Аллергология Маслова Л.В. Белорусская медицинская академия последипломного образования Новые возможности в проведении аллергенспецифической иммунотерапии больным с аллергическими заболеваниями За последние 30–40 лет во всем мире и особенно в развитых странах наблюдается неуклонный рост аллергических заболеваний. Установлено, что более 20% людей на нашей планете страдает аллергическими заболеваниями, опосредованными IgE-антителами к аллергенам окружающей среды. К этой группе болезней относятся: аллергический ринит, конъюнктивит, астма. Аллергические механизмы имеют преобладающее значение почти в 80% случаев детской астмы и более чем в 50% случаев астмы у взрослых. Аллергические заболевания являются одними из наиболее распространенных хронических заболеваний, поражающих преимущественно детей и лиц молодого трудоспособного возраста. Знание современных эффективных методов лечения аллергических болезней, внедрение их в клиническую практику является одной из первостепенных задач врача аллерголога-иммунолога, а от врача общей практики зависит своевременное направление пациента к специалисту. Программа лечения аллергических болезней включает меры по элиминации аллергена, фармакотерапию, аллергенспецифическую иммунотерапию (АСИТ) и образование пациента. Меры по элиминации или сокращению аллергена (аллергенов) рассматриваются как первая линия терапии, и даже когда они не могут быть выполнены полностью, они существенно редуцируют необходимую фармакотерапию. Фармакотерапия – следующая ступень терапии аллергических болезней, целью которой является уменьшение тяжести клинических проявлений и достижение ремиссии. Безусловным приоритетом в качестве системной терапии ринита, астмы, инсектной аллергии обладает АСИТ. Этот вид базисного лечения относится к вторичной профилактике аллергии, направленной на снижение заболеваемости лиц, сенсибилизированных к тому или иному аллергену. Возможность проведения АСИТ должна быть прежде всего рассмотрена для пациентов, требующих постоянной фармакотерапии. В стандартах Европейской Академии Аллергологии и Кли«Рецепт» № 5 (67), 2009 131 Аллергический ринит – одно из наиболее распространенных заболеваний человека, встречающееся практически во всех странах мира и поражающее около 10–30% общей популяции. Аллергический ринит не относится к числу тяжелых заболеваний, однако он является причиной существенного снижения качества жизни больных, нарушения сна, ограничений в обучении и профессиональной деятельности. Новые возможности в проведении аллергенспецифической иммунотерапии больным с аллергическими заболеваниями нической Иммунологии (ЕААСI) по проведению АСИТ приводится оптимальная стратегия лечения больных аллергическими заболеваниями: достижение контроля симптомов с помощью фармакотерапии; проведение процедур специфической аллергологической диагностики; лечение, способное модифицировать болезнь: − элиминация аллергена; АСИТ успешно − аллергенспецифическая иммунотерапия; используется для сокращение фармакотерапии («ступень вниз») до минимальной терапии аллергических дозы, позволяющей адекватно контролировать симптомы; риноконъюнктивитов, постоянное образование пациентов в отношении специфической аллергической астмы и фармакологической терапии до достижения стабильного состояи при системных ния. аллергических Аллергенспецифическая иммунотерапия и фармакотерапия не являреакциях на ужаления ются взаимоисключающими факторами, они могут успешно дополнять перепончатокрылых друг друга. Прежде чем назначить АСИТ и начать лечение, необходимо (ос, пчел), т.