1 000946 2 Мелатонин, N-[2-(5-метокси-3

1
Мелатонин,
N-[2-(5-метокси-3индолил)этил]ацетамид, представляет собой
гормон шишковидного тела, который обладает
активностью по ингибированию овуляции, Chu
et al., Endocrinology, 75, 238 (1964), а также некоторой активностью против клеток MCF-7 рака
молочной железы человека, Blask et al., J.Neural.
Transm. [Supp.], 21, 433 (1986) и при лечении
рака молочной железы млекопитающих, Blask et
al., Neuroendocrinol. Lett., 9(2), 63 (1987). Кроме
того, известно, что мелатонин ускоряет восстановление после синдрома нарушения суточного
ритма организма в связи с перелетом через несколько часовых поясов, Arendt et al., Ergonomics, 30, 1379 (1987), является снотворным, Waldhauser et al., Psychopharmacology, 100, 222
(1990), и минимизирует расстройства циркадных ритмов физической деятельности и функции физической активности организма, патенты
США №№ 4,600,723 и 5,242,941. В дополнение
к этому, для некоторых составов, содержащих
мелатонин, было указано на их применение при
лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ЕР 565296 Al 931013).
Были также получены некоторые агонисты
мелатонина формулы
где R1- представляет водород, С1-С4-алкил или
С1-С4-алкокси;
R2 представляет водород или С1-С4-алкил;
R3 представляет водород или метил;
R4 представляет водород, галогенацетил,
С1-С5-алканоил, бензоил или бензоил, замещенный галогеном или метилом;
R5 и R6 представляют водород или галоген;
и
R7 представляет водород или С1-C4-алкил;
и было показано, что они обладают активностью
по ингибированию овуляции (см. патенты США
№№ 4,997,845 и 4,614,807). В патенте США №
5,196,435 утверждается также, что такие аналоги являются активными при лечении гормонально зависимых разновидностей карциномы
(рака) молочной железы. Однако ни для одного
из этих агонистов ранее не было показано, что
они обладают активностью при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Наконец, как описывается в Евразийской
заявке № 513,702, мелатонин и соединения
формулы
где R1 и R2 являются одинаковыми или различными и представляют водород или галоген, мо-
000946
2
гут использоваться при лечении расстройств сна
и для премедикации. В вышеуказанной заявке
не описано и не предполагается использование
агонистов мелатонина для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Цель настоящего изобретения состоит в
том, чтобы предложить новый способ предотвращения и лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы посредством
применения некоторых известных агонистов
мелатонина. Описаны следующие классы агонистов мелатонина, которые являются пригодными для способа согласно настоящему изобретению: 1) N-[2-(необязательно замещенный-3индолил)этил]амиды (Flaugh et al., J.Med.Chem.,
22, 63-69, (1979); Vakkuri et al., Anal. Biochem.,
142, 284-9, (1984); Stanlav, et al., Life Sci., 51,
479-485 (1992)); 2) замещенные
N-[2гетероарил)этил]амины (ЕР 527,687 А2 130892);
3) N-[2-(необязательно замещенный-1-нафтил)
этил]амиды (Yous et al., J.Med. Chem., 35, 14846, (1992)); 4) N-[необязательно замещенный1,2,3,4-тетрагидронафт-2-ил]амиды (Copinga, et
al., J.Med.Chem., 36, 2891-98, (1993)); 5) N[(необязательно
замещенный-1,2,3,4-тетрагидро-9Н-карбазол-4-ил)метил]амиды (Garratt,
et al., Bioorg.Med.Chem.Lett., 4, 1559-1564,
(1994)). Предполагается, что настоящий метод
обеспечивает более эффективные (с точки зрения активности, профиля побочного действия и
продолжительности воздействия) средства для
лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, чем известные ранее. Кроме
того, предполагается, что агонисты мелатонина,
используемые в настоящем методе, полностью
лишены токсичных свойств в дозировках, требуемых для лечения. Следующей целью настоящего изобретения является безопасный,
эффективный способ лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Поскольку настоящее изобретение предлагает новый способ для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у млекопитающих, будут необходимы фармацевтические лекарственные формы, пригодные для использования в заявленном способе. Соответственно, следующая цель настоящего изобретения
состоит в том, чтобы предложить фармацевтические лекарственные формы, пригодные для
использования в заявленном способе.
Другие цели, признаки и преимущества
настоящего изобретения будут ясны из последующего описания и прилагаемой формулы
изобретения.
Настоящее изобретение предусматривает
способ предотвращения или лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у
мужских особей млекопитающих, страдающих
от такого заболевания или восприимчивых к
этому заболеванию, который включает введение
указанной мужской особи млекопитающего эффективного количества агониста мелатонина.
3
Одним из таких агонистов мелатонина является
соединение формулы (l)
где R1 представляет водород, C1-С4-алкил или
С1-С4 -алкокси;
R2 представляет водород или С1-С4-алкил;
R3 представляет водород, С1-С4-алкил, фенил или замещенный фенил;
R4 представляет водород, галогенацетил,
С1-С5-алканоил, бензоил или бензоил, замещенный галогеном или метилом;
R5 и R6 каждый независимо представляет
водород или галоген; и
R7 представляет водород или С1-С4-алкил.
Следующие определения относятся к различным терминам, использованным в тексте
описания.
Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и йоду.
Термин "С1-С4-алкил" относится к линейным и разветвленным алифатическим радикалам, состоящим из 1-4 атомов углерода, включающим метил, этил, пропил, изопропил, нбутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.
Термин "С1-С4-алкокси" включает входящие в состав простых эфиров линейные и разветвленные алифатические радикалы, состоящие из 1-4 атомов углерода, такие как метокси,
этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.
Термин "галогенацетил" относится к хлорацетилу, бромацетилу, фторацетилу и иодацетилу.
Термин "С1-С5-алканоил" включает, например, формил, ацетил, пропионил, бутирил,
α-метилпропионил, валерил, α-метилбутирил,
β-метилбутирил и пивалоил.
Термин "бензоил, замещенный галогеном"
обозначает моно- и дигалогенбензоильные
группы.
Конкретными
моногалогенбензоильными группами являются хлорбензоил,
бромбензоил, фторбензоил и иодбензоил.
Дигалогенбензоильные группы включают
группы, в которых оба заместителя-галогена
являются
одинаковыми.
Типичные
дигалогенбензоильные группы включают 2,4дихлорбензоил,
3,4-дибромбензоил,
2,5дифторбензоил и 2,6-дииодбензоил.
Термин "бензоил, замещенный метилом"
обозначает метилбензоил, диметилбензоил и
триметилбензоил.
Термин "замещенный фенил" относится к
фенильному кольцу, которое замещено одним
или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С4-алкила или C1С4-алкокси. Таким образом, примеры радикалов,
описываемых этим термином, включают 4-
000946
4
хлорфенил, 2-фторфенил, 3-иодфенил, 4бромфенил, 3,4-дибромфенил, 4-метилфенил, 2этилфенил, 3-н-пропилфенил, 4-изопропилфенил, 4-н-бутилфенил, 3-трет-бутилфенил, 4вторбутилфенил,
3,4-диметилфенил,
4метоксифенил, 3-этоксифенил, 2-н-пропилфенил, 4-изопропоксифенил, 3-изобутоксифенил,
4-трет-бутоксифенил,
3-этокси-4метоксифенил и тому подобные.
Хотя полагают, что все соединения формулы (I) пригодны для способа предотвращения
и лечения доброкачественной гиперплазии
предстательной железы, некоторые из этих соединений являются предпочтительными для
такого использования. Предпочтительные соединения формулы (I) для использования в заявленном способе включают такие соединения,
в которых R1 представляет С1-С4-алкил (предпочтительно метил), R3 представляет водород
или С1-С4-алкил (предпочтительно метил) и R4
представляет водород.
Из числа этих предпочтительных соединений особенно предпочтительными являются
соединения, в которых R2 и R7 независимо представляют С1-С4-алкил (предпочтительно метил).
Наиболее предпочтительными соединениями
для использования в способе согласно настоящему изобретению являются
N-[2-метил-2-(5-метокси-6-фториндол-3ил)этил] -ацетамид,
N-[2-этил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3ил)этил]-ацетамид,
N-[2-метил-2-(5-метокси-6,7-дихлориндол3-ил)этил]-ацетамид и
N-[2-метил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3ил)этил]-ацетамид.
Последнее соединение является особенно
предпочтительным для целей настоящего изобретения.
Соединения, применяемые в способе согласно настоящему изобретению, в которых R2
представляет С1-С4-алкил, имеют центр асимметрии при атоме углерода, к которому присоединен заместитель R2 (т.е. при β-атоме углерода). Как таковые, эти R2-замещенные соединения могут существовать либо в виде рацемической смеси, либо в виде отдельных стереоизомеров. Предполагается, что все такие типы соединений могут использоваться в способе согласно
настоящему изобретению.
