C. В. Стулов, А. Ю. Мишарин* СИНТЕЗ СТЕРОИДОВ С

ХИМИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ. — 2012. — № 10. — С. 1536—1582
C. В. Стулов, А. Ю. Мишарин*
СИНТЕЗ СТЕРОИДОВ
С АЗОТСОДЕРЖАЩИМИ ЗАМЕСТИТЕЛЯМИ
В КОЛЬЦЕ D
(ОБЗОР)
Обобщён материал по химическому синтезу биологически активных стероидов
с азотсодержащими заместителями (в основном содержащими азотистые гетероциклы) в кольце D, опубликованный за последние 15 лет. Обсуждаются современные
методы синтеза азотсодержащих производных из 17-кетостероидов и 20-кетостероидов, некоторые другие синтетические способы получения целевых
соединений, а также приводится краткая информация о трёх важнейших биологических мишенях для азотсодержащих стероидов – ферментах 17-гидроксилазе17/20-лиазе (CYP17), ароматазе (CYP19) и 24-стеролметилтрансферазе (SMT).
Ключевые слова: андростенон, прегненолон, стероиды.
Стероиды – важнейший класс регуляторных молекул, возникший в процессе эволюции живых организмов. В течение многих десятилетий стероиды
приковывают к себе внимание биохимиков, эндокринологов, медиков, химиков и фармакологов. Направленная химическая модификация стероидной
молекулы, вызывающая изменения биологической активности, в настоящее
время является одним из наиболее эффективных и плодотворных способов
создания новых лекарственных препаратов.
Среди синтетических биологически активных стероидов важное место
занимают азотсодержащие производные (азастероиды). Синтезу, структуре и
биологической активности азастероидов посвящено огромное количество
исследований; новые работы по химическому синтезу азастероидов ежегодно
цитируются в тематических обзорах, посвященных реакциям и частичному
синтезу стероидов; результаты этих исследований неоднократно обсуждались
в обзорах [1–7]. В настоящее время разработаны общие методы синтеза
азастероидов, содержащих атомы азота в различных положениях цикла,
методы синтеза стероидов с различными азотсодержащими периферическими
заместителями, а также методы синтеза аналогов стеринов и желчных кислот
с боковой цепью, содержащей атомы азота в различных положениях. И
результаты биологических испытаний, и успехи в рациональном дизайне
свидетельствуют, что для новых азастероидов различной структуры можно
предсказать наиболее вероятные биологические мишени. Кроме того, успешный поиск новых азастероидов c заданной биологической активностью целесообразно проводить среди соединений, обладающих определёнными структурными особенностями.
* Здесь и далее в номере фамилия автора, с которым следует вести переписку,
отмечена звёздочкой.
1536
В данном обзоре собрана информация о работах по химическому синтезу
биологически активных стероидов с различными азотсодержащими заместителями в кольце D, опубликованных за последние 15 лет. В настоящее время в
этой области работает большое число исследовательских центров и научных
лабораторий. Интерес к стероидным производным с азотсодержащими заместителями в кольце D обусловлен тем, что многие соединения этого ряда
обладают значительным фармакологическим потенциалом как противоопухолевые, противораковые, антимикробные, антибактериальные, антипаразитарные препараты; некоторые соединения успешно используются в практической медицине в качестве лекарств.
Разработано несколько общих схем химического синтеза стероидных
производных с различными азотсодержащими заместителями в кольце D.
Синтетические схемы постоянно совершенствуются, развиваются и дополняются новыми, что обеспечивает возможность получения множества соединений с высоким фармакологическим потенциалом. Развитие химических
исследований стероидов с азотсодержащими заместителями в кольце D, в том
числе работ по их химическому синтезу, стимулируется тем, что некоторые
ферменты, ингибиторами которых являются эти соединения, признаны
важными биологическими мишенями.
Вопросы взаимодействия синтетических азастероидов с биологическими
мишенями и установления корреляции "структура–активность" для этих
соединений в данном обзоре не рассматриваются.
ВАЖНЕЙШИЕ МИШЕНИ ДЛЯ СТЕРОИДОВ
С АЗОТСОДЕРЖАЩИМИ ЗАМЕСТИТЕЛЯМИ В КОЛЬЦЕ D
Некоторые стероидные производные с азотсодержащими заместителями в
кольце D уже используются в практической медицине или проходят
клинические испытания в качестве противораковых, противогрибковых и
противопаразитарных лекарственных препаратов. Успехи в этой области во
многом обязаны достижениям современной фундаментальной науки, а
именно нахождению молекулярных мишеней для борьбы с указанными
патологиями. В настоящее время разработаны методы фармакологического
воздействия на онкологические заболевания простаты (ингибирование 17гидроксилазы-17/20-лиазы (CYP17)), молочной железы (ингибирование
ароматазы (CYP19)) и таких инфекционных болезней, как малярия (ингибирование 24-стеролметилтрансферазы (SMT)). Изучение взаимодействия
СYP17, CYP19 и SMT с синтетическими ингибиторами является важным
вкладом в современную молекулярную фармакологию и молекулярную
медицину, а также основой для рационального дизайна и химического
синтеза новых биологически активных соединений.
17-Гидроксилаза-17/20-лиаза (CYP17)
Снижение уровня андрогенов в организме является эффективным способом лечения рака простаты, что впервые было показано в пионерских работах
Хаггинса и сотр. [8, 9], опубликованных ещё в 1941 г. Андрогены
(тестостерон и дигидротестостерон), связываясь с андрогенным рецептором в
клетке-мишени, инициируют транскрипцию генов, отвечающих за пролифе1537
рацию. Поэтому соединения, способные блокировать биосинтез андрогенов и
активацию андрогенного рецептора, рассматриваются как потенциальные
препараты для лечения рака простаты.
Однако простое подавление уровня андрогенов в организме неспособно
полностью блокировать развитие опухолей, в том числе рака простаты. В
связи с этим усилия многих исследователей были затрачены на поиск новых
специфичных мишеней, синтез новых стероидных антиандрогенов и разработку стратегии полного подавления образования андрогенов в опухоли,
которая не зависела бы от общей эндокринной регуляции в организме.
Значительным достижением новой стратегии является выбор в качестве
мишени одного из ферментов семейства цитохромов P450 – 17-гидроксилазы-17/20-лиазы (CYP17), а также успешный поиск новых специфичных
ингибиторов CYP17 человека [10–14].
СYP17 катализирует две важнейшие стадии биосинтеза андрогенов –
17-гидроксилирование прегненолона (или прогестерона) и последующее
отщепление ацетильной группы от 17-гидроксилированного интермедиата с
образованием 17-кетоандрогенов – дегидроэпиандростерона (или андростендиона) (рис. 1) [10].
Me
Me
Me
O
Me
Me
O
Me
Me
HO
HO
HO
Дегидроэпиандростерон
Прегненолон
Me
Me
Me
O
Me
Me
O
O
Me O
OH
Me
Me
O
Прогестерон
Me O
OH
O
Андростендион
Рис. 1. CYP17-зависимое образование андрогенов
Однако образующиеся дегидроэпиандростерон и андростендион способны
в гормонокомпетентных клетках превращаться в тестостерон и дигидротестостерон, а также включаться в биосинтез глюкокортикоидов и минералокортикоидов. Чтобы избежать осложнений и побочных эффектов, потенциальный ингибитор CYP17 должен избирательно и полностью подавить
синтез андрогенов в клетке-мишени [10].
CYP17, как и другие ферменты семейства цитохромов P450, содержит в
качестве простетической группы порфириновый цикл с центральным атомом
Fe, играющим ключевую роль в трансформации стероидного субстрата.
1538
N
N
D–X
C
A
Me
1
N
N
N
Me
Me
9
10
11
H
N
H
N
Me
19
N
Me
1539
29
Me
20
Me
Me
30
N
Me
Me
5
6
31
H
N
Me
N
22
NH
Me
N
OH
Me
N
Me
OH
Me
N
Me
Me
N
O
Me
Me
N
Me
N
Me
N
NH
Me
N
Me
NH
Me
32
33
34
35
36
Рис. 2. Структура специфичных стероидных ингибиторов CYP17
N
N
O
Me
26
18
H
N
Me
N
O
Me
25
N
Me N
17
H
N
N
O
N
Me N
16
H
N
24
O
N
N
Me N
15
H
N
8
7
N N
Me N
14
Me
23
N
N
N
Me N
Me N
13
H
N
N
N
N
N
Me N
N
Me
N
12
21
NH
NH
N
4
3
N
H
N
Me
N
2
R
N
1
R
O
Me
N
Me
Me
OH
Me
D–X=
B
HO
N
N
Me
N OH
27
Me
Me
37
NH
Me
28
N
Me
N
N
N
38
На основании экспериментальных данных об ингибировании CYP17 стероидными производными с азотсодержащими заместителями в кольце D был
разработан фармакофор, содержащий необходимые требования к структуре
ингибитора [15]. Наиболее важные факторы: а) отсутствие атома водорода
при атоме C-17; б) наличие в составе заместителя Х атома азота с неподелённой электронной парой, способной к координации атома Fe порфиринового цикла; в) подходящая пространственная ориентация заместителей при
атоме C-20; г) наличие двух якорных групп, способных к образованию
водородной связи (3β-OH и атом азота гетероцикла, связанного с кольцом D);
д) наличие неполярного фрагмента, взаимодействующего с гидрофобными
аминокислотными остатками активного центра CYP17 [14].
На рис. 2 приводятся структуры специфичных ингибиторов CYP17, синтез
которых обсуждается в данном обзоре. Ниже схематически представлены
комплексы CYP17 с природным субстратом (рис. 3, а) и субстратоподобным
ингибитором (рис. 3, b).
Рис. 3. Локализация природного субстрата в активном центре CYP17 (a) и
локализация субстратоподобного ингибитора в активном центре CYP17 (b) [11]
Ароматаза (CYP19)
Рак молочной железы характеризуется резким повышением уровня эстрогенов. Использование антиэстрогенов, которые блокируют связывание эстрогенов с эстрогеновым рецептором и тем самым подавляют экспрессию генов,
отвечающих за пролиферацию, в течение многих лет являлось единственным
подходом к терапии гормонально-зависимого рака молочной железы. Однако
применение антиэстрогенов в клинической практике обычно сопровождается
побочными эффектами, и этот подход в настоящее время признан неудовлетворительным.
Альтернативой использованию антиэстрогенов является подавление
биосинтеза эстрогенов на заключительной скорость-лимитирующей стадии,
которая катализируется одним из ферментов семейства цитохромов P450 –
ароматазой (СYP19). Последовательность реакций, катализируемых CYP19,
представлена на рис. 4 [12].
