Отзыв официального оппонента Гайдукова С.Н

отзыв
официального оппонента о работе Пологойко Галины Петровны на тему
<<Гормональная контрацепция у женщин с аутоиммунным тиреоидитом и
диффузным нетоксическим зобом>>, представленной в качестве диссертации
на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности
14.01.01 - акушерство и гинекология
Актуальность проблемы
Число женщин, применяющих современные методы контрацепции,
неуклонно возрастает. Комбинированные гормон€Llrьные
контрацептивы
применяются не только с целью предохранения от нежелательной беременности,
но и с лечебным эффектом (LeRoux А., 2014; Nappi R.E. et а|.,2014). ЗаболеваниrI
щитовидной железы встречаются в 5-10 раз чаще у женщин, чем у мужчин и, как
правило, р€lзвиваются
в репродуктивном возрасте (rЩедов И.И., Мелъниченко
Г.А.,
20|2). Щиффузный нетоксический зоб (ДНЗ) является распространенным
заболеванием щитовидной железы, особенно в регионах с дефицитом йода в
окружающей среде. lругим частым заболеванием щитовидной железы является
аутоиммунный тиреоидит (АТ) - органное аутоиммунное заболевание.
В современных комбинированных препаратах эстрогенный компонент
представлен этинилэстрадиолом (ЭЭ) в дозе от 15 мкг до З5 мкг и реже
-
|7-Р
эстрадиолом или эстрадиола вuLлератом. Согласно категориям приемлемости
методов контрацеlrции (.rо рекомендациям ВОЗ 2009), комбинированные
препараты с низкой дозой эстрогенов или содержащие только гестагенный
компоЕент не противопоказаны женщинам с патологией щитовидной железы
(диффузным нетоксическим зобом, субклиническим гипотиреозом
и
субклиническим тиреотоксикозом).
В то же время имеются
данные (Knadsen N., 2005; Boas М., 2009) о
стимулирующем влиянии эстрогенов на интактные и опухолевые кJIетки
щитовидной железы независимо от уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови.
В
эксперименте (Banu K.S., 2002) показано, что эстрогены повышают уровенъ
ТТГ в пл€lзме крови и количество рецепторов к нему в клетках щитовидноЙ
железы, а также стимулируют пролиферацию тиреоцитов. При беременности
z
ВысокиЙ уровень плацентарных эстрогенов в крови приводит к увеличению
объема щитовидной железы в среднем на 24,|Уо (Логинов А.Б.,2003).
Эстрогены снижают секрецию тиреотропного гормона за счет прямого
влияния на клетки аденогипофиза, секретирующие
ТТГ (Garsia T.S. et
а1., 20\4).
Под влиянием эстрогенов повышается чувствительЕостъ тиреоцитов к ТТГ, что
может приводить к увеличению функциональной активности щитовидной железы
(Vaiman et al., 2010). В клетках щитовидной железы имеются с,- и В-рецепторы к
эстрогенам (Manole D. et а1., 2001; Banu K.S., 2002; Santin А.Р., Furlanetto T.W.,
2011). Установлено, что процент кJIеток, содержащих сr-рецепторы к эстрогенам,
значительно выше при адономатозном зобе, фолликулярной аденоме и карциноме
щитовидной железы, чем в неизменённой ткани (Banu K.S., 2002; Manole D. et al.,
2011)
В ряде исследований показано (Моисеева О.М., 1987; Santin А.Р., 2011), что
комбинированные гормонапьные контрацептивы могут вызывать увеличение
размеров щитовидной железы у женщин с диффузным нетоксическим зобом. По
данным О.М. Моисеевой (1987), этот эффект зависит от исходной степени
увеличения щитовидной железы. Имеются сведения о стимулирующем влиянии
эстрогенов на продукцию антитиреоидных аутоантител у женщин с
аутоиммунным тиреоидитом (Thea G.А. et о1., 2003). В отличие от
комбинированных препаратов гестагенные контрацептивы не оказывают влияние
на структуру и функцию щитовидной железы (Santin А.Р., 2011)
.