Следующий список иллюстрирует репрезентативные соединения, пригодные для использования в настоящем изобретении.
N-[2-метил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3ил)этил]ацетамид,
N-[2-метил-2-(5-метокси-6-фториндол-3ил)этил]ацетамид,
N-[2-этил-2-(5-метокси-6-фториндол-3ил)этил]ацетамид,
N-[2-этил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3ил)этил]ацетамид,
5
N-[2-изопропил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-изопропил-2-(5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-метил-2-(5-метокси-6-броминдол-3ил)этил]формамид,
N-[2-бутил-2-(5-метокси-6-броминдол-3ил)этил]формамид,
N-[2-этил-2-(5-пропокси-6-хлориндол-3ил)этил]формамид,
N-[2-пропил-2-(5-изопропокси-6-иодиндол-3-ил)этил]формамид,
N-[2-метил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3ил)этил] пропионамид,
N-[2-этил-2-(5-метокси-6-фториндол-3ил)этил]пропионамид,,
N-[2-метил-2-(5-этокси-6-броминдол-3ил)этил]пропионамид,
N-[2-метил-2-(5-этокси-6-фториндол-3ил)этил]бутирамид,
N-[2-пропил-2-(5-бутокси-6-хлориндол-3ил)этил]бутирамид,
N-[2-метил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3ил)этил]бутирамид,
N-[2-метил-2-(5-метокси-7-хлориндол-3ил)этил]-ацетамид,
N-[2-метил-2-(5-метокси-7-фториндол-3ил)этил]ацетамид,
N-[2-этил-2-(5-метокси-7-хлориндол-3ил)этил]ацетамид,
N-[2-пропил-2-(5-метокси-7-броминдол-3ил)этил]ацетамид,
N-[2-этил-2-(5-трет-бутокси-7-хлориндол3-ил)этил]формамид,
N-[2-этил-2-(5-этокси-7-иодиндол-3-ил)
этил]формамид,
N-[2-метил-2-(5-изопропокси-7-хлориндол-3-ил)этил]формамид,
N-[2-метил-2-(5-метокси-7-броминдол-3ил)этил]пропионамид,
N-[2-этил-2-(5-пропокси-7-хлориндол-3ил)этил]пропионамид,
N-[2-метил-2-(5-втор-бутокси-7-фториндол-3-ил)этил]-пропионамид,
N-[2-метил-2-(5-метокси-7-хлориндол-3ил)этил]бутирамид,
N-[2-бутил-2-(5-этокси-7-хлориндол-3ил)этил]бутирамид,
N-[2-этил-2-(5-метокси-7-фториндол-3ил)этил]бутирамид,
N-[2-метил-2-(5-метокси-6,7-дихлориндол3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-этил-2-(5-метокси-6,7-дихлориндол3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-изопропил-2-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил]-ацетамид,
N-[2-метил-2-(5-изопропокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил]-ацетамид,
N-[2-метил-2-(5-метокси-6,7-дифториндол3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-пропил-2-(5-метокси-6,7-дифториндол-3-ил)этил]-ацетамид,
000946
6
N-[2-этил-2-(5-бутокси-6,7-дифториндол3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-метил-2-(5-метокси-6-хлор-7-фториндол-3-ил)этил]-ацетамид,
N-[2-метил-2-(5-метокси-6-хлор-7-броминдол-3-ил)этил]-ацетамид,
N-[2-метил-2-(5-метокси-6-фтор-7-хлориндол-3-ил)этил]-ацетамид,
N-[2-метил-2-(5-этокси-6-бром-7-иодиндол-3-ил)этил]-ацетамид,
N-[2-этил-2-(5-этокси-6-хлор-7-фториндол3-ил)этил]-ацетамид,
N-[2-изопропил-2-(5-трет-бутокси-6-хлор7-фториндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-этил-2-(5-бутокси-6-бром-7-хлориндол-3-ил)этил]-ацетамид,
N-[2-метил-2-(5-метокси-6,7-дихлориндол3-ил)этил] формамид,
N-[2-метил-2-(5-метокси-6,7-диброминдол3-ил)этил]формамид,
N-[2-трет-бутил-2-(5-метокси-6-хлор-7фториндол-3-ил)этил]формамид,
N-[2-этил-2-(5-этокси-6-фтор-7-броминдол-3-ил)этил]-формамид,
N-[2-этил-2-(5-втор-бутокси-6-фтор-7хлориндол-3-ил)этил]-формамид,
