Ограниченное регулируемое воспаление

Нестеров А.П., Егоров Е.А., Егоров А.Е., Кац Д.В., Шрамко Ю.Г., Товстенко Н.Н. Ограниченное регулируемое
воспаление – метод лечения ишемических и гипоксических заболеваний заднего сегмента глаза
ОГРАНИЧЕННОЕ РЕГУЛИРУЕМОЕ ВОСПАЛЕНИЕ –
МЕТОД ЛЕЧЕНИЯ ИШЕМИЧЕСКИХ И ГИПОКСИЧЕСКИХ
ЗАБОЛЕВАНИЙ ЗАДНЕГО СЕГМЕНТА ГЛАЗА
А.П. Нестеров, Е.А. Егоров, А.Е. Егоров, Д.В. Кац, Ю.Г. Шрамко, Н.Н. Товстенко
Кафедра глазных болезней лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава
(зав. кафедрой – проф. Е.А. Егоров)
Диффузная и/или очаговая ишемия заднего сегмента глаза (ЗСГ) является главной причиной стойкого слабовидения и слепоты. Патофизиологические процессы, вызванные ишемией,
могут различаться при разных заболеваниях, но
во всех случаях решающая роль принадлежит
гипоксии. Ишемия служит пусковым фактором
развития гипоксии и каскада патофизиологических механизмов, вызванных гипоксией. Особенно чувствительны к гипоксии ткани с высоким уровнем метаболизма – сетчатка и зрительный нерв. Последствия гипоксии: 1) снижение
уровня АТФ и энергетический дефицит клеток;
2) ферментопатия; 3) активизация гликолиза;
4) ацидоз вследствие накопления пирувата и
лактата; 5) угнетение антиоксидантной системы и усиление перекисных процессов; 6) повышение концентрации ионов кальция в клетках,
ведущее к нарастанию ишемии; 7) нарушение
функции сосудистого эндотелия и ауторегуляции кровообращения; 8) нарушение аксоплазматического транспорта в нейронах; 9) образование нейротоксинов.
Методы лечения ишемии и гипоксии:
1) общая фармакотерапия (вазоактивные препараты, антигипоксанты, антиоксиданты и
др.); 2) местная вазоактивная фармакотерапия;
3) физиотерапия общая и местная; 4) хирургические методы; 5) аутобиотерапия – ограниченное дозируемое и регулируемое воспаление.
Существуют недостатки методов лечения
болезней ЗСГ. Общая фармакотерапия: 1) ткани ЗСГ получают лишь незначительную часть
введенных в организм препаратов; 2) большие
дозы препаратов небезопасны для других органов (печень, почки и др.), возможны побочные эффекты; 3) водорастворимые препараты
имеют низкую биодоступность для сетчатки;
4) большие дозы препаратов увеличивают стоимость лечения.
Местная фармакотерапия: 1) препараты
рассеиваются в орбитальной клетчатке и сосудах; 2) необходимы ежедневные парабульбарные инъекции; 3) возможны перфорации глаза, массивные кровоизлияния, проптоз, парез
мышц; 4) препараты поступают в глаз неравномерно, и концентрация активного вещества в
тканях колеблется от чрезмерно высокой величины до значений значительно ниже терапевтического уровня.
Физиотерапевтические методы лечения
заболеваний ЗСГ полезны, но изучены недостаточно и их используют только дополнительно к
фармакотерапии. Хирургические методы (вазореконструктивные операции) не нашли широкого применения из-за недостаточной эффективности.
Воспаление характеризуется артериальной
гиперемией, повышением температуры, усилением энергетических процессов, образованием
и поступлением в окружающую среду медиаторов воспаления (MB). Распространяясь путем
диффузии, а также с током крови и тканевой
жидкости в зоны ишемии, MB усиливают в них
кровообращение, устраняют (или уменьшают)
дефицит кислорода, восстанавливают способность ткани к ауторегуляции циркуляторных и
метаболических процессов [2].
Принципы аутобиотерапии: 1) неинфекционный очаг воспаления создаётся на ограниченный срок; 2) медиаторы воспаления должны
иметь возможность проникать в зоны ишемии;
3) неблагоприятные эффекты (если они возникают) блокируют с помощью фармакотерапии.
75
Вестник РГМУ, 2006, №4 /51/
Разработаны и прошли проверку 4 варианта аутобиотерапии: 1) модифицированная
транссклеральная диод-лазерная циклокоагуляция (ТЛЦК), 2) фокальная лазерная коагуляция
сетчатки и хориоидеи, 3) имплантация коллагеновой губки в теноново пространство. Помимо этих методов на кафедре глазных болезней
РГМУ была разработана и апробирована методика создания «окон» в пигментном эпителии в
области плоской части цилиарного тела, через
которые осуществляется проникновение подконъюнктивально введенных лекарственных
препаратов в депо стекловидного тела (СТ).