е. при провести четкую диагностику с установлением аллергена, выполнить IgE-опосредованных тщательное клиническое, специфическое и иммунологическое обслезаболеваниях. дование. Аллергенспецифическая иммунотерапия представляет возможность влияния на измененную иммунную функцию, наблюдаемую при аллергических заболеваниях. Выделяют три категории иммунологических изменений, индуцируемых иммунотерапией: модуляция аллергенспецифических антител; редукция набора и активности воспалительных клеток; изменение паттерна аллергенспецифических Т-клеток. Суть АСИТ заключается во введении в организм пациента возрастающих доз аллергена, к которому выявлена повышенная чувствительВ настоящее ность и который ответственен за клинические проявления аллергичевремя в нашей ского заболевания. стране появились АСИТ проводят специальными лечебными формами стандартизодепонированные ванных аллергенов. В нашей стране диагностические и лечебные алаллергены лергены стандартизуют по содержанию в них единиц белкового азота (сорбированные на (PNU), а аллергенная активность оценивается лишь качественно в кожгидроокиси алюминия) ном тестировании на чувствительных пациентах. Первыми лечебными фирмы «Sevapharma», аллергенами были водно-солевые экстракты, которые применяются и в а, значит, курс настоящее время. Наиболее распространенным и изученным методом лечения будет АСИТ является подкожная АСИТ, когда аллергены с помощью инъекций включать меньшее вводятся под кожу пациента в области верхней трети плеча. Главным число инъекций, чем ограничением подкожной АСИТ является риск развития системных при классическом побочных эффектов. Кроме этого, необходимость частых визитов в алподкожном методе лергологический кабинет, сама процедура инъекции аллергена, послевведения воднодующий обязательный период наблюдения существенно ограничивают солевых экстрактов приверженность лечению со стороны пациента и приводят к сокращеаллергенов. нию назначения данного вида терапии врачом-аллергологом. Представлены Большой интерес представляют неинъекционные методы АСИТ, кодепонированные торые имеют ряд неоспоримых преимуществ по сравнению с подкожформы пыльцевыми ной АСИТ: простота и безболезненность применения, отсутствие тяже(деревья, травы), лых системных реакций, возможность самостоятельного применения бытовыми (смесь аллергена в домашних условиях, экономия времени пациента, высокая клещей) аллергенами. приверженность лечению. 132 Аллергология Сублингвальная иммунотерапия основана на важном физиологическом механизме оральной толерантности. В период лечения аллерген локализуется на оральной слизистой дендритными клетками типа клеток Лангерганса с последующим фагоцитозом, макропиноцитозом или рецептор-обусловленным эндоцитозом. Дендритные клетки созревают и мигрируют в проксимальные дренирующие лимфатические узлы (подчелюстные, поверхностные шейные и внутренние яремные), в результате изменяется экспрессия поверхностных рецепторов, вовлеченных в адгезию и движение. Эти лимфатические узлы представляют собой специализированное микроокружение, способствующее индукции толерантности слизистой благодаря продукции блокирующих антител IgG и индукции Т-лимфоцитов с супрессивной функцией. Важно, что величина CD4+Т-клеточного ответа в лимфатических узлах прямо пропорциональна числу аллергеннесущих дендритных клеток, мигрирующих в лимфатические узлы. Как следствие циркуляции аллергенспецифических активированных эффекторных Т-клеток и персистенции клеток памяти, сублингвальный прием аллергена вызывает как системный, так и местный протективный иммунный ответ. Дендритные клетки в сублингвальной слизистой проявляют морфологические характеристики клеток Лангерганса, включая наличие интрацитоплазматических гранул Бирбека. Лангерганс-подобные клетки оральной слизистой экспрессируют рецепторы для сывороточного IgЕ, что может способствовать ограничению IgЕ-зависимой реакции. Лангерганс-подобные клетки оральной слизистой продуцируют IL-10, ТФР-β и регуляторную индолеамин-2-диоксигеназу, ограничивающие энзимный метаболизм триптофана, снижая пролиферацию Т-клеток. Иммунная система оральной слизистой проявляет склонность индуцировать механизмы активной толерантности по отношению к аллергенам и антигенам внешней среды. Сублингвальная иммунотерапия вызывает повышение аллергенспецифических IgG4 (и IgА), снижение соотношения IgЕ/IgG4. Аллергенспецифические IgG (и IgА) антитела могут конкурировать с IgЕs за связывание аллергена, предупреждая дегрануляцию базофилов или тучных клеток, такие антитела могут действовать как блокирующие антитела. Сублингвальная АСИТ ингибирует эозинофильный путь воспаления и снижает уровень эозинофильного катионного протеина без какого-либо повышения триптазы, снижает экспрессию молекулы-1 межклеточной адгезии. Важную роль в иммунном ответе играют регуляторные Т-клетки, включающие в себя Т-клетки естественного происхождения СD4+СD25+ и клетки, индуцированные воздействием аллергена (Т-регуляторные-1, Т-хелперы 3-го типа и СD8+ регуляторные Т-клетки). Т-регуляторные клетки высоко зависимы от экзогенного IL-2. Сублингвальная АСИТ влияет и на регуляторные Т-клетки, обладающие способностью регулировать ответ и Т-хелперов 1-го типа и Т-хелперов 2-го типа посредством продукции IL-10 и/или трансформирующего фактора роста-β (ТФР-β), улучшая Т-регуляторную экспрессию или функцию или изменяя Т-клеточный класс, переключив ответ Т-хелперов 2-го типа, секретирующих IL-4, IL-5, IL-13 на Т-хелперы 1-го типа, ассоциируемые с продукцией интерферона-γ (ИНФ-γ) и IL-12. Аллергенспецифическая иммунотерапия повышает продукцию IL-10 Т-регуляторными клетками «Рецепт» № 5 (67), 2009 133 Сублингвальная АСИТ приводит к выработке IL-10 Т-клетками, а также аллерген воздействует непосредственно на иммунную систему кишечника, стимулируя ответ Т-хелперов 3-го типа. Новые возможности в проведении аллергенспецифической иммунотерапии больным с аллергическими заболеваниями Раннюю продукцию IL-10 (в течение дней) и неослабевающие уровни ТФР-β (через год после иммунизации) предполагают как потенциальную биологическую корреляцию с успешной иммунотерапией. и аллерген-специфических Т-клеточных пептидов, которые улучшают Т-регуляторную функцию и повышают высвобождение IL-10, последний, в свою очередь, является потенциальным супрессором общего и аллергенспецифического сывороточного IgЕ и индуктором синтеза антител изотипа IgG4. Трансформирующий фактор роста-β (ТФР-β) также снижает продукцию IgЕ и индуцирует повышение IgА. Снижается IgЕзависимая активация тучных клеток, базофилов, снижается выживаемость и активация эозинофилов, супрессируется продукция слизи эпителиальными клетками и снижается гиперреактивность дыхательных путей, снижается презентирующая способность дендритных клеток, уменьшается продукция цитокинов Т-хелперами 2-го типа и отмечается супрессия пролиферации последних. IL-10 и ТФР-β прямо или косвенно действуют на дыхательные пути, снижая продукцию слизи и гиперреактивность дыхательных путей. По эффективности локальная АСИТ не уступает инъекционной, а по безопасности превосходит ее. Oбщие противопоказания для подкожной и сублингвальной АСИТ: иммуно-патологические и иммунодефицитные заболевания; онкологические заболевания; тяжелые психологические нарушения; лечение β-блокаторами в любой форме; тяжелая астма, не контролируемая фармакотерапией (ОФВ1<70% от должного значения, несмотря на адекватную фармакотерапию); тяжелые кардиоваскулярные заболевания, которые повышают риск побочных эффектов от адреналина; плохой комплайнс. Дополнительные противопоказания для сублингвальной АСИТ: персистирующие повреждения слизистой полости рта: язвы, эрозии; персистирующие периодонтальные заболевания. Относительные противопоказания для подкожной и сублингвальной АСИТ: возраст: дети до 5 лет; беременность не считается противопоказанием для продолжения хорошо переносимой иммунотерапии, но начинать лечение во время беременности не следует. Эти относительные противопоказания не применимы к иммунотерапии в случае аллергии к яду перепончатокрылых, представляющей угрозу для жизни человека. Временные противопоказания для подкожной и сублингвальной АСИТ: нестабильная астма; обострение имеющегося аллергического заболевания; лихорадка; вакцинация. Дополнительные временные противопоказания для сублингвальной СИТ: открытая рана в полости рта; недавнее удаление зуба; кровоточащий гингивит. 