N-[2-метил-2-(5-метокси-6,7-дихлориндол3-ил)этил]-пропионамид,
N-[2-этил-2-(5-метокси-6,7-дихлориндол3-ил)этил]-пропионамид,
N-[2-пропил-2-(5-изопропокси-6-хлор-7фториндол-3-ил)-этил]пропионамид,
N-[2-метил-2-(5-метокси-6-бром-7-иодиндол-3-ил)этил]-пропионамид,
N-[2-метил-2-(5-этокси-6-бром-7-хлориндол-3-ил)этил]-пропионамид,
N-[2-метил-2-(5-метокси-6,7-дифториндол3-ил)этил]-бутирамид,
N-[2-этил-2-(5-метокси-6-фтор-7-хлориндол-3-ил)этил]бутирамид,
N-[2-изопропил-2-(5-метокси-6,7-диброминдол-3-ил)этил]-бутирамид,
N-[2-изопропил-2-(5-бутокси-6-бром-7хлориндол-3-ил) этил]-бутирамид,
N-[2-этил-2-(5-метокси-6,7-дихлориндол3-ил)этил]бутирамид,
N-[2-метил-2-(1-ацетил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил]-ацетамид,
N-[2-бутил-2-(1-ацетил-5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил]-ацетамид,
N-[2-этил-2-(1-ацетил-5-изопропокси-6хлор-7-фториндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-метил-2-(1-пропионил-5-метокси-6фториндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-метил-2-(1-пропионил-5-этокси-6,7дихлориндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-этил-2-(1-пропионил-5-бутокси-7хлориндол-3-ил)этил]-ацетамид,
N-[2-метил-2-(1-пивалоил-5-этокси-6броминдол-3-ил)этил]формамид,
N-[2-пропил-2-(1-хлорацетил-5-метокси-6бром-7-фториндол-3-ил)этил]пропионамид,
7
N-[2-метил-2-(1-бромацетил-5-этокси-7хлориндол-3-ил)-этил]бутирамид,
N-[2-этил-2-(1-валерил-5-изопропокси-6,7дихлориндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-метил-2-(1-бутирил-5-метокси-6хлориндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-этил-2-(1-бензоил-5-трет-бутокси-7броминдол-3-ил)-этил]формамид,
N-[[2-изопропил-2-[1-(4-хлорбензоил)-5метокси-7-фториндол-3-ил]этил]формамид,
N-[[2-метил-2-[1-(4-бромбензоил)-5этокси-6,7-дихлориндол-3-ил]этил]]пропионамид,
N-[[2-этил-2-[1-(2,4-дихлорбензоил)-5метокси-7-броминдол-3-ил}этил]]пропионамид,
N-[[2-метил-2-[1-(2,4-дифторбензоил)-5пропокси-6-хлориндол-3-ил]этил]формамид,
N-[[2-метил-2-[1-(4-иодбензоил)-5-этокси6-фтор-7-хлориндол-3-ил] этил]]ацетамид,
N-[[2-этил-2-[1-(2-метилбензоил)-5метоксииндол-3-ил)-этил]]пропионамид,
N-[[2-метил-2-[1-(4-фторбензоил)-5этоксииндол-3-ил]-этил]]формамид,
N-[[2-метил-2-[1-(2,6-диметилбензоил)-5метокси-7-фториндол-3-ил]этил]]формамид,
N-[[2-этил-2-[1-(2,6-диметилбензоил)-5этоксииндол-3-ил]этил]ацетамид,
N-[[2-этил-2-[1-(2,4,6-триметоксибензоил)5-метокси-6-хлориндол-3-ил]этил]]пропионамид,
N-[[2-метил-2-[1-(2,4,6-триметоксибензоил)-5-метоксииндол-3-ил]этил]]формамид,
N-[2-этил-2-(1-пивалоил-5-изопропоксииндол-3-ил)этил]-ацетамид,
N-[2-метил-2-(1-хлорацетил-5-метоксииндол-3-ил)этил]-бутирамид,
N-[2-метил-2-(5-метоксииндол-3-ил)
этил]ацетамид,
N-[2-этил-2-(5-метоксииндол-3-ил)этил]
ацетамид,
N-[2-этил-2-(5-метоксииндол-3-ил)этил]
пропионамид,
N-[2-метил-2-(5-пропоксииндол-3-ил)этил]
формамид,
N-[2-метил-2-(5-втор-бутоксииндол-3-ил)
этил]бутирамид,
N-[2-этил-2-(5-этоксииндол-3-ил)этил]
пропионамид,
N-[2-метил-2-(5-этоксииндол-3-ил)этил]
формамид,
N-[2-изопропил-2-(5-метоксииндол-3ил)этил]ацетамид,
N-[2-этил-2-(5-метоксииндол-3-ил)этил]
формамид,
N-[2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил]
ацетамид,
N-[2-(5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил]
ацетамид,
N-[2-(5-метокси-6-броминдол-3-ил)этил]