Техника модифицированной ТЛЦК заключается в нанесении серии лазерных аппликаций на плоскую часть цилиарного тела, которая контактирует с базисом СТ. Поступающие
в СТ медиаторы постепенно распространяются
в структуры ЗСГ – сетчатку и диск зрительного
нерва (ДЗН). Фокальная лазерная коагуляция (30–40 коагулятов) производится на периферии сетчатки или в зонах, соответствующих
полному отсутствию светоощущения. Этот
метод позволяет приблизить очаг воспаления
к ишемическим ретинальным участкам или к
ДЗН. Имплантация коллагеновой губки в
теноново пространство сопровождается асептическим воспалением, связанным с деструкцией
и резорбцией губки, приводящим к улучшению
кровообращения в сосудах глаза и улучшению
зрительных функций при ишемических поражениях ЗСГ [1].
Создание «окон» в пигментном эпителии
в области плоской части цилиарного тела осуществляется с помощью диодного лазера. На сегодняшний день это эффективный и малотравматичный способ доставки лекарственных средств
в область заднего сегмента. Эффективность его
была доказана экспериментально и клинически
[3,4]. Суть метода заключается в том, что после создания зон повышенной проницаемости
в гематоофтальмическом барьере, на фоне применения местной вазоконстрикции и субконъюнктивального введения лекарственных препаратов, происходит постепенное поступление
вместе с витреальным током активных субстанций в область сетчатки и зрительного нерва, что
обеспечивает получение терапевтически значимых концентраций лекарственных препаратов и
оптимизацию метаболических процессов в ЗСГ.
76
В клинической практике это позволяет достичь
улучшения зрительных функций у больных глаукомной оптической нейропатией.
В ходе разработки данного метода были
проведены экспериментальные исследования на
лабораторных животных (60 кроликов), целью
которых была отработка методики получения
зон повышенной проницаемости в ресничном
теле и изучение интраокулярного транспорта
лекарственных средств через них. Для этого
после нанесения диодным лазером коагулятов
в плоской части цилиарного тела субконъюнктивально вводился раствор 125I. Первые стадии
эксперимента показали, что радиоактивность
стекловидного тела достигает максимума в
первые сутки, остается повышенной на второй
день и практически не отличается от фоновых
значений в последующие дни. Вместе с тем общее количество радиоактивного йода в задних
структурах глаза составило примерно 0,03% от
общего количества введенной метки, и хотя существовало достоверное превышение опытной
группы над контрольной, данное количество
препарата могло быть недостаточным для достижения терапевтического эффекта в клинической практике. На наш взгляд, такое малое
проникновение препарата в полость глаза обуславливается наличием большого количества
кровеносных сосудов в районе введения. Однако данные показывали, что попадание радиоактивной метки в область передней камеры глаза
незначительно (радиоактивность влаги передней камеры и роговицы), что позволило предположить преимущественную направленность
распространения введенной субстанции в задний отдел глазного яблока. Поэтому для ограничения кровотока был использован мощный
вазоконстриктор – 10% раствор фенилэфрина.
После исследования радиоактивности структур
глаза были получены данные (р<0,05), согласно
которым радиоактивность СТ в опытной группе
превышает контроль в 4,5 раза. А при сравнении образцов между опытом без ограничения
кровотока и с ограничением кровотока фенилэфрином радиоактивность стекловидного тела
при использовании фенилэфрина превышает
этот же показатель без использования сосудосуживающего препарата в 9,6 раза.
Наибольшая разница по радиоактивности
между опытом и контролем отмечалась в образ-
Нестеров А.П., Егоров Е.А., Егоров А.Е., Кац Д.В., Шрамко Ю.Г., Товстенко Н.Н. Ограниченное регулируемое
воспаление – метод лечения ишемических и гипоксических заболеваний заднего сегмента глаза
цах сетчатки и хориоидеи. При этом в абсолютных величинах наблюдалось снижение радиоактивности образцов с течением времени. Эти
данные свидетельствуют о перемещении радиоактивной метки с током жидкости в стекловидном теле к заднему полюсу глаза.
В образцах тканей зрительного нерва также видна значительная разница между опытом
и контролем. Максимум интенсивности излучения в опытных образцах ткани зрительного нерва отмечается через 6 ч после введения метки.
Это свидетельствует о постепенном накоплении
препарата в заднем отрезке глазного яблока.
