Просмотреть файл - НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова

На правах рукописи
Филатова
Лариса Валентиновна
ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ И
ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ ПРОГРАММ КОМБИНИРОВАННОЙ
ХИМИОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ЛИМФОМОЙ ХОДЖКИНА С
ЭКСТРАНОДАЛЬНЫМИ ПОРАЖЕНИЯМИ
14.01.12 - онкология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертация на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Санкт-Петербург
2014
2
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научноисследовательский институт онкологии имени Н.Н. Петрова» Министерства здравоохранения
Российской Федерации
Научный консультант:
Заслуженный деятель науки, доктор медицинских наук, профессор
Гершанович Михаил Айзерович
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор
Афанасьев Борис Владимирович
Директор НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой,
заведующий кафедрой гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ГБОУ ВПО «Первый
Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
Доктор медицинских наук, профессор
Ильин Николай Васильевич
руководитель отделения лучевой терапии системных заболеваний и лучевой патологии
ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Министерства
здравоохранения Российской Федерации
Доктор медицинских наук, профессор
Белогурова Маргарита Борисовна
заведующая кафедрой онкологии с курсом лучевой диагностики и лучевой терапии ГБОУ ВПО
«Санкт-Петербургский Государственный Педиатрический Медицинский университет» Министерства
здравоохранения Российской Федерации
Ведущая организация:
Федеральное бюджетное учреждение высшего профессионального образования
Петербургский государственный университет» Правительства Российской Федерации
«Санкт-
Защита диссертации состоится «___» __________ 20__ г. в ___ часов на заседании диссертационного
совета Д 208.052.01 при ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России
(197758, г. Санкт-Петербург, Песочный, ул. Ленинградская, д.68)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова»
Минздрава России и на сайте http://www.niioncologii.ru/ru/node/284
Автореферат разослан «___» _______ 20__г.
Ученый секретарь диссертационного совета
Доктор медицинских наук
Бахидзе Елена Вилльевна
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Лимфома Ходжкина (ЛХ) - одна из наиболее курабельных злокачественных опухолей
Применение современной химиолучевой терапии в первой линии позволяет индуцировать полную
ремиссию (ПР) у более 95% больных с ранними стадиями и у 85-90% с распространенными стадиями
заболевания, при этом 5-летняя общая выживаемость (ОВ) превышает 80-90%. Однако около 5-10%
больных ЛХ рефрактерны к первичному лечению, и у 10-30% с ПР отмечается в течение 3-х лет
после завершения лечения. При локализованных стадиях ЛХ рецидивы наблюдаются в 10-15%
случаев, при распространенных стадиях – в 25-30% (Brice Р., 2008; Canellos G.P. et al., 1992; Connors
J.M. et al., 1997).
Несмотря на успехи комбинированной терапии ЛХ, экстранодальные поражения относятся к
одним из сложных для лечения локализаций. Экстранодальные поражения являются
неблагоприятными прогностическими факторами у больных ЛХ. Частота ПР определяется
локализацией и количеством экстранодальных изменений. Применение стандартной химиотерапии
по программе МОРР позволяет достичь ПР у 75% больных с одним экстранодальным поражением и
только у 25% с двумя и более экстранодальными локализациями (F.Hagemeister, L. Fuller 1988).
Поражения легочной ткани и плевры являются наиболее распространенными формами
экстранодальных поражений при ЛХ и наблюдаются в 20-30% всех случаев заболевания и, как
правило – при генерализации процесса; ухудшая клиническое течение и лекарственное лечение.
Тем не менее, особенности клинического течения с экстранодальными поражениями, выбор
оптимального метода лечения и его исходы при ЛХ до сих пор не нашли адекватного отражения в
обширных исследованиях и практической терапии этого заболевания. Например, исследователи P.
Garde (1983), D. Straus (1990), E. Brusamolino (1994) отмечали, что поражение костного мозга при
прочих равных условиях ухудшают прогноз у больных ЛХ, другие авторы (M. More, 1973; G.
Canellos, 1999) не рассматривают специфические изменения костного мозга как неблагоприятный
прогностический фактор.
Специфические изменения в печени у первичных больных ЛХ встречаются всего лишь у 10-12%.
Поражение центральной нервной системы наблюдается крайне редко, и в некоторых случаях
оказывается фатальным. В литературе имеются
единичные описания очагового поражения
головного мозга.
Особенности клинического течения, выбора лечебной тактики, непосредственные и отдаленные
результаты лечения, прогноз первичной ЛХ с экстранодальными поражениями, резистентных форм и
рецидивов сохраняют свою актуальность и в настоящее время. Больные первичной ЛХ с различными
экстранодальными поражениями, сочетанными экстранодальными локализациями, с рефрактерным
течением и рецидивами представляют достаточно разнородную группу с точки зрения прогноза в
зависимости от исходной стадии, симптомов интоксикации, биологической активности, программы
первичного лечения, а также от других неблагоприятных факторов прогноза. Имеет значение
распространенность первичного заболевания и на момент возникновения рецидива. Отдельные
прогностические группы представляют пациенты, рефрактерные к начальной терапии, с ранними и
множественными рецидивами. Из общего числа рецидивов у 50% больных возвраты заболевания
отмечаются в первый год после окончания лечения. Примерно 70% рецидивов диагностируются в
течение 3 лет после завершения лечебной программы; после 5-летней ПР они выявляются реже.
Описаны единичные случаи рецидивов ЛХ даже после 20-летнего срока наблюдения (Aleman B. et
al., 2003; Brierley J.D. et al., 1997).
Режим ABVD, предложенный G. Bonadonna в 1975г., в настоящее время остается «золотым»
стандартом в лечении больных первичной ЛХ и отличается от других режимов химиотерапии
оптимальным соотношением эффективности и токсичности. Для улучшения результатов лечения
были предложены различные программы полихимиотерапии (ПХТ): Stanford V, EVA,
MOPP/EBV/CAD, VEBEP, ChlVPP/ABVVP, однако не было показано преимущества ни одной из
программ по сравнению с режимом ABVD. В 1992 году Немецкой группой по изучению ЛХ (GHSG)
была предложена программа BEACOPP-эскалированный, применение которой позволило снизить
4
частоту возникновения первично-рефрактерных форм до 2-5% с I-II стадиями и у 5-10% с III-IV
стадиями ЛХ. Однако эскалация доз цитостатиков сопровождается значительным увеличением
токсичности (Diehl V. et al., 2003; Franklin J. et al., 2002).
Применение современных режимов комбинированной терапии позволило снизить частоту
возникновения первично-рефрактерных форм и рецидивов ЛХ, и их возникновение, в основном,
стало зависеть от стадии заболевания (Josting A. et al., 2000). При распространенных (III-IV) стадиях
ЛХ частота возникновения рефрактерных форм и рецидивов зависит от международного
прогностического индекса (IPS). У пациентов с IPS 0-1 риск неудачи лечения составляет менее 20% и
превышает 50% - у пациентов с IPS≥4 (Hasenclever D., Diehl V., 1998).
Рецидивы ЛХ после проведенной ПХТ чаще всего возникают в зонах первичного поражения.
Применение лучевой терапии (ЛТ) на зоны исходного поражения в группе пациентов с выраженной
частичной ремиссией (ЧР) после полной программы химиотерапии (остаточные периферические
лимфатические узлы до 1,5см и медиастинальные – до 3см) позволяет получить ПР в 90%, но при
большом остаточном объеме опухоли – только в половине случаев.
В исследовании J.D. Brierley c соавт. (1997) показано, что большой объем поражения средостения
является фактором риска возникновения рецидивов ЛХ. По данным I. Glimelius с соавт. (2003)
рецидивы ЛХ наблюдаются в два раза чаще у пациентов с медиастинально-торакальным индексом
(МТИ) >0,33, чем у пациентов с МТИ<0,33 (35% и 19% соответственно). Массивное поражение
средостения при I-II стадиях ЛХ снижает 10-летнюю ОВ с 82 до 61% (Кондратьева Н.Н., 2001).
Терапия первично-рефрактерных форм и рецидивов ЛХ – сложная клиническая задача, ее
результаты во многом определяются наличием неблагоприятных прогностических факторов на
момент рецидива. В зависимости от этих факторов, а также принимая во внимание состояние
пациента, для второй линии лечения применяются различные подходы: ВДХТ с аутоТСК
(высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией стволовых клеток), химиотерапия
стандартными дозами альтернативных, не входящих в схемы первой линии препаратов, лучевая
терапия, монохимиотерапия.
В настоящее время ВДХТ с аутоТСК является общепризнанным стандартом для лечения
первично-рефрактерных форм и первых рецидивов ЛХ (James P., 2009). В двух рандомизированных
исследованиях было отмечено преимущество ВДХТ с аутоТСК по сравнению со стандартной
терапией «спасения» по показателям бессобытийной выживаемости (БСВ; 53% против 10%, р=0,025)
и выживаемости, свободной от неудач лечения (ВСНЛ; 49% против 32%, р=0,02) без улучшения ОВ
(7-летняя ОВ составила 57% и 56% соответственно). Пятнадцатилетняя ОВ у пациентов после ВДХТ
с аутоТСК с первым рецидивом ЛХ (67%) значительно превышала ОВ у пациентов с первичнорефрактерными формами (39%) и распространенными стадиями ЛХ (29%), р=0,002 (Linch D.C. et al.,
1993; Schmitz N. et al., 2005). Безрецидивная выживаемость (БРВ) у пациентов с первичнорефрактерной ЛХ после стандартных режимов ХТ второй линии составляет только 0-10%. Только
треть пациентов с рецидивами могут быть кандидатами для ВДХТ с аутоТСК, остальные в связи с
невозможностью достичь ремиссии при циторедуктивной терапии, возрастом, низким индексом
Карновского и другими причинами не могут быть подвергнуты данному методу лечения. В
настоящее время продолжается поиск факторов прогноза (ФП), с помощью которых был бы
возможен выбор наиболее оптимальной тактики лечения.
Частота повторных ПР при поздних рецидивах ЛХ может достигать 75%, а 10-летняя БРВ у этих
пациентов – 45%, однако длительная ОВ снижается почти в два раза из-за вторичных миелоидных
лейкозов, опухолей и других осложнений, связанных с лечением. Результаты лечения первичнорефрактерных форм и ранних рецидивов ЛХ значительно хуже. Химиотерапия по схемам терапии
первой линии малоэффективна, ПР удается достичь лишь у трети пациентов, а медиана ее
продолжительности около 9 месяцев с медианой выживаемости в 2,6 года. Химиотерапия второй
линии позволяет достичь ПР не более чем у 40-44% пациентов, со столь же короткими БРВ и ОВ.
Общая эффективность схем третьей линии не превышает 60%, а частота ПР – 20-40%. При этом
каждый следующий рецидив снижает шансы на долговременную выживаемость: 10-летняя ОВ менее
10% у пациентов с четвертым рецидивом ЛХ.
5
С 1990 года активно изучаются неблагоприятные прогностические факторы, ассоциирующиеся с
риском неудачи лечения терапии второй линии у пациентов с первично-рефрактерными формами и
рецидивами ЛХ, включающие стадию, продолжительность ремиссии, наличие экстранодального
поражения, В-симптомов, анемии, лимфопении, пол, эффект химиотерапии второй линии. При этом
многие ФП часто не совпадают по данным исследований различных центров, что может
определяться небольшим числом наблюдений, включением больных с первично-рефрактерным
заболеванием и рецидивами ЛХ в одну группу и отсутствием мультивариантного анализа. Среди
этих факторов статистически значимо влияют на прогноз: стадия заболевания, продолжительность
ремиссии (менее 12 месяцев), симптомы интоксикации, экстранодальное поражение, наличие анемии
при рецидиве (Josting A. et al., 2002; Moskowitz C.H. et al., 2001).
Прогноз ЛХ прежде всего зависит от эффективности терапии первой линии. Выделение пациентов
ЛХ с неблагоприятным прогнозом группы высокого риска возникновения первично-рефрактерного
течения и рецидивов ЛХ клинически важно для выбора оптимальной тактики лечения.
Цель исследования
Улучшение результатов лечения первичной лимфомы Ходжкина с экстранодальными
поражениями, основанное на оптимизации лечебной тактики с учетом неблагоприятных факторов
прогноза и выделении группы высокого риска.
Задачи исследования
1. Оценить эффективность полихимиотерапии и химиолучевой терапии у первичных пациентов ЛХ с
экстранодальными поражениями.
2. Сравнить эффективность и токсичность программ ПХТ первой линии по схемам МОРР, ABVD,
BEACOPP-базовый.
3. Выявить факторы, определяющие особенности течения лимфомы Ходжкина с экстранодальными
поражениями, влияющие на результаты лечения и прогноз.
4. Изучить прогностическое значение иммуногистохимических факторов классической лимфомы
Ходжкина с экстранодальными поражениями.
5. Определить иммуногистохимические маркеры, ассоциированные с первично-рефрактерным
течением лимфомы Ходжкина.
6. Проанализировать эффективность стандартной терапии второй линии первично-рефрактерной ЛХ
и рецидивов.
7. Выделить группу высокого риска среди первичных пациентов ЛХ с экстранодальными
поражениями для оптимизации лечебной тактики.
8. Определить факторы риска, неблагоприятные факторы прогноза первично-рефрактерного течения
и рецидивов лимфомы Ходжкина.
9. В экспериментальных исследованиях изучить эффективность и токсичность гемцитабина и
комбинации гемцитабина с ломустином на мышах SHR
с лимфосаркомой ЛИО-1,
трансплантированной внутримышечно или интракраниально.
6
Научная новизна работы
1. Доказано улучшение непосредственных и отдаленных результатов при комбинированном
химиолучевом лечении первичной лимфомы Ходжкина с экстранодальными поражениями по
сравнению с химиотерапией.
2. Показаны преимущества режима ABVD по сравнению с режимами МОРР и BEACOPP-базовый по
соотношению эффективности и токсичности (в том числе при исключении терапевтического эффекта
лучевой терапии). Определен оптимальный объем химиотерапевтического лечения (6 курсов) для
лимфомы Ходжкина с экстранодальными, превышение которого должно быть обосновано, так как
может отрицательно влиять на отдаленные результаты лечения, особенно при проведении лучевой
терапии.
3. Установлено отсутствие влияния диагностических иммуногистохимических факторов для
классической лимфомы Ходжкина с экстранодальными поражениями на прогноз. Выявлен
иммуногистохимический маркер (высокая экспрессия Р-53, более 80% позитивно окрашенных
клеток), ассоциированный с первично-рефрактерным течением лимфомы Ходжкина.
4. На большом отечественном клиническом материале, накопленном в одном лечебном центре,
выявлены неблагоприятные факторы прогноза у первичных больных ЛХ с экстранодальными
поражениями. Обосновано выделение группы высокого риска с учетом созданной прогностической
модели, включающей неблагоприятные факторы прогноза, для оптимизации лечебной тактики у
первичных больных ЛХ с экстранодальными поражениями. Проанализированы эффективность
стандартной терапии второй линии, факторы риска, неблагоприятные факторы прогноза и выделены
группы высокого риска среди пациентов с первично-рефрактерной лимфомой Ходжкина и
рецидивами для выбора адекватной лечебной программы.
5. В экспериментальных исследованиях на мышах с лимфосаркомой ЛИО-1, трансплантированной
внутримышечно или интракраниально, показана высокая терапевтическая активность гемцитабина и
его комбинации с ломустином. Полученные результаты могут свидетельствовать о перспективности
применения гемцитабина, в том числе в комбинации с ломустином у больных злокачественными
лимфомами и о возможности использования гемцитабина и его комбинации с ломустином при
поражении ЦНС (центральной нервной системы).
Практическая значимость
1. У первичных больных лимфомой Ходжкина с экстранодальными поражениями обосновано
применение химиолучевой терапии, особенно при недостаточном эффекте (частичная ремиссия)
предшествующей химиотерапии.
2. Терапией выбора для первичной лимфомы Ходжкина с экстранодальными поражениями следует
считать программы ABVD и BEACOPP-эскалированный.
3. Проведение 6 курсов по схеме АBVD – оптимальный объем химиотерапевтического лечения,
превышение которого должно быть обосновано, особенно при планировании химиолучевой терапии.
4. При выделения группы высокого риска среди первичных пациентов лимфомой Ходжкина с
экстранодальными поражениями для проведения интенсивной терапии необходимо учитывать
выявленные при многофакторном анализе неблагоприятные факторы прогноза (возраст 45 лет и
старше, снижение гемоглобина менее 105 г/л, наличие В-симптомов, повышение фибриногена более
7
5г/л, поражение 3 и более областей лимфатических узлов, поражение печени, паховых
лимфатических узлов).
5. Применение программы BEACOPP-эскалированный наиболее эффективно и оправдано в группе
высокого риска у первичных больных лимфомой Ходжкина с экстранодальными поражениями.
6. Высокая экспрессия Р-53 (более 80% позитивно окрашенных клеток) ассоциированна с первичнорефрактерным течением, и может учитываться при выборе лечебной тактики ведения первичных
больных лимфомой Ходжкина.
7. Прогнозирование миелодепрессии с помощью показателя чувствительности (S), применение
протекторов гемопоэза с целью коррекции гематологической токсичности повышает эффективность
проводимой терапии у первичных больных лимфомой Ходжкина с экстранодальными поражениями,
особенно при поражении костного мозга, печени, в том числе у ослабленных, пожилых пациентов.
Положения, выносимые на защиту
1. Улучшение непосредственных и отдаленных результатов при комбинированном химиолучевом
лечении первичной ЛХ с экстранодальными поражениями по сравнению с химиотерапией.
2. Режим ABVD превосходит другие режимы химиотерапии по соотношению высокой
эффективности
и
минимальной
токсичности.
Превышение
оптимального
объема
химиотерапевтического лечения, может отрицательно влиять на отдаленные результаты лечения,
особенно при проведении ЛТ.
3. Выявленные неблагоприятные факторы прогноза (возраст 45 лет и старше, снижение гемоглобина
менее 105 г/л, наличие В-симптомов, повышение фибриногена более 5г/л, поражение 3 и более
областей лимфатических узлов, поражение печени, паховых лимфатических узлов) важно учитывать
для выделения группы высокого риска и оптимизации терапии первой линии. Первичная
рефрактерность определена как фактор неблагоприятного прогноза лимфомы Ходжкина.