формамид,
N-[2-(5-метокси-6-иодиндол-3-ил)этил]
пропионамид,
000946
8
N-[2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил]-нбутирамид,
N-[2-(2-метил-5-метокси-6-броминдол-3ил)этил]ацетамид,
N-[2-[2-этил-5-метокси-6-хлориндол-3ил)этил]ацетамид,
N-[2-(2-н-пропил-5-метокси-6-хлориндол3-ил)этил]формамид,
N-[2-(2-н-бутил-5-метокси~6-хлориндол-3ил)этил]формамид,
N-[2-(2-этил-5-метокси-6-иодиндол-3ил)этил]пропионамид,
N-[2-(2-изопропил-5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил]-α-метилпропионамид,
N-[2-(2-фенил-5-метокси-6-хлориндол-3ил)этил]формамид,
N-[2-(2-фенил-5-метокси-6-броминдол-3ил)этил]ацетамид,
N-[2-(2-фенил-5-метокси-6-иодиндол-3ил)этил]пропионамид,
N-[2-((2-(4-хлорфенил)-5-метокси-6хлориндол-3-ил))-этил]формамид,
N-[2-((2-(3-фторфенил)-5-метокси-6броминдол-3-ил))этил]ацетамид,
N-[2-((2-(2-фторфенил)-5-метокси-6хлориндол-3-ил))этил]пропионамид,
N-[2-((2-(4-метилфенил)-5-метокси-6броминдол-3-ил))этил]формамид,
N-[2-((2-(3-этилфенил)-5-метокси-6фториндол-3-ил))этил]бутирамид,
N-[2-((2-(4-н-пропилфенил)-5-метокси-6хлориндол-3-ил))этил]формамид,
N-[2-((2-(3-изопропилфенил)-5-метокси-6фториндол-3-ил))этил]ацетамид,
N-[2-((2-(4-метоксифенил)-5-метокси-6хлориндол-3-ил))этил]пропионамид,
N-[2-((2-(3-этоксифенил)-5-метокси-6броминдол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-((2-(3-н-пропоксифенил)-5-метокси-6фториндол-3-ил))этил]ацетамид,
N-[2-((2-(4-трет-бутоксифенил)-5-метокси6-хлориндол-3-ил))этил]формамид,
N-[2-((2-(3-н-бутоксифенил)-5-метокси-6хлориндол-3-ил))этил]ацетамид,
N-[2-(1-ацетил-5-метокси-6-хлориндол-3ил)этил]ацетамид,
N-[2-(1-пропионил-5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-(1-пивалоил-5-метокси-6-броминдол3-ил)этил]формамид,
N-[2-(1-хлорацетил-5-метокси-6-иодиндол3-ил)этил]пропионамид,
N-[2-(1-бромацетил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил]-н-бутирамид,
N-[2-(1-валерил-2-метил-5-метокси-6броминдол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-(1-бутирил-2-этил-5-метокси-6хлориндол-3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-(1-бензоил-2-н-пропил-5-метокси-6хлориндол-3-ил)этил]формамид,
N-[[2-[1-(4-хлорбензоил)-2-н-бутил-5метокси-6-хлориндол-3-ил]этил]]формамид,
9
N-[[2-[1-(4-бромбензоил)-2-этил-5-метокси-6-иодиндол-3-ил]этил]]пропионамид,
N-[[2-[1-(2,4-дихлорбензоил)-2-изопропил5-метокси-6-фториндол-3-ил]этил]]-α-метилпропионамид,
N-[[2-[1-(2,4-дифторбензоил)-2-фенил-5метокси-6-хлориндол-3-ил]этил]]формамид,
N-[[2-[1-(4-иодбензоил)-2-фенил-5метокси-6-броминдол-3-ил] этил]]ацетамид,
N-[[2-[1-(2-метилбензоил)-2-фенил-5метокси-6-иодиндол-3-ил]этил]пропионамид,
N-[[2-[1-(2,6-диметилбензоил)-2-(4хлорфенил)-5-метокси-6-хлориндол-3-ил]
этил]]формамид,
N-[[2-[1-(2,4,6-триметилбензоил)-2-(3фторфенил)-5-метокси-6-броминдол-3-ил]
этил]]ацетамид,
N-[2-(1-пивалоил-5-метокси-6-хлориндол3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-(1-хлорацетил-5-метокси-6хлориндол-3-ил)этил]-ацетамид,
N-[[2-[1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-6хлориндол-3-ил]этил]]-ацетамид,
N-[[2-[1-(2,4-дихлорбензоил)-5-метокси-6хлориндол-3-ил]этил]ацетамид,
N-[[2-[1-(2-метилбензоил)-5-метокси-6хлориндол-3-ил]этил]-ацетамид,
N-[[2-[1-(2,6-диметилбензоил)-5-метокси6-хлориндол-3-ил ]этил]]ацетамид,