Основой новой стратегии в разработке препаратов против рака молочной
железы явился поиск эффективных и специфичных ингибиторов ароматазы
(СYP19). Первым ингибитором CYP19, получившим применение в качестве
лекарственного препарата против рака молочной железы, был 4-гидроксиандростендион (Форместан) [16], проведены синтез и исследование нескольких
1540
Me O
Me O
HO
Me
O
O
Андростендион
Me O
Me O
O
O
HO
Эстрон
Рис. 4. CYP19-зависимый биосинтез эстрогенов из андрогенов
серий производных андростендиона и родственных субстратоподобных ингибиторов: 6-метиленандроста-1,4-диен-3,17-диона (Экземестана), андроста1,4-диен-3,17-диона (Δ1-АD), андроста-1,4-диен-3-он-17-оксалактона (Тестолактона); 1-метиленандроста-1,4-диен-3,17-диона (Атаместана) [12], 6-, 19- и
2-замещённых аналогов Δ1-АD [17–24] (рис. 5).
Coвременный подход к лечению рака молочной железы включает поиск
новых эффективных и специфичных ингибиторов СYP19, а также использование комбинаций нескольких препаратов [25]. В отличие от CYP17, полное
и специфичное ингибирование которой достигается стероидными производными, для CYP19 известны также нестероидные ингибиторы – соединения,
обычно получаемые комбинаторным синтезом и содержащие замещённые
триазольные, пиридиновые или пиримидиновые фрагменты (такие препараты
как Летрозол и Анастрозол). Комбинации стероидных и нестероидных ингибиторов оказались более эффективными в клинической практике, чем известный антиэстроген Тамоксифен [25].
Me O
Me O
Me
Me
O
OH
Me O
Me
Атаместан
O
CH2
Экземестан
Форместан
O
Me
O
Me
Me O
Me
Me
O
Тестолактон
1-AD
O
Me O
O
Me
O
2-(2-Фенилэтил)андроста1,4-диен-3,17-дион
Рис. 5. Некоторые стероидные субстратоподобные ингибиторы CYP19
1541
В настоящее время многие лаборатории ведут поиск новых ингибиторов
CYP19 в ряду соединений, у которых объединён стероидный цикл с 3-он-4-ен
фрагментом, аналогичный таковому в природном субстрате, и азотсодержащий гетероцикл, связанный с кольцом D через короткий cпейсер.
Δ
24-Стеролметилтрансфераза (SMT)
Главное различие в первичном метаболизме у животных, растений,
бактерий, грибов и микроорганизмов состоит в биосинтезе стеринов: млекопитающие синтезируют стерины С-27 ряда холестана, остальные организмы
синтезируют стерины С-28 и С-29, содержащие метильную или этильную
группу при атоме С-24. Фермент, катализирующий алкилирование стеринов
по атому С-24 – Δ24-стеролметилтрансфераза (SMT, EC 2.1.1.41) отсутствует
у млекопитающих, но является жизненно важным для развития других
организмов [26]. Следовательно, ингибирование SMТ способно вызывать
подавление роста и гибель патологических организмов, а специфические
ингибиторы SMT являются эффективными противобактериальными, противогрибковыми, противопаразитарными препаратами.
Реакция метилирования различных Δ24-стеринов, катализируемая SMT в
растениях, бактериях и микроорганизмах протекает очень сложно, включает
образование неустойчивых энантиомерных интермедиатов и приводит к продуктам, различающимся по структуре и конфигурации атома С-24 [26]. Тем не менее
в структуре субстрата выделено четыре детерминанты, узнаваемые SMT [27, 28].
Связывание субстрата в активном центре SMT требует образования двух
водородных связей (участки 1 и 4, рис. 6); "правильной" пространственной
ориентации заместителей при атоме С-20 (участок 3) и максимально уплощенного положения стероидного скелета на стадии образования первичного
комплекса субстрата с ферментом (участок 2) [26].
3
Me
2
Me
Me
4
Me
Me
Me
1
HO
Рис. 6. Участки молекулы Δ24-стерина, существенные
для связывания в активном центре SMT
Минимальные изменения в структуре цикла (боковые заместители, двойные
связи) сильно влияют на взаимное расположение атомов С-17, С-18 и С-20 и тем
самым на устойчивость фермент-субстратного комплекса. Ниже схематически
представлена последовательность стадий, катализируемых SMT (рис. 7) [26].
CH2
Me
Me
Me
St
Me
Субстрат
(St = стероид)
Me
+
H
Me
St
Me
Высокоэнергетическое
переходное состоя ние
Me
Me
St
Me
Продукт
Рис. 7. Метилирование Δ24-стеринов, катализируемое SMT
1542
В настоящее время выделено три основных группы ингибиторов этого
фермента: а) аналоги субстрата, б) аналоги высокоэнергетического переходного
состояния, в) аналоги продукта. Среди азастероидов найдено много эффективных ингибиторов SMT, выделенных из различных источников, действующих
как аналоги субстрата, переходного состояния и продукта. Структуры
некоторых азотсодержащих ингибиторов SMT, для которых механизм
ингибирования детально исследован [26], приведены на рис. 8.
Ингибирование SMT из различных источников азастероидами существенно различается, поэтому особый интерес вызывают соединения обладающие
специфичностью к SMT патогенных бактерий, грибов, микроорганизмов и
вызывающих их гибель. Поиск и химический синтез таких соединений в
основном проводится в ряду производных стеринов и желчных кислот с
азотсодержащими группами в боковой цепи при атоме С-17.
Многие синтетические стероиды с азотсодержащими заместителями в
кольце D ингибируют активность 17-гидроксистероид дегидрогеназы и
стероид- Δ 5-редуктазы, влияют на активность андрогенного рецептора,
подавляют рост и пролиферацию опухолевых клеток. Для большинства
биологически активных соединений этого ряда детальных биохимических и
фармакологических исследований ещё не проводилось, однако большое
Me
Me
Me
Me
N Me
Me
Me
Me
HO
HO
39
Me
H
N
Me
Me
40
Me
NH2
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
N
Me
HO
Me
Me
41
Me
42
HN
N Me
Me
Me
Me
Me 43
Me
Me
O
Me
NH
OH
Me
Me
HO
Me
HO
Me
HO
44
Me
HO
45
Рис. 8. Некоторые ингибиторы SMT
1543
количество недавних публикаций позволяет считать поиск и изучение новых
стероидов с азотсодержащими заместителями в кольце D весьма перспективным направлением.
СИНТЕЗ ИЗ 17-КЕТОСТЕРОИДОВ
Большое число стероидных производных с азотсодержащими заместителями в кольце D синтезировано по схемам, включающим превращение
17-кетостероида в активированное производное и последующую реакцию с
подходящим нуклеофилом.
Поттер и соавторы [29] по этой схеме провели синтез 17-пиридилзамещённых Δ16-стероидов 1–4, эффективно ингибирующих CYP17 (схема 1).
Схема 1
BEt2
1.
Me O
N
Me
Me OTf
Me
t-Bu
Bu-t
N
Tf2O
AcO
47
(58%)
46
N
Pd(PPh3)2Cl2
THF, H2O
Na2CO3
Me
Me
2. NaOH
MeOH
H 2O
HO
1 (66%)
1.
N
H2C
Me
ZnCl
N
Pd(PPh3)2Cl2
Pd(PPh3)2Br
2. NaOH,
MeOH
H2O
THF, 25 °C
[4-Py(MeO)3
Pd(PPh3)2Cl2
B]–Li+
N
Me
N
Me
HO
2 (55%)
Me
N
Me
Me
Me
HO
ZnCl
HO
4 (79%)
3 (53%)
3-Ацетоксиандрост-5-ен-20-он (46) был превращён в 17-енолтрифлат 47
обработкой ангидридом трифторметансульфокислоты в присутствии 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридина, полученное производное 47 вводили в реакцию с пиридилсодержащими нуклеофилами в присутствии палладиевых катализаторов. Целевые соединения получали после удаления ацетильной
защиты. Из-за нестабильности 4-пиридилметаллоорганических реагентов в
синтезе 17-(4-пиридил)андроста-5,16-диена (3) был использован полученный
in situ триметокси(4-пиридил)боронат лития в присутствии хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) [29].
Хартман и соавторы [30] использовали тот же 17-енолтрифлат 47 для
получения серии стероидных оксимов, ингибирующих CYP17 (схема 2).
1544
Схема 2
47
Me
Me
1. EtOCH=CH2
Pd(PPh3)4
2. H+, H2O
OH
N
Me
1. NH2OH
Me
Me
O
Me
2. KOH (10%)
MeOH
HO
Me
CHO
48
(11%)
49
(62%)
6
(55%)
N OH
1. NH2OH
Me
2. KOH (10%)
MeOH
HO
5
(38%)
1. Br2, AcOH
2. NBS, AIBN
3. NaI, Me2CO
Me
Me
Me
N
1. NH2OH
Me
HO
Me
OH
2. KOH (10%)
MeOH
7
(26%)
Me
Me
O
Me
Bu3SnH
50
Me
O
51
17 (7%)
17 (39%)
1. NH2OH
Me
2. KOH (10%)
MeOH
HO
8
17
(99%)
17
OH
N
1545
Реакция 17-енолтрифлата 47 с этилвиниловым эфиром в присутствии каталитических количеств тетракис(трифенилфосфин)палладия с последующим
-элиминированием и кислотным гидролизом привела к смеси непредельного
альдегида 48 и непредельного кетона 49. Обработка этих соединений
гидроксиламином дала оксимы 5 и 6 соответственно. Получение 14,16-диен20-она 50 из 16-ен-20-она 49 проводили по методу [31], включающему
последовательно: бромирование связи Δ5 бромом, аллильное бромирование в
положение 15 N-бромсукцинимидом (NBS) и исчерпывающее дегидробромирование интермедиата иодидом натрия. Реакция 14,16-диен-20-она 50 с
трибутилоловогидридом привела к восстановлению связи Δ16 и образованию
кетона 51 в виде смеси изомеров. Обработка кетонов 50 и 51 гидроксиламином дала оксимы 7 и 8 соответственно [30].
В работах [32, 33] был использован Δ16,17-иодид 54. Дегидроэпиандростерон (52) превращали в гидразон 53, который давал целевой иодид 54 под
действием иода в присутствии 1,1,3,3-тетраметилгуанидина (TMG). В синтезе
пиримидиновых производных 9 и 55 была использована реакция иодпроизводного 54 с 5- и 4-(трибутилстаннил)пиримидином в присутствии катализатора – тетракис(трифенилфосфин)палладия, выходы соединений 9 и 55
составили лишь 10 и 15% соответственно [32]. При проведении Pd(II)-катализируемого аминокарбонилирования иодпроизводного 54 с высокими выходами образуются карбоксамидопроизводные 11 [33] (схема 3).
Схема 3
Me O
N2H4, BaO
Me
HO
52
N
NH2
Me N
Me I
I2, TMG
54
(95%)
Pd(PPh3)4
O
Me
9
(10%)
HO
1. Pd(OAc)2, PPh3
2. CO, RR1NH
Me
Me
Sn(Bu)3
53
N
N
R
N
N
R
Pd(PPh3)4
Sn(Bu)3
1
Me
Me
HO
N
N
N
Me
11
(36–97%)
HO
55
(15%)
R = H; R1 = t-Bu, Ph, CH2CO2Me, CH(CH3)2CO2Me, C(CO2Me)2i-Pr; R+R1 = (CH2)5
1546
N
Синтез нового ингибитора Hh-сигналинга 59 из эстрона 56 был проведён
по схеме, включающей образование силильного производного енол-эфира 57,
его взаимодействие с литиевым производным 3-бром-2-метилпиридина с
образованием 17-пиколилпроизводного 58, циклизация которого в присутствии палладиевого катализатора с последующим удалением защитных групп
давала целевое соединение 59 [34] (схема 4) [34].