4. Высокий уровень экспрессии иммуногистохимического маркера P–53 (более 80% позитивно
окрашенных клеток) снижает показатели общей выживаемости первично-рефрактерной лимфомы
Ходжкина
5. Гистологические варианты ЛХ (смешанно-клеточный, лимфоцитарное истощение), подтипы
нодулярного склероза, стандартные иммуногистохимические факторы классической лимфомы
Ходжкина с экстранодальными поражениями не оказывают влияния на прогноз.
6. Поражение печени ухудшает показатели БРВ и ОВ у первичных пациентов лимфомой Ходжкина с
экстранодальными поражениями.
7. Показатели общей выживаемости и выживаемости, свободной от неудач второй линии лечения,
статистически значимо выше при достижении полной ремиссии терапии второй линии у пациентов с
первично-рефрактерным течением лимфомы Ходжкина и рецидивами. Вторичная рефрактерность
определена как фактор неблагоприятного прогноза лимфомы Ходжкина.
Апробация работы
Апробация диссертации состоялась 01 декабря 2014 года на объединенной научно-практической
конференции ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России с кафедрами онкологии
ГБОУ ВПО «Первого Санкт-Петербургского государственного университета им. акад. И.П. Павлова»
8
Минздрава России и ГБОУ ВПО «Северо-Западного государственного медицинского университета
им. акад. И.И. Мечникова» Минздрава России.
Основные результаты работы были представлены на XII Российском Онкологическом Конгрессе
(Москва, 2008), клинико-практической конференции «Актуальные вопросы онкологии» (Уфа, 2010),
477-м, 483-м заседании научного общества онкологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области
(29 апреля 2010г., 28 апреля 2011г., СПб), VI и VII съездах онкологов и радиологов стран СНГ
(Душанбе, 2010г., Казахстан, 2012г.), XVIII Российский национальный конгресс «Человек и
лекарство» (Москва, 2011г.), клинико-практической конференции «Скрининг, диагностика и лечение
онкологических заболеваний» (Архангельск, 2011), 22-м конгрессе Европейской ассоциации по
исследованию рака – EACR 22 (Барселона, 2012), научно-практическом семинаре «Диагностика и
лечение лимфопролиферативных заболеваний (Санкт-Петербург, 2013), VIII Всероссийском съезде
онкологов (Санкт-Петербург, 2013).
Внедрение результатов работы в практику
Результаты исследования отражены в научных работах, внедрены и используются в практической
и научно-исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России,
ФГБУ «Российского центра радиологии и хирургических технологий», в учебном процессе кафедры
ГБОУ ВПО «Северо-Западного государственного медицинского университета им. акад. И.И.
Мечникова» Минздрава России.
Публикации
Материалы диссертации изложены в 69 научных работах, из них 2 статьи в иностранных журналах,
5 в материалах зарубежных конференций и конгрессов, 1 монография в соавторстве «Осложнения
противоопухолевой терапии», 1 глава в соавторстве с М.Л. Гершановичем «Эффективность
Дикарбамина в качестве протектора миелодепрессии у больных лимфомой Ходжкина» в монографии
«Дикарбамин – новый гематопротектор при противоопухолевой терапии», под ред. В.А. Горбуновой.
В журналах, рекомендованных ВАК для публикаций основных результатов диссертаций,
опубликовано 25 работ. Получено 2 патента: №2128706 «Иммуномодулирующий препарат
беталейкин» от 10.04.1999., №2212035 «Способ определения показаний к проведению химиотерапии
первичным больным лимфогранулематозом и распространенным раком молочной железы» от
27.06.2001. и 1 свидетельство на полезную модель №6А61К9/08 «Препарат беталейкин» от
22.01.1998. Опубликовано 3 учебно-методические работы (пособие для врачей «Беталейкин
(рекомбинантный интерлейкин-1β) – эффективный стимулятор и протектор лейкопоэза в условиях
комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей», 28.02.2007. по препарату беталейкин
присуждена премия Правительства Российской Федерации в области науки и техники (проф. М.Л.
Гершановичу совместно с группой из других научных учреждений), методические рекомендации
«Клиника, диагностика и лечение злокачественных лимфом», учебное пособие «Рефрактерные
формы и рецидивы лимфомы Ходжкина»).
Личный вклад автора
Автором самостоятельно выполнен анализ отечественной и зарубежной литературы, заработан
дизайн исследования, проанализированы данные первичной медицинской документации, составлена
база данных и проведена статистическая обработка материала. С участием автора разработана и
проведена экспериментальная часть работы.
Анализ, обобщение полученных результатов,
формулирование выводов, практических рекомендаций выполнены автором лично.
Доля автора в накоплении информации – 90%, в математически-статистической обработке – более
90%, в анализе и обощении материала – 100%.
9
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 325 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора
литературы, общей характеристики материала, результатов собственных исследований (8 глав),
выводов и практических рекомендаций. Работа содержит 53 таблицы,
иллюстрирована 117
рисунками. Библиографический указатель включает 350 отечественных и зарубежных источников.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Клинический раздел
Проведено ретроспективное клиническое исследование в группе, состоящей из 559 больных с
гистологически верифицированной ЛХ с первичными экстранодальными поражениями, пролеченных
в отделении химиотерапии ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России с 1988г. по
2007г. Общая характеристика первичных больных ЛХ с экстранодальными поражениями
представлена в табл. 1.
В исследуемой группе женщин было 304 (54%), мужчин – 255 (46%). Соотношение по полу
составило 1,2:1. Средний возраст первичных пациентов ЛХ составил 34 года (15-79 года). Диагноз у
всех пациентов подтвержден гистологическим исследованием с преобладанием нодулярного
склероза (81%) и смешанно-клеточного варианта (9%). Подтип 1 степени нодулярного склероза
встречался у 139 пациентов (25%), подтип 2 степени – у 263 пациентов (47%).
Иммуногистохимическое исследование проведено 176 пациентам, при этом использовались
стандартные для диагностики классической ЛХ антигены CD3, CD15, CD30, CD20, РАХ-5.
Стадирование ЛХ проводилось в соответствии в рекомендациями классификации, принятой в AnnArbor с учетом дополнений Costwald (1989г.).
У первичных пациентов ЛХ (n=559)
с экстранодальными поражениями I-IIIАВЕ стадии
диагностированы у 106 пациентов (19%), IVАВ стадии – у 453 пациентов (81%), симптомы
интоксикации – у 324 пациентов (58%), признаки биологической активности – у 431 пациента (77%),
наличие более 1 экстранодальной локализации – у 250 пациентов (45%).
Увеличение периферических лимфатических узлов отмечено у 502 пациентов (90%),
медиастинальных лимфоузлов – у 479 пациентов (86%), забрюшинных лимфоузлов – у 247
пациентов (44%), паховых – у 93 пациентов (17%). Поражение селезенки определялось у 132
пациентов (24%).
Массивное поражение средостения (МТИ˃0,33) выявлено у 254 (45%), из них МТИ˃0,45 – у 65
пациентов (12%), поражение ≥3 областей лимфоузлов – у 406 пациентов (73%), поражение
лимфатических узлов размером более 5см – лишь у 46 пациентов (8%).
«Е» поражение - изолированное экстранодальное поражение или экстранодальное поражение по
контакту определялось у 106 пациентов (19%). Из экстранодальных поражений чаще всего
наблюдалось поражение костного мозга у 298 пациентов (53%), легких – у 244 пациентов (44%).
Поражение печени выявлено у 76 пациентов (14%). Из сочетанных экстранодальных поражений
следует выделить поражение легких и плевры у 67 пациентов (12%), плевры и перикарда – у 32
пациентов (6%), остальные – не превышали 5%.
Химиолучевое лечение первой линии проведено 305 пациентам (55%), химиотерапия – 254
пациентам (45%). ПХТ по схеме MOPP применялась у 90 пациентов (16%), ABVD – у 104 пациентов
(19%), по схеме BEACOPP-базовый – у 35 пациентов (6%) и BEACOPP-эскалированный – у 25
пациентов (4%).
При комбинированном лечении использовались режимы МОРР у 117 пациентов (21%), ABVD – у
125 пациентов (23%), BEACOPP-базовый – у 63 пациентов (11%). Учитывая неблагоприятный
прогноз пациентов ЛХ с экстранодальными поражениями, проводилось облучение всех
лимфатических коллекторов выше диафрагмы ± облучение забрюшинных лимфатических
10
коллекторов, облучение зон исходного поражения или облучение остаточных лимфатических узлов и
зон исходно массивного поражения.
Прогнозирование миелодепрессии с помощью расчета S (показателя чувствительности
лейкопении) изучено у 33 больных ЛХ до начала лечения по схеме BEACOPP-базовый. В ходе
исследования инкубировали облученную и необлученную пробы периферической крови (всего 1,0
мл) в растворе Хенкса в течение 3 часов при 37ºС. Степень повреждения лейкоцитов к
химиотерапевтическому воздействию моделировалась гамма-облучением пробы периферической
крови в дозе 2 Гр in vitro. В пробах крови определяли содержание ДНК в лейкоцитах
флуориметрическим способом, количество лейкоцитов и содержание ДНК в клетке. Содержание
ДНК в лейкоцитах необлученной пробы отражает неспецифическую гибель лейкоцитов в условиях
инкубации.
Клиническое исследование протекторного действия дикарбамина проведено в группе 33 больных
ЛХ (13 мужчин и 20 женщин, средний возраст — 31год), подвергавшихся стандартной химиотерапии
по схеме АВVD, состоящей из комбинации доксорубицина (25мг/м2), блеомицина (10мг/м2),
винбластина (6мг/м2) и дакарбазина (375мг/м2), вводимых внутривенно в 1 и 15 дни одного цикла
каждые 4 недели. У больных, имевших нейтропению после первого введения цитостатиков,
дикарбамин в дозе 100 мг/день назначался за 5 дней до планируемого 2-го введения с продолжением
приема препарата в течение 15 дней. Таким образом, имелась возможность проследить за состоянием
лейкопоэза (надира лейкоцитов и нейтрофилов) в период цикла без дикарбамина («контрольного») и
последующего на фоне приема дикарбамина.
Изучение протекторной активности беталейкина в отношении лейкопоэза проводилось в группе
больных (30 человек: 9 мужчин и 21 женщина в возрасте от 16 до 72 лет, средний возраст 35 лет) ЛХ
с постцитостатической умеренной лейкопенией II степени (в среднем – 2,80,1х109/л с минимальным
содержанием лейкоцитов в периферической крови 1,6х109/л), индуцированной различными
вариантами стандартной ПХТ (MOPP, СCNU-OPP, LOPP, LOPP/ABV, BEACOPP, ABVD, BVM,
PCVP), и нуждающихся в проведении очередного курса ПХТ аналогичного предыдущему.
Беталейкин вводился ежедневно подкожно в дозе 500нг в 2.0мл физиологического раствора натрия
хлорида (0.9%) в течение 10 дней в средней разовой дозе 8нг/кг массы тела за 1 день до начала
очередного планового курса ПХТ, суммарная доза препарата на курс составляла 5000 нг.
Среди 559 первичных пациентов ЛХ с экстранодальными поражениями выявлено 107 пациентов
(19%) с первично-рефрактерной ЛХ и 93 пациента (17%) с рецидивами ЛХ и 359 первичных
пациентов ЛХ (64%), находящихся в ПР за прошедший период наблюдения.
Таблица 1
Характеристика больных ЛХ с первичными экстранодальными поражениями (n=559)
Клиническая характеристика
Возраст
Всего:
Мужчин
Женщин
Гистологический вариант:
Нодулярный склероз
Grade 1
Grade 2
Смешанно-клеточный
Богатый лимфоцитами
Лимфоидное истощение
Не уточнен
Первичная ЛХ
n
%
15-79 (ср. 34)
559
100
255
46
304
54
453
139
263
52
4
16
34
81
25
47
9
1
3
6
Первичнорефрактерная ЛХ
n
%
16-74 (ср. 35)
107
100
53
50
54
50
80
27
37
17
3
4
3
74
25
34
16
3
4
3
Рецидивы ЛХ
n
%
15-67 (ср. 32)
93
100
50
54
43
46
78
30
39
8
0
2
5
84
32
42
9
0
2
5
11
Стадии:
IABE
IIABE
IIIABE
IVABЕ
Симптомы интоксикации
Биологическая активность
Фибриноген >5г/л
Кожный зуд
Нодальные поражения:
Периферические
Периферические более 50мм
Медиастинальные
МТИ >0,33
Бронхопульмональные
Забрюшинные
Паховые
Поражение ≥3 областей
лимфатических узлов
Селезенка
Экстранодальне поражения:
Легочная ткань
Кости
Плеврит
Костный мозг
Мягкие ткани
Печень
Перикардит
«Е» стадия:
Мягкие ткани
Легочная ткань
Плевра
Кости
1 экстранодальная локализация
>1 экстранодальной локализации
Прогностические факторы для
распространенных стадий:
IV стадия
мужской пол
возраст ≥45 лет
гемоглобин <105 г/л
лейкоцитоз ≥15х109/л
лимфопения <0,6х109/л или <8%
альбумин <40 г/л
Международный прогностический
индекс (IPS):
0
1
2
3
4
5
6
7
3
80
23
453
324
431
243
152
1
14
4
81
58
77
43
27
0
4
0
103
79
82
42
31
0
4
0
96
74
77
39
29
0
12
2
79
59
22
10
7
0
13
2
85
63
24
11
8
502
46
479
254
209
247
93
406
90
8
86
45
37
44
17
73
104
66
86
52
47
60
32
89
97
62
80
48
44
56
30
83
84
52
72
38
35
44
19
67
90
56
77
41
38
47
20
72
132
24
35
33
22
24
244
187
158
111
91
76
45
134
64
59
10
1
309
250
44
33
28
20
16
14
8
24
11
10
2
менее 0,5
55
45
46
42
36
23
0
16
6
9
6
3
0
0
58
49
43
39
34
21
0
15
6
8
6
3
0
0
54
46
41
40
18
33
0
15
2
25
10
15
0
0
44
49
44
43
19
35
0
16
2
27
11
16
0
0
47
53
453
255
98
113
147
55
51
81
46
18
20
26
10
9
103
53
???
34
32
18
15
96
49
???
32
30
17
14
79
50
11
17
21
1
10
85
54
12
18
23
1
11
40
141
185
141
37
9
6
0
7
25
33
25
7
2
1
0
2
19
29
40
9
6
2
0
2
18
27
37
8
6
2
0
7
24
30
28
3
1
0
0
8
26
32
30
3
1
0
0
12
Таблица 2
Терапия первой линии у пациентов ЛХ с экстранодальными поражениями (n=559)
Схема ПХТ
Программа лечения
Полихимиотерапия
Химиолучевая терапия
МОРР
90 (16%)
117 (21%)
ABVD
104 (19%)
125 (23%)
BEACOPP-базовый
35 (6%)
63 (11%)
BEACOPP-эскалированный
25 (4%)
-
254 (45%)
305 (55%)
Всего
У пациентов с первично-рефрактерной формой ЛХ прогрессирование заболевания чаще возникало
в течение трех месяцев после окончания лечения – у 73 пациентов (68%), на фоне проводимой
терапии – у 34 пациентов (32%). При проведении химиотерапии первичная резистентность
наблюдалась у 76 пациентов (71%), при химиолучевой терапии – у 31 пациентов (29%).
При первичном прогрессировании ЛХ IIАВЕ стадии отмечены у 5 пациентов (5%), IIIАВ стадии –
у 4 пациентов (4%), IVАВ стадии – у 98 (91%), симптомы интоксикации - у 30 пациентов (28%). При
первично-рефрактерных формах ЛХ нодальные поражения выявлены у 9 пациентов (9%),
экстранодальные локализации – у 12 (11%), нодальные и экстранодальные поражения – у 86 (80%).
Прогрессирование ЛХ в прежних зонах выявлено у 23 пациентов (21%), распространение по новым
очагам – у 4 (4%) и диссеминация основного процесса – у 80 пациентов (75%).
Во второй линии химиотерапии первично-рефрактерных форм ЛХ использовались различные
программы (n=94): МОРР-подобные режимы (МОРР, LOPP, СCNU-OPP) у 43 пациентов (46%), c
метотрексатом (BVM, CVM) – у 6 пациентов (6%), производными нитрозомочевины (CCNU-BV,
CVB) – у 9 пациентов (10%), антрациклиновыми антибиотиками (ABVD, BEACOPP-базовый) – у 21
пациентов (23%), цисплатином/карбоплатном (DHAP, ICE) – у 7 пациентов (7%), винкристином и
блеоцином – у 2 пациентов (2%), PCVP – у 6 пациентов (6%). Химиотерапевтическое лечение
проведено 80 пациентам (85%), химиолучевая терапия – только 14 пациентам (15%), учитывая
диссеминацию процесса при прогрессировании и/или проведенную ЛТ в первой линии. ЛТ
«спасения» на ранее необлученные области проводилась в комбинации с ПХТ на большие
опухолевые массы или резидуальные (оставщиеся) очаги.
Химиотерапии третьей линии пациентам с первично-рефрактерной ЛХ (n=45) проводилась по
схемам: МОРР-подобные режимы (МОРР, LOPP, NVPP, NOPP, MOPP/ABV) 15 пациентам (33%), с
производными нитрозомочевины (CCNU-OPP, CVB) 8 пациентам (18%), метотрексатом (BVM) 6
пациентам (13%), антрациклиновыми антибиотиками (BEACOPP-базовый) 4 пациентам (9%),
цисплатином (GPP) 3 пациентам (7%), винкристином и блеоцином 3 пациентам (7%), сегидрином 4
пациентам (9%), винбластином 2 пациентам (4%).
При первых рецидивах ЛХ I стадия диагностирована у 11 пациентов (12%), II стадия – у 12 (13%),
III стадия – у 12 (13%), IV стадия – у 58 (62%). Первые ранние рецидивы выявлены у 31 пациентов
(33%), поздние – у 62 (67%), из них множественные – у 9 (10%). Поздние рецидивы в течение от 1
года до 3 лет после завершения лечения отмечены у 18 пациентов (19%), в интервале от 3 до 5 лет – у
13 пациентов (14%), в более поздние сроки (>5 лет) – у 31 пациента (33%). Самые поздние рецидивы,
через 10 лет после завершения первичного лечения, наблюдались редко – только у 4 пациентов (4%).
Истинные рецидивы (в прежних зонах) чаще наблюдались после проведения ПХТ в первой линии – у
17 пациентов (53%), после химиолучевой терапии – 14 пациентов (23%). Рецидив-распространение
отмечен после ПХТ у 15 пациентов (47%), после комбинированной терапии – у 40 пациентов (66%).