N-[[2-[1-(2,4,6-триметилбензоил)-5метокси-6-хлориндол-3-ил]этил]ацетамид,
N-[2-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил)
этил]ацетамид,
N-[2-(2-метил-5-метокси-6,7-дифториндол3-ил)этил]ацетамид,
N-[2-(2-метил-5-метокси-6-фтор-7-хлориндол-3-ил)этил] ацетамид,
N-[2-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3ил)этил]пропионамид,
N-[2-(5-метокси-6,7-дифториндол-3ил)этил]изобутирамид,
N-[2-(2-метил-5-метокси-6,7-дихлориндол3-ил)этил]-н-бутирамид; и тому подобное.
Соединения, применяемые в способе согласно настоящему изобретению, известны из
уровня техники или могут быть получены при
помощи методов, описанных в предшествующем уровне. Репрезентативные публикации,
которые описывают получение соединений
формулы (I), включают патенты США №
4,087,444; 4,614,807 и 4,997,845.
Все указанные патенты упомянуты для
сведения. Агонисты мелатонина пригодны для
лечения доброкачественной гипертрофии предстательной железы у мужских особей млекопитающих. Заболевания предстательной железы
являются одними из наиболее распространенных у мужчин, доброкачественная гипертрофия
предстательной железы встречается более чем у
80% мужского населения в возрасте до 80 лет, и
25% в определенный момент времени требуется
хирургическое вмешательство, чтобы частично
000946
10
снять наиболее распространенный симптом непроходимость мочевых путей. Причина возникновения доброкачественной гипертрофии
предстательной железы недостаточно определена, но полагают, что она опосредована влиянием
андрогенов и их метаболитов, в особенности
дигидротестостерона. Хотя роль мелатонина в
доброкачественной гиперплазии предстательной
железы неизвестна, недавно были представлены
данные о наличии рецепторов мелатонина в
предстательной железе человека (ЕР 565291 A1
931013).
Как обсуждалось выше, агонисты мелатонина пригодны для лечения доброкачественной
гиперплазии предстательной железы у млекопитающих. Такой метод включает введение млекопитающему (предпочтительно, человеку),
нуждающемуся в таком лечении, достаточного
количества одного или нескольких агонистов
мелатонина, чтобы достичь желаемого терапевтического воздействия. Соединения могут вводиться различными путями, включая пероральный, ректальный, чрескожный, подкожный,
внутривенный, внутримышечный или интраназальный пути. Предпочтительными являются
оральный и чрескожный пути. Независимо от
того, какой путь введения выбран, такое введение выполняется посредством фармацевтических композиций, которые получены при помощи хорошо известных в фармацевтике методик.
При получении этих композиций один или
несколько активных ингредиентов обычно следует смешать с носителем или разбавить носителем, или заключить в носитель, который может иметь вид капсулы, саше, бумаги или другой упаковки. В том случае, когда носитель
служит разбавителем, он может представлять
собой твердое, полутвердое или жидкое вещество, которое выступает в качестве носителя, эксципиента или среды для активного ингредиента.
Таким образом, композиции могут иметь форму
таблеток, пилюль, порошков, лепешек, саше,
облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердого
вещества или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10% по весу активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для
инъекций и стерильных порошков в упаковках.
