспективы терапевтического воздействия на плацентарный кровоток. ] Дидрогестерон: future simple Перспективы прогнозирования потери беременности Прогнозирование исхода беременности по содержанию прогестерона в крови малоинформативно сразу по нескольким причинам. Во-первых, секреция прогестерона носит волнообразный характер, и результат исследования сильно зависит от момента забора пробы (на пике либо в период минимальной концентрации) — различия могут быть десятикратными20. Во-вторых, собственно концентрация гормона может быть нормальной, а имеющиеся гистологические нарушения фетоплацентарного комплекса при этом обусловлены дефицитом прогестероновых рецепторов. В-третьих, если эмбрион генетически дефектен, то сниженный уровень прогестерона играет роль не причины, а физиологического механизма устранения обречённой беременности (скомпрометированный эмбрион не может обеспечить достаточного содержания ХГЧ, что обусловливает дефицит прогестерона и выкидыш). Таким образом, рациональный подход к назначению терапии прогестинами требует новых диагностических направлений для определения групп пациенток, нуждающихся в медикаментозной поддержке гестации. 13 / StatusPraesens Выявление групп риска Для II триместра предложен перспективный алгоритм скринингового обследования пациенток высокого риска без симптомов угрожающего прерывания или преждевременных родов: сочетание трансвагинального УЗ-измерения длины шейки матки с определением содержания прогестерона в слюне21. Первое измерение выполняют на 24–28-й неделях гестации, повторное определение выполняют через 3–4 нед. Во время беременности показатель достоверно ниже у женщин, родивших ранее 37 нед; своевременная сортировка пациенток позволяет улучшить исход в группе высокого риска. Персонализация назначений Взгляды современных клиницистов на ведение I триместра беременности, находящейся под угрозой прерывания, различаются в весьма широком диапазоне, но несомненно одно: пациенткам из различных групп риска необходим индивидуа­ лизированный подход. У соматически здоровой женщины с неотягощённым акушерско-гинекологическим прошлым симптомы угрожающего выкидыша чаще оказываются связаны с «генетическим сбросом» дефектного эмбриона, чем у пациентки с хроническими заболеваниями и значительным обременением репродуктивного анамнеза. [ Если эмбрион генетически дефектен, то сниженный уровень про­ гестерона играет роль не причины, а физиологического механизма устранения обречённой беременности (скомпрометированный эмбри­ он не может обеспечить достаточного содержания ХГЧ). ] В первом случае вполне целесообразна наблюдательная тактика с оказанием медицинской помощи лишь при самопроизвольном прерывании угрожаемой беременности, а во втором весьма полезна прогестиновая поддержка, достоверно повышающая шансы на успешное завершение гестации — рождение здорового ребёнка3. В наши дни изучают два новых показания, расширяющих спектр возможностей микронизированного прогестерона и дидрогестерона в профилактике преждевременных родов. Речь идёт о пациентках с преждевременными родами в анамнезе и/или укорочением шейки матки. Безопасность для беременной, плода и новорождённого Универсальная тенденция в фармацевтической промышленности — стремление к созданию высокоселективных препаратов; это наиболее перспективный путь StatusPraesens / 14 От первого лица... Проф. Адольф Шиндлер (Adolf E. Schindler, Германия) в своём докладе «Профилактика поздних осложнений в ранние сроки беременности»* остановился на одном из важнейших аспектов современного акушерста — его яркой профилактической направленности. «…Высокая частота преждевременных родов и тенденция к повышению показателя составляют одну из ключевых проблем в мировом акушерстве. Доля досрочного завершения гестации достигает 6–12%, и эти цифры невелики лишь на первый взгляд. Именно недоношенность фигурирует в качестве главной причины перинатальной заболеваемости и смертности в развитых странах. При этом безальтернативная потребность таких новорождённых