13
Рецидив-диссеминация зарегистрирован у 7 пациентов (11%) после химиолучевой терапии в первой
линии. Рецидивы в пределах лимфатической системы выявлены у 21 пациента (23%), в
экстранодальных зонах – у 12 пациентов (13%), чаще рецидивы отмечены в нодальных и
экстранодальных зонах – у 60 пациентов (64%). Рецидивы с поражением медиастинальных
лимфатических узлов наблюдались у 40 пациентов (43%), из них рецидивы в исходно пораженном
средостении возникли у 34 пациентов (85%) с МТИ более 0,33 у 14 пациентов (35%). Симптомы
интоксикации при рецидивах отмечены у 22 пациентов (24%).
Во второй линии терапии рецидивов ЛХ (n=81) использовались различные стандартные
программы: МОРР у 31 пациента (413%), ABVD – у 17 пациентов (21%), BEACOPP-базовый – у 12
пациентов (15%), c метотрексатом (BVM, CVB) – у 10 пациентов (12%), «спасения» (DHAP, ICE) – у
7 пациентов (9%), монохимиотерапия винбластином – только у 2 пациентов (2%).
Химиотерапевтическое лечение проведено 67 пациентам (83%), химиолучевая терапия – только 14
пациентам (17%), учитывая диссеминацию процесса при рецидивах и/или проведенную ЛТ в первой
линии. ЛТ «спасения» на ранее необлученные области с консолидирующей целью проводилась на
большие рецидивные опухолевые массы или резидуальные очаги.
С целью выявления иммуногистохимических маркеров, ассоциированных с первичнорефрактерным течением ЛХ, 20 пациентам с первично-рефрактерной ЛХ и 20 первичным пациентам
ЛХ IIАБЕ стадиями, находящимся в ПР, проведено гистологическое исследование и
иммуногистохимическое определение Bcl-6, Bcl–2, c-kit (CD117), CD15, CD30, Ki–67, Р-53.
Экспериментальный раздел
Экспериментальные исследования были проведены на мышах SHR с лимфосаркомой ЛИО-1,
трансплантированной внутримышечно (n=80) или интракраниально (n=227).
1. Изучение комбинации гемцитабина с ломустином на модели лимфосаркомы ЛИО-1,
трансплантированной внутримышечно.
Внутримышечная перевивка лимфосаркомы ЛИО-1 производилась путем инъекции в бедренную
мышцу животного 0,2 мл 10% взвеси клеток лимфосаркомы ЛИО-1 в стерильном 0,9% растворе
натрия хлорида. Противоопухолевая активность оценивалась по проценту торможения роста
опухоли, а также по площади под кинетическими кривыми роста опухоли.
После внутримышечной перевивки лимфосаркомы ЛИО-1 мыши были рандомизированы на 7
групп (20 мышей в контроле и по 10 мышей во всех остальных группах):
I группа – Контроль,
II группа – Гемцитабин 25 мг/кг в/б,
III группа – Гемцитабин 50 мг/кг в/б,
1V группа – Ломустин 25 мг/кг внутрь,
V группа – Ломустин 50 мг/кг внутрь,
VI группа – Гемцитабин 25 мг/кг в/б + домустин 25 мг/кг внутрь
VII группа - Гемцитабин 50 мг/кг в/б + ломустин 50 мг/кг внутрь
2. Изучение активности гемцитабина и комбинации гемцитабина с ломустином на модели
мышиной лимфосаркомы ЛИО-1, трансплантированной интракраниально.
При процедуре интракраниальной перевивки лимфосаркомы ЛИО-1 после обработки кожи головы
спиртом и йодом в надглазничную область вблизи средней линии лба вводили через кожу и кость в
мозговую ткань на глубину 2 мм тонкую инъекционную иглу (26Gx1/2) с ограничителем. Данная
методика является модификацией используемого в микробиологии метода внутримозгового
заражения мышей вирусом бешенства. Основным критерием эффективности терапии у животных с
интракраниальными опухолями была выживаемость животных.
1 опыт (изучение дозовой зависимости терапевтической активности и токсичности гемцитабина):
I группа – контроль (13 мышей)
II группа – Гемцитабин 25 мг/кг (10 мышей)
III группа – Гемцитабин 50мг/кг (10 мышей)
14
IV группа – Гемцитабин 100мг/кг (10 мышей)
2 опыт (влияние гемцитабина и кармустина на продолжительность жизни мышей):
I группа – контроль (14 мышей)
II группа – Гемцитабин 25 мг/кг в/б (14 мышей)
III группа – Кармустин 50 мг/кг в/б (12 мышей)
3 опыт (влияние однократного введения гемцитабина в дозе 25 мг/кг через 24ч, 48ч и 120ч после
трансплантации опухоли на медиану продолжительности жизни мышей):
I группа – контроль (всего 72 мыши)
II группа – Гемцитабин 25 мг/кг в/б через 24ч после трансплантации опухоли (всего 30 мышей)
III группа – Гемцитабин 25 мг/кг в/б через 48ч после трансплантации опухоли (8 мышей)
IV группа – Гемцитабин 25 мг/кг в/б через 48ч после трансплантации опухоли (13 мышей)
4 опыт (влияние комбинации гемцитабина с ломустином на медиану продолжительности жизни
мышей):
I группа – контроль (14 мышей)
II группа – Гемцитабин 25 мг/кг в/б (10 мышей)
III группа – Ломустин 50 мг/кг внутрь (10 мышей)
IV группа – Гемцитабин 25 мг/кг в/б + ломустин 50 мг/кг внутрь (10 мышей)
Методы оценки полученных результатов
Стадирование проводилось с использованием клинической классификации предложенной в Ann
Arbor (1971).
Непосредственные и отдаленные результаты лечения оценивались в соответствии с
рекомендациями Комитета экспертов ВОЗ (1979).
Побочные эффекты проведенной терапии регистрировались соответственно шкале токсичности
CTC-NCIC (Trotti A., 2003).
Данные о пациентах из историй болезни и амбулаторных карт, заносились в электронную базу
(матрица наблюдений), включающую 151 признак. Статистическая обработка проводилась с
применением пакета программ «Statistica», версия 6,0 и 8,0.
Прогноз заболевания определяли непосредственными и отдаленными результатами лечения,
анализом общей, безрецидивной выживаемости, выживаемости, свободной от неудач второй линии
лечения, методом Каплана-Мейера; сравнение кривых выживаемости проведено с помощью логрангового критерия, при этом различия между кривыми считались статистически достоверными при
значении «р» менее 0,05. Многофакторный анализ проведен по методике Кокса.
Результаты исследования
Эффективность и токсичность терапии первой линии у пациентов лимфомой Ходжкина
с экстранодальными поражениями
Результаты терапии первой линии оценены у 559 больных ЛХ с экстранодальными поражениями.
Медиана прослеженности составила 88 мес (12 мес – 260 мес).Частота ПР при химиолучевом
лечении составила 84% (255 пациентов), при самостоятельном режиме ПХТ – только 49% (124
пациента). Кроме того, при комбинированном лечении отмечены более продолжительные ПР – 83
мес (6-252 мес) против 48 мес (6-203мес). Наиболее высокие показатели 5-летней, 10-летней БРВ и
ОВ выявлены при проведении химиотерапии с комбинации с лучевой терапией – 88%, 83% и 90%,
86% по сравнению с химиотерапией – 73%, 66% и 72%, 68%, все различия статистически
высокозначимые, р<0,001 (рис. 1, 2). После 10 лет наблюдения отмечено значительное снижение ОВ
при применении только ХТ в первой линии, что также подтверждает более высокую эффективность
комбинированной терапии.
15
Безрецидивная вы живаемос ть (Каплан-Мейер)
Заверш.
Цензу рир.
Общая вы живаемос ть (Каплан-Мейер)
Заверш.
Цензу рир.
1,0
1,0
р<0,001
р<0,001
0,9
0,8
Выживаемость
Выживаемость
0,9
0,8
Химиолу ч евая терапия
0,7
Химиолу ч евая терапия
0,7
0,6
0,5
Химиотерапия
0,4
0,3
0,6
Химиотерапия
0,2
0,5
0,1
0
30
60
90
120
150
180
210
240
270
300
0
30
60
90
Время (мес яцы )
120
150
180
210
240
270
300
Время (мес яцы )
Рис. 1. Безрецидивная выживаемость (БРВ)
пациентов ЛХ (n=559), получивших химиолучевую
терапию (n=305) и химиотерапию (n=254)
Рис. 2. Общая выживаемость (ОВ) пациентов ЛХ
(n=559), получивших химиолучевую терапию
(n=305) и химиотерапию (n=254)
На момент окончания химиотерапевтического лечения (254 пациента, которые не получали ЛТ в
первой линии) эффективность программы МОРР, ABVD, BEACOPP-базовый и BEACOPPэскалированный была одинаково низкой. Частота ПР при проведении ПХТ по схеме МОРР составила
только 49% (44 пациента), ABVD – 48% (50 пациентов), BEACOPP-базовый – 46% (16 пациентов) и
не имела статистически значимых различий (р>0,05).
При проведении режима МОРР 5-летняя и 10-летняя БРВ, ОВ составила 54% и 46%, 62% и 58%,
ABVD – 84%, 75% и 74%, BEACOPP-базовый - 83%, 82% и 81% соответственно. Показатели БРВ
были статистически значимо выше при использовании режимов ABVD и BEACOPP-базовый по
сравнению с МОРР (р<0,001; р=0,02). Режимы ABVD и BEACOPP-базовый не имели различий по
показателям БРВ, р=0,86 (рис. 3). В течение 10 лет наблюдения отмечено неуклонное снижение БРВ
при проведении ПХТ по схеме МОРР. Так же при проведении программ ABVD, BEACOPP-базовый
выявлены более высокие показатели ОВ по сравнению с MOPP (р=0,03; р=0,04), при этом режимы
ABVD и BEACOPP-базовый не имели различий по показателям ОВ, р=0,38 (рис. 4). При проведении
ПХТ по программе BEACOPP-базовый снижение ОВ до 81% отмечено только в первые 2 года
наблюдения.
Безрецидивная выживаемость (Каплан-Мейер)
Заверш.
Цензурир.
Общая выживаемость (Каплан-Мейер)
Заверш.
Цензурир.
1,0
1,0
ABVD vs BEACOPPбаз р=0,86
ABVD vs МОРР
р<0,001
BEACOPPбаз vs МОРР р=0,02
0,9
BEACOPP -базовый
0,8
ABVD
ABVD
BEACOPP -базовый
Выживаемость
Выживаемость
0,8
0,7
р=0,004
0,6
0,6
0,2
0,5
МОРР
МОРР
0,4
ABVD vs BEACOPP -базовый р=0,389
ABVD vs МОРР
р=0,031
BEACOPP -базовый vs МОРР р=0,043
р=0,031
0,0
0,4
0,3
-0,2
0
30
60
90
120
150
180
210
240
Время (месяцы)
Рис. 3. Безрецидивная выживаемость (БРВ)
пациентов ЛХ (n=254) в зависимости от
проведенных режимов полихимиотерапии (ПХТ)
0
30
60
90
120
150
180
210
240
Время (месяцы)
Рис. 4. Общая выживаемость (ОВ) пациентов ЛХ
(n=254) в зависимости от проведенных режимов
полихимиотерапии (ПХТ)
Влияния объема проведенной химиотерапии на показатели БРВ и ОВ проанализировано у 104
пациентов, получавших лечение по программе ABVD, как наиболее многочисленной группе для
16
сравнения, кроме того, режим ABVD остается стандартным в лечении первичной ЛХ, независимо от
прогноза. Неудовлетворительные отдаленные результаты отмечены при проведении ПХТ больным
первичной ЛХ с неблагоприятным прогнозом (экстранодальные поражения) в объеме менее 6 курсов
по схеме ABVD. 5-летняя и 10-летняя БРВ составила 55% и 42%, ОВ – 51% и 40%. При проведении
программы ПХТ в объеме 6-8 курсов ABVD выявлены более высокие показатели БРВ и ОВ
(р<0,001). При проведении 6 курсов или 7-8 курсов по схеме ABVD показатели БРВ и ОВ не имели
различий, хотя кривые выживаемости чуть доминировали при большем объеме
химиотерапевтической нагрузки (р<0,001). 5-летняя и 10-летняя БРВ, ОВ при применении 6 курсов
ABVD составила 79% и 72%, 80% и 77%, при 7-8 курсах – 88% и 90% соответственно (рис. 5, 6).
Полученные данные особенно важны, так как в проведенном анализе исключен дополнительный
терапевтический эффект ЛТ. При сопоставимой эффективности обычно выбор проводится в пользу
менее токсичного лечения, как наиболее оптимального.
Безрецидивная выживаемость (Каплан-Мейер)
Заверш.
Цензурир.
О бщая выживаемость (К апл ан-Мейер)
З аверш .
Цензурир.
1,0
1,0
> 6 к урсов ABVD
более 6 курсов ABVD
0,9
р<0,001
6 к урсов ABVD
0,8
0,8
6 курсов ABVD
Выживаемость
0,6
р<0,001
0,5
менее 6 курсовABVD
0,4
0,6
0,4
< 6 к урсов ABVD
0,3
0,2
0,2
6к. ABVD vs >6к. ABVD р=0,198
6к. ABVD vs <6к. ABVD р <0,001
>6к. ABVD vs <6к. ABVD р <0,001
0,1
6к . ABVD vs > 6к . ABVDр= 0,83
6к . ABVD vs < 6к . ABVDр< 0,001
> 6к . ABVD vs < 6к . ABVD р< 0,001
0,0
0,0
-0,1
0
30
60
90
120
150
180
210
240
-0,2
0
Время (месяцы)
30
60
90
120
150
180
210
240
Время (месяцы)
Рис. 5. Безрецидивная выживаемость (БРВ)
пациентов ЛХ (n=104) в зависимости от числа
проведенных курсов полихимиотерапии (ПХТ) по
схеме ABVD
Рис. 6. Общая выживаемость (ОВ) пациентов ЛХ
(n=104) в зависимости от числа проведенных курсов
полихимиотерапии (ПХТ) по схеме ABVD
При комбинированном лечении 6 курсов ABVD проведено 78 пациентам, менее 6 курсов ABVD –
23 пациентам и 7-8 курсов ABVD – 24 пациентам. Показатели БРВ и ОВ существенно снижались
при большей химиотерапевтической нагрузке. Наибольшее снижение БРВ и ОВ отмечено при
проведении 7-8 курсов по схеме ABVD. 5-летняя и 10-летняя БРВ составила 83% и 55%, ОВ – 85% и
72% (рис. 7, 8). При проведении ПХТ в объеме менее 6 курсов ABVD у пациентов первичной ЛХ с
неблагоприятным прогнозом выявлены самые высокие показатели 5-летней, 10-летней БРВ – 100% и
ОВ – 100% (р=0,015; р=0,032). При проведении 6 курсов и менее 6 курсов по схеме ABVD
показатели БРВ и ОВ не имели различий (р=0,263; р=0,292). 5-летняя и 10-летняя БРВ, ОВ при
применении 6 курсов ABVD составила 94%. Полученные результаты важны для обоснования
нецелесообразности большой химиотерапевтической нагрузки при планировании ЛТ.
Общая в ы жив аемос ть (Кап лан-Мейер)
Зав ерш.
Ц ензу рир.
Безрецидивная вы живаемос ть (Каплан-Мейер)
Заверш.
Цензу рир.
1,05
1,0
менее 6 ку рс овABVD +ЛТ
1,00
менее 6 ку рс овABVD+ЛТ
0,95
0,9
Выживаемость
р=0,015
Выживаемость
Выживаемость
0,7
0,8
0,7
р=0,032
0,90
0,85
0,80
0,75
более 6 ку рс овABVD+ЛТ
0,6
более 6 ку рс овABVD +ЛТ
0,70
17
Рис. 7. Безрецидивная выживаемость (БРВ)
пациентов ЛХ (n=47) в зависимости от числа
проведенных курсов полихимиотерапии (ПХТ) по
схеме ABVD при проведении химиолучевой терапии
Рис. 8. Общая выживаемость (ОВ) пациентов ЛХ
(n=47) в зависимости от числа проведенных курсов
полихимиотерапии (ПХТ) по схеме ABVD при
проведении химиолучевой терапии
Подводя итоги следует отметить прямую взаимосвязь эффективности терапии первой линии у
пациентов ЛХ и отдаленными результатами (показатели 5-летней, 10-летней выживаемости ОВ).
Высокие показатели ОВ отмечены у первичных пациентов ЛХ при достижении ПР по сравнению
неудачами лечения. 5-летняя и 10-летняя ОВ у пациентов ЛХ, находящихся в длительной ПР,
составила 95% и 90%, у пациентов с неудачами терапии первой линии – 50% и 42%, при первичнорефрактерной ЛХ – 22% (р<0,001). Даже при достижении ЧР показатели 5-летней и 10-летней ОВ
остаются крайне низкими – 61% и 47%. ОВ неуклонно снижается, несмотря на проводимую терапию
2-й линии (хотя и стандартную).
При сравнении осложнений проведенных режимов ПХТ по схемам МОРР (919 курсов), ABVD
(1300 курсов), BEACOPP-базовый (584 курса), BEACOPP-эскалированный (140 курсов), программа
BEACOPP-эскалированный сопровождалась большей гематологической токсичностью и частотой
инфекционных осложнений. При проведении режима BEACOPP-эскалированный нейтропении,
лейкопении III-IV степени выявлены у 22% (n=31), 24% (n=34) и были статистически значимо выше
(р<0,05) по сравнению с MOPP – 10% (n=94), 9% (n=92), ABVD – 11% (n=140), 6% (n=83),
BEACOPP-базовый – 8% (n=46), 7% (n=39). Фебрильная нейтропения (ФН), инфекционные
осложнения были отмечены при использовании программы BEACOPP-эскалированный с одинаковой
частотой – в 11% (n=16), несмотря на профилактическое применение колониестимулирующих
факторов и антибактериальной терапии. Фебрильная нейтропения (ФН), инфекционные осложнения
при проведении режима BEACOPP-базовый не превышала 2%. С минимальной токсичностью III-IV
степени проведены программы ABVD. Гематологическая токсичность была кратковременной и ни в
одном случае не послужила основанием для прекращения химиотерапии. Отсутствие побочных
эффектов при ПХТ по схеме МОРР выявлено в 21% случаев (96 циклов), ABVD – в 24% случаев (116
циклов), BEACOPP-базовый – в 11% случаев (40 циклов), p=0,6. Нарушения режимов ПХТ при
проведении программы МОРР отмечено у 37 пациентов (47%), ABVD – у 30 пациентов (35%),
BEACOPP-базовый – у 24 пациентов (38%), р˃0,05. Нарушение режимов ПХТ не было связано с
токсичностью и проводимой программой лекарственного лечения. При проведении режимов МОРР и
BEACOPP-базовый у первичных пациентов ЛХ вторые опухоли регистрировались с одинаковой
частотой. При использовании режима МОРР у 2 (0,2%) пациентов через 11 и 9 лет после завершения
лечения развилась вторая опухоль (рак легкого и рак желудка), BEACOPP-базовый – у 1 (0,2%)
пациента через 4 года после завершения терапии (рак левого яичника), но без статистически
значимых различий (р=0,9). При проведении режима ABVD у первичных пациентов ЛХ с медианой
наблюдения 124 мес. (4-229 мес.) вторые опухоли не были выявлены.