Подходящими носителями, эксципиентами
и разбавителями являются лактоза, декстроза,
сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, аравийская
камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант,
желатин, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, целлюлоза, вода, физиологический раствор, сироп,
метилцеллюлоза, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное
масло. Лекарственные формы могут дополнительно включать смазывающие средства, увлажняющие средства, эмульгаторы и суспендирующие средства, консерванты, подсластители
11
000946
или корригенты. Композиции могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, замедленное или отсроченное выделение
активного ингредиента после введения пациенту путем применения хорошо известных из
предшествующего уровня методик.
Композиции составляются предпочтительно в виде стандартной лекарственной формы
таким образом, чтобы каждая дозировка содержала от около 0,1 до около 100 мг, обычно от
около 10 до около 50 мг активного ингредиента.
Термин "стандартная лекарственная форма"
относится к физически раздельным единицам
формы, пригодным в качестве одноразовых (на
один прием) дозировок для пациентов-людей и
других млекопитающих, причем каждая единица содержит предварительно определенное количество активного вещества, рассчитанное таким образом, чтобы достичь желаемого терапевтического или профилактического эффекта,
в сочетании с одним или несколькими подходящими фармацевтическими разбавителями,
эксципиентами или носителями.
Соединения, применяемые в способе согласно настоящему изобретению, являются эффективным для предотвращения или лечения
доброкачественной гиперплазии предстательной
железы в дозировке от около 0,1 мг/день до около 100 мг/день. Таким образом, термин "эффективное количество" относится к дозировке от
около 0,1 до около 100 мг активного ингредиента в день. При лечении взрослых людей предпочтительным является диапазон от около 10 до
около 50 мг активного ингредиента в день в виде разовой дозы или разделенной дозы.
У некоторых пациентов количество агониста мелатонина, требуемое для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы может составлять более чем 100 мг/день. У
этих пациентов, которые являются людьми наиболее преклонного возраста, шишковидное тело
более не способно к секреции его основного
гормона - мелатонина.
В следующих примерах лекарственных
форм в качестве активного ингедиента может
применяться любой агонист мелатонина. Примеры являются лишь иллюстративными, и подразумевается, что они никаким образом не ограничивают объем изобретения.
Пример 1.
Твердые желатиновые капсулы, пригодные
для лечения или предотвращения доброкачественной гиперплазии предстательной железы,
готовили с использованием следующих ингредиентов:
Количество
(мг/капсула)
(±)-N-[2-метил-2-(5-метокси-6хлориндол-3-ил)этил]ацетамид
Высушенный крахмал
Стеарат магния
100
200
10
12
Указанные выше ингредиенты смешивали
и заполняли твердые желатиновые капсулы смесью в количестве 310 мг.
Пример 2.
Таблетки, пригодные для лечения или предотвращения доброкачественной гиперплазии
предстательной железы, готовили с использованием указанных ниже ингредиентов:
Количество
(мг/таблетка)
(-)-N-[2-метил-2-(5-метокси-6хлориндол-3-ил)этил]ацетамид
Целлюлоза, микрокристаллическая
Двуокись кремния
Стеариновая кислота
5
400
10
5
Компоненты смешивали и прессовали с
получением таблеток весом 420 мг каждая.
Пример 3.
Готовили аэрозольный раствор, пригодный
для лечения или предотвращения доброкачественной гиперплазии предстательной железы,
содержащий следующие компоненты:
Вес
(±) -N- [2-метил-2- (5-метокси-6фториндол-3-ил)этил]ацетамид
Этанол
Пропеллент 22
(Хлордифторметан)
0,25
29,75
70,00
Активное соединение смешивали с этанолом и добавляли смесь к части пропеллента 22,
охлажденного до -30°С, и переносили в устройство для заполнения. Затем нагнетали требуемое
количество в контейнер из нержавеющей стали
и разбавляли остальной частью пропеллента.
Затем на контейнер устанавливали клапаны.
Пример 4.
Таблетки, пригодные для лечения или предотвращения доброкачественной гиперплазии
предстательной железы, содержащие 1 мг активного ингредиента каждая, готовили следующим образом:
(+)-N-[2-метил-2-(5-метокси-6-хлориндол3-ил) этил]ацетамид
Крахмал
Микрокристаллическая целлюлоза
Поливинилпирролидон
(в виде 10% раствора в воде)
Натрийкарбоксиметилкрахмал
Стеарат магния
Тальк
Всего
1 мг
44 мг
35 мг
4 мг
4,5 мг
0,5 мг
1 мг
90 мг
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу просеивали через сито № 45 меш США и
тщательно перемешивали. Раствор поливинилпирролидона смешивали с получившимися порошками, которые затем просеивали через сито
№ 14 меш США. Полученные таким образом
гранулы сушили при 50-60°С и просеивали через сито № 18 меш США. Затем добавляли к
гранулам предварительно просеянные через
13
000946
сито № 60 меш США натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, и после перемешивания гранулы прессовали при помощи
таблетирующей машины с получением таблеток
весом 90 мг каждая.