Схема 4
Me O
Br
Me OTBS
1.
TBSCl
HO
Br
Me
OH
N
, –78 °C
N
2. H2O, 25 °C
57
(93%)
56
Li
1. Pd(OAc)2, BINAP
Cs2CO3, PhMe, 80 °C
2. TBAF, THF, 0 °C
58
(97%)
HO
N
Me
O
59
(56%)
20-Гидразон 61, полученный из 3-ацетоксидигидроэпиандростерона 60
обработкой гидразингидратом, явился исходным соединением для получения
многих азастероидных гетероциклов. Так, был осуществлён синтез ряда
стероидных производных, в которых пиридазиновый или пиридазоловый
цикл конденсирован с кольцом D [35, 36] (схема 5).
Реакция гидразона 61 с ароматическими гидразоноилгалогенидами приводила к 16-замещённому производному 62, которое в присутствии оснований
циклизовалось в пиридазиновое производное 63. Взаимодействие гидразона
61 с бензоилхлоридом привело к нециклическому бисбензоильному производному 64, а реакция с хлоруксусным эфиром или бромацетофеноном – к
пиридазиновым производным 65 или 66 и 67 соответственно. Конденсация
гидразона 61 с бензальдегидом давала азопроизводное 68, которое при
обработке тиогликолевой кислотой циклизовалось в тиазоловое производное
69. Реакция гидразона 61 с фенилизотиоцианатом завершилась образованием
производного 70, которое в присутствии тиогликолевой кислоты превращалось в пиразольное производное 71, а в присутствии хлоруксусной кислоты –
в пиразольное производное 72 [36].
Эстрон 56 был превращён в оксиминопроизводное 73 взаимодействием с
О-аллилгидроксиламином, который при нагревании циклизуется в пиридинсодержащий стероид 74 [37] (схема 6).
Схема 6
56
H2N
O
Me N
O
Me N

CH2
CH2
73
HO
74
1547
1548
Схема 5
NH2
Me N
Me O
N2H4·H2O
Me
AcO
X
NH2
Me N
O
R
N
NHAr
X = Br (Cl)
61
(99%)
60
O
62
PhCOCl
64
(64%)
R
EtOH
N NHAr
63
(64–73%)
R = Me, Ph, H2NC6H4
Ar = 4-MeC6H4, 4-ClC6H4
NHAr
O
N
Me N
Ph
O
R
K2CO3
PhCHO
O
N
Me N H
N
N
Me N
ClCH2COOMe
Ph
PhNCS
диоксан
PhCOCH2Br
H
N
Me N
H
N
Me N
65
(72%)
Me
N
Me N H
N
H
67
Ph
69
(70%)
S
S
Ph
Me
HSCH2COOH
70
ClCH2COOH
Ph
HSCH2COOH
68
(66%)
Ph
66
(78%)
+ H
N
Me N
Ph
S
N
Me N
S
Me
N N
72 Cl
(70%)
N
H
Ph
N N
71 SH
(69%)
N
H
Ph
Недавно был разработан эффективный метод получения 17-аминостероидов 76 и 77 восстановительным аминированием эстрона 56 и эпиандростерона 75 с использованием бензиламина и триацетоксиборгидрида с последующим дебензилированием каталитическим гидрированием [38]. Попытка
проведения той же реакции на дегидроэпиандростероне 52 сопровождалась
частичным восстановлением связи Δ5. Для получения 17-амино-3гидроксиандрост-5-ена (78) дегидроэпиандростерон 52 обрабатывали аллиламином и триацетоксиборгидридом, а аллильную группу удаляли диметилбарбитуровой кислотой в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия
(схема 7).
Схема 7
Me O
Me
HO
56
52
75
Me NH2
76
(97%)
HO
Me NH2
Me NH2
Me
Me
HO
1. Аллиламин,
NaBH(OAc)3
2. 2,3-Диметилбарбитуровая кислота,
Pd(PPh3)4
1. PhCH2NH2,
NaBH(OAc)3
2. H2, кат. Pd/C
EtOH
1. PhCH2NH2,
NaBH(OAc)3
2. H2, кат. Pd/C
EtOH
77
(96%)
HO
78
(84%)
Известен общий метод синтеза 1,4-дизамещённых триазоловых производных эстрона 82 и андростена 87 [39]. 17-Кетостероиды 56 и 83 восстанавливали до 17-гидроксипроизводных 79 и 84, которые тозилировали и превращали в 17-азиды 81 и 86. Реакция последних с замещёнными алкинами в
присутствии СuI и трифенилфосфина приводила к целевым триазолам 82 и 87
с высокими выходами (схема 8).
Прогресс в синтезе 17-азолсодержащих ингибиторов CYP17 был достигнут авторами работы [40]. Обработка 3-ацетоксиэпиандростерона 46 POCl3 в
условиях реакции Вильсмейера приводила к 3-ацетокси-17-хлор-16-формиландроста-5,16-диену (88) – важному интермедиату в синтезе 17-азолсодержащих стероидов. Наличие группы 16-СНО способствовало возможности
прямого замещения хлора в положении 17 на азотистый гетероцикл. Также
было описано взаимодействие соединения 88 с азотистыми гетероциклами,
приводящее к ингибиторам CYP17 12–16 [40].
Реакция соединения 88 с натриевыми производными 1,2,4-триазола и
имидазола приводила с высокими выходами к 1'-замещённому триазолу 89 и
имидазолу 90. Триазол 89 под действием катализатора Rh(dppp) 2 + Сl – ,
полученного in situ из карбонилхорида бис(трифенилфосфин)родия(I) и
1,3-бис(дифенилфосфино)пропана, отщеплял 16-карбонильную группу, давая
соединение 12. Реакция соединения 88 с тетразолом в присутствии Li2CO3
1549
Схема 8
56
Me OH
KBH4, MeOH
CH2Cl2, комн. т.
TsCl
пиридин
комн. т.
NaN3
DMF, 100 °C
80
(95%)
79
Me N3
Me OTs
R
N
HC
R
CuI, Ph3P
CH2Cl2, 40 °C
N
Me N
81
(82%)
82
(79–87%)
BnO
Me O
Me
KBH4, MeOH
CH2Cl2, комн. т.
Me OH
TsCl
пиридин
комн. т.
84
83
N
Me OTs
NaN3
DMF, 100 °C
Me N3
HC
R
CuI, Ph3P
CH2Cl2, 40 °C
R
N
Me N
Me
85
86
87
(75–86%)
R = Ph, 4-MeOC6H4, 4-FC6H4, 4-MeC6H4, 4-EtC6H4, 4-PrC6H4, c-Hex, c-Pr, c-C5H9
приводила к смеси изомеров 91 и 92 (выходы 28 и 45% соответственно),
которые после деформилирования хлоридом трис(трифенилфосфин)родия в
кипящем толуоле давали соединения 14 и 15 соответственно. Реакция
соединения 88 с пиразолом в присутствии K2CO3 приводила к сложной смеси
веществ, в которой были идентифицированы пиразолы 93, 94 и 95. Деформилирование соединения 95 хлоридом трис(трифенилфосфин)родия в кипящем
толуоле приводило к пиразолу 16 (схема 9) [40].
3-Ацетокси-17-хлор-16-формиландроста-5,16-диен (88) был использован в
синтезе стероидных производных, содержащих остатки бензимидазола 17 и
бензотриазола 18 (схема 10) [32].
Соединение 88 реагировало с бензимидазолом при нагревании в присутствии оснований, давая с количественным выходом производное 96,
деформилирование которого 10% Pd/C привело к целевому соединению 17.
Аналогичное взаимодействие соединения 88 с бензотриазолом привело к
основному веществу 97 и незначительному количеству изомера 97а; при
деформилировании соединения 97 образовался бензотриазол 18 [32].
1550
Схема 9
N
N
46
Me Cl
POCl3–DMF

CHO
1H-Тетразол
Li2CO3, DMF
88
(11%)
N
N
Me N
N
N
92
(45%)
N
N
N
Me N
HO
Me
Me
16
(95%)
HO
HO
13
1. Rh(PPh3)3Cl
PhMe, 
2. 10% KOH
MeOH
1H-Пиразол, K2CO3
DMF, 80 °C
N
N
Me N
H +
1551
15
(87%)
Me N
Me N
Me N
Me
14
(88%)
N N
12
(88%)
N
90
(87%)
1. Rh(PPh3)3Cl
PhMe, 
2. 10% KOH, MeOH
N
Me
HO
CHO
CHO
Me N
2. 10% KOH
MeOH
Me N
N
HO
89
(89%)
1. (PPh3)2RhCOCl
Ph2P(CH2)3PPh2
ксилол, 
N
N N
Me N
Me
CHO
Имидазолид натрия
DMF, 80 °C
CHO +
91
(28%)
1H-1,2,4-Триазолид натрия
DMF, 80 °C
N
Me N
93
(19%)
Me
N
+
CHO
94
(12%)
N
Me N
CHO
95
(63%)
N
Схема 10
N
Бензимидазол
K2CO3, DMF
80 °C
N
Me N
1. 10% Pd/C
PhCN, 
2. 10% KOH
MeOH
CHO
96
(89%)
88
Me N
Me
HO
K2CO3, DMF
80 °C
N
17
(94%)
N
N
N
Me N
N
H
CHO
+
97
(75%)
1. (PPh3)2RhCOCl
Ph2P(CH2)3PPh2
ксилол, 
N
N
Me N
2. 10% KOH
MeOH
Me
N
N
Me N
HO
18
(95%)
CHO
97a
(9%)
Хартман и соавторы [30] в синтезе ингибиторов CYP17 – оксимов 103 и
104 конденсировали тетрагидропиранильное производное андростенона 98 с
натриевой солью цианоэтилфосфоната, что привело к непредельному нитрилу 99, который гидрировали магнием в метаноле в предельный нитрил 100,
а затем превращали в альдегид 101 под действием диизобутилалюминийгидрида (DIBAL). Кетон 102 получали взаимодействием альдегида 101 с
иодистым метилом в условиях реакции Гриньяра с последующим окислением. Оксимы 103 и 104 были получены последовательной обработкой
альдегида 101 и кетона 102 гидроксиламином и тозилатом пиридиния (PPTS)
(схема 11).
Реакция 3-ацетокси-5-андростан-17-она (60) с бензоилацетонитрилом
давала продукт конденсации Кнёвенагеля – 3-ацетокси-17-(2-бензоилцианометилиден)андростан (105), реакция которого с гидразином или фенилгидразином приводила к 17-(5-аминопиразол-4-илидено)андростанам 106, а реакция с мочевиной, тиомочевиной и гидрохлоридом гуанидина – к соответствующим 17-(6-аминопиримидин-5-илидено)андростанам 107 [41] (схема 12).