Прогнозирование миелодепрессии
Для прогнозирования миелодепресии рассчитывают показатель S как отношение содержания
ДНК в лейкоцитах необлученной пробы периферической крови к содержанию ДНК в лейкоцитах
18
облученной пробы (контроль/опыт). Показатель S определяет количество нестабильных
хромосомных аббераций. Значения S коррелировали с наименьшим показателем (надиром) уровня
лейкоцитов в крови у больных ЛХ после проведения ПХТ по схеме BEACOPP-базовый (R=0,647;
р<0,05). У больных со значением S выше 1,0 в 83% случаев отмечалось снижение уровня лейкоцитов,
соответствующее III-IV степени токсичности. При значении S ниже 1,0 гематологической
токсичности при проведении ПХТ по схеме BEACOPP-базовый не отмечалось. Прогнозирование
миелодепрессии позволяет рационально использовать протекторы гемопоэза и КСФ
(колониестимулирующие гемопоэтичекие факторы) с профилактической целью для коррекции
гематологичекой токсичности.
Применение протекторов гемопоэза
В экспериментальных работах были показаны уникальные свойства дикарбамина в виде снижения
индекса апоптоза и индукции дифференцировки клеток на этапе ранних миелоидных
предшественников. Дикарбамин был синтезирован на кафедре химии и технологии тонких
органических соединений МИТХТ им. М.В. Ломоносова (Москва). Протекторный эффект
дикарбамина отмечен у 27 больных, т.е. в 81,8% наблюдений. Содержание числа лейкоцитов и
гранулоцитов до начала приема дикарбамина (т.е. по окончанию «контрольного» цикла) составляло
3,740,25х109/л и 1,420,17х109/л, после завершения цикла полихимиотерапии эти показатели не
только не снизились, но даже возросли до 5,00,28х109/л и 2,490,25х109/л соответственно (р0,001).
Кроме того, выявлены статистически достоверные отличия между надиром гранулоцитов в
контрольном курсе химиотерапии по схеме АВVD (0,910,06х109/л) и проводившемся на фоне
дикарбамина (1,700,18х109/л) в сторону менее выраженной нейтропении при применении
протектора (р<0,001). В исследовании показана тенденция к сокращению срока восстановления
количества гранулоцитов до нормы при циклах комбинированной химиотерапии, проведенных с
дикарбамином (5,71,0 дней) по сравнению с контрольными (10,51,1 дней), р<0,05. Какие-либо
побочные действия дикарбамина в дозе 100 мг/сут не были зарегистрированы в изучаемой группе
больных ЛХ.
Ранее изучались лейкостимулирующие и протекторные свойства беталейкина (человеческого
рекомбинантного интерлейкина-1бета), который был разработан в ГосНИИ ОЧБ (Санкт-Петербург)
путем генно-инженерных методов. Интерлейкин-1 увеличивает продукцию колониестимулирующих
факторов (G-CSF, M-CSF, GM-CSF), интерлейкина-3, интерлейкина-6 и, совместно с этими
цитокинами, непосредственно и опосредованно стимулирует гемопоэз, в том числе увеличивая
субпопуляции ранних клеток-предшественников миелоидного ряда. В экспериментах на животных
интерлейкин-1 защищал клетки костного мозга, включая полипотентные стволовые, миелоидные
стволовые клетки и ранние клетки-предшественники, при введении до воздействия сублетальных и
летальных доз облучения или цитостатических, в том числе алкилирующих, препаратов.
Клиническое изучение беталейкина как протектора лейкопоэза при подкожном введении
подтвердило “защитный” феномен данного цитокина в достаточно низких разовых дозах (8 нг/кг
массы тела) в условиях проведения очередного планового курса ПХТ с исходной лейкопенией II
степени (2,80,1х109/л) и нейтропенией I степени (1,60,1х109/л). На фоне подкожного применения
интерлейкина-1бета вместо ожидаемого снижения наблюдалось быстрое и стабильное (через 5,5±1
дней от начала введения) увеличение до нормы количества лейкоцитов и гранулоцитов с
последующим сохранением их содержания к моменту завершения курса ПХТ (4,90,5х109/л и
3,50,4х109/л) и окончания введения гематопротектора (5,20,4х109/л и 4,00,3х109/л,
соответственно), р<0,001. Положительный эффект беталейкина отмечен у 25 из 30 больных ЛХ, т.е. в
83% наблюдений. Недостатком беталейкина являются побочные эффекты, связанные с
физиологическими защитными реакциями организма на провоспалительный цитокин. При
подкожном введении беталейкина гипертермия I-II степени регистрировалась у 37% больных,
гиперемия и болезненность в месте введения препарата – у 40% и 23% больных. Только у 46%
больных побочные реакции отсутствовали.
19
Протекторный эффект дикарбамина и беталейкина выражается в уменьшении глубины
лейкопении и гранулоцитопении и сокращении сроков восстановления лейкопоэза до нормы, что в
свою очередь позволяет проводить химиотерапию в планируемые сроки и с должной
интенсивностью. Учитывая механизмы действия, протекторную активность, способ введения и
переносимость дикарбамина и беталейкина, применение дикарбамина в качестве протектора
миелопоэза должно стать приоритетным и перспективным.
Неблагоприятные факторы прогноза у первичных пациентов лимфомой Ходжкина с
экстранодальными поражениями (однофакторный анализ)
Из 7 международных прогностических факторов для распространенных стадий ЛХ,
составляющих IPS (международный прогностический индекс), неблагоприятное влияние на БРВ, ОВ
оказывали IV стадия ЛХ (р=0,023, р=0,065), возраст старше 45лет (р≤0,001), уровень гемоглобина
ниже 105г/л (р≤0,001).
IPS-0 определен у 40 (7%) пациентов, IPS-1 – у 141 (25%) пациентов, IPS-2 – у 185 (33%)
пациентов, IPS-3 – у 141 (25%) пациента, IPS-4 – у 37 (7%) пациентов и IPS-5-6 – у 15 (3%) пациентов
(IPS-5 и IPS-6 были объединены с учетом малочисленности групп).
При IPS-0-1 выявлены более высокие показатели 5-летней и 10-летней БРВ, ОВ – 91-86% и 8381%, 91-90% и 74-73% при IPS-4-6 – 81-68% и 72-68%, 85-61% и 78%. Однако кривые выживаемости
не отразили обратной взаимосвязи между значением IPS и выживаемостью, так как в исследуемой
группе пациентов ЛХ с первичными эктранодальными поражениями из 7 факторов прогноза, только
3 оказывали неблагоприятное влияние на показатели БРВ и ОВ. Как видно из данного примера IPS не
может быть универсальной моделью для всех пациентов ЛХ в распространенными стадиями, тем
более, что она разрабатывалась на пациентах ЛХ с III-IV стадиями.
У первичных больных ЛХ с экстранодальными поражениями (n=559) I-IIIABE стадии выявлены у
106 (19%) пациентов, IVАВ стадии – у 453 (81%) пациентов. 5-летняя и 10-летняя БРВ, ОВ при IIIIАВЕ стадии составила 89% и 85%, 93% и 78%, при IVАВ стадии – 88% и 74%, 81% и 77%
(р=0,023; р=0,065). Симптомы интоксикации (В-симптомы) при неблагоприятном прогнозе выявлены
у 324 (58%) пациентов. В-симптомы статистически значимо ухудшали 5-летнюю и 10-летнюю БРВ,
ОВ до 75% и 66%, 78% и 69% (р<0,001).
Несмотря на низкую частоту встречаемости смешанно-клеточного варианта ЛХ – у 52 пациентов
(9%) и, особенно, лимфоцитарного истощения – у 16 (3%), однофакторный анализ выявил их
выраженное отрицательное влияние на выживаемость. 5-летняя и 10-летняя БРВ, ОВ при
лимфоцитарном истощении составила 46%, 62 и 47% (р=0,002; р=0,013), несколько выше отмечены
данные показатели при смешанно-клеточном варианте ЛХ – 61%, 61% и 54% (р=0,001). Подтип
Grage 2 нодулярного склероза, выявленный у 263 (47%) пациентов, не подтвердил прогностического
значения у пациентов данной клинической группы. Показатели 5-летней и 10-летней БРВ, ОВ
составили 87% и 86%, 88% и 87% (р=0,211; р=0,285).
Возраст старше 45 лет выявлен у 98 (18%) первичных пациентов ЛХ с экстранодальными
поражениями. В этой возрастной группе было отмечено существенное снижение выживаемости
(р≤0,001): 5-летняя и 10-летняя БРВ, ОВ составила 70% и 64%, 75% и 65%, у пациентов младшего
возраста – 83% и 78%, 85% и 80%.
Даже умеренное снижение уровня гемоглобина (<105 г/л) негативно отражалось на БРВ, ОВ.
Исходное снижение гемоглобина менее 105г/л наблюдалось у 113 (20%) пациентов ЛХ с первичными
экстранодальными поражениями. Показатели 5-летней и 10-летней БРВ, ОВ при данном уровне
гемоглобина составили 61%, 64% и 61%, при отсутствии анемии – 83% и 81%, 85% и 80% (р≤0,001).
Повышение уровня фибриногена >5г/л, отмеченное у 243 пациентов (43%), ухудшало прогноз ЛХ с
экстранодальными поражениями в среднем на 10% (р=0,001; р=0,004).
Проведенный однофакторный анализ определил поражение ≥3 областей лимфатических узлов и
размеры более 5см как неблагоприятные факторы для БРВ и ОВ. Поражение ≥3 областей
лимфатических узлов диагностировано у 406 пациентов (73%), размеры периферических
20
лимфатических узлов более 5см – у 46 пациентов (8%). Показатели 5- и 10-летней БРВ, ОВ
составили 77% и 71% (р<0,001), 78% и 73% (р<0,001), 76% и 69% (р=0,013), 78% и 73% (р=0,018).
Ухудшение прогноза ЛХ с экстранодальными поражениями наблюдалось при поражении ниже
диафрагмы: забрюшинных – 247 пациентов (44%), паховых лимфатических узлов – 93 пациента
(17%), селезенки – 132 пациента (24%), при этом наиболее низкие показатели выживаемости связаны
с поражением паховых лимфатических узлов (р<0,001). Показатели 5-летней и 10-летней БРВ, ОВ
при поражении паховых лимфатических узлов 63% и 57%, 65% и 58%, при отсутствии поражения –
85% и 83%, 86% и 83%.
Несмотря на значимые различия в показателях выживаемости (р<0,001) при поражении
средостения, отрицательного влияния на БРВ и ОВ не выявлено, в том числе при поражении БП
лимфатических узлов, МТИ >0,33 и даже при МТИ >0,45 (р<0,05). Е-поражение, поражение мягких
тканей не снижали показатели БРВ и ОВ.
Из анализируемых экстранодальных поражений, только первичное поражение печени (76
пациентов – 14%) существенно влияло на прогноз (р<0,001). 5-летняя и 10-летняя БРВ, ОВ составила
64% и 53%, 69% и 51% (рис. 9, 10). Поражение костного мозга (298 пациентов – 53%) не ухудшало
прогноз. Отсутствие значимой неблагоприятной связи экстранодальных поражений и прогноза
подтвердили отдаленные результаты при наличии >1 (250 пациентов – 45%) и >2 (172 пациента –
31%) экстранодальных локализаций (р>0,05). При сочетанных экстранодальных поражениях 5летняя и 10-летняя БРВ, ОВ составила 77% и 73%, 79% и 77%, при 1 экстранодальной локализации –
84% и 78%, 85% и 79%).
На показатели БРВ и ОВ при однофакторном анализе статистически значимое неблагоприятное
влияние оказывали: IV стадия, возраст ≥45лет, уровень гемоглобина <105г/л, смешанноклеточный
гистологический вариант, лимфоцитарное истощение, В-симптомы, уровень фибриногена >5г/л,
поражение ≥3 областей лимфатических узлов, лимфатические узлы размером >5см, поражение
печени, поражение селезенки, забрюшинных, паховых лимфатических узлов (всего 13 факторов).
Кроме этого отмечено совпадение этих факторов по влиянию на БРВ и ОВ. Нужно отметить, что
более важное клиническое значение имеет сочетание прогностических признаков, отражающее
неоднородность популяции пациентов, которая позволяет сформировать группы риска для
определения оптимальной тактики лечения.
О бщая выживаемость (К апл ан-Мейер)
З аверш .
Цензурир.
Безрецид ивная выживаемость (К апл ан-Мейер)
З аверш .
Цензурир.
1,0
1,0
р<0,001
0,9
р<0,001
0,9
Выживаемость
Выживаемость
0,8
Без поражения печени
0,8
0,7
Без поражения печени
0,7
0,6
0,5
0,6
Поражение печени
0,4
Поражение печени
0,5
0,3
0,2
0,4
0
30
60
90
120
150
180
210
240
270
300
Время (месяцы)
Рис. 9. Безрецидивная выживаемость (БРВ)
пациентов ЛХ с первичными экстранодальными
поражениями (n=559) в зависимости от поражения
печени
0
30
60
90
120
150
180
210
240
270
300
Время (месяцы)
Рис. 10. Общая выживаемость (ОВ) пациентов ЛХ с
первичными
экстранодальными
поражениями
(n=559) в зависимости от поражения печени
21
Неблагоприятные факторы прогноза у первичных пациентов лимфомой Ходжкина с
экстранодальными поражениями (многофакторный анализ). Формирование групп риска
В многофакторный анализ по Cox (Cox 1972 ) включены 13 неблагоприятных факторов,
оказывающих достоверное (р<0,05) влияние на показатели БРВ и ОВ при однофакторном анализе.
На показатели БРВ при многофакторном анализе статистически значимое неблагоприятное
влияние оказывали: возраст ≥45лет (р=0,006), уровень гемоглобина <105г/л (р=0,007), В-симптомы
(р=0,026), уровень фибриногена >5г/л (р<0,001), поражение ≥3 областей лимфатических узлов
(р=0,033), лимфатические узлы размером >5см (р=0,035), поражение печени (р=0,017), поражение
паховых лимфатических узлов (р=0,037; табл. 3).
При многофакторном анализе на показатели ОВ статистически значимо неблагоприятно влияли:
возраст ≥45лет (р=0,001), уровень гемоглобина <105г/л (р<0,001), В-симптомы (р=0,015), уровень
фибриногена >5г/л (р<0,001), поражение ≥3 областей лимфатических узлов (р=0,044), поражение
печени (р<0,001), поражение паховых лимфатических узлов (р=0,002; табл. 3).
Многофакторный анализ по сравнению с однофакторным не выявил значимого влияния IV стадии,
смешанноклеточного гистологического варианта, лимфоцитарного истощения, поражения селезенки,
забрюшинных лимфатических на показатели БРВ. На ОВ не оказывали неблагоприятного влияния
теже факторы, а также лимфатические узлы размером >5см (р=0,075). Учитывая различия только в
одном прогностическом факторе, размеры лимфатических узлов >5см не учитывались при
построении прогностической модели.
Таблица 3
Неблагоприятные факторы прогноза у первичных пациентов лимфомой Ходжкина с экстранодальными
поражениями, влияюшие на БРВ и ОВ (многофакторный анализ)
Хи-квадрат= 77,61208 р=,00000
Факторы прогноза
Безрецидивная выживаемость Общая выживаемость
IV стадия
Бета
0,380
р
0,241
Бета
0,344
р
0,288
Возраст ≥45 лет
0,641
0,006
0,761
0,001
Гемоглобин <105 г/л
0,630
0,007
0,816
0,0006
Смешанноклеточный вариант
0,458
0,082
0,396
0,145
Лимфоцитарное истощение
-0,129
0,523
-0,234
0,316
В симптомы
0,577
0,026
0,634
0,015
Фибриноген >5г/л
-0,981
0,000021
-1,0001
0,000025
Поражение ≥3обл. л/узлов
0,699
0,033
0,635
0,044
Л/узлы размером >5см
0,458
0,035
0,394
0,075
Поражение печени
0,636
0,017
1,018
0,000369
Поражение селезенки
-0,075
0,766
-0,075
0,766
Забрюшинные л/узлы
-0,247
0,355
-0,235
0,382
Паховые л/узлы
0,532
0,037
0,763
0,002
В результате проведенных однофакторного и многофакторного анализов выявлено 7
прогностических фактора, неблагоприятно влияющих на показатели БРВ, ОВ у пациентов ЛХ с
первичными экстранодальными поражениями. Только у 43 пациентов (8%) ФП не определялись,
22
ФП-1 отмечен у 112 пациентов (20%), ФП-2 – у 113 пациентов (20%), ФП-3 – у 146 пациентов (25%),
ФП-4 – у 84 пациентов (15%), ФП-5-6 (объединены из-за малочисленности групп) – у 61 пациента
(11%). Замечено прямое влияние числа ФП и показателей БРВ, ОВ. 5-летняя и 10летняя БРВ, ОВ при
ФП-0 составила 100%, ФП-1 – 89%, 90%, ФП-2 – 82% и 80%, 80% и 77%, при ФП-3 – 81% и 79%,
83% и 81%, при ФП-4 – 71% и 63%, 83% и 82%, при ФП-5-6 – 42%, 63% и 35%.
Результаты однофакторного и многофакторного анализа позволяют преобразовывать комбинации
выявленных ФП в прогностический индекс (ПИ). С учетом статистических различий выживаемости
в зависимости от числа ФП (табл. 14) выделены 3 группы риска. ПИ-0-2 определен у 268 пациентов
(48%), ПИ-3-4 – у 230 пациентов (41%), ПИ-5-6 – у 61 пациента (11%). 5-летняя и 10летняя БРВ, ОВ
при ПИ-0-2 составила 88% и 86%, 89% и 83%, при ПИ-3-4 – 78% и 69%, 80% и 77%, при ПИ-5-6 –
43%, 60% и 38%. Наиболее низкие показатели 5-летней выживаемости (≤ 60%) отмечены при ПИ-5-6.