Пример 5.
Капсулы, пригодные для лечения или предотвращения доброкачественной гиперплазии
предстательной железы, содержащие 10 мг лекарственного средства каждая, готовили следующим образом:
(-)-N-[2-метил-2-(5-метокси-6,7дихлориндол-3-ил)этил]ацетамид
Крахмал
Микрокристаллическая целлюлоза
Стеарат магния
50 мг
59 мг
59 мг
2 мг
Всего
170 мг
Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивали, просеивали
через сито № 45 меш США и заполняли твердые
желатиновые капсулы смесью в количестве 170
мг.
Пример 6.
Суппозитории, пригодные для лечения или
предотвращения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, содержащие 20 мг
активного ингредиента каждый, готовили следующим образом:
(±)-N-[2-этил-2-(5-метокси-6-хлориндол-320 мг
ил)этил]ацетамид
Глицериды насыщенных жирных кислот,
до
2000 мг
Активный ингредиент просеивали через
сито № 60 меш США и суспендировали в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных с использованием минимально необходимого количества тепла. Затем смесь выливали в форму для отливки суппозиториев номинальной вместимостью 2 г и
давали остыть.
Пример 7.
Суспензии, пригодные для лечения или
предотвращения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, содержащие каждая
5 мг лекарственного средства на дозу в 5 мл,
готовили следующим образом:
(±)-N-[2-метил-2-(5-метокси-6-хлориндол3-ил)этил]ацетамид
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза
Сироп
Раствор бензойной кислоты
Корригент
Краситель
Очищенная вода, до
5 мг
50 мг
1,25 мл
0,10 мл
q. v.
q. v.
5 мл
Лекарственное средство просеивали через
сито № 45 меш США и смешивали с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом до образования однородного теста. Раствор бензойной
кислоты, корригент и краситель разбавляли не-
14
большим количеством воды и добавляли при
перемешивании. Затем добавляли достаточное
для получения требуемого объема количество
воды.
Пример 8.
Капсулы, пригодные для лечения или предотвращения доброкачественной гиперплазии
предстательной железы, содержащие 15 мг лекарственного средства каждая, готовили следующим образом:
(±)-N-[2-метил-2-(5-метокси-6,7дихлориндол-3-ил)этил]ацетамид
Крахмал
Микрокристаллическая целлюлоза
Стеарат магния
Всего
15 мг
164 мг
164 мг
22 мг
365 мг
Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния перемешивали, просеивали через сито № 45 меш США и заполняли
твердые желатиновые капсулы смесью в количестве 365 мг.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у млекопитающих, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективной дозы активного агента, отличающийся
тем, что в качестве активного агента вводят агонист мелатонина.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что
млекопитающее является человеком.
3.Способ по п.1 или 2, отличающийся тем,
что агонист мелатонина выбирают из N-[2(замещенный-3-индолил)этил]амидов, замещенный N-[2-(гетероарил)этил]амины; N-[2-(замещенный-1-нафтил)этил]амиды; N-[замещенный1,2,3,4-тетрагидронафт-2-ил]амиды; или N[(замещенный-1,2,3,4-тетрагидро-9Н-карбазол4-ил)метил]амиды.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что
агонист мелатонина представляет собой N-[2(замещенный-3-индолил)этил амид формулы
где R1 представляет водород, С1-С4-алкил или
С1-С4-алкокси;
R2 представляет водород или С1-С4-алкил;
R3 представляет водород, С1-С4-алкил, фенил или замещенный фенил;
R4 представляет водород, галогенацетил,
С1-С5-алканоил, бензоил или бензоил, замещенный галогеном или метилом;
R5 и R6 каждый независимо представляет
водород или галоген; и
R7 представляет водород или С1-С4-алкил.
15
000946
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что
R1 и R2 независимо представляют С1-С4-алкил.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что
R1 и R2 представляют метил.
16
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что
агонист мелатонина представляет собой N-[2метил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил]
ацетамид.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, Москва, ГСП 103621, М. Черкасский пер., 2/6