Таким образом, сведения о влиянии комбинированных и гестагенных
гормон€tпьных
контрацептивов на размеры и функцию щитовидной железы у
женщин репродуктивного возраста с аутоиммунным тиреоидитом и диффузным
нетоксическим зобом противоречивы, что, несомненно, требует проведения
ца)п{ных исследований.
Обоснованность научных положений, выводов и рекомендаций
В диссертационную работу вкJIючено достаточное количество пациенток.
Обследовано 280 женщин репродуктивного возраста.
Все женщины
были
заинтересованы в предохранении от беременности и после консультирования
3
метод контрацепции. Все обследованные не имели
выбраJIи гормон€шъный
противопоказаний для применения гормонапьной контрацепции согласно
категориям приемлемости метода (по рекомендацшIм ВОЗ 2009). Выделены 2
группы женщин с заболеваниями щитовидной железы. В первую груцпу вошли 90
женщин с ЩНЗ, во вторlто
-
100 женщин с АТ. Группу контроля составили 90
женщин без патологии щитовидной железы.
С
целъю
контрацепции использовапись микродозированные
и
низкодозированные комбинированные контрацептивы, содержаIцие 20 мкг и 30
мкг этинилэстрадиола в сочетании с различными гестагеннами (дроспиренон 3 мг,
гестоден 75 мкг, диеногест 2 мг) и гестагенныи контрацептив с дезогестрелом в
дозе
7
5 мкг. Все
информированное согласие на
гормон€Lпьной
вошедшие
женщины,
в
исследование.. подписzLли
)лчастиевисследованиииприменение
контрацепции.
Наряду с обrцепринятыми клиническим, гинекологическим и лабораторным
обследованием всем женщинам проводили исследование щитовидной железы,
вкJIючающее оценку п€tгIьпаторных,
эхографических, иммунологических и
гормонaLльных показателей.
,.Щиагноз диффузного нетоксического зоба устанавливаIся на основании
данных п€uIъпаторного и ультразвукового исследования.,Щиагноз аутоиммунного
тиреоидита устанавлив€tIIся
на основании сочетания иммунологических признаков
(повышенное содержание антитиреоидных аутоантител в сыворотки крови) с
ультразвуковыми (гетероэхогенность щитовидной железы) иlили п€LгIъгIаторными
(повышение плотности щитовидной железы) признаками.
При пальпаторном исследовании р€вмеры щитовидной железы оценив€tпи по
международной классификации
ВОЗ (1994 г.). Ультразвуковое
исследование
щитовидной железы проводилось на ультразвуковом аппарате <Aloka SSD-1700)
(Япония)
с
использованием линейного датчика
с частотой 7,5-10 мГц.
щитовидной железы рассчитывzlJIи по формуле J. Вruпп (1981).
диагностироваIIи после ультр€lзвукового
ШЗ у
Объем
женЩин
подтверждения и сравнения полученных
значений объема щитовидной железы с нормативами ВОЗ.
4
Исследование
функции щитовидной
железы
включ€Lпо
иммl.ноферментным методом содержания тиреоидньIх гормонов
определение
в
сыворотке
крови: свободного трийодтиронина (св. ТЗ) и свободного тироксина (св. Т4) с
использованием наборов фирмы
"Orgentec" (Г.рмания).
Содержание
тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови опредеJuIли иммуноферментным
методом
при
помощи
реагентов фирмы
Иммунологическое обследование включ€lJIо
"Orgentec"
(Германия).
определение иммуноферментным
методом антитиреоидных аутоантител в сыворотке крови: аутоантител к
тиреопероксид€вному
антигену (реагенты фирмы "Orgentec", Германия) и
аутоантител к тиреоглобулину (<Алкор-Био>>, Россия).
С помощью лабораторных методов у всех больных определяли: показатели
функции печени (Алт, Аст, билирубин); показатели гемокоаryляции
(международное
парциаJIъного
норм€Lлизованное
тромбопластинового
отношение, индекс активированного
времени,
протромбиновое
время,
протромбиновый индекс, тромбиновое время, содержание фибриногена в крови).