Даже смежные группы риска при данном распределении ФП имеют значимые статистические
различия (р≤0,006; рис. 11, 12). Созданная прогностическая модель позволяет выделить группы
высокого риска у первичных пациентов с экстранодальными поражениями. Кроме ФП,
составляющих IPS, у пациентов исследуемой группы важно учитывать наличие В-симптомов,
уровень фибриногена (>5г/л), поражение ≥3 областей лимфатических узлов, поражение печени,
поражение паховых лимфатических узлов.
Соотношение прогностических моделей и оптимизации лечебных программ (применение
интенсивных режимов или стандартного режима в комбинации с таргетной терапией) позволит
повысить эффективность терапии ЛХ, при которой ФП потеряют самостоятельное значение.
Безрецидивная выживаемость (Каплан-Мейер)
Заверш.
Цензурир.
Общая выживаемость (Каплан-Мейер)
Заверш.
Цензурир.
1,0
1,0
0,9
0,8
ПИ-3-4
0,7
0,6
ПИ-5-6
0,5
ПИ-0-2
ПИ-3-4
ПИ-0-2
Выживаемость
Выживаемость
0,8
0,6
ПИ-5-6
0,4
р<0,001
0,2
р<0,001
0,4
0,0
0,3
-0,2
0,2
0
30
60
90
120
150
180
210
240
270
300
Время (месяцы)
Рис. 11. Безрецидивная выживаемость (БРВ)
пациентов ЛХ с первичными экстранодальными
поражениями (n=559) в зависимости группы риска
0
30
60
90
120
150
180
210
240
270
300
Время (месяцы)
Рис. 12. Общая выживаемость (ОВ) пациентов ЛХ с
первичными
экстранодальными
поражениями
(n=559) в зависимости группы риска
Иммуногистохимические факторы прогноза классической лимфомы Ходжкина
Иммуногистохимическое исследование проведено у 176 первичных пациентов классической
лимфомы Ходжкина с экстранодальными поражениями. Экспрессия антигена CD30 отмечалась у 161
пациента (91%), из них у 26 пациентов (15%) – выраженная экспрессия, у 127 пациентов (72%) –
умеренная и у 8 пациентов (5%) – слабая экспрессия. У 5 пациентов (3%) экспрессии антигена CD30
опухолевыми клетками не отмечалось. Степень выраженности экспрессии антигена CD30
опухолевыми клетками при классической лимфоме Ходжкина не влияла на показатели БРВ и ОВ. 5летняя, 10-летняя БРВ и ОВ выживаемость оставались высокой (90-100%) независимо от степени
экспрессии антигена CD30 (р<0,05, табл. 4).
Таблица 4
23
БРВ и ОВ в зависимости от степени экспрессии антигена CD30 (n=176)
Экспрессия антигена CD30 Безрецидивная выживаемость Общая выживаемость
5-летняя
100
10-летняя
98
5-летняя
100
10-летняя
98
умеренная
93
91
89
87
выраженная
100
98
100
98
слабая
р<0,05
Экспрессия антигена CD15 опухолевыми клетками определялась у 62 пациента (35%),
CD15+/- – у 37 пациентов (21%) и у 63 пациентов (36%) экспрессии антигена CD15 опухолевыми
клетками не отмечалось. Показатели БРВ и ОВ не выявили прогностического значения экспрессии
антигена CD15 при классической лимфоме Ходжкина. Пятилетняя БРВ и ОВ выживаемость при
экспрессии антигена CD15 составила 96% и 94%, при отсутствии экспрессии антигена CD15 – 90% и
86% (р<0,05, рис. 13, 14).
Безрецидивная выживаемос ть (Каплан-Мейер)
Заверш.
Общая выживаемос ть (Каплан-Мейер)
Заверш.
Цензу рир.
Цензу рир.
1,00
1,04
0,99
1,02
0,98
p=0,127
1,00
CD15+
0,97
Выживаемос ть
0,96
0,95
0,94
р=0,139
0,93
0,96
СD15+
0,94
0,92
0,90
0,92
0,88
0,91
CD15-
СD15-
0,86
0,90
0,84
0
0,89
0
20
40
60
80
100
120
20
40
60
140
80
100
120
140
Время (мес яцы)
Время (мес яцы)
Рис. 13. Безрецидивная выживаемость (БРВ)
пациентов классической ЛХ с первичными
экстранодальными
поражениями
(n=176)
в
зависимости от экспрессии антигена CD15
Рис. 14. Общая выживаемость (ОВ) пациентов
классической ЛХ с первичными экстранодальными
поражениями (n=176) в зависимости от экспрессии
антигена CD15
Экспрессия антигена CD20 отмечалась у 21 пациента (12%), из них только у 1 пациентов (0,5%) –
выраженная экспрессия, у остальных 20 пациентов (11%) – умеренная эспрессия. У большинства
(141) пациентов (80%) экспрессия антигена CD20 не определялась. Вероятнее всего, этим
обьясняется отсутствие различий в показателях выживаемости в зависимости от экспрессии антигена
CD20. Показатели 5-летней и 10-летней выживаемости в пределах 88-94% (р<0,05; рис. 15. 16).
Безрецидивная выживаемость (Каплан-Мейер)
Заверш.
Общая выживаемость (Каплан-Мейер)
Цензурир.
Заверш.
Цензурир.
1,05
1,04
1,04
1,03
1,02
1,02
p=0,495
1,01
p=0,336
1,00
1,00
0,99
Выживаемость
Выживаемость
Выживаемос ть
0,98
0,98
0,97
0,96
CD20-
0,95
CD200,98
0,96
0,94
0,94
0,93
0,92
0,92
0,91
CD20+
0,90
CD20+
0,90
0,89
0,88
0
20
40
60
80
100
Время (месяцы)
120
140
160
180
0
20
40
60
80
100
Время (месяцы)
120
140
160
180
24
Рис. 15. Безрецидивная выживаемость (БРВ)
пациентов классической ЛХ с первичными
экстранодальными
поражениями
(n=176)
в
зависимости от экспрессии антигена CD20
Рис. 16. Общая выживаемость (ОВ) пациентов
классической ЛХ с первичными экстранодальными
поражениями (n=176) в зависимости от экспрессии
антигена CD20
Проведенный анализ не выявил самостоятельного прогностического значения в отношении
диагностических иммуногистохимических факторов (CD15, CD30, CD20) при классической ЛХ с
экстранодальными поражениями.
С целью выявления иммуногистохимических маркеров, ассоциированных с первичнорефрактерным течением ЛХ, 20 пациентам с первично-рефрактерной формой ЛХ и 20 первичным
больным ЛХ с IIАВЕ стадиями, находящимся в ПР, проведено гистологическое исследование и
иммуногистохимическое определение Bcl-6, Bcl–2, c-kit (CD117), CD15, CD30, Р-53, Ki-67.
Уровень пролиферации Ki-67 и уровень экспрессии Р-53, Bcl-6 оценивался при помощи подсчета
позитивно окрашенных ядер в 100 опухолевых клетках. Ядерная реакция любой интенсивности
фиксировалась как позитивная. Экспрессия Bcl-2 расценивалась как позитивная, если более 5%
опухолевых клеток имели цитоплазматическое окрашивание любой степени интенсивности. Уровень
экспрессии c-kit (CD 117) оценивался при помощи подсчёта количества клеток в одном большом
поле зрения (увеличение микроскопа 40), цитоплазматического мембранного окрашивания. Уровень
экспрессии CD15 и CD30 оценивался при помощи оценки мембранно-цитоплазматического
окрашивания и окрашивания комплекса Гольджи в 100 опухолевых клетках.
В исследуемой группе с первично-рефрактерной ЛХ с IIАВЕ стадиями женщин было 13 человек
(65%), мужчин – 7 (35%). Соотношение по полу составило 1,9:1. Средний возраст пациентов
составил 35 лет (19-74 лет). Диагноз ЛХ у всех пациентов подтвержден гистологическим
исследованием. Нодулярный склероз наблюдался в 80% случаев (16 пациентов), смешанноклеточный тип – в 10% случаев (2 пациента), лимфоцитарное истощение – в 10% случаев (2
пациента).
При проведении анализа в группе первичных больных ЛХ с IIАВЕ стадиями, находящихся в ПР,
женщин было 13 человек (65%), мужчин – 7 человек (35%). Соотношение по полу составило 1,9:1.
Средний возраст первичных больных ЛХ составил 27 лет (18-65 лет). У всех пациентов имелось
гистологическое подтверждение ЛХ. В 90% случаев (18 пациентов) выявлен нодулярный склероз, в
10% случаев (2 пациента) смешанно-клеточный тип.
В группе с первично-рефрактерным течением ЛХ с IIАВЕ стадиями (n=20) экспрессия Bcl-6
выявлена в 2 случаях (10%), Bcl–2 в 14 случаях (70%), с-kit (CD117) в 16 случаях (80%), CD15 в 9
случаях (45%). Экспрессия CD30 и Р-53 отмечена у всех пациентов этой группы (100%). Экспрессия
Ki-67 колебалась от 20% до 100% (табл. 5).
В группе первичных пациентов ЛХ с IIАВ стадиями, находящимися в ПР (n=20) экспрессия Bcl-6
выявлена в 2 случаях (10%), Bcl-2 в 14 случаях (70%), с-kit (CD117) в 18 случаях (90%), CD15 в 7
случаях (35%), P-53 в 16 случаях (80%). Экспрессия CD30 выявлена у всех пациентов в этой группе
(100%). Экспрессия Ki-67 колебалась от 10% до 100% , 80-100% у 16 пациентов (80%) (табл. 5).
В результате проведения многофакторного анализа не определено иммуногистохимических
маркеров первично-рефратерного течения ЛХ.
Многофакторным анализом не обрабатывались
данные Bcl-6, учитывая незначительную экспрессию в обеих группах (у 2 пациентов в группе с
первично-рефрактерной ЛХ и у 2 пациентов с первичной ЛХ, находящихся в ПР). Не определялись
данные Bcl-2 так как экспрессия отмечена у одинакового количества пациентов в обеих группах (у 14
пациентов в группе с первично-рефрактерной ЛХ и у 14 пациентов с первичной ЛХ, находящихся в
ПР) и CD30, учитывая экспрессию в 100% случаях в обеих группах.
Проведен однофакторный и многофакторный анализ влияния иммуногистохимических маркеров
(Bcl-6, Bcl-2, c-kit (CD117), CD15, CD30, P-53, Ki-67) в группе с первично-рефрактерной ЛХ с IIАВ
стадиями (n=20) на показатели выживаемости, свободной от неудач лечения второй линии (ВСНЛ) и
ОВ (табл. 6).
25
Таблица 5
Определение экспрессии иммуногистохимических маркеров у пациентов с первичнорефрактерной лимфомой Ходжкина (n=20) и первичных пациентов лимфомой Ходжкина с
IIАВЕ стадиями, находящихся в полной ремиссии (n=20)
Иммуногистохимические
маркеры
Первично-рефрактерная
лимфома Ходжкина
(n=20)
Bcl-6
Bcl-2
с-kit (CD117)
CD15
CD30
P-53
Ki-67 10-20%
Ki-67 40-60%
Ki-67 80-100%
Первичная лимфома
Ходжкина.
Полная ремиссия
(n=20)
n
%
n
%
2
14
16
9
20
20
1
3
16
10
70
80
45
100
100
5
15
80
2
14
18
7
20
16
2
3
15
10
70
90
35
100
80
10
15
75
P>0,05
Таблица 6
Неблагоприятные факторы прогноза первично-рефрактерного течения
лимфомы Ходжкина (модель Кокса 1)
Иммуногистохимические
маркеры
Bcl-6
Bcl-2
c-kit (CD117)
CD15
P-53 80-100%
Выживаемость, свободная от неудач
лечения второй линии (ВСНЛ)
Однофакторный
Многофакторный
анализ
анализ
р
р
0,645
0,004
0,771
0,631
0,267
0,289
0,032
0,433
0,104
0,399
Общая выживаемость (ОВ)
Однофакторный
анализ
р
0,141
0,982
Многофакторный
анализ
р
0,005
0,735
0,153
0,485
0,005
0,147
0,333
0,036
Не обрабатывались данные CD30 и Ki-67, учитывая экспрессию в 100% случаев. При
однофакторном и многофакторном анализе в группе первично-рефрактерной ЛХ высокий уровень
экспрессии P-53 (>80% позитивно окрашенных клеток) статистически значимо снижал показатели
ОВ (р=0,005; р=0,036). 5-летняя ОВ в группе пациентов ЛХ с уровнем экспрессии Р-53 <80%
составила 78%, с уровнем экспрессии Р53 >80% позитивно окрашенных клеток – 22% (рис. 18).
Статистически значимое неблагоприятное влияние на ВСНЛ при однофакторном анализе в группе
с первично-рефрактерной ЛХ оказывал высокий уровень экспрессии P-53 (>80% позитивно
окрашенных клеток): 3-летняя ВСНЛ с уровнем экспрессии Р-53 <80% составила 58%, с уровнем
экспрессии Р-53 >80% позитивно окрашенных клеток – 22% (р=0,03). Многофакторный анализ по
сравнению с однофакторным анализом не выявил статистически значимого влияния высокого уровня
экспрессии P-53 (>80% позитивно окрашенных клеток) на ВСНЛ (р=0,4).
26
Многофакторный анализ в отличие от однофакторного анализа выявил статистически значимое
влияние Bcl-6 на показатели ВСНЛ и ОВ в группе пациентов с первично-рефрактерным течением
ЛХ. Однако, эти данные не учитывались в обобщении результатов в связи с экспрессией Bcl-6 только
у двух пациентов в этой группе.
При однофакторном и многофакторном анализе у пациентов с первично-рефрактерным течением
ЛХ (n=20) высокий уровень экспрессии P-53 (>80% позитивно окрашенных клеток) статистически
значимо снижал показатели ОВ (р=0,005; р=0,036). 5-летняя ОВ у пациентов с первичнорефрактерной ЛХ с уровнем экспрессии Р-53 <80% составила 78%, с уровнем экспрессии Р-53 >80%
позитивно
окрашенных
клеток
–
только
22%
(р=0,005).
Прогностическая
роль
иммуногистохимического маркера Р-53 активно изучается у пациентов ЛХ. Проведенное
исследование иммуногистохимических маркеров у пациентов с первично-рефрактерным течением
ЛХ с II/IVАВЕ стадиями с неблагоприятным прогнозом имеет промежуточное клиническое значение.
Для определения прогностической значимости Bcl-6, Bcl-2, c-kit, CD15, CD30, P-53, Ki-67
необходимо дальнейшее изучение иммуногистохимических маркеров у пациентов с ЛХ.
Новые подходы в лечении рефрактерных форм и рецидивов ЛХ включают моноклональные
антитела (МАК) к СD30, CD20 и малые молекулы. СD30 относится к семейству рецепторов фактора
некроза опухолей и экспрессируется клетками БШР. Передача сигналов через этот рецептор влияет
на выживание и пролиферацию клеток БШР. Наибольшая активность из изучаемых моноклональных
антител к СD30 выявлена у конъюгированных антител с токсином монометил ауристатином Е
(ММАЕ) (синтетические ингибиторы тубулина) – SGN-35, Brentuximab Vedotin. По результатам
исследований I-II фазы, при использовании SGN-35 был достигнут клинический ответ у 47-75%
ранее леченных пациентов ЛХ. В настоящее время Brentuximab Vedotin активно изучается при
резидуальных изменениях ЛХ после аутоТСК (III фаза), при повторном применении, если был ответ
на предыдущее лечение (II фаза), в комбинации с ABVD в первой линии терапии ЛХ (I фаза).
Первично-рефрактерные формы лимфомы Ходжкина
Частота первично-рефрактерной ЛХ составила 40% (n=107) из общей группы (n=559) первичных
пациентов ЛХ с экстранодальными поражениями.
Частота первично-рефрактерной ЛХ не зависела от проведенных режимов ПХТ первой линии. При
применении программы MOPP первично-рефрактерная ЛХ выявлена у 31% пациентов, ABVD – у
24%, BEACOPP-базовый – у 27% пациентов (р>0,05).
Частота первично-рефрактерной ЛХ была статистически значимо выше при симптомах
интоксикации и не зависела от МТИ (56% с МТИ>0,33 против 44% с МТИ<0,33, р=0,5), IPS (50% с
IPS1-2 против 50% с IPS≥3, р=1,0). 5-летняя ОВ и выживаемость, свободная от неудач второй линии
лечения (ВСНЛ), у пациентов с первично-рефрактерной ЛХ составила 42% и 21%.
По результатам логистической регрессии (Хи2=303,07, р<0,001) к факторам, ассоциированным с
первично-рефрактерным течением ЛХ отнесены: снижение уровня гемоглобина ниже 105 г/л (отн.
шансов=4,42), поражение печени (отн. шансов=9,91), частичная ремиссия при проведении терапии
первой линии (отн. шансов=14,25). Меньшее влияние на первично-рефрактерное течение ЛХ
оказывали: подтип 2 нодулярного склероза (отн. шансов=2,72), признаки биологической активности
(отн. шансов=2,72), МТИ более 0,33 (отн. шансов=2,48).
В проведенном исследовании при однофакторном и многофакторном (модель Кокса) анализах в
группе пациентов с первично-рефрактерной ЛХ неудачи терапии второй линии (р=0,004), поражение
печени при прогрессировании (р=0,012) неблагоприятно влияли на ОВ (табл. 7). При достижении ПР
терапии второй линии 5-летняя ОВ составила 85%, при неудачах лечения – 31%. Статистически
значимые различия в 5-летней ОВ наблюдались у пациентов, которым было проведено две линии
терапии по сравнению с тремя и более линиями терапии (88% против 29%). Показатели 5-летней ОВ
были статистически значимо выше у пациентов с первично-рефрактерной ЛХ без поражения печени
при прогрессировании по сравнению с поражением печени (50% против 0%).