Сербскими химиками был разработан синтез 17-пиколил- и 17-пиколиниденсодержащих ингибиторов ароматазы 110–115 [42–44]. Реакция дегидроэпиандростерона 52 с -пиколиллитием в ТГФ приводила к 17-пиколилсодержащему стероиду 108, дегидратация которого кипящим уксусным
ангидридом давала пиколиниденовое производное 109. Окисление соединений 108 и 109 по Оппенауэру приводило к 4-ен-3-онам 110 и 111
1552
Схема 11
Me O
CN
Me
(EtO)2POCH2CN
Me
CN
Me
Mg
MeOH
NaH
THPO
100
(77%)
99
(99%)
98
Me
Me
CHO
DIBAL, –76 °C
Me
1. MeI, Mg
2. PCC–Al2O3
102
(99%)
101
(42%)
1. NH2OH
2. PPTS
1. NH2OH
2. PPTS
Me
O
Me
Me
N OH
Me
N OH
Me
103
(62%)
HO
104
(97%)
HO
Схема 12
O
60
PhCOCH2CN
EtOH, 
Me
X
H2N
NH2
X
N
Me
Me
AcO
EtOH

CN
RNHNH2
EtOH, 
105
(76%)
N
Me
N
R
NH2
Me
NH2
AcO
107
(75–78%)
N
106
(67–69%)
X = O, S, NH; R = H, Ph
соответственно, обработка соединения 108 2,3-дихлор-5,6-дициан-1,4-бензохиноном (DDQ) давала 1,4,6-триен-3-он 112; oбработка 3-ацетокси-17-пиколиниденпрегн-5-ена 109 м-хлорнадбензойной кислотой (MCPBA) в зависимости от условий реакции приводила к соединениям 113, 114 и 115 (схема 13).
1553
1554
Схема 13
Me
-PyCH2Li, THF
52
OH N
Me
Циклогексанон
(t-BuO)3Al
Me
108
110
(40%)
O
Me
N
Me
Me
Циклогексанон
(t-BuO)3Al
111
(89%)
O
MCPBA, NaHCO3
0 °C, 30 мин
Me
Me
AcO
DDQ, диоксан
Ac2O 
OH
N
Me
Me
N
112
(12%)
O
109
MCPBA, NaHCO3
0 °C, 45 мин
+
N
O
Me
O
Me
113 (12%)
AcO
O
+
114
(8%)
Me
N
+
AcO
Me
O
OH
115
(17%)
+
O N
O
N
Бандай и соавторы [45] разработали общую схему синтеза изоксазолиновых
производных 17-оксоандростана 120. Схема включала конденсацию кетона
46 с циануксусным эфиром, восстановление полученного аддукта 116 NaBH4
в метаноле, защиту гидроксильной группы тетрагидропираниловым эфиром,
восстановление соединения 118 диизобутилалюминийгидридом (DIBAL) с
получением непредельного альдегида 119 и реакцию последнего с ароматическими нитрилоксидами (получающимися in situ из соответствующих
хлороксимов и оснований). Последняя реакция проходит как диполярное
циклоприсоединение к активированному олефину и характеризуется высокой
региоселективностью; выход изоксазолиновых производных 120 составил
75–85% (схема 14).
Схема 14
NCCH2COOEt, AcOH, AcONH4, PhMe
46
NC
Me
NC H
NC H
COOEt
Me
NaBH4, MeOH
H
117
(98%)
116
(90%)
H2C
CHO
Me
DIBAL
Me
OH
H
DHP, TsOH
CH2Cl2
118
(95%)
O
ArCNO
THF
N
Me
PhMe, –78 °C
OTHP
X
CHO
Me
119
(50%)
120
(75–85%)
AcO
X = H, Me, Hal,
NO2, OMe
Недавно был разработан новый метод синтеза N,N-дизамещённых 2,5-дикетопиперазинов 124 [46]. трет-Бутилдиметилсилильное производное дегидроандростерона (121) превращали в альдегид 122 по методу [47] и вводили его в
4-компонентную реакцию Уги с аминами, хлоруксусной кислотой и
изонитрилами с последующей обработкой аддукта 123 щёлочью при
микроволновом облучении, что и дало дикетопиперазины 124 (схема 15).
Схема 15
Me O
Me
TBDMSO
EtOH или MeOH
комн. т.
Me CHO
OTMS
122
(85%)
121
O
ClCH2CO2H,
RNH2, R1NC
1. KCN, AcOH, MeOH
2. TMSCl, DMAP, Et3N
3. DIBAL, THF, CH2Cl2
R N
Me
O
Cl
R N
Me
H R1
KOH, EtOH
N
MW, комн. т.
Me
O
OTMS
123
TBDMSO
N R
1
O
OTMS
124
(57–83%)
R = Me, n-Bu, Bn, Ph; R1 = c-Hex, Bn
.
1555
16-Арилметилиденовые производные дигидроэпиандростерона 125, вступая
в реакцию с циануксусным эфиром, циантиоацетамидом или динитрилом
малоновой кислоты давали пиридоновые, пиридинтионовые или пиридиновые производные 126–128, обладающие противовоспалительной активностью
[48, 49] (схема 16).
Схема 16
Me O
Me
HO
125
O
NC
X
Me
NCCH2COOEt
NH4OAc, EtOH
NH
Me
126
(70–75%)
HO
NC
Me
NCCH2CSNH2
NH4OAc
X
S
NH
Me
127
(62–70%)
HO
NC
Me
CH2(CN)2
NaOEt, EtOH
X
OEt
N
Me
HO
X = Me, Cl, F
128
(62–64%)
X
В синтезе новых потенциальных блокаторов нервного импульса (соединений 131 и 132) были использованы 3-гидрокси-16-(2- и 3-пиридилметилиден)-17-оксо-5-андрост-3-ены 129 и 130, полученные конденсацией дегидроэпиандростерона 52 с 2- и 3-пиридинкарбальдегидами [50] (схема 17).
Фишер и соавторы [37] получили серию N-замещённых пиразолов,
эффективно ингибирующих активность 17-гидроксистероиддегидрогеназы.
3-Замещённый эстрон 133 в присутствии трет-бутилата калия реагировал со
сложными эфирами с образованием 16-метилиденовых производных 134.
Обработка последних гидразином давала пиразолсодержащие стероиды 135.
Алкилирование соединений 135 иодистым метилом в присутствии гидрида
натрия или акрилонитрилом в присутствии трет-бутилата калия с
последующим удалением защитных групп приводило к N-замёщенным пиразолам 136 и 137 (схема 18).
1556
Схема 17
52
3-PyCHO
2-PyCHO
NaOH
комн. т.
Me O
Me O
N
N
129
(58%)
130
(73%)
1. Циклогексанон
(i-PrO)3Al, 
2. Пирролидин
MeOH, 
3. MeI, CH2Cl2, абс. EtOH
Me O
Me O
N Me
+
I–
+
N
I–
131
(60%)
Me
N
+
Me
+
Me
N
I–
Me
Me
I–
132
(48%)
Схема 18
Me O
XO
t-BuOK
RCOOEt
PhMe
комн. т.
Me O
OH
134
(90%)
133
R
N2H4·H2O
EtOH
комн. т.
N NH
Me
R
135
(64%)
1. MeI, NaH, THF
или
CH2=CHCN, t-BuOK, THF
2. H2, Pd/C, THF, комн. т.
Me
N N
R
Me
R
HO
136
R
1
+
1
N N
R
HO
137
X = H, Bz, TBS; R = H, Me, CF3, COOEt, CONHR, 3-Py; R1 = H, Me, CH2CH2CN
1557
OH
OH
Me
N
Me CHO Глиоксаль, NH4OH
Cu(OAc)2, EtOH
NaIO4, MeOH
141
(100%)
Me
143
(88%)
28
(24%)
LiAlH4
THF
OAc
H
N
O
Me
RCHO, Cu(OAc)2
NH4OH, EtOH
Me
HO
19 R = H (29%)
20 R = Me (39%)
21 R = Ph (22%)
HCOOEt
NaOMe
Py
OH
O
Me
145
(69%)
NH2OH, AcOH
или NaOAc
Me
(45%)
NH
N
NH
Me
+
1558
O
N
N
Me
+
NH2NH2
(41%)
N
Me
138
Me
R
30
(9%)
N
32
(13%)
O
NH
Схема 19
OH
OH
Me CHO
NaIO4
Глиоксаль
NH4OH
144
(88%)
NH
Me
Cu(OAc)2
EtOH
MeOH
142
(100%)
N
29
(5%)
LiAlH4
THF
OAc
O
Me
Me
OH
HCOOEt, NaOMe
Py
HO
139
RCHO
Cu(OAc)2
NH4OH
EtOH
146
(75%)
H
N
Me
O
Me
NH2OH, AcOH
или
NaOAc
R
NH2NH2
N
22 R = H (11%)
23 R = Me (20%)
24 R = Ph (19%)
N
N
NH
N
Me
Me
Me
NH
O
O
Me
N
+
+
(18%)
(16%)
31
(3%)
H
N
OAc
Me
O
Me
HO
O
140
RCHO, Cu(OAc)2
NH4OH, EtOH
Me
33
(72%)
R
N
O
25 R = H (44%)
26 R = Me (27%)
27 R =Ph (16%)
1559
Синтез из 20-кетостероидов
Схема получения 17-имидазолил-, 17-пиразолил- и 17-изоксазолилстероидов 19–33, ингибирующих CYP17, была разработана при использовании в
качестве исходных соединений 21-ацетокси-20-кетостероидов 138, 139 и 140
[51].
Построение имидазольного цикла в соединениях 19–27 проводили обработкой ацетоксикетонов 138–140 аммиаком и альдегидами (формальдегидом,
ацетальдегидом, бензальдегидом). Выходы соединений 19–27 составили
около 30%. Для получения имидазолов 28–31 ацетоксикетоны 138 и 139
восстанавливали LiAlH4 в диолы 141 и 142, которые превращали в 20-альдегиды 143 и 144 периодатным окислением. Конденсация альдегидов 143 и 144
с глиоксалем и аммиаком давала имидазолы 28 и 29. Реакция ацетоксикетонов 138 и 139 с этилформиатом приводила к кетоенолам 145 и 146,
которые в присутствии гидразина давали пиразольные производные 30 и 31, а
в присутствии гидроксиламина – изоксазольные производные 32 и 33 (схема
19) [51].
Хартман и соавторы [52] проводили поиск новых ингибиторов CYP17
среди стероидов, модифицированных в кольце D трёх- и четырёхчленными
гетероциклами, в том числе азиридиновыми, диазиридиновыми и азетидиновыми. Реакция прегненолоноксима 148 (полученного из прегненолона 147)
с LiAlH4 и метилтретбутиламином приводила к образованию азиридина 34.