в высокотехнологичном оборудовании для выхаживания обусловливает высокую затратность соответствующей медицинской помощи22. В числе факторов риска преждевременных родов на первом месте фигурирует стресс. На примере перуанских женщин статистически было подтверждено, что риск спонтанных преждевременных родов напрямую связан с перенесёнными беременной тяжёлыми жизненными ситуациями23. Выраженность связи между стрессом матери и изучаемыми событиями (преждевременный разрыв плодных оболочек и/или развитие преждевременной родовой деятельности) достоверно возрастала при увеличении частоты тяжёлых жизненных ситуаций у конкретной женщины. В целом процитированные выкладки подтверждают эмпирические данные: эмоциональный стресс вдвое повышает частоту преждевременных родов. В этом контексте весьма интересны эффекты экзогенных прогестеронов, не связанные напрямую с репродуктивной системой, в частности, влияние на ЦНС при связывании метаболита аллопрегнанолона с ГАМК-рецепторами24. Группа анксиолитических воздействий (уменьшение чувства психологического напряжения, тревожности, проявлений депрессии или всплесков агрессивности) хорошо изучена в контексте успокаивающих возможностей комбинированной гормональной контрацепции, но не менее полезна при беременности. Практически все группы ценных эффектов экзогенных прогестеронов — успокаивающий, иммуномодулирующий, поддержка функции жёлтого тела и другие — характерны для дидрогестерона и чрезвычайно ценны в адаптации и сохранении беременности ранних сроков». Событие Смерть близкого родственника Серьёзная ссора с партнёром Развод или расставание Финансовые проблемы Отношение шансов (ОШ) 2,1 2,4 2,1 2,7 Доверительный интервал (ДИ) 95% 1,58–3,20 1,78–3,87 1,10–4,00 1,85–3,94 * Выступление состоялось в рамках V Конгресса с международным участием «Ранние сроки беременности: от прегравидарной подготовки к здоровой гестации. Проблемы ВРТ» (Москва, 21–23 мая 2015 года). 15 / StatusPraesens снижения выраженности и частоты побочных эффектов, а также залог получения наилучшего терапевтического эффекта от минимальной дозы. Дидрогестерон относится к селективным прогестинам с высокой биодоступностью (в 3,5 раза выше, чем у прогестерона) и сродством к рецепторам (выше на 50%)25,26. Тера­ певтические дозы препарата не подавляют синтез гонадотропных гормонов, синтез прогестерона в жёлтом теле и плаценте. Результаты одной из наиболее исторически значимых работ, подтверждающих метаболическую безопасность дидрогестерона, были опубликованы ещё в 1977 году. После инкубации ворсин хориона с радиоактивным прегнанолоном в сочетании с различными синтетическими прогестинами in vitro спустя 30 мин оценивали способность ткани к синтезу прогестерона27. Дидрогестерон наряду с ещё тремя метаболитами совершенно не влиял на базовую эндокринную способность плацентарных ворсин. Отчасти это объясняется прочностью молекулы этого сое­ динения: дидрогестерон не ароматизируется (поэтому не проявляет эстрогенных свойств) и не подвергается 17b-гидроксилированию (нет андрогенных побочных эффектов). В отличие от других синтетических прогестагенов, дидрогестерон не провоцирует гипертермию у женщины, не тормозит овуляцию, лишён маскулинизирующего влияния на плод женского пола, не вызывает гипоспадию у плодов мужского пола. [ Результаты одной из наиболее исторически значимых работ, подтверждающих метаболическую безопасность дидрогестерона, были опубликованы ещё в 1977 году: дидрогестерон наряду с ещё тремя метаболитами совершенно не влиял на базовую эндокрин­ ную способность плацентарных ворсин. ] В Кокрейновском обзоре 2011 года (421 участница) частота врождённых аномалий между новорождёнными от матерей, получавших гестагены, и теми детьми, чьи матери не лечились препаратами данной группы, не различалась4. С 2009 по 2013 год на базе кафедры гинекологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова изучены особенности психосексуального развития детей, рождённых женщинами, получавшими гормональную терапию во