27
Статистически значимое неблагоприятное влияние на ВСНЛ у пациентов с первичнорефрактерным течением ЛХ при однофакторном анализе (модель Кокса) оказывали: неудачи терапии
второй линии (р<0,0002), поражение печени (р<0,0002), распространение при прогрессировании
основного процесса в прежних зонах (р=0,044), смешанно-клеточный гистологический вариант
(р=0.042), наличие плеврита (р=0,044), выявление двух и более экстранодальных локализаций
(р=0,045, табл. 7). При достижении ПР терапии второй линии 1-летняя ВСНЛ составила 90%, при
неудачах лечения – 0%. Статистически значимые различия в 1-летней ВСНЛ наблюдались у
пациентов, которым было проведено две линии терапии по сравнению с тремя и более линиями
терапии (84% против 8%).
Таблица 7
Результаты однофакторного и многофакторного (модель Кокса) анализов пациентов с
первично-рефрактерной ЛХ (n=107)
Факторы прогноза
Неудачи терапии второй линии
Поражение печени
Распространение в прежних
зонах
Смешанно-клеточный вариант
Прогрессирование
на
фоне
лечения
Поражение
бронхопульмональных
лимфатических узлов
Поражение мягких тканей
Наличие плеврита
Две и более экстранодальных
локализации
Однофакт. Анализ
ОВ
ВСНЛ
Р
0,0001
0,0002
0,000
0,0001
0,023
0,044
Многофакт. Анализ
ОВ
ВСНЛ
BETA
P
BETA
P
1,895870
6,185500
0,126
0,004
1,179557
0,548182
0,187
0,012
0,454684
0,201
0,204849
0,571
0,050
0,015
0,042
0,114
0,172606
0,551579
0,666
0,090
0,249050
0,161407
0,473
0,621
0,008
0,193
0,675575
0,053
0,164884
0,603
0,042
0,192
0,294
0,497
0,044
0,045
-0,289408
0,135667
-0,245862
0,556
0,723
0,520
-0,064863
0,201259
0,114928
0,889
0,559
0,731
При однофакторном и многофакторном (модель Кокса) анализах иммуногистохимических
маркеров (Bcl–6, Bcl–2, c-kit, CD15, CD30, P–53, Ki-67) у пациентов с первично-рефрактерным
течением ЛХ (n=20) высокий уровень экспрессии P–53 (80-100%) статистически значимо снижал
показатели ОВ (р=0,005, р=0,04). 5- и 10-летняя ОВ у пациентов с первично-рефрактерной ЛХ с
уровнем экспрессии Р53 <80% составила 78% и 40%, с уровнем экспрессии Р53 (>80% позитивно
окрашенных клеток) – только 22% и 0% (р=0,005, рис. 18).
Общая выживаемость (Каплан-Мейер)
Заверш.
Цензурир.
1,0
0,9
р=0,00001
0,8
Выживаемость
0,7
0,6
Без поражения печени
0,5
0,4
0,3
0,2
Поражение печени
0,1
0,0
-0,1
0
20
40
60
80
100
120
Время (месяцы)
140
160
180
200
28
Рис. 17. Общая выживаемость (ОВ) пациентов с
первично-рефрактерной ЛХ (n=107) в зависимости
от поражения печени
Рис. 18. Общая выживаемость (ОВ) пациентов с
первично-рефрактерной ЛХ IIАБЕ стадиями (n=20)
в зависимости от уровня экспрессии Р–53.
У пациентов с первично-рефрактерным течением ЛХ отмечена низкая эффективность терапии
второй и третьей линий (табл. 8). Объективный ответ (ОО) терапии второй линии составил 44% (ПР –
12%, ЧР – 32%), терапии третьей линии - 29% (ПР – 11%, частичная ремиссия (ЧР) – 18%), но без
статистически значимых различий (р=0,5). Более продолжительный ОО терапии второй линии не
имел статистически значимых различий (р=0,34) по сравнению с ОО третьей линии (медианы
продолжительности ПР и ЧР достигли 50,5+мес. и 18,5+мес. против 40 мес. и 8 мес.).
Таблица 8
Эффективность терапии второй и третьей линии у пациентов с первично-рефрактерной ЛХ
Эффект
Вторая линия (n=94)
n
%
13
12
50,5+ мес. (4-161+ мес.)
30
32
18,5+ мес. (4-114+ мес.)
14
15
37
39
Полная ремиссия (ПР)
Продолжительность ПР
Частичная ремиссия (ЧР)
Продолжительность ЧР
Стабилизация
Прогрессирование
Третья линия (n=45)
n
%
5
11
40 мес. (4-42 мес.)
8
18
8 мес. (4-23 мес.)
0
0
32
71
Однофакторным анализом (модель Кокса) выявлены факторы, снижающие показатели ОВ: неудаси
терапии второй линии (р=0,0001), поражение печени (р=0,0001), распространение ЛХ в прежних
зонах (р=0,023), смешанно-клеточных гистологический вариант (р=0,050), прогрессирование ЛХ на
фоне терапии первой линии (р=0,015), поражение бронхопульмональных лимфатических узлов
(р=0,008), поражение мягких тканей (р=0,042).
Показатели 5-летней ОВ первично-рефрактерной лимфомы Ходжкина при нодальном поражении
составили 62%, при экстранодальном поражении – 50%, при сочетанном нодальном и
экстранодальном поражении – 40%. ОВ не зависела от особенностей распространения основного
процесса при первично-рефрактерном течении ЛХ (р=0,479, рис. 19). В анализируемой группе
пациентов с первично-рефрактерным течением ЛХ наиболее высокие показатели 5-летней ОВ
отмечены при достижении ПР терапии второй линии (85% против 32%, р=0,005; рис. 20).
Общая выживаемость (Каплан-Мейер)
Заверш.
Цензурир.
Общая выживаемость (Каплан-Мейер)
Заверш.
Цензурир.
1,0
1,0
0,9
0,9
р=0,479
0,8
0,8
0,6
Экстранодальные поражения
0,5
Нодальные + экстранодальные поражения
0,4
0,5
0,4
0,3
0,2
0,2
0,1
0,1
0,0
0,0
-0,1
-0,1
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
Время (месяцы)
Рис. 19. Общая выживаемость (ОВ) первичнорефрактерной ЛХ (n=107) в зависимости от
особенностей распространения
р=0,005
0,6
0,3
0
ПР
0,7
Нодальные поражения
Выживаемость
Выживаемость
0,7
ЧР
Прогрессирование
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
Время (месяцы)
Рис. 20. Общая выживаемость (ОВ) первичнорефрактерной ЛХ (n=94) в зависимости от эффекта
терапии второй линии
29
Рецидивы лимфомы Ходжкина
В проведенном исследовании частота выявленных рецидивов составила 17% (n=93) из общей
группы (n=559) первичных пациентов ЛХ с экстранодальными поражениями.
Рецидивы ЛХ при применении программы MOPP наблюдались у 33% пациентов, ABVD – у 31%,
BEACOPP-базовый – у 16% пациентов (рМ-А=0,9, рВ-М=0,02, рВ-А=0,01). Частота рецидивов ЛХ была
статистически значимо ниже при проведении режима BEACOPP-базовый по сравнению с МОРР и
ABVD (рВ-М=0,02, рВ-А=0,01).
Частота рецидивов ЛХ статистически значимо выше при МТИ>0,33 и не зависела от стадии (48% с
первичной IIАВЕ стадией против 52% с первичной IVАВ стадией, р=0,8), симптомов интоксикации
(54% с исходными Б симптомами против 46% с исходными А симптомами, р=0,6), IPS (55% с IPS1-2
против 45% с IPS≥3, р=0,7). Рецидивы ЛХ выявлены у 43 пациентов (68%) с исходным МТИ>0,33, у
20 пациентов (32%) с МТИ <0,33 (р=0,02).
По результатам логистической регрессии (Хи2=129,35, р<0,001) к факторам, ассоциированным с
рецидивами ЛХ отнесены: МТИ более 0,33 (отн. шансов=4,79), поражение трех и более зон
лимфатических узлов (отн. шансов=4,79), возраст 45 лет и старше (отн. шансов=3,84), снижение
уровня гемоглобина ниже 100 г/л (отн. шансов=5,98), снижение уровня лимфоцитов менее 8% (отн.
шансов=29,48), поражение медиастинальных лимфатических узлов (отн. шансов=7,51), наличие 3 и
более экстранодальных локализаций (отн. шансов=10,45), неудачи терапии первой линии (отн.
шансов=3,21), редукция доз цитостатиков при проведении первичного лечения (отн. шансов=3,52),
нарушение интервалов между курсами (отн. шансов=2,45). Меньшее влияние на первичнорефрактерное течение ЛХ оказывали: подтип 2 нодулярного склероза (отн. шансов=2,72), признаки
биологической активности (отн. шансов=2,72), МТИ более 0,33 (отн. шансов=2,48).
Многофакторным анализом (модель Кокса) определены факторы риска рецидивов ЛХ: массивное
опухолевое поражение (р<0,001), нарушение режима ХТ (р=0,003), возраст старше 45 лет (р=0,03),
позднее (более 12 мес. от первых симптомов заболевания) начало специфического лечения (р=0,012).
Для ранних рецидивов ЛХ выявлены следующие факторы риска: массивное опухолевое поражение
(р<0,001), уровень гемоглобина ниже 105 г/л (р=0,011), уровень альбумина ниже 40 г/л (р=0,014),
уровень лейкоцитов выше 15х109/л (р=0,018), возраст старше 45 лет (р=0,026).
В проведенном исследовании у пациентов с рецидивами ЛХ при многофакторном анализе (модель
Кокса) неудачи второй линии терапии по сравнению с достижением ПР (р=0,0001), возникновение
первых ранних рецидивов (р=0,011), уровень альбумина ниже 40г/л при рецидивах (р=0,024),
применение стандартной химиотерапии во второй линии по сравнению с химиолучевым лечением
(р=0,024) неблагоприятно влияли на ОВ (табл. 9). При достижении ПР терапии второй линии 5летняя, 10-летняя ОВ составила 97%, 95%, при неудачах лечения – 78%, 40%. Статистически
значимые различия в 5-летней, 10-летней ОВ наблюдались у пациентов с первым поздним рецидивом
по сравнению с первым ранним рецидивом (90%, 75% против 52%, 47%, рис. 22). Показатели 5летней, 10-летней ОВ при уровне альбумина >40 г/л составили 88%, 62%, при уровне альбумина <40
г/л – 69%, 40%.
Таблица 9
Результаты однофакторного и многофакторного (модель Кокса) анализов
у пациентов с рецидивами ЛХ
Факторы прогноза
Стадии: III/IV vs I/II
Статус Карновского: <80 vs 80-100
Альбумин: <40 г/л vs >40 г/л
Однофакт.
Анализ
ОВ
ВСНЛ
Р
0,212
0,156
0,0001 0,0001
0,183
0,044
Многофакт. Анализ
ОВ
BETA
P
-0,152670 0,232
-0,208369 0,101
-0,283969 0,024
ВСНЛ
BETA
P
-0,324075
0,002
-0,268931
0,008
-0,203380
0,109
30
>1
vs
1
экстранодальная
локализация
Новые
экстранодальные
vs
нодальные локализации
Терапия II линии: ХТ vs ХТ+ЛТ
Эффект терапии II линии:
ПР vs Неудачи лечения
Время до рецидива:
≤12 мес. vs >12 мес.
0,014
0,009
-0,239017
0,059
-0,337489
0,007
0,208
0,041
-0,026690
0,836
-0,249204
0,049
0,193
0,0001
0,316
0,0001
-0,283154
-0,435159
0,024
0,0001
-0,258010
-0,674809
0,041
0,0003
0,011
0,034
-0,316755
0,011
0,024313
0,849
У пациентов с рецидивами ЛХ без или с одним неблагоприятным фактором (ПИ 0-1)
показатели 5- и 10-летней ОВ составили 95% и 88%, при наличии 2 неблагоприятных факторов (ПИ2) 90% и 48%, 3-4 неблагоприятных факторов (ПИ 3-4) – только 70% и 28% (р=0,0002). Наиболее
низкие показатели 10-летней ОВ отмечены при наличии 2 и более неблагоприятных ФП (ПИ ≥2) –
48% и 28%. Обобщая данные однофакторного и многофакторного анализов, выявлена группа
пациентов с рецидивами ЛХ крайне высокого риска с ПИ≥2 (рис. 21).
Месяцы
Рис. 21. Общая выживаемость (ОВ) пациентов с
рецидивами ЛХ в зависимости от прогностического
индекса (ПИ).
Рис. 22. Общая выживаемость (ОВ) пациентов с
рецидивами ЛХ в зависимости от сроков
возникновения первого рецидива.
Важно отметить, что наилучшие показатели 5-летней и актуриальной 10-летней ОВ наблюдались
при появлении рецидивов позднее чем через 5 лет после завершения терапии первой линии по
сравнению с более ранними рецидивами (100% против 82% и 35%, р=0,0004).
В проведенном исследовании ОО стандартной химиотерапии второй линии составил 73% (ПР 36%, ЧР - 37%, табл. 10). Наиболее продолжительные ПР наблюдались при первых ранних и поздних
рецидивах по сравнению с множественными рецидивами (медиана продолжительности 83+мес. и
47+мес. против 13+мес.), р=0,03. При этом показатели 5-летней и актуриальной 10-летней ОВ у
пациентов с первыми поздними рецидивами (94% и 72%) значительно превышали ОВ у пациентов с
первыми ранними рецидивами (68% и 23%), р=0,01.
Таблица 10
Эффективность терапии второй линии у пациентов с рецидивами ЛХ (n=81)
Эффект терапии второй
линии
Полная ремиссия (ПР)
Терапия второй линии
n
29
%
36
31
Продолжительность ПР
62мес (10 – 142мес)
Частичная ремиссия (ЧР)
30
37
Продолжительность ЧР
10мес (3-32мес)
Стабилизация
8
10
Прогрессирование
14
17
Статус Карновского <80 (р=0,0001), наличие более 1 экстранодальной локализации (р=0,0004),
распространенные III/IV стадии при рецидивах (р=0,001), наличие симптомов интоксикации
(р=0,023), поражение 5 и более областей лимфатических узлов (р=0,027), появление новых
экстранодальных поражений (р=0,041) определены многофакторным анализом (модель Кокса)
факторами, ассоциированными с неудачами терапии второй линии у пациентов с рецидивами ЛХ.
Показатели 5-летней ОВ у пациентов с рецидивами ЛХ при нодальном поражении составили 89%,
при экстранодальном поражении – 63%, при сочетанном нодальном и экстранодальном поражении –
80%, при истинной рецидиве – 73%, рецидиве-распространении – 85%, при рецидиве-диссеминации
– 59%. Показатели ОВ не зависели от распространения и характера основного процесса при
рецидиве ЛХ (р=0,156, р=0,282; рис. 23, 24).
Эффективность терапии второй линии при рецидивах ЛХ определяет показатели ОВ, ВСНЛ. При
достижении ПР 5-летняя, актуриальная 10-летняя ОВ и 5-летняя ВСНЛ составили 98, 82% и 21%, при
неудачах лечения 5-летняя, актуриальная 10-летняя ОВ и 5-летняя ВСНЛ статистически значимо
снижались до 79%, 67% и 0% (р=0,0001, р=0,0003, рис. 26). Вторичная рефрактерность определена
как фактор неблагоприятного прогноза ЛХ (р=0,0001).
В проведенном исследовании наиболее высокие показатели 5-летней и 10-летней ОВ выявлены у
первичных пациентов ЛХ II/IVАВЕ стадиями с неблагоприятным прогнозом, находящихся в
длительной ПР, составили 99% (1 пациент умер от тромбоэмболии легочных артерий), у пациентов с
рецидивами ЛХ – 84% и 58%, с первично-рефрактерной ЛХ – 42% и 34% (р<0,001; рис. 25).
Первичная рефрактерность определена как фактор неблагоприятного прогноза ЛХ (р<0,001).
Общая выживаемос ть (Каплан-Мейер)
Заверш.
Цензу рир.
Общая выживаемос ть (Каплан-Мейер)
Заверш.
Цензу рир.
1,0
1,0
Нодальные поражения
Нодальные + экстранодальные поражения
0,6
0,4
р=0,156
0,2
Экстранодальные поражения
Истинный рецидив
0,4
р=0,282
60
90
120
150
180
210
240
Рецидив-диссеминация
0,0
-0,2
30
0,6
0,2
0,0
0
Рецидив-распространение
0,8
Выживаемос ть
Выживаемос ть
0,8
270
Время (мес яцы)
Рис. 23. Общая выживаемость (ОВ) пациентов с
рецидивами ЛХ (n=93) в зависимости от
распространения рецидива
300
-0,2
0
30
60
90
120
150
180
210
240
270
Время (мес яцы)
Рис. 24. Общая выживаемость (ОВ) пациентов с
рецидивами ЛХ (n=93) в зависимости от характера
рецидива
300
32
Общая выживаемость (Каплан-Мейер)
Заверш.
Цензурир.
1,0
ПР
Выживаемос ть
0,8
ЧР
0,6
Прогрессирование
0,4
0,2
р<0,001
0,0
-0,2
0
30
60
90
120
150
180
210
240
270
300
Время (месяцы)
Рис. 25. Общая выживаемость (ОВ) первичных
пациентов ЛХ, находящихся в ПР (n=359),
пациентов с рецидивами (n=93) и первичнорефрактерной ЛХ (n=107)
Рис. 26. Общая выживаемость (ОВ) пациентов с
рецидивами ЛХ (n=81) в зависимости от эффекта
терапии второй линии
Экспериментальный раздел
1. Изучение комбинации гемцитабина с ломустином на модели лимфосаркомы ЛИО-1,
трансплантированной внутримышечно.
До настоящего времени не было сообщений о комбинациях гемцитабина с производными
нитрозомочевины. Такие комбинации могут быть высокоэффективными в связи с особенностями
механизма действия этих препаратов и не в последнюю очередь с уникальной способностью
гемцитабина препятствовать репарации опухолевых клеток, так как именно репаративные процессы
имеют важное значение в резистентности опухолей к нитрозомочевинам. Комбинация гемцитабина с
производными нитрозомочевины имела бы значение и в лечении лимфомы Ходжкина, так как
данные препараты используются в химиотерапии этого заболевания. В настоящем исследовании
изучалась комбинация гемцитабина с одним из препаратов из группы нитрозомочевин – ломустином
на модели мышиной лимфосаркомы ЛИО-1.
Первым этапом этого исследования было изучение комбинации гемцитабина с ломустином у
мышей с лимфосаркомой ЛИО-1, трансплантированной внутримышечно.