Попытка получения диазиридинового цикла из оксима 148 была неудачной,
для получения диазиридина 35 сначала прегненолон 147 превращали в
основание Шиффа с анилином (соединение 149), которое затем обрабатывали
сульфаминовой кислотой и аммиаком для получения соединения 150, обработка которого бромом в присутствии триэтиламина приводила к 17-диазиринил-20-метиландрост-5-ен-3-олу (35) (схема 20).
Для построения четырёхчленного цикла азиридиновое производное 34
(смесь изомеров) дезаминировали нитритом натрия в кислоте, полученный
прегна-5,20-диен 151 сначала обрабатывали хлорсульфонилизоцианатом, а
затем бисульфитом натрия в щелочной среде, что привело к лактаму 152,
образующему азетидин 36 при восстановлении диизобутилалюминийгидридом [52].
Элегантный синтез изомерных (17R)- и (17S)-17-оксазол- и 17-дигидрооксазинcoдержащих стероидов 164, 165 и 166, основанный на конденсации стероидных ,- и ,-гидроксиазидов, описан в работах [53–57]. Ключевые гидроксиазиды 157, 160 и 163 получены из ацетата прегненолона 153.
Окисление группы 21-СН3 проводили тетраацетатом свинца в присутствии
эфирата трёхфтористого бора; восстановление кетогруппы в соединении 154
боргидридом калия проходило стереоселективно с пребладанием (20R)-изомера. После избирательного удаления защитной группы 21-Ас полученный
(20R)-20,21-диол 155 превращали в соответствующий галогенгидрин 156
реакцией с трифенилфосфином и ССl4 или СBr4. Галогенгидрин 156 был
превращён в гидроксиазид 157 реакцией с NaN3. Избирательное замещение
первичной гидроксильной группы (20R)-20,22-диола 158 [54] на остаток
азида (через бромид 159) привело к (20R)-20-гидрокси-22-азиду 160, а избирательное ацетилирование первичной гидроксильной группы соединения 158,
1560
Схема 20
Me
Me
O
Me
HO
147
NH2OH
Me
LiAlH4
CH3NHC(CH3)3
Me
NH
148
N OH
PhNH2
CF3COOH
Me
Me
H2NSO3H
MeOH, NH3
N
Me
H
N
Me
150
(21%)
149
(98%)
N
NH
Me
Br2, Et3N
Me
Me
35
(38%)
HO
Me
O
HNO2, AcOH
HO
34
(30%)
Me
151
CH2 1. ClSO2NCO
2. NaHSO3 (25%)
KOH (10%)
NH
Me
Me
DIBAL
1561
152
(36%)
Me
HO
36
(62%)
NH
N
Me
введение 20-азидогруппы по реакции Мицунобу, протекающее с обращением
конфигурации, и удаление ацетильных групп даёт (20S)-20-азидо-22-гидроксипроизводное 163. При конденсации ,-гидроксиазида 157 с ароматическими
альдегидами и удалении 3-ацетильной защиты образовались производные
андрост-5-ена, содержащие 17-оксазолиновые фрагменты 164, а аналогичные
реакции ,-гидроксиазидов 160 и 163 – производные андрост-5-ена,
содержащие 17-дигидрооксазиновые фрагменты 165 и 166 (схема 21) [57].
Синтез новых азотсодержащих ингибиторов SMT – потенциальных антипаразитарных препаратов 173–175 [58] включал взаимодействие TBSОпрегнанолона 167 с 2-бромпиридином или 3-бромпиридином в присутствии
бутиллития (получение соединений 168 и 170), каталитическое гидрирование
пиридинового цикла (получение соединений 169 и 171) и получение N-ацильного производного 172 при помощи конденсирующих агентов диизопропилкарбодиимида и 1-гидроксибензотриазола с последующим удалением защитных групп (схема 22).
Конденсация ароматических альдегидов с прегненолоном 147 в присутствии сильных оснований приводит к образованию бензилиденовых производных 176, которые в присутствии гидразингидрата образуют неустойчивые пиразолины 177. При обработке последних уксусной кислотой образуются N-ацетилпиразолины 178 (схема 23) [59].
Схема 23
X
O
O
Me
X
147
N2H4·H2O
KOH, EtOH
176
O
Me
X
X
H
N
N
N
N
AcOH

Me
Me
Me
177
HO
178
(74–84%)
X = H, 3-F, 4-F, 3-Me, 4-Me, 2-OMe, 4-OMe
Реакция 3-ацетоксипрегна-5,16-диен-20-она (179) или 3-ацетоксипрегн16-ен-20-она (180) с замещёнными гидразидами (монотиангидразидами
оксамидов, гидразидом изоникотиновой кислоты или тиосемикарбазидом)
приводила к соответствующим 20-гидразонам 181, 182, 183 с высокими
выходами. Гидразоны 181 и 182 при нагревании с уксусной кислотой циклизовались с образованием пиразолинового цикла (соединения 184 и 185)
(схема 24) [60, 61].
1562
Схема 21
OAc
OAc
Me
O
Me
Me
KBH4
MeOH
комн. т.
154
(90%)
(R)
Me
Me
CH2Cl2
BF3·OEt2
Me
(R)
Me
X
(S)
Me
N
X
(S)
Me
CH2Cl2, BF3·OEt2
Ph3P, CBr4
CH2Cl2
N3
Me
X
(S)
10% KOH
MeOH
CH2Cl2
BF3·OEt2
Py, Ac2O
OAc
Me
O
OH
158
OAc
(R)
N3
Ph3P
Zn(N3)2·(Py)2
O
Me
157
(81%)
(R)
OH
159
(64%)
OH
O
Me
X
OH
N
(R)
PhMe
X
163
(86%)
OH
OH
NaN3, DMF
80 °C
160
(78%)
Me
NaN3
DMF, 80 °C
156
(62%)
X = Cl, Br
Br
O
(R)
OH
Me
Ph3P, CX4

OH
165
(87–95%)
N3
(R)
OH
N3
(R)
O
Me
155
(80%)
X
N
HO
(R)
O
Me
153
AcO
HO
Pb(OAc)4
BF3·OEt2
MeOH
X
162
(66%)
166
(65–92%)
1563
X = H, 4-Cl, 3-Cl, 4-F, 4-Br, 4-NO2, 4-OMe
Me
161
(77%)
HO
Me
164
(70–87%)
O
1564
Схема 22
Me
Me
OH
Me
Me
N
H2, PtO2
AcOH
OH H
N
N
Me
Me
TBSO
O
Br
Me
Me
OH
BuLi, Et2O
–78 °C
OH
Me
Me
N
H2, PtO2
AcOH
N
167
173
(75%)
HO
BuLi, Et2O
–78 °C
Me
Me
169
(88%)
168
(70%)
Br
Me
Me
Dowex H+
MeOH, CHCl3
OH H
N
H
N
171
(89%)
170
(61%)
OH
Me
Me
HCl
MeOH
Me
174
(34%)
HO
EtCO2H, DIC
HOBt, THF
NH
O
O
Me
Me
OH
N
172
(60%)
Me
Me
OH
Me
HCl
MeOH
HO
Me
175
(97%)
N
Me
Схема 24
Me
Me
H2N
S
Me
O
Me
H
N N
S
HN
O
N
H
Ar
AcOH, EtOH
, 4 ч
Me
AcOH
O
H
N
Me
N
N
Me
, 4 ч
Ar
S
HN
AcO
181
(80–85%)
O
Ar
184
(77–80%)
Me
AcO
X
4-PyCONHNH2
EtOH, AcOH
Y
комн. т., 2 ч
179, X+Y = C=CH
180, X = CH, Y = CH2
Тиосемикарбазид
AcOH, EtOH
, 4 ч
Me
Me
H
N N
S
NH2
183
Me
Me
Me
H
N N
Me
O
AcOH
N
N
Me
O
, 10 ч
182
(40%)
N
AcO
185
(40%)
N
1565
Недавно были синтезированы новые ингибиторы SMT с антигрибковой
активностью 188–191 [62]. Прегнанолон 186 и 3β-тетрагидропиранилокси-23биснорхол-5-ен-22-аль 187 кипятили в этаноле в присутствии кислот с
2-гидразиноимидазолином или 2-гидразинопиридином, что приводило к
целевым гидразонам 188–191 с высокими выходами (схема 25).
Схема 25
Me
O
Me
Me
HO
186
HN
HN
N
EtOH
кат. H+
EtOH
кат. H+
HN
NH2
N
NH2
HN
N
Me
N
H
N
Me
N
N
Me
Me
Me
188
(85%)
HO
HN
Me
189
(63%)
HO
Me
Me
CHO
Me
THPO
187
HN
N
EtOH
кат. H+
HN
NH2
EtOH
кат. H+
HN
N
NH2
HN
Me
N N
N
H
Me
Me
Me
Me
Me
HO
1566
190
(71%)
HO
191
(57%)
N N
H
N
При разработке синтеза нейроактивного имидазолсодержащего стероида 194
кетон 192 бромировали бромом в метаноле в присутствии каталитических
количеств HBr и полученный бромид 193 обрабатывали литийимидазолом,
что позволило существенно снизить выход побочного 1,3-дизамещённого
имидазола, образующегося при использовании других реагентов [63]. Исследование кинетики взаимодействия литийимидазола с бромидом 193 [64]
позволило заключить, что реакция проходит по двум различным механизмам:
A – прямое SN2-замещение; B – замещение с образованием промежуточного
имидазолсодержащего эпоксида, атакуемого анионом имидазола. Оба механизма, тем не менее, приводили к образованию целевого 3-гидрокси3-метоксиметил-21-(1-имидазолил)-5-прегнан-20-она (194) (схема 26).
Этот же метод введения брома был использован для получения 21-бромпрегненолона, полученный бромид 195 обрабатывали азидом натрия и
ароматическими пропаргиловыми эфирами в присутствии солей Cu(I), что
сразу приводило к 21-триазолилпрегненолонам 196 (схема 27) [65].
Схема 27
X
O
N
N
Br
Me
N
HC
O
NaN3,
X
O
Me
O
t-BuOH
196
(90–95%)
195
X = H, 4-CHO, 4-Me, 4-CHCHCOMe, 4-COMe, 4-OMe, 3-Cl, 2-Me
Однако этот интересный пример использования методологии click chemistry
требует дополнительной проверки: вызывает сомнение возможность проведения избирательного бромирования бромом в подкисленном метаноле прегненолона по атому С-21 в присутствии двойной связи Δ5 (наши попытки воспроизвести опубликованную методику [62] были безуспешными), а приведенные в работе [65] спектральные характеристики соединения 195 отличаются
от характеристик 21-бромпрегненолона, полученного другим методом [66].
Новый подход к синтезу энантиомерных 20-аминостероидных лактамов,
основанный на реакции стереоселективного присоединения металлоорганических реагентов к N-замещённым трет-бутилсульфинилиминам, был
предложен в работе [67] (схема 28).