время беремен­ ности28. Анализу подверглись данные о 148 детях, рождённых от 95 матерей, получавших дидрогестерон, эстрогены или глюкокортикоиды. У большинства детей половое развитие соответствовало норме, половая идентификация была сформирована по возрасту и без особенностей, элементы сексуального дизонтогенеза наблюдались в единичных случаях. Отклонения чаще наблюдались у девочек, матери которых принимали эстрогены и прогестагены, и у мальчиков, чьи матери получали глюкокортикоиды. Однако различия между долей таких детей в изучаемой группе и в группе женщин, не получавших никаких гормональных препаратов, были статистически недостоверны28. Эти данные также опровергают предположение об аномалиях полового поведения детей, матери которых во время беременности принимали прогестины. StatusPraesens / 16 ИММУННЫЕ АСПЕКТЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОГЕСТАГЕНОВ29 прогес тер нный он оге нд й прогест нны ер он оге нд Ëèìôîöèòû Э Íåäîñòàòî÷íîñòü ðåöåïòîðîâ Э Íîðìà (ðåöåïòîðîâ äîñòàòî÷íî) Ëèìôîöèòû Äèäðîãåñòåðîí (â 5 ðàç àêòèâíåå ýíäîãåííîãî ïðîãåñòåðîíà) Ëèìôîöèòû ÏÈÁÔ ÏÈÁÔ ÏÈÁÔ (ïðîãåñòåðîí-èíäóöèðîâàííûé (ïðîãåñòåðîí-èíäóöèðîâàííûé (ïðîãåñòåðîí-èíäóöèðîâàííûé áëîêèðóþùèé ôàêòîð) áëîêèðóþùèé ôàêòîð) áëîêèðóþùèé ôàêòîð) Öèòîêèíû Th2-òèïà Öèòîêèíû Th1-òèïà Öèòîêèíû Th2-òèïà Áåðåìåííîñòü Âûêèäûø Áåðåìåííîñòü 17 / StatusPraesens От первого лица... Уже упоминавшийся Говард Карп (Howard Carp, Израиль) в докладе «Спонтанное и привычное невынашивание: о чём говорят результаты метаанализа»* суммировал доказательную базу дидрогестерона с учётом клинической практики. «…Практикующие акушеры-гинекологи стремятся обеспечить пациентке наиболее эффективное лечение с минимальной дозой препарата и наименьшими побочными эффектами. Участникам процесса зачастую безразличны тонкие нюансы структуры гормона и его близость к эндогенному варианту, их интересует лишь получаемый результат. К примеру, подбирая терапию больному диабетом, врач отнюдь не скован “рамками приличий”, предписывающими назначать лишь биоидентичные вещества, а волен использовать пролонгированные и генно-инженерные формы. Главным мерилом адекватности для специалиста стали критерии доказательной медицины, позволяющие выделить самые лучшие (эффективные, безопасные и т.д.) из доступных терапевтических возможностей. В акушерстве следует особенно критично и рационально подходить к оценке ”модных веяний“, не забывая о потребностях пациентки и учитывая комплаентность назначенных препаратов. Мы стремимся получить данные с максимальным уровнем доказательности, но среди результатов метаанализов можно найти ответы далеко не на все вопросы современного акушерства. Зачастую для лечения пациентки здесь и сейчас приходится отталкиваться от имеющихся фактов, не дожидаясь их математической обработки до систематического обзора и метаанализа. Да, возможно, в будущем точка зрения на какие-либо из обсуждаемых вопросов изменится, но пока мы идём на этот риск осознанно, потому что альтернатива — отсутствие лечения — не устраивает пациентку. Итак, что можно сделать, чтобы сохранить конкретную беременность? Для начала отвечу тем, кто считает, что раннюю угрозу прерывания беременности не нужно лечить вообще. Никакие прогестины (ни синтетические, ни микронизированный прогестерон) не могут заставить развиваться нежизнеспособный эмбрион, а лишь корректируют неблагоприятную среду, если материнский организм не может предложить оптимальных условий. Обречённая беременность всё равно прервётся, чем ни лечи, зато мы можем спасти беременность, находящуюся под угрозой из-за нездоровья матери. Выбор прогестина в каждом конкретном случае зависит от доказанной эффективности средства, его переносимости и удобства для пациентки. В контексте доказательной терапии угрожающего выкидыша анализ результатов многочисленных исследований в составе систематического обзора от 2011 года10 позволяет утверждать, что применение прогестагенов обеспечивает достоверно лучший исход, чем плацебо или