Общий холестерин, триглицериды, липопротеиды высокой пJIотности определяли
ферментативным методом
с
помощью биохимического ан€Lлизатора <Konelab
60/б0Ь, (Финляндия). Содержание холестерина липопротеидов низкой плотности
(ЛПНП), холестерина липопротеидов оченъ низкой плотности (ЛПОНП),
коэффициент атерогенности (КА) определяли по формуле Фридва_гrьда.
Статистическая обработка материагIа выполнялась на ЭВМ с использованием
стандартного пакета программ прикпадного статистического анапиза (Statistica for
Windows v.7.0). Критический уровень достоверности нулевой статистической
гипотезы (об отсутствии значимых р€Lзличийили
факторных влияний) принимаlти
равным 0,05.
,Щостаточный объем исследования, применения современные методы
обследования и соответствующие виды статистической обработки данных
позволяют признатъ все выводы, рекомендации и нау{ные положения
представленной диссертационной работы обоснованными и достоверными.
5
НаУчная Новизна и теоретцческая значимость получецных результатов
ПРИем Микро- и низкодозированных комбинированных гормонаJIьных
контрацептивов на фоне йодида капия у женщин с диффузным нетоксическим
ЗОбОМ ПРеДУПреждает увеличение объема щитовидной железы.
У женщин
аутоиммУнныМ тиреоидитом гормонzLлъная контрацепция
ИММУНОСУПРеССиВное деЙствие. Определено,
что
с
ок€}зывает
гIрименение микро-
и
ниЗкодозированных комбинированных гормонzlJIьных ко}Iтрацептивов приводит к
достоверному снижению в сыворотке крови аутоантител в тиреопероксид€lзе
и
к Тиреоглобулину, а применение гестагена дезогестрела приводит к
достоверному снижению в сыворотке крови толъко уровня аутоантител в
аУТОаНТИТел
тиреопероксидulзе.
Значение для науки и практики выводов и рекомендаций
Определено отсутствие влияния на объем и функцию щитовидной железы
комбинированных гормональных контрацептивов и гестагена дезогестрела у
женщин без патологии щитовидноЙ жедезы. Показано, что сочетанное
применение комбинированных гормонагIьных контрацептивов и йодида каJIия в
сУточноЙ дозе 100 мкг, предупреждает увеличение объема щитовидной железы у
ЖенЩин с ДиффуЗным нетоксическим зобом. Установлено иммуносупрессивное
влияние гормон€Lпьных
контрацептивов у женщин с аутоиммунным тиреоидитом.
Обоснована безопасность применения микро-
и
низкодозированных
комбинированных гормонzlJIьных контрацептивов и гестагена дезогестрела у
ЖенЩин с диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом.
Содержание
диссертацииl
ее
завершенность,
публикации
в
научной
печати
Материалы диссертация излОжены на 1З1 странице машинописного текста,
иллюстрированы 33 таблицами и 11 рисунками. ЩиссертациrI состоит из введения,
обзора литературы, 4 глав, с результатами исследования, выводов, практических
рекомендаций
и
списка литературы. Список литературы включает
1,20
6
отечественных
и
154 зарубежных источника, большинство которых являются
работами последнего десятилетия. Две работы опубликованы в журнаJIах,
рекомендованньIх
ВЖ.
ВО ВВеДении автор убедительно излагает акту€шьность
проблемы
СОбственного исследования, обосновывает цель работы и представляет задачи для
ее ДОСТижениlI, обосновывает новизну пол)п{енных результатов дJIя теории, науки
и практики.
Глава 1 представJuIет собой обзор питературы, основанный на глубоком
анаJIизе отечественных и зарубежных источников. В данной главе подробно
описаны современные взгляды на применение гормон€LJIьной контрацепции у
женщин с патологиеЙ щитовидноЙ железы. Подробно освещена история р€ввитиrI
применения синтетических стероидов и их влияние на гемостаз, липидный обмен
и функцию печени у женщин с патологией щитовидной железы.