Таким образом, данные проведенного экспериментального исследования показали, что
зоны повышенной проницаемости в плоской
части цилиарного тела на фоне инстилляций
вазоконстрикторов значительно повышают поступление препарата, введенного субконъюнктивально, к заднему отрезку глаза.
При экстраполяции полученных данных
на людей следует учитывать разницу в метаболизме кролика и человека. По данным различных авторов (Авдеев П.С. с соавт., 1982;
Климов А.Д. с соавт., 2000; Терентьев Н.С. c
соавт., 1967), скорость метаболических процессов у кроликов по сравнению с человеком выше
в 2,8–40 раз. Поэтому, основываясь на данных
о накоплении радиоактивной метки в структурах глаза у кролика, можно предположить, что
для поддержания стабильных терапевтических
концентраций лекарственных веществ в заднем
отрезке глазного яблока с использованием зон
повышенной проницаемости в плоской части
цилиарного тела в клинической практике будет
достаточным введение препарата субконъюнктивально 1 раз в сутки на фоне инстилляций
вазоконстриктора. Доставка лекарственных
препаратов к сетчатке и зрительному нерву с
использованием предлагаемой методики происходит через стекловидное тело. Особенности
строения и тока жидкости в нем обеспечивают
доставку препаратов, введенных экстраокулярно, к сетчатке и зрительному нерву и позволяют
в стекловидном теле создать депо лекарств для
длительного воздействия на структуры заднего
сегмента глаза.
Клинические исследования проводились
в глазной клинике кафедры глазных болезней
РГМУ на базе Городской клинической боль-
ницы №15 г. Москвы. Всего под наблюдением
находилось 125 больных (140 глаз) с диагнозом
первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ)
и нормализованным офтальмотонусом. Все пациенты были разделены на 2 группы: опытная
группа, в которой проводились операция ТЛЦК
и 10-дневный курс субконъюнктивальных инъекций эмоксипина на фоне инстилляций 10%
фенилэфрина, и группа контроля, в которой
проводилось лечение, включающее в себя 10дневный курс субконъюнктивальных инъекций
эмоксипина на фоне инстилляций 10% раствора
фенилэфрина. Операция ТЛЦК в этой группе не
проводилась.
Всем больным производилось офтальмологическое обследование в следующие сроки:
до начала лечения, через 2 недели после окончания курса лечения, через месяц после окончания курса лечения, через 3 мес. после окончания курса лечения, через 6 мес. после окончания
курса лечения.
При сравнении результатов лечения в двух
группах выяснилось, что показатели остроты
зрения, данные периметрии и калиброметрии
сосудов глазного дна выше у пациентов, которым была проведена ТЛЦК. Такая картина
результатов лечения свидетельствует о значительно большем клиническом эффекте, оказываемом эмоксипином, введенным по новой методике (т.е. с использованием зон повышенной
проницаемости в плоской части цилиарного
тела, создаваемых с помощью диодного лазера,
с одновременной инстилляцией 10% раствора
фенилэфрина).
Недостатком приведенного метода является необходимость выполнения ежедневных
субконъюнктивальных инъекций в течение 10
дней, что снижает качество жизни пациентов
и приводит к дополнительной травматизации
структур глазного яблока. На наш взгляд, для
повышения качества жизни пациента оптимальным решением является снижение количества
введений препаратов до 1–2 раз, что существенно облегчило бы проведение консервативной
терапии в амбулаторных условиях. В связи с
этим нами было проведено экспериментальное
исследование эффективности депонирования
пролонгированных форм лекарственных препаратов при субконъюнктивальном введении для
адресной доставки внутрь глазного яблока с ис-
77
Вестник РГМУ, 2006, №4 /51/
пользованием зон повышенной проницаемости.
В результате произведенных измерений были
получены данные, которые обсчитывались по
стандартной формуле расчета радиоизотопных
разбавлений радиоактивного 32Р.
При анализе радиоактивности образцов СТ
в опыте и контроле пик накопления радиоактивности выявился в контрольной группе через 30
мин после введения 32Р в область плоской части
цилиарного тела в зоне коагулятов с последующим началом относительно быстрой элиминации метки, тогда как в опытной группе еще происходило нарастание маркерного вещества, пик
накопления сместился во времени, а максимум
радиоактивности пришелся на 2 часа. Также в
опытной группе отмечается более медленное
снижение концентрации 32Р.
Исследование образцов сетчатки и хориоидеи позволило определить, что в опытной группе максимальное накопление радиоактивной
метки происходит через 4 ч после введения (1 час
в контроле) и достигает более высоких значений
по сравнению с контрольной группой (в среднем
57 имп./мин и 41 имп./мин соответственно).