отсутствие терапии, и по этому пункту исследовательские центры по всему миру вполне согласны друг с другом. Однако есть и нюансы. Для вагинальной формы прогестерона результаты сравнения данных до и после лечения не были статистически значимыми, зато дидрогестерон обеспечил статистическую * Выступление состоялось в рамках V Конгресса с международным участием «Ранние сроки беременности: от прегравидарной подготовки к здоровой гестации. Проблемы ВРТ» (Москва, 21–23 мая 2015 года). StatusPraesens / 18 значимость в суммарном зачёте эффективности10; при изолированной оценке можно было ожидать лучших результатов для пероральной формы. Это заставило провести свой собственный метаанализ по ключевым словам “прогестагены”, “микронизированный прогестаген-17”, “прогестерон” и “дидрогестерон”, полученные сведения были опубликованы в 2012 году. Всего приняты к анализу данные о 660 пациентках в составе пяти рандомизированных контролируемых исследований. Дидрогестерон существенно повышает суммарную вероятность пролонгирования беременности при угрожающем выкидыше и привычном невынашивании — до 47%. Объединяя данные исследований в метаанализ2, можно наблюдать чёткий тренд, также предстоит расширить доказательную базу в этом отношении. Что касается использования прогестинов для лечения преждевременных родов, то я с огромным нетерпением жду результатов анонсированных коллегами исследовательских работ, надеясь увидеть, чем будет жить акушерство завтрашнего дня. А сегодня что есть, с тем и работаем. Привычное невынашивание в Западной Европе диагностируют после трёх (и более) последовательных потерь беременности, в Северной Америке и в России — уже после двух. После трёх выкидышей вероятность живорождения среднестатистически составляет 60%, вероятность невынашивания при тех же условиях, соответственно, 40%. Если предположить, что из этих 40% половина случаев связаны с генетическими аномалиями эмбриона, то теоретически применение дидрогестерона может изменить процент живорождений с 60 до 80%. Использование прогестагенов в этой клинической ситуации изучают давно, три самые ранние работы, вошедшие в мой первый метаанализ2, датированы 1989 годом, и тогда в сумме работ убедительный результат был получен! За изучаемый период конкретно по дидрогестерону были опубликованы три работы — Freedman (1970), Zibdeh (2005) и плацебо-контролируемое исследование Kumar et al. (2014), именно они обеспечили статистическую значимость при рассмотрении результирующего вектора эффективности всех прогестинов3. Да, в мае 2015 года мы с уверенностью можем говорить о том, что, назначая дидрогестерон, мы действительно повышаем число живорождений. Пусть практическим результатам чуть-чуть недостаёт до расчётных теоретических величин, но они статистически достоверны. Что касается врождённых пороков, то в обзоре Кайзера–Лофта30, составленном в 2009 году, были суммированы результаты применения дидрогестерона на протяжении 40 лет более чем в 90 странах, в том числе в России, Бельгии и Нидерландах. С 1997 по 2005 год препарат получали около 38 млн женщин, он настолько же востребован, как все оральные контрацептивы, вместе взятые. Более 10 млн плодов подверглись воздействию дидрогестерона. Выводы авторов обзора таковы: клинический опыт не показал причинной связи между применением дидрогестерона во время беременности и врождёнными пороками. Данные о росте распространённости гипо- спадии получены раньше, чем препарат вышел на рынок. Данные о сердечно-сосудистых заболеваниях, пришедшие из Великобритании, также нельзя включать в обзор по дидрогестерону, поскольку в Великобритании именно этот препарат не продаётся по экономическим причинам. Что уж говорить, 10 млн плодов! И никаких дефектов. Немаловажно, что дидрогестерон, в отличие от других форм, необременителен в применении. Если речь идёт об экстренном спасении долгожданной беременности, это, конечно, не аргумент, но при плановой терапии, учитывая её длительность и недопустимость комбинации разных форм, выпить таблетку проще...» 