Обработка 3-защищённого прегненолона 167 в присутствии тетраэтилата
титана изомерными (S)-(–)- или (R)-(+)-трет-бутилсульфинамидами приводила к
(20E)-N-[трет-бутил-(S)-сульфинил]-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)прегн5-ен-20-имину (197) и (20E)-N-[трет-бутил-(R)-сульфинил]-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)прегн-5-ен-20-имину (201) соответственно [67]. Последовательная обработка полученных сульфиниминов аллилмагнийбромидом (получение соединений 198 и 202); соляной кислотой (получение соединений 199 и
203) и акрилоилхлоридом привела к (20R)-20-акриламидо-20-аллилпрегн-5-ен-3олу (200) и (20S)-20-акриламидо-20-аллилпрегн-5-ен-3-олу (204).
1567
1568
Схема 26
H
N
Me
Me
Me
Br
O 1. Br , кат. HBr
2
MeOH
2. Литийимидазол
NH
A
O
Me
Me
Me
193
MeO
OH
MeO
192
194
(91%)
OH
N
Br
N
Me
O
N
B
N
N
N
Me
N
O
N
Me
O
O
Схема 28
167
CH2
Me
Me
198
(80%)
(R)
H
N S
Me
Me
O
H2C=CHCH2MgBr
CH2Cl2, –78 °C
Me
(S)-(–)-2-Метил-2-пропансульфинамид
Ti(OEt)4,
90 °C, 48 ч
O
Me
N S
Me
Me
Me
Me
(R)-(+)-2-Метил-2-пропансульфинамид
Ti(OEt)4,
Me
O
83 °C, 31 ч
S
Me
Me
N Me
Me
H2C=CHCH2MgBr
201
(85%)
Me
NH2
(R)
Me
H2C=CHCOCl
Et3N, CH2Cl2
H2O, 0 °C
Me
(R)
H
N
Me
CH2
H2C=CHCOCl
Et3N, CH2Cl2
Me
Me
(R)
H2O, 0 °C
204
(46%)
O
HN
кат. Граббса (5%)
CH2Cl2, 
O
Me
Me
HN
Me
1569
205
(92%)
202
(89%)
Me
NH
Me
Me
HO
(S)
CH2
кат. Граббса (5%)
CH2Cl2, 
S
Me
NH Me
O
O
CH2
200
(44%)
199
(91%)
Me
(S)
Me
HCl, MeOH
комн. т.
CH2
CH2
CH2
Me
Me
CH2Cl2, –78 °C
197
(63%)
HCl, MeOH
комн. т.
O
HO
206
(84%)
(S)
Me
(S)
NH2
CH2
203
(95%)
Циклизация полученных амидов 200 и 204 в присутствии катализатора
Граббса (реакция метатезиса) приводила к целевым энантиомерным (20R)- и
(20S)-20-аминостероидным лактамам 205 и 206 [67].
ПРОЧИЕ МЕТОДЫ
Превращение карбоксильной группы стероидного производного в амид –
наиболее простой способ получения стероидов с азотсодержащей группой в
боковой цепи. Большая серия новых ингибиторов SMT, проявляющих антипаразитарную активность и содержащих амидную функцию (соединение 208)
или аминогруппу (соединение 211) получена из 3-aцетокси-20-карбоксипрегн-5-ена (207) [68]. Формирование амидной связи проводили с использованием обычных методов пептидного синтеза. Для получения аминопроизводных кислоту 207 восстанавливали комплексом диметилсульфид–боран,
продукт восстановления окисляли пиридинхлорхроматом (РСС) до альдегида 209. Конденсация альдегида 209 с аминами давала иминопроизводные
210, которые восстанавливали цианборгидридом натрия в метаноле. Щелочной гидролиз 3-ацетильной группы давал целевые соединения 211 (схема 29).
Схема 29
Me
Me
COOH
Me
RNH2
Me
H
209
(75%)
RNH2
HOBt, EDC,
Et3N, THF
Me
Me
1. Me2S·BH3, THF, 0 °C
2. PCC, CH2Cl2
207
AcO
O
Me
O
Et3N
MeOH
Me
Me
N R
H
N R
Me
210
HO
208
(20–95%)
1) NaBH3CN
MeOH
2) OH–
Me
Me
N R
H
Me
HO
211
(39–100%)
Амиды урсодезоксихолевой кислоты 213 оказались эффективными
модуляторами глюкокортикоидного рецептора (схема 30) [69].
1570
Схема 30
Me
Me
Me
COOH
HO
212
X=
,
N
H
X
1. SOCl2, 90 °C
2. HX, CH2Cl2, Et3N
Me
OH
N
Me
HO
N
H
N
,
O
Me
,
OH
213
(70–92%)
NH
N
,
N
O
H
N
,
,
Me
N
H
H
N
,
,
H
N
,
N
H
N
,
I
Синтез новых азастероидов, ингибирующих активность бактериальной
SMT (соединения 216–219, 222) был проведён из 3-ацетокси-23-биснорхол7-ен-22-аль (214) (схема 31) [70, 71].
Окисление альдегида 214 до карбоновой кислоты 215 и последующая
реакция активированного производного с аминами дала амиды 216; восстановительное аминирование альдегида 214 привело к аминам 217; реакция
альдегида 214 с 2- или 4-пиколилтрифенилфосфоний бромидами в присутствии
бутиллития закончилась образованием соединений 218 и 219 соответственно;
реакция альдегида 214 с трифенил(метоксиметил)фосфонийхлоридом (получение эфира енола 220) с последующей его обработкой серной кислотой дала
гомологичный альдегид 221, который в условиях восстановительного аминирования дал соединение 222 [71].
Для синтеза ингибиторов CYP17 – имидазолов 37 и 38 – альдегиды 223 и 224
обрабатывали глиоксалем и аммиаком в присутствии ацетата меди. Выходы
соединений 37 и 38 составили 24 и 5% соответственно (схема 32) [51].
Me
Me
CHO
Me
O
Me
Глиоксаль, NH4OH
Cu(OAc)2, EtOH
Me
Me
224
CHO
N
Me
37
(24%)
O
223
Me
O
Me
Схема 32
N
Me
Глиоксаль, NH4OH
Cu(OAc)2, EtOH
O
Me
N
N
Me
38
(5%)
1571
1572
Схема 31
Me
Me
CHO
Me
AcO
214
KMnO4
Ph3P+CHOMe Cl–
Me
THF, комн. т.
Me
CHO
H2SO4
THF, 70 °C
Me
Me
2. R1R2NH
3. K2CO3, MeOH
OMe
220
(34%)
1. n-PrNH2
NaBH3CN
ZnCl2, THF
2. K2CO3, CHCl3
MeOH
Me
Me
Me
N
H
Me
N R
H
217
HO
(55–94%)
R = Me, Et, n-Pr, i-Bu, (CH2)2NMe2, (CH2)3NMe2
HO
222
(81%)
Me
Me
Me
2
1
216
(35–83%)
1. n-BuLi, 2(4)-пиколилтрифенилфосфоний бромид, THF
2. K2CO3, CHCl3, MeOH
1. RNH2, NaBH3CN 2. K2CO3
ZnCl2, THF
CHCl3
комн. т.
MeOH
Me
N R
R
Me
HO
221
(58%)
HO
215
(63%)
O
Me
1. Оксалил хлорид
Me
Me
Me
COOH
Me
N
Me
Me
Me
;
218
(88%)
N
Me
219
(92%)
R1 = H, Me; R2 = H, Me, Et, n-Pr, n-Bu, i-Bu, Bn
HO
Библиотека 16-аминопропильных производных эстрадиола была синтезирована с целью поиска новых ингибиторов 17-гидроксистероиддегидрогеназы и стероидсульфатазы [72] (схема 33).
Получение соединений проводили параллельным твёрдофазным синтезом
с использованием тритилхлоридсодержащей полистирольной смолы и сульфаматной группы для ковалентного связывания производного эстрадиола с
носителем. 3,17-Дизамещённый 16-гидроксипропилэстрадиол 225 превращали в азид 226 по реакции Мицунобу, и полученное соединение использовали в качестве исходного. Для выбора наиболее эффективного метода
получения библиотеки авторы проверили два способа. В первом – азид 226
связывали с полимером, и дальнейшие стадии получения целевого соединения 230 (восстанавление азидной функции до амина и ацилирование аминогруппы) проводили на носителе. Во втором – азид 226 восстанавливали до
амина 228, защищали аминогруппу (Fmoc), связывали с полимером и удаляли
защиту. Для получения целевых соединений производное эстрадиола 229,
связанное с полимером, подвергали ацилированию Fmoc-аминокислотами
с последующим удалением защиты. Эту процедуру повторяли дважды с
использованием различных Fmoc-аминокислот. После отделения продукта
реакции от полимера и удаления защитных групп получали целевые сульфаматные производные эстрадиола 230 с выходами 8–58% и чистотой 91–94%
(по данным ВЭЖХ) [72].
Среди большой серии производных эстрона и эстрадиола были найдены
эффективные ингибиторы 17-гидроксистероиддегидрогеназы [73]. Эстрон
56 превращали в 3-ацетат и конденсировали с подходящими азотсодержащими альдегидами [37, 74, 75], что давало 16-алкилиденовые производные
эстрона 231. Восстановление группы 17-СО соединений 231 NaBH4 в смеси
этанол–ТГФ приводило к производным эстрадиола 232. Гидрирование
двойной связи в производных эстрадиола 232 водородом на палладиевом
катализаторе давало производные эстрадиола 233. Эстрон 56 бензилировали
в 3β-ОН положение и конденсировали с диметилкарбонатом в присутствии
гидрида натрия с образованием метилового эфира 3-бензилоксиэстрон16-карбоновой кислоты (234), который после гидролиза превращали в
активированный эфир и конденсировали с подходящими аминами, что
приводило к целевым амидам 235 (в ряде случаев был использован
твёрдофазный синтез). Нагревание метилового эфира 3-бензилоксиэстрон16-карбоновой кислоты (234) с гидразином в толуоле приводило к
замыканию кетопиразолинового цикла и получению пиразола 236.
Последнее соединение было использовано в синтезе 6-кетостероида, ингибирующего активность 17-гидроксистероиддегидрогеназы 238. Пиразольное производное эстрона 236 ацетилировали, ацетат 237 окисляли по
положению 6 и удаляли ацетильную защиту, получая целевое соединение 238 (схема 34) [73].
Оригинальный метод получения пиразолиновых производных стероидов 241
основан на превращении D-секостероидного альдегида 239 в арилгидразон 240, который в присутствии эфирата трёхфтористого бора циклизовался в пиразолин 241 по механизму 1,3-диполярного циклоприсоединения
[76] (схема 35).
1573
1574
Схема 33
Me OTHP
RO
Me OTHP
OH
225
R = H, TBSO, H2NO2SO
Ph3P, DIAD
(PhO)2PON3
THF, комн. т.
O
Полистиролтритил хлорид
Me OTHP
226
(96%)
N S O
H
O
O
227
(80%)
H2N S O
O
N3
5% Pd(OH)2/C
EtOAc, MeOH
Me OTHP
1. FmocOSu
NaHCO3
THF, H2O
Me OTHP
228
O
N
H
2. Полистиролтритил хлорид
NH2 DIPEA, CH Cl
2 2
комн. т.