При оценке средних значений радиоактивности образцов внутриглазной части зрительного нерва отмечается значительно более активное накопление метки в опытной группе на
протяжении всего эксперимента по сравнению
с контролем. Из этого следует, что максимальные значения радиоактивности в контрольной
группе достигаются через 30 мин после введения радиоактивной метки в область коагулятов. Исключение составляет зрительный нерв,
в котором происходит нарастание маркерного
вещества в течение всего периода наблюдения.
В опытной группе отмечаются постепенное нарастание концентрации метки, более высокие
значения сцинтилляций на протяжении всего
опыта, начиная с первого часа. В зависимости
от времени забора материала количество 32Р в
опытной группе превышает контроль: в стекловидном теле – в 1,0–1,57 раза (р<0,05); в сетчатке и хориоидее – в 1,1–1,5 раза (р<0,05) и в зрительном нерве – в 1,4–1,7 раза (р<0,05).
Эффективность аутобиотерапии зависит от (1) выраженности и продолжительности
78
гипоксии и величины ишемической зоны, (2)
особенностей очага воспаления, (3) расстояния
от зоны воспаления до ишемической зоны, (4)
характера среды на пути распространения медиаторов, (5) реактивности тканей в зонах воспаления и ишемии.
Профилактика возможных осложнений:
для создания воспалительного очага следует
ограничиться только умеренным и дозированным разрушением тканей. Исходное повреждение желательно не наносить на функционирующие ткани, прямо связанные со зрением.
Регулировать степень воспалительной реакции
можно с помощью противовоспалительной
фармакотерапии. Лечение следует проводить
на фоне общей и/или местной антиоксидантной
терапии.
Преимущества новых методов терапии:
создание естественного депо вазоактивных медиаторов, непрерывное их поступление из очага
воспаления и депо к труднодоступным структурам ЗСГ, возможность амбулаторного лечения,
уменьшение расходов на дорогостоящие препараты, отказ от ежедневных периокулярных инъекций, уменьшение риска побочных явлений в
процессе терапии и ятрогенных заболеваний.
Таким образом, методы «терапии воспалением» технологически несложные, безопасные
и эффективные, они нуждаются в дальнейшем
изучении и совершенствовании; «терапия воспалением» не исключает известные методы, но
дополняет их.
ЛИТЕРАТУРА
1. Басинский С.Н. // Клин. офтальмол. – 2004.
– Т. 5. – № 1. – С. 5–8.
2. Егоров А.Е. Управляемое локальное воспаление как новый подход к лечению глаукомной оптической нейропатии. Дис. д.м.н.
– М., 2003. – 165 с.
3. Егоров А.Е., Касимов Э.М., Шрамко Ю.Г. //
Рефракцион. хир. и офтальмол. – 2003. – Т.3.
– № 1. – С. 43–46.
4. Егоров А.Е., Нестеров А.П., Егоров Е.А.,
Гришин Е.В., Шрамко Ю.Г., Касимов Э.М.
// Клин. офтальмол. – 2001. – Т. 2. – № 2. –
С. 44.
Нестеров А.П., Егоров Е.А., Егоров А.Е., Кац Д.В., Шрамко Ю.Г., Товстенко Н.Н. Ограниченное регулируемое
воспаление – метод лечения ишемических и гипоксических заболеваний заднего сегмента глаза
THE LIMITED REGULAR INFLAMMATION AS A METHOD FOR TREATMENT
OF HYPOXIC AND ISCHEMIC DISEASES OF THE POSTERIOR EYE SEGMENT
A.P. Nesterov, E.A. Egorov, A.E. Egorov, D.V. Kats, Yu.G. Shramko, N.N. Tovstenko
Department of ophthalmology of medical faculty, RSMU
60 rabbits and 125 patients with compensated glaucoma were involved in the experimental work. We found out that
125I accumulation in the vitreous body after destruction of pigment epithelium, subconjunctival injection of I and instillation of 10% phenilefrin solution is 4,76 times more than in control. Also in clinical part of investigation we confirmed
positive dynamics of eye functions (we examined visual acuity, visual fields, performed scanning laser ophthalmoscopy,
direct and indirect ophthalmoscopy). In the second part of experiment we used scintigraphic method of registration of
P mixed with ophthalmic viscosurgical device radioactivity in the eyes of rabbits. We have obtained results about prolongated effect of P32 mixed with ophthalmic viscosurgical device. This noninvasive and atraumatic method allows ophthalmologists to deliver drugs into posterior eye segment and prolongate their effect for topical treatment of hypoxic and
ischemic retinal and optic nerve diseases.
79