19 / StatusPraesens Способ применения и дозы дидрогестерона в акушерской практике Для приёма внутрь. •• Бесплодие вследствие недостаточности лютеиновой фазы — 10 мг в сутки с 14-го по 25-й день цикла. Лечение следует продолжать не менее шести последовательных циклов. Рекомендовано продолжить приём препарата в первые несколько месяцев беременности (см. показание «Привычное невынашивание»). •• Угрожающий аборт — 40 мг однократно, затем по 10 мг каждые 8 ч до исчезновения симптомов. •• Привычное невынашивание — 10 мг 2 раза в сутки до 20-й недели беременности с последующим постепенным снижением дозы. Один из аргументов в пользу необходимости соблюдения чётко прописанных схем терапии прогестагенами обусловлен свойствами прогестероновых рецепторов. В случае превышения терапевтической дозировки их чувствительность снижается, равно как и лечебный эффект прогестагенов. При соблюдении предписываемых инструкциями доз и методов использования гестагенов данную группу препаратов можно по праву считать основными помощниками акушеров в гормональной поддержке ранних сроков беременности высокого риска и профилактике широкого спектра осложнений. Доказательной медициной подтверждено, что дидрогестерон обладает общими с прогестероном свойствами: нивелирует недостаточность жёлтого тела, расслабляет мускулатуру матки, модулирует материнский иммунный ответ на ранних сроках беременности. Высокая селективность и выраженное сродство дидрогестерона к прогестероновым рецепторам обеспечивают работоспособность препарата без побочных эффектов, в том числе активируют синтез лимфоцитами ПИБФ, тем самым предотвращая вторичные воспалительные и тромботические реакции на трофобласт тремя различными способами: •• прогестерон-обусловленная индукция выработки асимметричных защитных «блокирующих антител»; •• препятствие дегрануляции клеток из пула натуральных киллеров; •• запуск синтеза Th2-зависимых цитокинов, обеспечивающий преобладание физиологичного Th2-опосредованного цитопротективного иммунного ответа. Значительная биодоступность (28%, у прогестерона — 8%) позволяет применять дидрогестерон в низких дозах без уменьшения эффективности, что обеспечивает безопасность терапии для матери и плода. Таким образом, на сегодняшний день эффективность прогестинов бесспорна при необходимости гормональной поддержки жёлтого тела, а также для лечения невынашивания беременности. При этом чрезвычайно важно осуществить персонифицированный выбор лекарства. При патологических влагалищных выделениях сомнительна биодоступность препарата для вагинального применения, а при токсикозе вряд ли удобна таблетированная форма. В любом случае нельзя StatusPraesens / 20 От первого лица... «...Профилактика преждевременных родов начинается в ранние сроки гестации», — считает д-р Игорь Худик (Бос­ ния и Герцеговина). Именно преждевременные роды — основная причина госпитализации беременных во II и III триместрах; при этом ассоциированная с ними недоношенность становится причиной 80% неонатальных смертей. Любые возможности профилактики преждевременного завершения беременности заслуживают максимального внимания. Основой предупреждения недонашивания должна быть профи­ лактическая работа с пациентками из групп высокого риска и организация лечения беременных, если патологические симптомы всё же развились. Причин, способных вызвать преждевременные роды, немало, многие из них можно и нужно лечить прогестагенами. Физиологическая роль прогестерона не исчерпывается обеспечением покоя матки (что актуально на фоне стресса, при перерастяжении органа двумя плодами и более и др.). В обсуждаемом контексте наиболее значима способность лимфоцитов материнского организма при рецепторном взаимодействии с прогестероном синтезировать ПИБФ (прогестерон-индуцируемый блокирующий фактор). Это вещество обеспечивает иммунную толерантность к полуаллогенному плоду на протяжении всего срока гестации31. Количество рецепторов к прогестагену прогрессивно возрастает на протяжении всей беременности