Из главы 2
<МатериагIы
и методы
исследования>) становится ясным объем
проведенноЙ работы. В разделе <Матери€lJIы)
обследованных женщин. Выделены
2
представлена характеристика
группы женщин
щитовидноЙ железы. В первую группу вошли 90 женщин с
с
ШЗ,
заболеваниями
во вторую
-
100
женщин с АТ. Группу контроля составили 90 женщин без патологии щитовидной
железы.
В
разделе
<<Методы>)
приведено полное и точное описание примененных в
работе методов. Автором использованы методы, направленные на исследование
щитовидноЙ железы, включающее оценку пальпаторных, эхографических,
иммунологических и гормон€LгIьных
функции печени, пок€Lзатепи
показателей, а также определяли показатели
свертывающей системы крови, липидного спектра
крови и статистическую обработку данных.
В главе З представлены данные собственных исспедований соискателя,
включающие детальную характеристику обследованных групп женщин,
результаты гормонапьного, эхографичекого и иммунологического исследований.
Автором
подробно
описывается
влияния
микродозированных
и
7
НИЗКОДОЗИРОВаННЫХ
коМбинированных и
гестагенных
гормон€lJIьных
контрацептивов на размеры и функцию щитовидной железы у женщин с
диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом.
В главе 4 проведен подробный и четкий
аЕаIIиз полу{енных результатов с
сопоставлении с данными литературы.
Резулътаты диссертации нашли свое отражение в 7 публикациях, доложены
на наУчных конференциях и съездах, внедрены в работу отдела эндокринологии
репродукции ФГБНУ (НИИ АГиР им. .Щ.о. отта>>; в учебный процесс кафедры
акушерства и гинекологии с курсом УЗД с клиникой
ГБОУ ВПО ПСПбГМУ
им.
И.П. Павлова Минздрава России.
Выводы отражают основные разделы работы, явJuIясъ закономерным итогом
клинико-лабораторного исследования. Они логически обоснованы, соответствуют
цели и задачам наl"rной работы, основным положениям, выносимым на защиту.
Практические рекомендации обосновывают безопасность применения
гормонаJIьных контрацептивов у женщин репродуктивного возраста с патологией
щитовидной железы.
Щиссертационная работа наrтисана хорошим литературным языком,
иллюстрирована 33 таблицами и 11 рисунками.
Автореферат и опубликованные работы полностью отражают содержание
диссертации. Принципи€Lльных
замечаний нет.
При анализе диссертационной работы возникли следующие вопросы:
1. Как вы считаете, необходимо ли назначать этим пациентам препараты
улу{шающие функцию печени?
2. В диссертационной работе тиреотоксикоз вы не из)чали, почему он был
вынесен в практическую рекомендацию?
заключение
Таким образом, диссертационная работа Пологойко Галины Петровны на
у женщин с аутоиммунным тиреоидитом и
нетоксическим зобою> является законценной научно-
тему: <Гормон€Llrьная
диффузным
контрацепция
квалификационной работой, в которой на основании проведенных исследований
решена важнuш дJuI гиЕекологии
црименения гормон€tпьных
и
эндокринологии задача
- в
безопасности
контрацептивов у женщин репродуктивного возраста с
аутоиммунным тиреоидитом и диффузным нетоксическим зобом.
По
актуztльности, научной новизне, объему
своей
исследований
и
практическои
значимости поJгrIенных
выполненных
результатов,
представленная работа соответствует п. 9.<<Положение о порядке присуждениrI
уrеной степени), утвержденного rrостановлением Правителъства РоссийсКой
Федерации от 24.09.20|3г. Ns 842), предъявляемым к диссертациrIм на соискание
1^rеной степени кандидата медицинских
акушерство
и
гиЕекология,
а автор
наук, rrо специutдьности
14.01.01.
заслуживает присвоение искомоЙ 1^rеноЙ
степени.
Щоктор медицинских наук,
профессор,
ГБОУ ВПО <<Санкт-Петербургский
государственный педиатрический
медицинский университет>> Минздрава
России, заведующий кафедрой
Гайдуков Сергей Николаевич
акушерства и гинекологии
194100, СПб, ул. Литовская,
д.2
Телефон 8(812) 2950646
E-mail: spb@gpma.ru
,об