H
N
R
1
R
O
Me OH
N3
DIPEA, CH2Cl2
комн. т.
X=
1. Et3N, PhSH, SnCl2, THF, комн. т.
2. PyBOP, XCOOH, DIPEA
DMF, комн. т.
3. TsOH, BuOH–ClCH2CH2Cl, 1:1
4. 30% HFIP, CH2Cl2, комн. т.
O
N S O
H
O
1. 20% пиперидин, CH2Cl2, комн. т.
2. PyBOP, XCOOH, DIPEA
DMF, комн. т.
3. TsOH, BuOH–ClCH2CH2Cl, 1:1
4. 30% HFIP, CH2Cl2, комн. т.
NH-Fmoc
229
(68%)
R = (R)-Bn, (S)-4-O2NC6H4CH2, (S)-i-Pr; (S)-4-(t-BuO)C6H4CH2
R1 = Me, i-Pr, Pr, Am, CH2CH2-c-C5H9, Bn
X
230
(8–58%)
Схема 34
Me O
Me O
RCHO, LDA
THF, –78 °C
56
Me OH
NaBH4, EtOH
THF, 0 °C
R
231
(79–90%)
232
(60–92%)
1. NaH, DMF
BnBr, 0 oC
2. (MeO)2CO
NaH, THF

1. NaOH, THF, MeOH
2. HX, EDC, DMAP
CH2Cl2, комн. т.
O
Me O
N2H4·H2O
PhMe, 
236
(18%)
N
,
O
N
O
,
N
H
,
N
H
,
,
NMe2
N
Me
Me
Me
,
NH
Me
Me
,
Me
HO
235
(73–90%)
N
N
H
,
N
H
Me
Me
Ac2O, Py, 
X=
233
(88–93%)
X
OMe
N NH
O
R
HO
N
234
(92%)
Me
R
R=
Me O
Me OH
H2, Pd/C
THF, EtOH
комн. т.
N N
237
(40%)
N
Me
O
1. t-BuO2H, Cr(CO)6, MeCN
2. KOH, EtOH, комн. т.
HO
O
238
(46%)
,
N
H
N NH
N
,
N
H
N
H
N
,
N
N
N
1575
Схема 35
Me
Me
Me
R
O
Me
AcO
H
N
Me
NH2
N
H
N
R
240
(91–93%)
239
R
Me
Me
BF3·OEt2
N
N
Me
241
(85–90%)
1
RO
R = H, Me, OMe, Cl, NO2, CF3; R1 = H, Ac
Среди нескольких серий карбамоильных производных стероидов 243,
синтезированных из 17-гидроксистероидов 242, были найдены ингибиторы
стероид-5-редуктазы, 17-гидроксистероиддегидрогеназы, CYP17 и CYP19
(схема 36) [77–79].
Схема 36
N
N
Me OH
R
R
1
Me
2
R

O
R
3
R
R
4
R
6
Me
O
Me O
CBMI
MeCN, ClCH2CH2Cl
R
1
Me
2
5
242
O
R
3
R
R
4
R
5
6
243
(73–94%)
R1, R2, R3, R4, R5, R6 = H, 
26-Иодпсевдодиосгенин и 26-иодпсевдодиосгенон 244, полученные из
диосгенина, гладко реагировали с аминами с образованием аминопроизводных 245, а их реакция с азидом натрия приводила к образованию триазепиновых производных 246 (схема 37) [80].
При разработке нового метода синтеза замещённых пиримидинов, основанного на катализируемой циклизации -формиленамидов, в частности,
отмечалось превращение 3-ацетокси-16-формилпрегн-5-ен-17-ацетамида (247)
в пиримидинсодержащий стероид 248 [81] (схема 38).
1576
Схема 37
I
Me
Me
Me
O
X
Нуклеофил, DMF
K2CO3
NaN3, DMF
K2CO3
244
R
Me
Me
R = NEt2,
246 A (43%)
B (61%)
O,
N
NH
Me
O
X
O
245 A (33–80%)
B (18–79%)
X
N
Me
Me
Me
N
H
N
,
N
Me
X=
N
,
N
,
N
N
Me
,
HO
A
O
B
Схема 38
H
Me N
Me
CHO
Me
AcO
O
247
Me
CO(NH2)2, BF3·OEt2
MW
AcO
Me N
N
Me
248
(70%)
В ходе синтеза новых азидоаналогов нейроактивных стероидов 251, 254 и
257 [82] были получены 17- и 20-азидопроизводные стероидов 250, 253, 256
из соответствующих стероидных спиртов 249, 252, 255 по реакции Мицунобу
или тозилированием с последующим замещением на азид (при нагревании
тозилатов с азидом натрия в гексаметилфосфотриамиде) (схема 39).
Подводя итоги, следует отметить, что большинство авторов цитированных
в данном обзоре работ преследовали цель получения новых ингибиторов
известных и достаточно хорошо исследованных ферментов. Вместе с тем
можно отметить, что в химии азастероидов возникает ещё одно новое направление – синтез и исследование новых регуляторов сигнальных процессов [34,
67, 83–96]. Примером таких исследований являются работы по синтезу,
изучению структуры и биологической активности циклопамина и его аналогов, выполненные в лаборатории Джианниса [67, 83, 93, 94], а также других
исследователей [34, 95, 96].
Таким образом, направленное введение азотсодержащих заместителей в
кольцо D стероида было и, вероятно, останется в будущем одним из важнейших подходов к созданию новых биологически активных молекул.
1577
1578
Схема 39
Me OH
Me
O
OH
1. TsCl, Py
комн. т.
2. NaN3, HMPA
90 °C
Me
252
O
Me
Me
Me
1. NaBH4, CeCl3·7H2O
EtOAc, MeOH, комн. т
2. SO3–Py, Py, 70 °C
Me N3
Me N3
NH
NH
N3
Me
O
S
254
(57%)
O
Me
N3 1. NaOH, MeOH
EtOH, 40 °C
2. SO3–Py, Py, 70 °C
Me
NH
255
251 17 (52%)
17 (59%)
+
O
Me
O
Me
O
Me
1. TsCl, Py, комн. т.
2. NaN3, HMPA, 50 °C
S
O
253
(65%)
OH
O
O
N3 1. NaBH4, CeCl3·7H2O
EtOAc, MeOH, комн. т
2. SO3–Py, Py, 70 °C
Me
Me
+
250 17 (55%)
17 (27%)
249
Me
AcO
Ph3P, HN3
DEAD, бензол
70 °C
256 20 (95%)
20 (93%)
Me
+
O
O
O
S
O
257 20 (60%)
20 (55%)
N3
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты 09-04-000454-a и 10-04-90044-Бел_а).
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
H. Singh, V. V. Parashar, S. Padmanabhan, R. B. Mathur, Indian J. Pharm. Educ., 4, 2
(1970).
I. Ninomiya, Yuki Gosei Kagaku Kyokaishi, 30, 318 (1972).
H. O. Huisman, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 10, 450 (1971).
H. O. Huisman, MTP Int. Rev. Sci.: Org. Chem. Ser. One, 8, 235 (1973).
H. O. Huisman, W. N. Speckamp, Int. Rev. Sci.: Org. Chem. Ser. Two, 8, 207 (1976).
J. W. Morzycki, Pol. J. Chem., 69, 321 (1995).
M. Ibrahim-Ouali, L. Rocheblave, Steroids, 73, 375 (2008).
C. Huggins, C. V. Hodges, Cancer Res., 1, 293 (1941).
C. Huggins, R. E. Stevens, Jr., C. V. Hodges, Arch. Surg., 43, 209 (1941).
V. C. O. Njar, A. M. Brodie, Curr. Pharm. Des., 5, 163 (1999).
R. W. Hartmann, P. B. Ehmer, S. Haidar, M. Hector, J. Jose, C. D. P. Klein,
S. B. Seidel, T. F. Sergejew, B. G. Wachall, G. A. Wachter, Y. Zhuang, Arch. Pharm.,
335, No. 4, 119 (2002).
T. Hakki, R. Bernhardt, Pharmacol. Ther., 111, 27 (2006).
R. D. Bruno, V. C. O. Njar, Bioorg. Med. Chem., 15, 5047 (2007).
O. O. Clement, C. M. Freeman, R. W. Hartmann, V. D. Handratta, T. S. Vasaitis,
A. M. H. Brodie, V. C. O. Njar, J. Med. Chem., 46, 2345 (2003).
A. M. H. Brodie, W. C. Schwarzel, A. A. Shaikh, H. J. Brodie, Endocrinology, 100,
1684 (1977).
D. F. Covey, W. F. Hood, Endocrinology, 108, 1597 (1981).
E. di Salle, G. Ornati, D. Giudici, M. Lassus, T. R. J. Evans, R. C. Coombes, J. Steroid
Biochem. Mol. Biol., 43, 137 (1992).
M. Numazawa, M. Oshibe, S. Yamaguchi, M. Tachibana, J. Med. Chem., 39, 1033
(1996).
M. Numazawa, S. Yamaguchi, Steroids, 64, 187 (1999).
M. Numazawa, M. Shelangouski, M. Nagasaka, Steroids, 65, 871 (2000).
M. Numazawa, M. Nagaoka, W. Handa, Y. Ogawa, S. Matsuoka, J. Steroid Biochem.
Mol. Biol., 107, 211 (2007).
M. Takahashi, W. Handa, H. Umeta, S. Ishikawa, K. Yamashita, M. Numazawa,
J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 116, 191 (2009).
M. Takahashi, K. Yamashita, M. Numazawa, Steroids, 75, 330 (2010).
A. M. H. Brodie, V. C. O. Njar, Steroids, 65, 171 (2000).
S. Chumsri, G. J. Sabnis, T. Howes, A. M. H. Brodie, Steroids, 76, 730 (2011). W. D.
Nes, Biochim. Biophys. Acta, 1529, 63 (2000).
M. Venkatramesh, D. Guo, Z. Jia, W. D. Nes, Biochim. Biophys. Acta, 1299, 313
(1996).
A. T. Mangla, W. D. Nes, Bioorg. Med. Chem., 8, 925 (2000).
G. A. Potter, S. E. Barrie, M. Jarman, M. G. Rowlands, J. Med. Chem., 38, 2463
(1995).
R. W. Hartmann, M. Hector, S. Haidar, P. B. Ehmer, W. Reichert, J. Jose, J. Med.
Chem., 43, 4266 (2000).
A. J. Solo, B. Singh, J. Org. Chem., 30, 1658 (1965).
V. D. Handratta, T. S. Vasaitis, V. C. O. Njar, L. K. Gediya, R. Kataria, P. Chopra,
D. Newman, Jr., R. Farquhar, Z. Guo, Y. Qiu, A. M. H. Brodie, J. Med. Chem., 48,
2972 (2005).
P. Acs, A. Takacs, A. Szilagyi, J. Wolfling, G. Schneider, L. Kollar, Steroids, 74, 419
(2009).