и максимально в III триместре. В 2011 году д-р Худик получил данные о том, что концентрация ПИБФ напрямую и динамически коррелирует с исходом беременности. Из этого следует, что даже при сохранении беременности на фоне дефицита ПИБФ гестация протекает с осложнениями32. Интересны результаты его собственного исследования33 (авторы взяли на себя личную ответственность за содержание рукописи и не получали финансовой либо административной помощи «со стороны») эффективности дополнительного приёма дидрогестерона женщинами с угрозой преждевременных родов, но с целым плодным пузырём. Ещё с 1977 года известно, что некоторые гестагены (в том числе дидрогестерон) повышают активность Δ5-3b-стероиддегидрогеназы в плаценте, побуждая тем самым ткань синтезировать эндогенный прогестерон34. Основную группу исследования составили 50 пациенток с симптомами преждевременных родов, получавшие стандартную токолитическую терапию парентерально (гексопреналин); им дополнительно назначили дидрогестерон до 37 нед*. В контрольной группе женщины получали только гексопреналин. Вообще критериями преждевременных родов, подлежащих медикаментозному лечению, признано сочетание регулярной сократительной деятельности матки (не менее двух схваток за 10 мин при наблюдении в течение получаса) с укорочением, размягчением или раскрытием шейки матки35. В результате обогащения терапевтической схемы дидрогестероном частота преждевременных родов в основной группе была значительно ниже, а средний срок гестации на момент родов увеличился на 2 нед в сравнении с пациентками группы контроля. * В России дидрогестерон разрешён официальной инструкцией до 20 нед беременности с последующим постепенным снижением дозы. 21 / StatusPraesens комбинировать разные гестагены и превышать их максимальную дозировку. Доказано, что лишний прогестерон (а лишним следует считать любую дозу сверх рекомендованной в инструкции по применению препарата) блокирует соответствующие рецепторы. Так, желание «подстраховаться» может привести к обратному эффекту, вместо сохранения беременности провоцируя выкидыш. Выбор конкретного препарата из группы прогестагенов осуществляет сам врач (если позволяет ситуация, то с учётом комплаентности пациентки) только в рамках реестра лекарственных средств. В России наших дней дидрогестерон разрешено применять per os до 20 нед беременности, а микронизированный прогестерон рекомендован для интравагинального использования до 34-недельного срока. Что касается уже анонсированных работ по изучению эффективности препаратов для предотвращения преждевременных родов, то хоть эта ветвь исследовательской деятельности и представляет огромный интерес для практикующих специалистов, но сенсации ждать не приходится — препараты прогестерона используют в лечении невынашивания уже 50 лет, однако частота преждевременных родов за это время не снизилась. Литература 1. Schindler A.E., Carp H., Druckmann R. et al. European Progestin Club Guidelines for prevention and treatment of threatened or recurrent (habitual) miscarriage with progestogens // Gynecol. Endocrinol. 2015. Vol. 15. P. 1–3. [PMID: 25976550]. 2. Carp H. A systematic review of dydrogesterone for the treatment of threatened miscarriage // Gynecol. Endocrinol. 2012. Vol. 28 (12). P. 983–990. [PMID: 22794306]. 3. Carp H. A systematic review of dydrogesterone for the treatment of recurrent miscarriage // Gynecol. Endocrinol. 2015. Vol. 13. P. 1–9. [PMID: 25765519]. 4. Wahabi H.A., Fayed A.A., Esmaeil S.A. et al. Progestogen for treating threatened miscarriage (Review) // The Cochrane Library. 2011. Iss.12. Art. No. CD005943. [PMID: 22161393]. 5. Haas D.M., Ramsey P.S. Progestogen for preventing miscarriage // Cochrane Database Syst. Rev. 2008. Iss. 2. Art. No. CD003511. [PMID: 18425891]. 6. Kumar A., Begum N., Prasad S. et al. Oral dydrogesterone treatment during early pregnancy to prevent recurrent pregnancy loss and its role in modulation of cytokine production: a double-blind, randomized, parallel, placebo-controlled trial // Fertil. Steril. 