134 Аллергология В нашей стране появились новые сублингвальные формы аллергенов (водно-солевые аллергены с 50% содержанием глицерина) в виде капель производственной фирмы «Sevapharma» (пыльцевые: деревья, злаковые травы, сорные травы; бытовые: смесь клещей; грибковые: смесь плесени наружной, смесь плесени домашней; эпителиальные; инсектные: пчелиный, осиный экстракт). Независимо от выбранной схемы проведения сублингвальной АСИТ проводится двухфазно: 1 фаза – инициирующая – введение повышающихся концентраций аллергена вплоть до достижения максимально допустимой дозы ; 2 фаза – поддерживающая – максимально допустимая доза вводится в течение нескольких лет в более длительные интервалы времени. Концентрация и доза аллергена обеих фаз являются индивидуально специфичными в соответствии с типом аллергена, формой введения и состоянием пациента. Суммарная доза аллергена при сублингвальной АСИТ должна быть в 50–100 раз выше, чем при классической подкожной АСИТ, чтобы достичь того же уровня эффективности. Одним из объяснений данного факта является предположение, что существующие в настоящее время аллерговакцины для сублингвальной АСИТ не обеспечивают достаточно эффективной активации иммунных клеток, в частности, дендритных клеток. Поэтому высокодозовые режимы сублингвальной АСИТ могут способствовать захвату достаточного количества аллергена дендритными клетками слизистой ротовой полости и индукции выраженного и длительного Т-клеточного ответа. Тем более что низкие и высокие дозы вызывают разные типы Т-лимфоцитарного ответа. Низкие дозы аллергена стимулируют Тh2 ответ, а высокие – Тh1 ответ. Выбор схемы проведения сублингвальной АСИТ зависит от типа сенсибилизации; переносимости лечения и желания пациента. Эффективность АСИТ зависит от: правильного диагноза; правильного отбора больных; качества лечебных аллергенов; полученной антигенной нагрузки; отношения пациента к лечению. АСИТ (своевременно и адекватно проведенная): предотвращает переход заболевания в более тяжелые формы; снижает (или даже полностью устраняет) потребность в лекарственных препаратах; предупреждает расширение спектра аллергенов, к которым формируется повышенная чувствительность; позволяет добиться многолетней ремиссии заболевания, чего нельзя достичь лекарственными средствами. ЗАКЛЮЧЕНИЕ АСИТ является эффективным и надежным методом лечения и профилактики аллергических заболеваний и должна шире использоваться в практической аллергологии. Новые формы лечебных аллергенов позволят еще больше повысить эффективность и доступность АСИТ. «Рецепт» № 5 (67), 2009 135 Новые возможности в проведении аллергенспецифической иммунотерапии больным с аллергическими заболеваниями ЛИТЕРАТУРА 1. Балаболкин И.И. Аллергенспецифическая иммунотерапия детей с аллергическими заболеваниями: методические рекомендации. // Москва, 2000. – 36 с. 2. Горячкина Л.А., Ненашева Р.М., Дробик О.С., Бжедугова Е.Р. Локальная аллергенспецифическая иммунотерапия: учебное пособие. – Москва, 2008. – 34 с. 3. Емельянов А.В. Специфическая иммунотерапия. Общая аллергология. – Т. 1: под ред. Г.Б. Федосеева. – С.-Пб.: Нормед–Издат, 2001. – С. 682–93. 4. Alvarez-Cuesta E., Bousquet J. et al. Standars for practical allergen-specific immunotherapy. Allergy 2006; 61, Suppl. 82. 5. Bousquet J. Sublingual immunotherapy: from proven prevention to putative rapid relief of allergic symptoms. Аllergy 2005; 60: 1–3. 6. Calamita Z, Saconato H, Pela A.B., Atallah A.N. Efficacy of sublingual immunotherapy in asthma review of randomized-clinical trials using the Cochrane Collaboration method. Allergy 2006; 61: 1162–72. 7. Canonica GW, Passalacqua G. Noninjection routes for immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 437–448. 8. Frew AJ Smith HE Sublingual immunotherapy J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 441–444. 9. Lombardi C, Giargioni S, Melchiorre A, Tiri A, Falagiani P, CanonicaGW et al. Safety of various dosage regimens during induction of sublingual immunotherapy with monomeric allergoid in adults: multicenter post-marketing surveillance study. Allergy 2001; 56: 989–992. 10. Larche M. Specific immunotherapy. Brit Med Bull 2000; 56: 1019–1036. 11. Wilson D, Torres Lima M, Durham S. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis: systemic review and meta-analysis. Allergy 2005; 60: 4–12. 136