1579
34. J. D. Winkler, A. Isaacs, L. Holderbaum, V. Tatard, N. Dahmane, Org. Lett., 11, 2824
(2009).
35. M. M. Abdelhalim, M. M. El-Saidi, S. T. Rabie, G. A. Elmegeed, Steroids, 72, 459
(2007).
36. M. M. Abdelhalim, E. M. Kamel, S. T. Rabie, N. R. Mohamed, Steroids, 76, 78
(2011).
37. D. S. Fischer, G. M. Allan, C. Bubert, N. Vicker, A. Smith, H. J. Tutill, A. Purohit,
L. Wood, G. Packham, M. F. Mahon, M. J. Reed, B. V. L. Potter, J. Med. Chem., 48,
5749 (2005).
38. S. D. Taylor, J. Harris, Steroids, 76, 1098 (2011).
39. E. Frank, J. Molnar, I. Zupko, Z. Kadar, J. Wolfling, Steroids, 76, 1141 (2011).
40. V. C. O. Njar, K. Kato, I. P. Nnane, D. N. Grigoryev, B. J. Long, A. M. H. Brodie,
J. Med. Chem., 41, 902 (1998).
41. G. A. Elmegeed, H. H. Ahmed, J. S. Hussein, Eur. J. Med. Chem., 40, 1283 (2005).
42. D. Miljkovic, K. Gasi, Bull. Soc. Chim. Beograd, 47, 173 (1982).
43. K. M. Penov Gasi, M. Dj. Djurendic Brenesel, E. A. Djurendic, M. N. Sakac,
J. J. Canadi, J. J. Daljev, T. Armbruster, S. Andric, D. M. Sladic, T. T. Bozic,
I. T. Novakovic, Z. D. Juranic, Steroids, 72, 31 (2007).
44. E. Djurendic, J. Daljev, M. Sakac, J. Canadi, S. J. Santa, S. Andric, O. Klisuric,
V. Kojic, G. Bogdanovic, M. Djurendic-Brenesel, S. Novakovic, K. P. Gasi, Steroids,
73, 129 (2008).
45. A. H. Banday, S. Singh, M. S. Alam, D. M. Reddy, B. D. Gupta,
H. M. Sampath Kumar, Steroids, 73, 370 (2008).
46. A. C. Bruttomesso, J. Eiras, J. A. Ramirez, L. R. Galagovsky, Tetrahedron Lett., 50,
4022 (2009).
47. L. Schor, E. G. Gros, A. M. Seldes, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 23, 453 (1992).
48. A.-G. E. Amr, M. I. Hegab, A. A. Ibrahiem, M. M. Abdulla, Monatsh. Chem., 134,
1395 (2003).
49. A.-G. E. Amr, M. M. Abdulla, Bioorg. Med. Chem., 14, 4341 (2006).
50. S. Dubey, A. K. Sharma, D. P. Jindal, A. Harvey, R. Singh, S. L. Bodhankar, Steroids,
75, 323 (2010).
51. Y.-Z. Ling, J.-S. Li, Y. Liu, K. Kato, G. T. Klus, A. Brodie, J. Med. Chem., 40, 3297
(1997).
52. R. W. Hartmann, M. Hector, B. G. Wachall, A. Palusczak, M. Palzer, V. Huch,
M. Veith, J. Med. Chem., 43, 4437 (2000).
53. J. Wolfling, E. Mernyak, M. Sebok, G. Schneider, Collect. Czech. Chem. Commun.,
66, 1831 (2001).
54. J. Wolfling, L. Hackler, E. Mernyak, G. Schneider, I. Toth, M. Szecsi, J. Julesz,
P. Sohar, A. Csampai, Steroids, 69, 451 (2004).
55. J. Wolfling, E. A. Oravecz, D. Ondre, E. Mernyak, G. Schneider, I. Toth, M. Szecsi,
J. Julesz, Steroids, 71, 809 (2006).
56. D. Ondre, J. Wolfling, Z. Ivanyi, G. Schneider, I. Toth, M. Szecsi, J. Julesz, Steroids,
73, 1375 (2008).
57. D. Ondre, J. Wolfling, I. Toth, M. Szecsi, J. Julesz, G. Schneider, Steroids, 74, 1025
(2009).
58. F. Magaraci, C. J. Jimenez, C. Rodrigues, J. C. F. Rodrigues, M. V. Braga, V. Yardley,
K. de Luca-Fradley, S. L. Croft, W. de Souza, L. M. Ruiz-Perez, J. Urbina,
D. G. Pacanowska, I. H. Gilbert, J. Med. Chem., 46, 4714 (2003).
59. A. H. Banday, B. P. Mir, I. H. Lone, K. A. Suri, H. M. Sampath Kumar, Steroids, 75,
805 (2010).
60. I. V. Zavarzin, A. V. Kamernitsky, V. V. Chertkova, E. I. Chernoburova,
V. N. Yarovenko, M. M. Kraushkin, V. V. Kachala, ARKIVOC, iv, 62 (2008).
1580
61. М. И. Мерлани, Э. П. Кемертелидзе, К. Пападопулос, Н. И. Меньшова, Биоорган.
химия, 30, 552 (2004).
62. G. Visbal, G. San-Blas, A. Maldonado, A. Alvarez-Aular, M. V. Capparelli,
J. Murgich, Steroids, 76, 1069 (2010).
63. F. F. Wong, C.-Y. Chen, T.-H. Chen, J.-J. Huang, H.-P. Fang, M.-Y. Yeh, Steroids,
71, 77 (2006).
64. C.-Y. Chen, F. F. Wong, Y.-H. Lee, S.-Y. Chou, J.-J. Huang, M.-Y. Yeh, Steroids, 71,
942 (2006).
65. A. H. Banday, S. A. Shameem, B. D. Gupta, H. M. Sampath Kumar, Steroids, 75, 801
(2010).
66. J. F. W. Keana, R. R. Schumaker, Tetrahedron, 26, 5191 (1970).
67. M. A. Fousteris, U. Schubert, D. Roell, J. Roediger, N. Bailis, S. S. Nikolaropoulos,
A. Baniahmad, A. Giannis, Bioorg. Med. Chem., 18, 6960 (2010).
68. L. Gros, S. O. Lorente, C. J. Jimenez, V. Yardley, L. Rattray, H. Wharton, S. Little,
S. L. Croft, L. M. Ruiz-Perez, D. Gonzalez-Pacanowska, I. H. Gilbert, J. Med. Chem.,
49, 6094 (2006).
69. R. Sharma, D. Prichard, F. Majer, A.-M. Byrne, D. Kelleher, A. Long, J. F. Gilmer,
J. Med. Chem., 54, 122 (2011).
70. M. Giera, D. Renard, F. Plossl, F. Bracher, Steroids, 73, 299 (2008).
71. D. Renard, J. Perruchon, M. Giera, J. Muller, F. Bracher, Bioorg. Med. Chem., 17,
8123 (2009).
72. L. C. Ciobanu, D. Poirier, Chem. Med. Chem., 1, 1249 (2006).
73. G. M. Allan, H. R. Lawrence, J. Cornet, C. Bubert, D. S. Fischer, N. Vicker, A. Smith,
H. J. Tutill, A. Purohit, J. M. Day, M. F. Mahon, M. J. Reed, B. V. L. Potter, J. Med.
Chem., 49, 1325 (2006).
74. D. C. Labaree, T. Y. Reynolds, R. B. Hochberg, J. Med. Chem., 44, 1802 (2001).
75. F. Sweet, J. Boyd, O. Medina, L. Konderski, G. L. Murdock, Biochem. Biophys. Res.
Commun., 180, 1057 (1991).
76. E. Frank, Z. Kardos, J. Wolfling, G. Schneider, Synlett, 1311 (2007).
77. E. Bratoeff, T. Sainz, M. Cabeza, I. Heuze, S. Recillas, V. Perez, C. Rodriguez,
T. Segura, J. Gonzales, E. Ramirez, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 107, 48 (2007).
78. V. M. A. Moreira, T. S. Vasaitis, V. C. O. Njar, J. A. R. Salvador, Steroids, 72, 939
(2007).
79. V. M. A. Moreira, T. S. Vasaitis, Z. Guo, V. C. O. Njar, J. A. R. Salvador, Steroids,
73, 1217 (2008).
80. H.-J. Quan, J. Koyanagi, K. Hagiwara, X.-R. Cui, Y. Isshiki, S. Kondo, F. Komada,
S. Saito, Chem. Pharm. Bull., 54, 72 (2006).
81. M. G. Barthakur, M. Borthakur, P. Devi, C. J. Saikia, A. Saikia, U. Bora, A. Chetia,
R. C. A. Boruah, Synlett, 223 (2007).
82. L. Vidrna, I. Cerny, V. Pouzar, J. Borovska, V. Vyklicky, L. Vyklicky, Jr.,
H. Chodounska, Steroids, 76, 1043 (2011).
83. A. Giannis, P. Heretsch, V. Sarli, A. Stossel, Angew. Chem., Int. Ed., 48, 7911 (2009).
84. S. Peukert, K. Miller-Moslin, Chem. Med. Chem., 5, 500 (2010).
85. C. M. Taylor, Y. Barda, O. G. Kisselev, G. R. Marshall, J. Med. Chem., 51, 5297
(2008).
86. S. Fulda, L. Galluzzi, G. Kroemer, Nat. Rev. Drug Discovery, 9, 447 (2010).
87. J. K. Chen, J. Taipale, M. K. Cooper, P. A. Beachy, Genes Dev., 16, 2743 (2002).
88. R. B. Corcoran, M. P. Scott, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 103, 8408 (2006).
89. M. Varjosalo, J. Taipale, Genes Dev., 22, 2454 (2008).
90. J. P. Incardona, Dev. Cell, 8, 798 (2005).
91. J. R. Dwyer, N. Sever, M. Carlson, S. F. Nelson, P. A. Beachy, F. Parhami, J. Biol.
Chem., 282, 8959 (2007).
1581
92. M. F. Bijlsma, C. A. Spek, D. Zivkovic, S. van de Water, F. Rezaee,
M. P. Peppelenbosch, PLoS Biol., 4, e232 (2006).
93. P. Heretsch, S. Rabe, A. Giannis, J. Am. Chem. Soc., 132, 9968 (2010).
94. P. Heretsch, S. Rabe, A. Giannis, Org. Lett., 11, 5410 (2009).
95. S. K. Kumar, I. Roy, R. K. Anchoori, S. Fazli, A. Maitra, P. A. Beachy, S. R. Khan,
Bioorg. Med. Chem., 16, 2764 (2008).
96. J. Zhang, M. Garrossian, D. Gardner, A. Garrossian, Y.-T. Chang, Y. K. Kim,
C.-W. T. Chang, Bioorg. Med. Chem. Lett., 18, 1359 (2008).
Институт биомедицинской химии
им. В. Н. Ореховича РАМН,
ул. Погодинская, 10, Москва 119121, Россия
e-mail: alexander.misharin@ibmc.msk.ru
1582
Поступило 6.07.2011
После переработки 2.11.2012