2014. Vol. 102. P. 1357–1363. [PMID: 25241364]. 7. Айламазян Э.К., Кулаков В.И., Радзинский В.Е., Савельева Г.М. Акушерство: Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 1200 с. 8. Милованов А.П., Фокина Т.В., Расстригина И.М. Воспалительный фактор в патогенезе неразвивающейся беременности // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Медицина. Фармация. 2013. Т. 24. №25 (168). С. 97–99. 9. Wahabi H.A., Abed Althagafi N.F., Elawad M. Progestogen for treating threatened miscarriage (Review) // The Cochrane Library. 2008. Iss. 4. — URL: http://apps.who.int/rhl/reviews/CD005943.pdf. 10. Van der Linden M., Buckingham K., Farquhar C. et al. Luteal phase support for assisted reproduction cycles // Cochrane Database Syst. Rev. 2011. Oct 5. Iss. 10. Art. No. CD009154. [PMID: 21975790]. 11. Lunenfeld B., Sulimovici S., Rabau E., Eshkol A. L’induction de l’ovulation dans les amenorrheas hypophysaires par un traitement combiné de gonadotropins urinaires menopausiques et de gonadotropins chorioniques // Soc. Fr. Gynecol. 1962. Vol. 5. P. 346–351. 12. Abrao M.S., Muzii L., Marana R. Anatomical causes of female infertility and their management // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2013. Vol. 123 (2). P. S18–24. [PMID: 24119894]. 13. Arachchillage D.R., Machin S.J., Mackie I.J., Cohen H. Diagnosis and management of non-criteria obstetric antiphospholipid syndrome // Thromb. Haemost. 2015. Vol. 113 (1). P. 13–19. [PMID: 25318976]. 14. A Multicenter Study Comparing the Efficacy, Safety and Tolerability of Oral Dydrogesterone 30 mg Daily Versus Intravaginal Micronized Progesterone Capsules 600 mg Daily for Luteal Support in In-Vitro Fertilization (Lotus I). — URL: https://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT01850030?term=LOTUS+I& rank=1. 15. Ota K., Dambaeva S., Han A.R., Beaman K., Gilman Sachs A., Kwak-Kim J. Vitamin D deficiency may be a risk factor for recurrent pregnancy losses by increasing cellular immunity and autoimmunity // Hum. Reprod. 2014. Vol. 29 (2). P. 208–219. [PMID: 24277747 ]. 16. Scott J.R. Recurrent miscarriage: overview and recommendation // Clin. Obstet. Gynecol. 1994. Vol. 37 (3). P. 768–773. [PMID: 7955660]. 17. Coomarasamy A., Truchanowicz E.G., Rai R. Does first trimester progesterone prophylaxis increase the live birth rate in women with unexplained recurrent miscarriages? // BMJ. 2011. Vol. 18. P. 342. [PMID: 21502263]. 18. Zainul Rashid M.R., Lim J.F., Nawawi N.H. et al. A pilot study to determine whether progestogen supplementation using dydrogesterone during the first trimester will reduce the incidence of gestational hypertension in primigravidae // Gynecol. Endocrinol. 2014. Vol. 30 (3). P. 217–220. [PMID: 24552449]. 19. Ghosh S., Chattopadhyay R., Goswami S. et al. Assessment of sub-endometrial blood flow parameters following dydrogesterone and micronized vaginal progesterone administration in women with idiopathic recurrent miscarriage: a pilot study // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2014. Vol. 40 (7). P. 1871– 1876. [PMID: 25056464]. 20. Abraham G.E., Samojlik E. Correlation between plasma unconjugated estriol and 16alpha-hydroxyprogesterone during human pregnancy // Obstet. Gynecol. 1974. Vol. 44 (5). P. 767–768. [PMID: 4419617]. 21. Priya B., Mustafa M.D., Guleria K., Vaid N.B. et al. Salivary progesterone as a biochemical marker to predict early preterm birth in asymptomatic high-risk women // BJOG: An Int. J. Obstet. Gynaecol. 2013. Vol. 120 (80). P. 1003–1011. — URL: http://onlinelibrary. wiley.com/doi/10.1111/1471-0528.12217/full. 22. Hansen M., Colvin L., Petterson B. et al. Admission to hospital of singleton children born following assisted reproductive technology (ART) // Hum. Reprod. 2008. Vol. 23 (6). P. 1297–1305. [PMID: 18375939]. 23. Barrios Y.V., Sanchez S.E., Qiu C. et al. Risk of spontaneous preterm birth in relation to maternal experience of serious life events during pregnancy // Int. J. Womens Health. 