Комбинация гемцитабина с ломустином превосходила по эффективности монотерапию этими
препаратами. Опухоли к 10 дню после перевивки определялись у всех мышей в контрольной группе,
почти у всех мышей в группах монохимиотерапии и ни у одной из мышей в группах
полихимиотерапии (p<0,01).Судя по интегральному критерию выраженности и продолжительности
противоопухолевого эффекта терапии – площади под кинетической кривой роста опухоли, при
увеличении дозы гемцитабина с 25 мг/кг до 50 мг/кг противоопухолевый эффект усилился в 1,4 раза
(p>0,05); при увеличении дозы ломустина с 25 мг/кг до 50 мг/кг противоопухолевый эффект
усилился в 2,6 раза (p<0,01), а при комбинации гемцитабина с ломустином в дозах по 25 мг/кг
противоопухолевый эффект возрос в 4,6 раза по сравнению с гемцитабином в дозе 25 мг/кг (p<0,001),
и в 7,7 раза по сравнению с ломустином в дозе 25 мг/кг (p< 0,001). Статистически достоверным было
также превышение противоопухолевого эффекта в 3,2 раза при комбинации гемцитабина с
ломустином в дозах по 25 мг/кг в сравнении с эффектом гемцитабина в дозе 50 мг/кг (р<0,02) и в 2,9
раза в сравнении с эффектом ломустина в максимально переносимой дозе 50 мг/кг (р<0,05).
В то же время усиление токсичности при комбинации препаратов не было столь значимым. Так,
летальность, обусловленная токсичностью, при комбинации гемцитабина с ломустином в дозах по 50
мг/кг превысила летальность монотерапии гемцитабином в дозе 50 мг/кг всего лишь в 1,5 раза (от
токсичности погибло соответственно 30% и 20% мышей), тогда противоопухолевый эффект этой
комбинации в сравнении с монотерапией гемцитабином увеличился в 32 раза (ИРО - соответственно
33
0,8% и 25,4%; p<0,001) и в 30 раз по сравнению с монотерапией ломустином в дозе 50 мг/кг (ИРО –
соответственно 0,8% и 27,3%; p<0,001).
Полученные результаты свидетельствуют, что комбинация гемцитабина с ломустином способна
обусловить высокий терапевтический эффект, недостижимый при раздельном введении этих
препаратов.
2. Изучение активности гемцитабина и комбинации гемцитабина с ломустином на модели
мышиной лимфосаркомы ЛИО-1, трансплантированной интракраниально.
Исследований по влиянию гемцитабина на поражения ЦНС у больных злокачественными
лимфомами до настоящего времени не проводилось. В связи с этим нами были поставлены
эксперименты по изучению действия гемцитабина, а также комбинации гемцитабина с ломустином,
на модели мышиной лимфосаркомы ЛИО-1, трансплантированной интракраниально.
При
сравнительном изучении терапевтической активности гемцитабина и кармустина у мышей
трансплантированной интракраниально лимфосакомой ЛИО-1 было установлено, что гемцитабин по
своему противоопухолевому эффекту на этой модели не уступает кармустину – под влиянием
гемцитабина продолжительность жизни мышей возросла на 50%, а под влиянием кармустина – на
56%.
На модели трансплантированной интракраниально лимфосаркомы ЛИО-1 гемцитабин по своей
терапевтической активности не уступал и другому производному алкилнитрозомочевины –
ломустину, а комбинация этих препаратов проявила выраженный терапевтический синергизм.
Гемцитабин и ломустин были введены однократно через 24 часа после перевивки, гемцитабин в дозе
25 мг/кг внутрибрюшинно, ломустин в дозе 50 мг/кг перорально.
Все животные контрольной группы погибли к 13-му дню после перевивки. К этому сроку в группе
мышей, получивших гемцитабин, оставались живы 70% животных (р=0,0003), в группе мышей,
получивших ломустин, - 60% (р=0,0016), а в группе мышей, которым были введены оба препарата, –
100% (р<0,0001). К 20-му дню после перевивки оставались живы соответственно 0%, 30% (р=0,0593),
20% (р=0,163) и 80% мышей (р=0,0001). К 30-му дню в группе мышей, получавших оба препарата,
оставались живы 50% животных (р=0,0059), тогда как в остальных группах все мыши к этому сроку
погибли. На 20-й и 30-й дни разница в выживаемости в группе комбинированного лечения
статистически достоверна как по сравнению с контролем, так и по сравнению с группами
монотерапии (p<0,05).
Введение гемцитабина в оптимальной дозе 25 мг/кг увеличило медиану продолжительности
жизни по сравнению с контролем в 1,4 раза, а однократное пероральное введение ломустина в
максимально переносимой дозе 50 мг/кг – в 1,2 раза. При комбинации гемцитабина с ломустином в
дозах соответственно 25 мг/кг и 50 мг/кг медиана продолжительности жизни возросла в 2,8 раза по
сравнению с контролем, в 2 раза по сравнению с монотерапией гемцитабином и в 2,3 раза по
сравнению с монотерапией ломустино. Эффективность комбинации гемцитабина с ломустином при
трансплантированной интракракраниально лимфосаркоме ЛИО-1 неизменно повторялась во всех
проводимых экспериментах, причем не только при раннем сроке введения препаратов (через 24 часа
после трансплантации опухоли), но и в более поздние сроки (через 120 часов).
Полученные результаты свидетельствуют, что у мышей с перевитой интракраниально
лимфосаркомой ЛИО-1 комбинация гемцитабина с ломустином при отсутствии заметного усиления
токсичности обеспечивает более высокий противоопухолевый эффект по сравнению с монотерапией
этими препаратами. Так как эффективность комбинации превосходила эффективность каждого из
этих препаратов в максимально переносимых дозах, можно прийти к заключению, что при
комбинации гемцитабина с ломустином возможно получение терапевтического эффекта,
недостижимого при использовании их в монотерапии. Обращает на себя внимание также активность
гемцитабина и его комбинации с ломустином в отношении опухоли, трансплантированной в
головной мозг. Это наблюдение согласуется с литературными данными о лечебном эффекте
гемцитабина при опухолевом поражении головного мозга.
34
Выводы
1. Общая и безрецидивная выживаемость 5-летняя, 10-летняя у первичных больных лимфомой
Ходжкина с экстранодальными поражениями составила 84%, 78% и 82%, 76%. Проведение
химиолучевой терапии улучшает непосредственные и отдаленные результаты лечения первичной
лимфомы Ходжкина по сравнению с химиотерапией. Показатели 5-летней, 10-летней безрецидивной
и общей выживаемости составили 88%, 83% и 90%, 86% против 73%, 66% и 72%, 68%
соответственно (р<0,05).
2. Режим ABVD отличается от режимов МОРР и BEACOPP-базовый соотношением оптимальной
эффективности и минимальной токсичности. При проведении режима ABVD 5-летняя и 10-летняя
безрецидивная, общая выживаемость составила 84%, 75% и 74%, BEACOPP-базовый - 83%, 82% и
81% (р<0,05), при этом режим ABVD обладает наименьшей токсичностью (р<0,001).
3. Оптимальный объем химиотерапевтического лечения соответствует 6 курсам ABVD у первичных
больных лимфомой Ходжкина с экстранодальными поражениями. Превышение оптимального
объема химиотерапевтического лечения не улучшает показатели безрецидивной и общей
выживаемости (5-летняя и 10-летняя БРВ, ОВ составила 79% и 72%, 80% и 77% против 88% и 90%;
р<0,05).
4. Увеличение химиотерапевтической нагрузки (более 6 курсов ABVD) при комбинированном
лечении снижает 5-летнюю и 10-летнюю безрецидивную, общую выживаемость с 90% до 83% и
55%, 85% и 72% соответственно (р<0,05).
5. Возраст 45 и старше лет, снижение гемоглобина ниже 105г/л, наличие симптомов интоксикации,
повышение фибриногена выше 5г/л, поражение 3-х и более областей лимфатических узлов,
поражение печени, паховых лимфатических узлов определены как неблагоприятные факторы
прогноза у первичных больных лимфомой Ходжкина с экстранодальными поражениями (р<0,05).
6. Созданная прогностическая модель, включающая 7 выявленных неблагоприятных факторов
прогноза, позволяет выделить группу высокого риска (наличие 3 и более неблагоприятных фактора
прогноза) у первичных больных лимфомой Ходжкина с экстранодальными поражениями для
оптимизации терапии первой линии с целью улучшения отдаленных результатов лечения.
7. Выделение группы высокого риска с учетом неблагоприятных факторов прогноза обосновано
корреляцией выживаемости и прогностического индекса (ПИ). Пятилетняя и 10летняя
безрецидивная, общая выживаемость при ПИ-0-2 составили 88% и 86%, 89% и 83%, при ПИ-3-4 –
78% и 69%, 80% и 77%, при ПИ-5-6 – 43%, 60% и 38% соответственно (р>0,05).
8. Высокая экспрессия иммуногистохимического маркера Р–53 ассоциирована с первичнорефрактерным течение лимфомы Хожкина. Показатели 5-летней и 10-летней общей выживаемости с
уровнем экспрессии Р-53 менее 80% позитивно окрашенных клеток составили 78% и 40%, с уровнем
экспрессии Р-53 более 80% позитивно окрашенных клеток – только 22% и 0% (р=0,005).
9. У пациентов с первично-рефрактерным течением, рецидивами лимфомы Ходжкина отмечена
низкая эффективность стандартной терапии второй линий. Частота повторных полных ремиссий при
рецидивах достигает 36%, при первично-рефрактерной лимфоме Ходжкина – только 12%.
Первичная, вторичная рефрактерность определены как факторы неблагоприятного прогноза
лимфомы Ходжкина (p=0,001).
35
10. В экспериментальных исследованиях на мышах с лимфосаркомой ЛИО-1, трансплантированной
внутримышечно или интракраниально, показана терапевтическая активность гемцитабина и его
комбинации с ломустином. Полученные результаты могут свидетельствовать о перспективности
применения гемцитабина в комбинации с ломустином у больных злокачественными лимфомами и о
возможности использования гемцитабина и его комбинации с ломустином при поражении ЦНС.
Практические рекомендации
При выборе терапии ЛХ с экстранодальными поражениями важно учитывать факторы риска,
неблагоприятные факторы прогноза, прогностический индекс для выделения группы высокого риска
и определения оптимальной терапии первой и последующих линий.
Соблюдение режимов химиотерапии, раннее начало специфического лечения, применение
комбинированной химиолучевой терапии в первой линии у первичных больных ЛХ с
неблагоприятным прогнозом снижают частоту возникновения первично-рефрактерных форм,
рецидивов и благоприятно влияют на прогноз. Выделение больных ЛХ высокого риска необходимо
для проведения более интенсивных режимов (по дозам цитостатиков и объему лечения) терапии
первой линии, прогнозирования успеха планируемой терапии, улучшения непосредственных и
отдаленных результатов лечения (достижение ПР, повышение показателей БРВ, ОВ).
Эффективность терапии второй линии при первично-рефрактерной лимфоме Ходжкина, рецидивах
влияет на показатели общей выживаемости, выживаемости, свободной от неудач терапии второй
линии.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Гершанович М.Л., Кетлинский С.А., Филатова Л.В., Данова Л.А., Короленко В.О.,
Симбирцев А.С. Стимулирующее и протекторное влияние рекомбинантного интерлейкина1бета /беталейкина/ на лейкопоэз при химиотерапии злокачественных опухолей // Вопр.
онкол.-1996.-Т. 42.-№ 6.-С. 13-18.
2. Гершанович М.Л., Кетлинский С.А., Филатова Л.В., Симбирцев А.С. Беталейкин
/рекомбинантный интерлейкин-1бета человека/ в профилактике и коррекции токсической
лейкопении при комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей // Вопр.
онкол.-1998.-Т. 44.-№ 2.-С. 181-186.
3. Гершанович М.Л., Филатова Л.В. Лечебный эффект аэрозольных ингаляций амигурацила
при лучевом и токсическом пульмоните, вызванном блеомицином у больных
злокачественными лимфомами // Вопр. онкол.-1998.-Т. 44.-№ 2.-С. 221-224.
4. Гершанович М.Л., Филатова Л.В., Данова Л.А., Короленко В.О. Миелодепрессия при
цитостатической терапии злокачественных опухолей и ее лекарственная коррекция // Актуальные
вопросы медицинской радиологии. Материалы научной конференции. -Санкт-Петербург, 1998.-С.
254.
5. Гершанович М.Л., Филатова Л.В., Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Беталейкин /интерлейкин1бета/ - перспектива использования в клинической онкологии // Новые противоопухолевые
препараты в лечении рака. Европейская школа по онкологии.–Москва, 1999.-С. 1-7.
6. Филатова Л.В., Гершанович М.Л., Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Лейкостимулирующее
и
протекторное действие
человеческого
рекомбинантного
интерлейкина-1бета
(беталейкина) в химиотерапии злокачественных опухолей // Вопр. онкол.-2000.-Т. 46.-№
3.-С. 278-284.
7. Гершанович М.Л., Филатова Л.В., Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Беталейкин
/человеческий рекомбинантный интерлейкин-1бета/ - новый эффективный стимулятор и
протектор лейкопоэза в условиях комбинированной химиотерапии злокачественных
опухолей // Вопр. онкол.-2000.-Т. 46.-№ 3.-С. 354-360.
8. Гершанович М.Л., Филатова Л.В., Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Протекторное влияние
человеческого рекомбинантного интерлейкина-1бета /беталейкина/ на лейкопоэз при
36
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
химиотерапии злокачественных опухолей // Фундаментальные и прикладные проблемы
биотехнологии и медицины. Материалы юбилейной научно-технической конференции.-СанктПетербург, 2000.-С. 61-62.
Филатова Л.В., Гершанович М.Л., Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Человеческий
рекомбинантный интерлейкин-1бета /беталейкин/ как эффективный стимулятор и протектор
лейкопоэза при комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей // Высокие
технологии в онкологии. Материалы 5 Всероссийского съезда онкологов.-Казань, 2000.-С.
349-350.
Gershanovich M.L., Filatova L.V., Ketlinsky S.A., Simbirtsev A.S. Protective effect of human
recombinant interleukin-1beta /betaleukin/ on leucopoiesis in patients receiving anticancer chemotherapy
// Annals of Oncology. Abstract Book of the 25th ESMO Congress.-Hamburg, 2000.-Vol.11.–Suppl. 4.–
P. 142.
Gershanovich M.L., Filatova L.V., Ketlinsky S.A., Simbirtsev A.S. Recombinant human interleukin-1
beta: new possibilities for the prophylaxis and correction of toxic myelodepression in patients with
malignant tumors. I. Phase I-II clinical trials of recombinant human interleukin-1 beta as a leucopoiesis
stimulator in cancer patients receiving combination chemotherapy // Eur. Cytokine Netw.-2001.-Vol.12
–P.664-670.
Gershanovich M.L., Filatova L.V., Ketlinsky S.A., Simbirtsev A.S. Recombinant human interleukin-1
beta: new possibilities for the prophylaxis and correction of toxic myelodepression in patients with
malignant tumors. II. Phase II study of the protective effect of recombinant human interleukin-1 beta on
myelodepression induced by chemotherapy in cancer patients // Eur. Cytokine Netw.-2001.-Vol.12 –
P.671-675.
Гершанович М.Л., Филатова Л.В., Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Лейкостимулирующее и
протекторное действие человеческого рекомбинантного интерлейкина-1бета /беталейкина/ в
условиях лейкопении II-III степени, вызванной комбинированной противоопухолевой терапией //
Медицинские аспекты радиационной и химической безопасности. Российская научная
конференция.-Санкт-Петербург, 2001.-С. 463-466.
Иванов С.Д., Гершанович М.Л., Корытова Л.И., Ямшанов В.А., Филатова Л.В., Хазова Т.В.
Прогнозирование гематотоксичности при химиотерапии больных с первичными опухолями // V
Ежегодная Российская онкологическая конференция.-Москва, 2001.-С. 195.
Иванов С.Д., Ямшанов В.А., Филатова Л.В., Гершанович М.Л. Прогнозирование
гематотоксичности в процессе химиотерапии больных лимфогранулематозом // Болезнь
Ходжкина. Материалы II международной научно-практической конференции.-Петрозаводск,
2001.-С. 64-66.
Гершанович М.Л., Канаев С.В., Филатова Л.В., Новиков С.Н., Леенман Е.Е., Пожарисский
К.М. Особенности клиники и лечения больных лимфомой Ходжкина с поражением
костного мозга // Вопр. онкол.-2002.-Т. 48.-№ 1.-С. 29-36.
Гершанович М.Л., Филатова Л.В. Клиническое течение и комбинированная химиотерапия
болезни Ходжкина при поражении костного мозга // IX Российский Национальный Конгресс
«Человек и лекарство» Тез. докл. - Москва, 2002.-С.100-101.
Гершанович М.Л., Филатова Л.В., Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Стимулирующее лейкопоэз
действие человеческого рекомбинантного интерлейкина-1бета /беталейкина/ у больных
злокачественными опухолями с токсической лейкопенией III-IV степени, индуцированной
комбинированной химиотерапией // Цитокины и воспаление. Материалы международной научнотехнической школы-конференции. Цитокины. Воспаление. Иммунитет.-Санкт-Петербург,
2002.-Т. 1-№2-С. 74.
Гершанович М.Л., Филатова Л.В., Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Человеческий
рекомбинантный интерлейкин-1бета /беталейкин/ как протектор у больных злокачественными
опухолями с токсической лейкопенией II степени // Цитокины и воспаление. Материалы
международной
научно-технической
школы-конференции.
Цитокины.
Воспаление.
Иммунитет.-Санкт-Петербург, 2002.-Т. 1-№2-С. 74.
37
20. Иванов С.Д., Ямшанов В.А., Корытова Л.И., Хазова Т.В., Гершанович М.Л., Филатова Л.В.,
Кованько Е.Г. Биохимические критерии прогнозирования гематотоксичности при лучевой и
химиотерапии онкологических больных // Тез. док. III съезда биохимического общества
России.-Санкт-Петербург, 2002.-С. 162-164.
21. Hanson K.P., Gershanovich M.L., Filatova L.V., Ketlinsky S.A., Simbirtzev A.S. Human recombinant
interleukin-1beta /betaleukin/ as a protector of leucopoiesis in cancer patients with grade II toxic
leucopenia receiving combination chemotherapy // Journal of Cancer. 18th UICC International Cancer
Congress. Abstract book.-Oslo, 2002.-Suppl. 13.-P. 451.