2014. Vol. 6. P. 249–257. [PMID: 24591850]. 24. Khajehei M., Abdali K., Parsanezhad M.E., Tabatabaee H.R. Effect of treatment with dydrogesterone or calcium plus vitamin D on the severity of premenstrual syndrome // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2009. Vol. 105 (2). P. 158–161. [PMID: 19232611]. 25. Brinton R.D., Thompson R.F., Foy M.R. et al. Progesterone Receptors: Form and Function in Brain // Front Neuroendocrinol. 2008. May. Vol. 29 (2). P. 313–339. [PMID: 18374402 ]. 23 / StatusPraesens 26. Ших Е.В. Клинико-фармакологические аспекты применения дидрогестерона для сохранения беременности // Акушерство, гинекология, репродукция. — 2010. — №2. С. 6–9. 27. Saure A., Teräväinen T., Karjalainen O. The effect of synthetic gestagens on progesterone formation in vitro in human placenta of early pregnancy // J. Reprod. Fertil. 1977. Nov. Vol. 51 (2). P. 369–373. [PMID: 145492]. 28. Кузнецова И.В., Григорян А.Н., Геппе Н.А., Коваль-Зайцев А.А. Особенности психосексуального развития детей, рождённых женщинами, получавшими гормональную терапию во время беременности // Consilium Medicum: Гинекология. 2015. №2. С. 43–49. 29. Arck P., Hansen P.J., Mulac Jericevic B. et al. Progesterone during pregnancy: endocrine-immune cross talk in mammalian species and the role of stress // Am. J. Reprod. Immunol. 2007. Vol. 58 (3). P. 268– 279. [PMID: 17681043]. 30. Queisser-Luft A. Dydrogesterone use during pregnancy: overview of birth defects reported since 1977 // Early Hum. Dev. 2009. Vol. 85 (6). P. 375– 377. [PMID: 19193503]. 31. Szekeres-Bartho J. // Gyn. Endocrinology. 2001. Vol. 15 (S5). P. 2–3. 32. Polgar et al., 2004. 33. Hudić I., Szekeres-Bartho J., Fatušić Z., StrayPedersen B. et al. Dydrogesterone supplementation in women with threatened preterm delivery — the impact on cytokine profile, hormone profile, and progesterone-induced blocking factor // J. Reprod. Immunol. 2011. Dec. Vol. 92 (1–2). P. 103–107. [doi: 10.1016/j. jri.2011.08.006. Epub 2011 Oct 26]. 34. Saure A., Teräväinen T., Karjalainen O. The effect of synthetic gestagens on progesterone formation in vitro in human placenta of early pregnancy // J. Reprod. Fertil. 1977. Nov. Vol. 51 (2). Р. 369–363. 35. Management of Preterm Labor The American College of Obstetricians and Gynecologists // Practice Bullenin. 2012. Jun. Vol. 119 (6). P. 1308– 1317. — URL: http://ginecourosario.weebly.com/ uloads/2/6/0/5/26050309/acog_preterm.pdf. Научно-практическое издание Х.Ю. Симоновская, И.А. Алеев Невынашивание беременности: доказательная база дидрогестерона 9 785905 796531 9 785905 796692 9 785905 796661 Новости доказательной медицины дидрогестерона по профилактике и лечению невынашивания беременности Под ред. В.Е. Радзинского 9 785905 796555 Информационное письмо 9 785905 796524 9 785905 796685 Медицинский директор: канд. мед. наук Светлана Александровна Маклецова Креативный директор: Виталий Кристал Арт-директор: Алиса Володина 9 7 8 5мед. 905 7 9 6 5 4Игорь 8 9 7 8 5 9 0 5 7 9 6 5 редакции: 79 Руководитель канд. наук Александрович 9 7 8 5 9 0 5 7 9Алеев 6708 Ответственные редакторы: Ольга Катаева, Татьяна Добрецова Выпускающий редактор: Наталья Левкина Вёрстка: Юлия Скуточкина Корректор: Елена Соседова Художник: Лина Разгулина 9 785905 796593 9 785905 796562 Подписано в печать 20.10.2015 г. Бумага мелованная. Печать офсетная. Формат 60×90 1/16. Объём 1,5 п.л. Тираж 15 500 экз. Ответственность за содержание рекламы и публикаций 9 785905 796586 «На правах рекламы» несут рекламодатели. 9 785905 796616 9 ООО «Медиабюро Статус презенс». 105082, Москва, ул. Б. Почтовая, д. 26в, стр. 2. Бизнес-центр Post-Plaza, оф. 613. Тел.: +7 (499) 346 3902. E-mail: 785905 796630 9 7 8info@praesens.ru, 5905 796609 www.praesens.ru. Мы ВКонтакте: vk.com/praesens. Отпечатано в типографии ООО «Риммини». г. Москва, ул. Верейская, д. 29, строение 32а. 9 785905 796654 9 785905 796623 9 785905 796678 9 785905 796647