22. Gershanovich M.L., Hanson K.P., Filatova L.V., Ketlinsky S.A., Simbirtzev A.S. Stimulation of
leucopoiesis of human recombinant interleukin-1beta /betaleukin/ in patients with cancer chemotherapyinduced grade III-IV leucopenia // Journal of Cancer. 18th UICC International Cancer Congress. Abstract
book.-Oslo, 2002.-Suppl. 13.-P. 480.
23. Гершанович М.Л., Филатова Л.В., Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Подкожное применение
человеческого рекомбинантного интерлейкина-1бета /беталейкина/ в качестве протектора
лейкопоэза у больных злокачественными лимфомами с токсической лейкопенией II степени //
Диагностика и лечение лимфом. Материалы Российско-Голландской конференции.-СанктПетербург, 2002.-С.182-184.
24. Гершанович М.Л., Филатова Л.В., Канаев С.В. Клинические особенности течения и
эффективность химиотерапии лимфомы Ходжкина при специфическом поражении костного
мозга
//
Диагностика
и
лечение
лимфом.
Материалы
Российско-Голландской
конференции.-Санкт-Петербург, 2002.-С.184-185.
25. Филатова Л.В., Гершанович М.Л. Клиника и лечение поражений легких и плевры у больных с
генерализованными формами и рецидивами лимфомы Ходжкина // Болезнь Ходжкина.
Материалы III научно-практической конференции с международным участием.-Петрозаводск,
2004.-С.52-54.
26. Филатова Л.В., Гершанович М.Л. Клиническое течение и особенности лечения больных
лимфомой Ходжкина с поражением костного мозга // Болезнь Ходжкина. Материалы III научнопрактической конференции с международным участием.-Петрозаводск, 2004.-С.54-56.
27. Филатова Л.В., Гершанович М.Л. Особенности клиники и комбинированной химиотерапии при
поражении легких и плевры у больных лимфомой Ходжкина // VIII Российский онкологический
конгресс.-Москва, 2004.-С. 189.
28. Филатова Л.В. Клиническое течение и эффективность комбинированной химиотерапии при
поражении легких и плевры у больных лимфомой Ходжкина // Вопр.
онкол.-2007.-Т.53.-№1.-С. 87-95.
29. Гершанович М.Л., Филатова Л.В. Эффективность дикарбамина в качестве протектора
миелодепрессии у больных лимфомой Ходжкина при комбинированной химиотерапии //
Вопр. онкол.-2007.-Т. 53.-№ 5.-С. 589-595.
30. Филатова Л.В. Особенности клинического течения и эффективность комбинированной
химиотерапии специфического поражения печени при лимфоме Ходжкина // Вопр.
онкол.-2008.-Т.54.-№2.-С. 192-203.
31. Филатова Л.В., Гершанович М.Л. Клинические особенности и комбинированная терапия
поражения центральной нервной системы при лимфоме Ходжкина // Вопр.
онкол.-2008.-Т.54.-№5.-С. 643-652.
32. Гершанович М.Л., Филатова Л.В. Беталейкин (рекомбинантный интерлейкин-1β) – эффективный
стимулятор и протектор лейкопоэза в условиях комбинированной химиотерапии
злокачественных опухолей (Пособие для врачей) //СПб, Новая Альтернативная Полиграфия,
2008.-30с.
33. Филатова Л.В., Гершанович М.Л. Эффективность химиотерапии у больных лимфомой Ходжкина
с компрессией спинного мозга//XIII Российский онкологический конгресс.-Москва, 2009.-С. 282283.
34. Бычков М.Б., Бесова Н.С., Топчиева С.В., Ведерникова Н.В., Горбунова В.А., Гарин А.М.,
Чития Л.В., Борисов В.И., Гуров С.Н., Гершанович М.Л., Филатова Л.В., Махнова Е.В.,
38
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
Райхлин Н.Т., Трещалина Е.М., Ситдикова С.М., Небольсин В.Е. Окончательные
результаты кооперированных исследований препарата дикарбамин в качестве
гемопротектора при комбинированной химиотерапии у онкологических больных // Вопр.
онкол.-2009.-Т. 55.-№ 5.-С. 627-633.
Гершанович М.Л., Стуков А.Н., Тарасенкова А.А., Коньков С.А., Вершинина С.Ф., Филатова
Л.В., Семиглазова Т.Ю. Экспериментальное изучение комбинации гемцитабина с ломустином //
XIV Российский онкологический конгресс.-Москва, 2010.-С. 335-336.
Филатова Л.В., Тарасенкова А.А., Гершанович М.Л., Семиглазова Т.Ю. Результаты применения
альтернирующего режима химиотерапии CEA/ABVD при лимфоме Ходжкина с
неблагоприятным прогнозом // VI съезд онкологов и радиологов стран СНГ.-Душанбе, 2010.-С.
287.
Гершанович М.Л., Филатова Л.В., Семиглазова Т.Ю. Применение Дикарбамина в качестве
протектора миелодепрессии у больных лимфомой Ходжкина // VI съезд онкологов и радиологов
стран СНГ.-Душанбе, 2010.-С. 283.
Бычков М.Б., Бесова Н.С., Топчиева С.В., Ведерникова Н.В., Горбунова В.А., Гарин А.М.,
Чития Л.В., Борисов В.И., Гуров С.Н., Гершанович М.Л., Филатова Л.В., Махнова Е.В.,
Райхлин Н.Т., Трещалина Е.М., Ситдикова С.М., Небольсин В.Е. Окончательные
результаты кооперированных исследований препарата дикарбамин в качестве
гематопротектора при комбинированной химиотерапии у онкологических больных //
Креативная хирургия и онкология.-2010.-№ 4.-С. 26-32.
Семиглазов В.В., Филатова Л.В., Семиглазова Т.Ю. и соавт. Клиника, диагностика и лечение
злокачественных лимфом (Методические рекомендации для студентов VI курса) // СПб,
Издательство СПбГМУ, 2010.-27с.
Вершинина С.Ф., Гершанович М.Л., Латипова Д.Х., Махнова Е.В., Семиглазова Т.Ю.,
Стуков А.Н., Тарасенкова А.А., Тихонова В.В., Филатова Л.В. Кардиоваскулярная
токсичность противоопухолевой терапии // Токсикологический вестник.-2010.-№6.-С. 40-42.
Стуков А.Н., Тарасенкова А.А., Гершанович М.Л., Филатова Л.В., Семиглазова Т.Ю,
Латипова Д.Х., Вершинина С.Ф. Изучение комбинированного действия Гемцитабина и
Ломустина у мышей с лимфосаркомой ЛИО-1 // Вопр. онкол.- 2011.-Т. 57.-№ 2.-С. 221-224.
Стуков А.Н., Гершанович М.Л., Филатова Л.В., Тарасенкова А.А., Семиглазова Т.Ю., Латипова
Д.Х., Вершинина С.Ф., Заргарова Н.И. Влияние комбинации ломустина с гемцитабином на
интракраниальную лимфосаркому ЛИО-1 у мышей // XVIII Российский национальный конгресс
«Человек и лекарство» Тез. докл. - Москва, 2011.-С. 482.
Филатова Л.В., Тарасенкова А.А., Семиглазова Т.Ю., Гершанович М.Л. Современные
направления терапии лимфомы Ходжкина // Вопр. онкол.-2011.-Т. 57.-№ 3.-С. 402-403. (ОО
№477 от 29.04.10.)
Стуков А.Н., Филатова Л.В., Гершанович М.Л., Семиглазова Т.Ю., Тарасенкова А.А., Латипова
Д.Х., Вершинина С.Ф., Маркочев А.Б. Терапевтическая активность гемцитабина у мышей с
интракраниальной лимфосаркомой ЛИО-1 // Всеросийская научно-практическая конференция с
международным
участием
«Организационные
вопросы
реализации
Национальной
онкологической программы РФ» 23-25 июня 2011, г.Казань. Поволжский онкологический
вестник.-2011.-№1.-С. 92-93.
Тарасенкова А.А., Филатова Л.В., Гершанович М.Л., Семиглазова Т.Ю. Первичнорефрактерные формы и рецидивы лимфомы Ходжкина с неблагоприятным прогнозом //
Вопр. онкол.-2012.-Т.58.-№ 1.-С. 101-109.
Филатова Л.В., Тарасенкова А.А., Гершанович М.Л., Семиглазова Т.Ю. Рецидивы
лимфомы Ходжкина // Вопр. онкол.-2012.-Т. 58.-№ 2.-С. 265-274.
Гершанович М.Л., Стуков А.Н., Филатова Л.В., Семиглазова Т.Ю., Чубенко В.А., Тарасенкова
А.А., Латипова Д.Х., Беляева О.А., Беспалов В.Г., Брежнев Н.В., Моисеенко Ф.В., Лукьянчикова
В.С., Жабина А.С., Муразов Я.Г. Влияние гемцитабина на интракраниальные опухоли в
эксперименте // Тезисы 8-й Российской конференции по фундаментальной онкологии ПЕТРОВСКИЕ ЧТЕНИЯ – 2012, Санкт-Петербург, 22 апреля 2012.-С. 52-53.
39
48. Стуков А.Н., Гершанович М.Л., Филатова Л.В., Семиглазова Т.Ю., Чубенко В.А., Тарасенкова
А.А., Латипова Д.Х., Коньков С.А., Беляева О.А., Беспалов В.Г., Александров В.А.
Экспериментальное изучение противоопухолевой активности комбинации производных
алкилнитрозомочевин с гемцитабином // Тезисы 8-й Российской конференции по
фундаментальной онкологии - ПЕТРОВСКИЕ ЧТЕНИЯ – 2012, Санкт-Петербург, 22 апреля
2012.-С. 140-141.
49. Стуков А.Н., Филатова Л.В., Гершанович М.Л., Семиглазова Т.Ю., Тарасенкова А.А.,
Латипова Д.Х., Вершинина С.Ф., Заргарова Н.И. Изучение комбинированного действия
гемцитабина и ломустина у мышей с лимфосаркомой ЛИО-1, трансплантированной
интракраниально // Вопр. онкол.-2012.-Т. 58.-№ 3.-С. 394-397.
50. Тарасенкова А.А., Филатова Л.В., Семиглазова Т.Ю., Латипова Д.Х., Гершанович М.Л.
Основные направления терапии первично-рефрактерных форм и рецидивов лимфомы
Ходжкина (Доклады)// Вопр. онкол.-2012.-Т. 58.-№ 3.-С. 430-431. (ОО №483 от 28.04.2011.)
51. Filatova L.V., Tarasenkova A.A., Gershanovich M.L., Semiglazova T.Y. Prognostic factors and
Prognostic Score of relapsed Hodgkin's Lymphoma // EACR 22 – 22nd Biennial Congress of the
European Association for Cancer Research.-Barcelona, 7-10 July 2012.-Eur. J. Cancer.-2012.-Vol. 48.Suppl. 5.-S276.-Abst. (Poster) 1149.
52. Stukov A.N., Gershnovich M.L., Filatova L.V., Semiglazova T.U., Belyeva O.A., Bespalov V.G.,
Tarasenkova A.A., Murazov Ya.G., Latipova D.Kh., Chubenko V.A. Effect of gemcitabine on the
growth of intracranial tumors in mice // EACR 22 – 22nd Biennial Congress of the European Association
for Cancer Research.-Barcelona, 7-10 July 2012.-Eur. J. Cancer.-2012.-Vol. 48.-Suppl. 5.-S221.-Abst.
(Poster) 0041.
53. Филатова Л.В., Тарасенкова А.А., Гершанович М.Л., Семиглазова Т.Ю. Прогностические
факторы рецидивов лимфомы Ходжкина // VII съезд онкологов и радиологов стран СНГ.-г.
Астана, 5-7 сентября 2012.-С. 466.-Тезисы №985.
54. Филатова Л.В., Тарасенкова А.А., Семиглазова Т.Ю., Гершанович М.Л. Основные подходы
к терапии рефрактерных форм и рецидивов лимфомы Ходжкина // Вопр. онкол.-2012.-Т.
58.-№ 4.-С. 443-453.
55. Стуков А.Н., Гершанович М.Л., Беспалов В.Г., Махнова Е.В., Филатова Л.В., Семиглазова Т.Ю.,
Вершинина С.Ф., Бланк М.А., Бланк О.А. Классификация противоопухолевых препаратов //
Медлайн-Экспресс (научно-практический журнал для врачей).-2012.-№2 (210).-С. 20-24.
56. Филатова Л.В., Тарасенкова А.А., Гершанович М.Л., Семиглазова Т.Ю. Первичнорефрактерные формы лимфомы Ходжкина // Вопр. онкол.-2012.-Т. 58.-№ 5.-С. 627-638.
57. Филатова Л.В., Гершанович М.Л., Тарасенкова А.А., Семиглазова Т.Ю. Прогностические
факторы первично-рефрактерных форм лимфомы Ходжкина // Материалы XVI Российского
онкологического конгресса, 13-15 ноября 2012, г. Москва.-Журнал «Злокачественные опухоли».2012.-Том 2.-№2.-С. 37S.
58. Филатова Л.В., Семиглазова Т.Ю., Криворотько П.В. Рефрактерные формы и рецидивы лимфомы
Ходжкина (Учебное пособие) // СПб, Издательство ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова
Минздрава России, 2012.-27с.
59. Филатова Л.В., Плотникова А.А., Гершанович М.Л., Семиглазова Т.Ю. Эффективность и
токсичность программ МОРР, ABVD, BEACOPP-базовый у первичных пациентов с
лимфомой Ходжкина с неблагоприятным прогнозом // Вопр. онкол.-2013.-Т.59 .-№ 2.-С. 7379.
60. Стуков А.Н., Филатова Л.В., Гершанович М.Л., Семиглазова Т.Ю., Махнова Е.В., Латипова Д.Х.,
Лукьянчикова В.С., Чубенко В.А., Беспалов В.Г., Беляева О.А., Брежнев Н.В., Моисеенко Ф.В.,
Семенов А.Л., Жабина А.С., Вершинина С.Ф., Маркочев А.Б. Противоопухолевая активность
гемцитабина при новообразованиях головного мозга // Медлайн-Экспресс (научно-практический
журнал для врачей).-2013.-№2 (212).-С. 46-49.
61. Дикарбамин – новый гематопротектор при противоопухолевой химиотерапии // Под ред. В.А.
Горбуновой.-М.: Практическая медицина, 2013.-202с. (Гершанович М.Л., Филатова Л.В.
40
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
Эффективность Дикарбамина в качестве протектора миелодепрессии у больных лимфомой
Ходжкина С. 150-161.)
Стуков А.Н., Филатова Л.В., Гершанович М.Л., Семиглазова Т.Ю., Беляева О.А.,
Моисеенко Ф.В., Брежнев Н.В., Курочкина Д.Н., Лукьянчикова В.С., Чубенко В.А.,
Беспалов В.Г., Семенов А.Л., Клименко В.В., Жабина А.С., Моталкина М.С., Вершинина
С.Ф. Терапевтическая активность гемцитабина при экспериментальных опухолях
головного мозга // Материалы VIII Всероссийского съезда онкологов, 11-13 сентября 2013,
г.Санкт-Петербург.- Вопр. онкол.-2013.-Т.59 .-№ 3 (приложение).-С. 237-238.
Филатова Л.В., Гершанович М.Л. Особенности клинического течения и эффективность
стандартных программ полихимиотерапии у пациентов лимфомой Ходжкина с поражением
костей // Материалы VIII Всероссийского съезда онкологов, 11-13 сентября 2013, г.СанктПетербург.- Вопр. онкол.-2013.-Т.59 .-№ 3 (приложение).-С. 1147.
Стуков А.Н., Филатова Л.В., Гершанович М.Л., Семиглазова Т.Ю., Махнова Е.В., Латипова Д.Х.,
Лукьянчикова В.С., Чубенко В.А., Беспалов В.Г., Беляева О.А., Брежнев Н.В., Моисеенко Ф.В.,
Семенов А.Л., Жабина А.С., Коньков С.А., Вершинина С.В., Маркочев А.Б. Гемцитабин как
перспективный препарат химиотерапии опухолей головного мозга // Материалы научнопрактической конференции с международным участием «Инновации в Современном
Федеральном Мультидисциплинарном Медицинском Центре», к 95-летию со дня основания
Центра, 24-25 октября 2013г., Санкт-Петербург.- С. 153.
Филатова Л.В., Гершанович М.Л., Плотникова А.А., Семиглазова Т.Ю. Эффективность программ
ABVD, BEACOPP-базовый у первичных пациентов лимфомой Ходжкина с неблагоприятным
прогнозом // Материалы XVII Российского онкологического конгресса, 12-14 ноября 2013, г.
Москва.-Журнал «Злокачественные опухоли».-2013.-№2.-С. 134.
Филатова Л.В. Лекарственная терапия лимфомы Ходжкина // Фарматека.-2013.-№ 17.-С.
10-14.
Осложнения противоопухолевой терапии // Под ред. М.Л. Гершановича, М.А. Бланка –СПб, Роза
ветров, 2013.-375с. (Стуков А.Н., Гершанович М.Л., Бланк М.А., Бланк О.А., Вершинина С.Ф.,
Махнова Е.В., Семиглазова Т.Ю., Филатова Л.В., Чубенко В.А.).
Филатова Л.В., Плотникова А.А., Семиглазова Т.Ю., Туркевич Е.А., Иванцов А.О.,
Климашевский В.Ф. Иммуногистохимические маркеры как факторы прогноза первичнорефрактерной лимфомы Ходжкина (тезисы) // Материалы XVIII Российского онкологического
конгресса, 11-13 ноября 2014, г. Москва.-Журнал «Злокачественные опухоли».-2014.-№3.-С. 226.
Филатова Л.В., Гершанович М.Л., Плотникова А.А., Туркевич Е.А., Иванцов А.О.,
Климашевский В.Ф. Иммуногистохимические факторы прогноза первично-рефрактерной
лимфомы Ходжкина // Вопр. онкол.-2014.-Т.60 .-№ 5.-С. 625-629.
Получены:
1. патент на изобретение №2128706 «Иммуномодулирующий препарат беталейкин» от 10.04.1999.,
2. патент на изобретение №2212035 «Способ определения показаний к проведению химиотерапии
первичным больным лимфогранулематозом и распространенным раком молочной железы» от
27.06.2001.
3. свидетельство на полезную модель №6А61К9/08 «Препарат беталейкин» от 22.01.1998.
БЛАГОДАРНОСТИ
Выражаю сердечную благодарность научному консультанту, учителю – заслуженному деятелю
науки РФ, доктору медицинских наук, профессору Михаилу Айзеровичу Гершановичу.
Искренне признательна всем сотрудникам ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава
России.
41